Psychiatrie, Psychosomatik, Psychotherapie
Autoren
Peter Riederer, Walter E. Müller, Anne Eckert und Johannes Thome

Störungen der Neurobiochemie und Signaltransduktion als Grundlage psychischer Erkrankungen

Die Rolle von Neurotransmittersystemen in der Physiologie der Gehirnfunktionen ist ebenso unbestritten wie deren Beteiligung an pathologischen Veränderungen, die letztlich zu den Symptomen psychischer Krankheiten führen. Neurotransmitterhypothesen psychischer Störungen sind sowohl in der Pathogeneseforschung als auch in der Psychopharmakotherapie Ausgangspunkte der wissenschaftlichen Bemühungen um ein besseres Verständnis der neurobiochemischen Grundlagen psychischer Erkrankungen. Einfache Monotransmitterhypothesen haben adäquateren Gleichgewichtstheorien weichen müssen, die von einer komplizierten Interaktion der verschiedensten Neurotransmitter ausgehen, neuroanatomische Strukturierungen („funktionelle Systeme“) berücksichtigen und auch Effekte in die Überlegungen miteinbeziehen, die über die reine Synapsenwirkung hinausgehen (Signaltransduktoren, Transkriptionsfaktoren etc.). Die Neurotransmittersysteme des Gehirns sind so komplex, dass bislang nur die Grundzüge ihrer Funktionsweisen bekannt sind. Es wäre vermessen anzunehmen, dass aus der Kenntnis dieser Prozesse ein Verständnis der menschlichen Psyche erwachsen könnte. Die Tatsache, dass Störungen der Neurotransmittersysteme eine Grundlage psychischer Erkrankungen darstellen können, darf nicht dazu führen, hierin die alleinige Ursache psychischer Störungen zu erblicken. Ein solcher einseitiger reduktionistischer und simplifizierender Biologismus wird weder im wissenschaftlichen Sinn dem komplexen System der menschlichen Psyche noch im ärztlichen Sinn den Bedürfnissen psychisch kranker Patienten gerecht. Erst in der interdisziplinären Verbindung mit neuroanatomischen, neuropsychologischen und klassisch-klinischen, psychopathologischen Bemühungen können neurobiochemische Hypothesen wie die Neurotransmittertheorien dazu beitragen, psychische Störungen besser zu verstehen und optimierte therapeutische Strategien zu entwickeln.

Einleitung

Die Neurotransmission ist innerhalb der biologischen Psychiatrie in zweierlei Hinsicht von Interesse: Einerseits bietet sie Zugang zu einem tieferen Einblick in die ätiopathogenetischen Bedingungen, die zum Entstehen psychischer Erkrankungen führen, andererseits bildet sie einen wichtigen Ansatzpunkt für pharmakotherapeutische Maßnahmen zur Behandlung dieser Krankheiten.

Informationsverarbeitung im Zentralnervensystem

Das menschliche Gehirn besteht schätzungsweise aus über 100 Mrd. Zellen (Neuronen und Gliazellen) mit unterschiedlicher und außerordentlich vielgestaltiger Morphologie, Biochemie und Funktion. Die Hauptaufgabe des Zentralnervensystems (ZNS) liegt in der Rezeption sensorischer Eindrücke, ihrer Speicherung, Auswertung und Analyse, der Generierung von Denkinhalten sowie der Initiation von aktiven Handlungsabläufen und Reaktionen, denen der menschliche Geist auf vielfältige Art und Weise Ausdruck verleihen kann. Grundvoraussetzung für diese komplizierten und komplexen zentralnervösen Prozesse ist die Fähigkeit zur Informationsverarbeitung. Diese findet an umschriebenen Orten des Neuronengeflechts statt, den Synapsen, wobei jede Nervenzelle etwa 10.000 unterschiedliche Synapsen trägt, sodass jede Nervenzelle von sehr vielen unterschiedlichen Neurotransmittern erreicht, aber auch die Aktivität eines einzelnen Neurons über seine Synapsen auf sehr viele andere Neurone weitergegeben wird. Diese komplexe Verschaltung der einzelnen Neurone gilt schon für den früher angenommenen Fall, dass jedes Neuron an seinen Synapsen nur einen einzigen Transmitter freisetzt (Dale-Prinzip).
Die Komplexität wird aber noch dadurch vergrößert, dass viele Neurone nicht nur einen einzigen Transmitter freisetzen, sondern an ihren Synapsen neben einem primären Transmitter auch noch unter bestimmten Bedingungen einen sekundären Transmitter freisetzen können.
Diese Nervenzellkonnektionen ermöglichen die interneuronale Kommunikation mittels chemischer Substanzen, den spezifisch an Rezeptoren bindenden Neurotransmittern. Da wie oben bereits erwähnt jedes Neuron Tausende von Synapsen bilden kann, wird die Gesamtzahl der Synapsen im ZNS auf mehrere hundert Billionen geschätzt.

Störungen der Informationsverarbeitung

Störungen der Informationsverarbeitungsprozesse des ZNS, wie sie in typischer Weise bei psychischen Erkrankungen auftreten, müssen in enger Beziehung zu Alterationen der synaptischen Einheiten als morphologische und funktionelle Elemente der interneuronalen Kommunikation stehen. Dies bedeutet allerdings nicht, dass synaptische Veränderungen unbedingt auch ursächlich für die klinischen Erscheinungsformen neuropsychiatrischer Störungen verantwortlich sind. Eine gestörte Neurotransmission kann durchaus auch ein untergeordnetes Phänomen innerhalb einer pathogenetischen Kaskade sein, die ihren Ursprung an ganz anderer Stelle nimmt (z. B. Keimbahn bei hereditären Erkrankungen, extrazerebrale Lokalisation bei sog. exogenen Reaktionstypen etc.).
Dennoch stellt das Verständnis der bei neuropsychiatrischen Erkrankungen auftretenden Veränderungen der synaptischen Neurotransmission einen wesentlichen Fortschritt in der Erkenntnis der Ätiopathogenese dieser Krankheiten dar. Darüber hinaus bildet es den Ausgangspunkt für bereits praktizierte und zukünftig mögliche pharmakotherapeutische Behandlungsstrategien.

Grundlagenforschung

Die moderne biologische Psychiatrie als Grundlagenwissenschaft hat von der Untersuchung synaptischer Prozesse ihren Ausgang genommen und über die Entwicklung modifizierender Substanzen – Psychopharmaka – erheblichen Einfluss auf die klinisch-psychiatrische Praxis genommen. Derzeit jedoch erweitert sich das Spektrum der Forschungsbemühungen, in das Zentrum des Interesses rücken immer mehr auch intrazelluläre Signaltransduktionsmechanismen diesseits und jenseits der Synapse. Die moderne Molekularbiologie liefert die Werkzeuge zur Erforschung dieser bislang unzugänglichen Bereiche zentralnervöser Funktionssysteme. Hieraus werden sich in den nächsten Jahren vermutlich neue Erkenntnisse hinsichtlich Pathophysiologie, Diagnostik und möglicher Therapiestrategien neuropsychiatrischer Erkrankungen ergeben.

Grundprinzipien der Neurotransmission

Der Grundaufbau eines Neurons besteht aus dem Zellkörper (Soma), seinen Fortsätzen (Dendriten) sowie dem Axon. Die meist mehrfach vorhandenen Dendriten vermitteln in der Regel afferente Signale („input“), während das üblicherweise singuläre, oft extrem lange Axon für die Signalefferenz verantwortlich ist („output“) und an seiner Endigung (Axonterminal) die Information synaptisch auf die nächste Nervenzelle überträgt.
Typisches Merkmal der Neurone ist ihre elektrische Erregbarkeit, die ihnen Kommunikation und Informationsverarbeitung erst ermöglicht. Transmembranäre Ionenseparationsvorgänge sorgen dafür, dass Nervenzellen auf ihrer Membraninnenseite negativ geladen sind. Ionenkanäle und Ionenpumpen ermöglichen die Aufrechterhaltung dieses Ruhepotenzials. Neurotransmitter können dieses elektrische Potenzial verändern: Exzitatorische Transmitter lösen eine Depolarisation aus; ab einem bestimmten Schwellenwert wird das sog. Aktionspotenzial erreicht. Inhibitorische Transmitter führen im Gegensatz dazu zu einer Hyperpolarisation Neuronenmembran und damit zu einer Schwellenerhöhung.
Das Aktionspotenzial wandert am Axon entlang und depolarisiert die Plasmamembran an den präsynaptischen Terminalen. Dies wiederum ermöglicht die Freisetzung von Neurotransmittern und damit über deren postsynaptische Rezeptorbindung die Kommunikation mit dem nächsten Neuron (Abb. 1).
Rezeptoren besitzen 2 Hauptaufgaben:
  • 1. Bindung und Erkennung des jeweils spezifischen Transmitters und
  • 2. Aktivierung des Effektorneurons.
Durch die Transmitter-Rezeptor-Interaktion kommt es zu Konformationsveränderungen des Rezeptors, die in der Regel zu einer Alteration des Ionenstroms führen. Hieraus resultieren Potenzialveränderungen am Effektorneuron. Sogenannte „second-messenger“-gekoppelte Rezeptoren lösen nach Transmitterbindung eine Signaltransduktionskaskade aus, durch die einerseits indirekt ebenfalls Ionenkanäle gesteuert werden können, die aber andererseits auch eine Aktivierung von Transkriptionsfaktoren verursachen kann, die ihrerseits die Expression bestimmter Proteine modulieren.

Neurotransmission

Man schätzt, dass 50 – 100 verschiedene Moleküle Neurotransmittereigenschaften besitzen und zur chemischen Signalübertragung an Synapsen beitragen. Klassischerweise erfolgen diese Nervenzellkontakte von einem Axon (präsynaptisch) auf einen Dendriten oder das Soma eines nachgeschalteten Neurons (postsynaptisch): axodendritisch oder axosomatisch.
Es kommen aber auch axoaxonische, dendroaxonische und dendrodendritische Synapsen sowie Autorezeptoren vor. Letztere sorgen für „retrograden“ Informationsfluss und stellen wichtige Feedbackmechanismen dar. Darüber hinaus kommen bei einem Neuron auch Kombinationen verschiedener Synapsentypen vor.
Die Synapsentransmission erfolgt meist chemisch, d. h. durch Vermittlung von Neurotransmittern. Es gibt allerdings auch eine elektrische Neurotransmission, die ohne Intervention eines Transmitters funktioniert. Die Depolarisationswelle des Aktionspotenzials kann in solchen Fällen über sog. „gap junctions“ direkt von Neuron zu Neuron wandern. Zunächst nahm man an, dass solche elektrischen Synapsen relativ selten sind und eher eine Ausnahme darstellen. Gegenwärtig häufen sich jedoch die Hinweise darauf, dass sie im ZNS sehr viel häufiger vorkommen als ursprünglich angenommen. Die Rolle elektrischer Synapsen bei neuropsychiatrischen Erkrankungen ist bislang nicht zuletzt auch aufgrund methodischer Probleme kaum erforscht. In diesem Kapitel soll ausschließlich auf chemische Synapsen mit ihren Neurotransmittern und Rezeptoren näher eingegangen werden.

Neurotransmitter

Ein Neurotransmitter ist definiert als chemische Substanz, die in einem Neuron synthetisiert und von ihm als Antwort auf einen elektrischen Impuls freigesetzt wird. Er wirkt an einem anderen Neuron, indem er dessen elektrische Eigenschaften verändert (de- oder hyperpolarisiert). Die Neurotransmission wird demnach durch folgende wesentliche Faktoren charakterisiert: Synthese des Neurotransmitters in der Zelle, Speicherung, Freisetzung, Rezeptorwirkung, Entfernung aus dem synaptischen Spalt durch Wiederaufnahme bzw. Abbau. In Tab. 1 werden die wichtigsten Neurotransmitter zusammengefasst.
Tab. 1
Eigenschaften genau umschriebener Neurotransmittersysteme
Neurotransmitter
Vorstufen
Synthetische Enzyme
Mittel zur Beendigung der Wirkung
Rezeptoren
Agonisten
Antagonisten
Azetylcholin
Cholin; Azetat
Cholinazetyltransferase
Azetylcholinesterase
Nikotinisch; muskarinisch M1, M2, M3, M4, M5
Karbamoylcholin; Nikotin (nikotinisch); Muskarin (nikotinisch); Oxotremorin (muskarinisch)
α-Bungarotoxin (nikotinisch); Tubokurarin (nikotinisch); Atropin (muskarinisch); Pirenzepin (M1); Scopolamin (muskarinisch)
Dopamin
Tyrosin
Tyrosinhydroxylase; aromatische L-Aminosäure-Dekarboxylase
Aufnahme; Monoaminoxidase; Aldehyddehydrogenase; Katechol-O-Methyltransferase
D1-Klasse (D1, D5) und D2-Klasse (D2, D3, D4)
Apomorphin; 6,7-Dihydroxyaminotetralin (ADTN)
SCH23390 (D1); Domperidon (D2); Sulpirid (D2)
Exzitatorische Aminosäuren (Glutamat, Aspartat)
Glutamin; 2-Oxoglutarat
Glutaminase; Aspartatamino- und Ornithinaminotransferasen
Aufnahme; Glutaminsynthetase (glial); Oxidation (neuronal)
NMDA; AMPA; KA; L-AP4; ACPD
NMDA; AMPA, Quisqualat (AMPA); KA (KA); L-AP4 (L-AP4); Quisqualat; ACPD (ACPD)
MK801 (NMDA); CPP (NMDA); CNQX (AMPA und KA)
GABA
Glutamat
Glutaminsäuredekarboxylase
Aufnahme; GABA Aminotransferase; Bernsteinsäure-Semialdehyddehydrogenase
GABAA; GABAB
Muscimol (GABAA); Baclofen (GABAB); Benzodiazepine (modulieren GABAA)
Bicucullin (GABAA)
Glyzin
Serin
Serinhydroxymethyltransferase
Aufnahme
Glyzin
Glyzin
Strychnin
Histamin
Histidin
Histidindekarboxylase
Histaminmethyltransferase; Monoaminoxidase; Aldehyddehydrogenase
H1; H2; H3
2-Methylhistamin (H1); 4-Methylhistamin (H2); Dimaprit (H2); N-Methylhistamin (H3)
Mepyramin (H1); Cimetidin (H2); Ranitidin (H2); Thioperamid (H3)
5-Hydroxytryptamin 1 und 2
Tryptophan
Tryptophan-5-Hydroxylase; aromatische L-Aminosäure-Dekarboxylase
Aufnahme; Monoaminoxidase; Aldehyddehydrogenase
5-HT1; Untergruppen; A, B, D, F; 5-HT2A–C; 5-HT3–7
8-0H-DPAT und Spiroxatrin (5-HT1A); Sumatriptan (5-HT1D); LSD (5-HT1C und 5-HT2)
Spiperon (5-HT1A und 5-HT2); Cyanopindolol (5-HT1B); Ketanserin, Mianserin und Mesulergin (5-HT1C und 5-HT2); Ondansetron (5-HT3)
NoradrenaIin/Adrenalin
Tyrosin
Tyrosinhydroxylase; aromatische L-Aminosäure-Decarboxylase; Dopamin-β-Hydroxylase (Noradrenalin) (N-Methyltransferase; Adrenalin)
Aufnahme; Monoaminoxidase; Katechol-O-Methyltransferase; Aldehyddehydrogenase
α1; α2; β1; β2; β3
Isoprenalin (β); Methoxamm (α); Clonidin (α2)
Prazosin (α1); Idazoxan (α2); Propranolol (β)
Enkephalin/Endorphin, Dynorphin
Enzyme der Eiweißsynthese
Neuropeptidasen
κ, μ, δ
Enkephaline (δ); β-Endorphin (μ, δ); Dynorphin (κ); Morphin (μ)
Naloxon
Die Informationen sind keineswegs erschöpfend, insbesondere in Anbetracht der großen Anzahl von Agonisten, Antagonisten und Rezeptoruntergruppen. Die aufgeführten Agonisten sind, soweit erforscht, selektiv für die angegebene Rezeptoruntergruppe, ansonsten kann angenommen werden, dass sie nicht selektiv sind. Für jede Rezeptorunterklasse kann angenommen werden, dass der natürliche Agonist wirksam ist
ACPD 1-Aminocyclopentyl-1,3-Dicarboxylat; AMPA α-Amino-3-Hydroxy-5-Methylisoxazol-4-Propionat; CNQX 6-Cyano-7-Nitroquinoxalin-2,3-Dion; CPP 3,3(2-Carboxypiperazin-4yl)Propyl-l-Phosphat; KA Kainsäure (Kainate); LAP4 L-2-Amino-4-Phosphonobutyrat; LSD Lysergsäurediäthylamid; MK801 Dibenzocycloheptenimin; NMDA N-Methyl-D-Aspartat; 8-0H-DPAT 8-Hydroxy-2-(Dipropyl)Aminotetralin; SCH23390 7-Chloro-2,3,4,5-tetrahydro-3-methyl-5-phenyl-1H-3-benzazepin-7-ol
Aminosäuren
Zu den wichtigsten und häufigsten Neurotransmittern des ZNS zählen Aminosäuren wie Glutamat (depolarisierend-exzitatorisch) oder Glyzin und GABA (Gammaaminobuttersäure, hyperpolarisierend-inhibitorisch). Diese drei Neurotransmitter kommen schätzungsweise bei 75–90 % aller Neurone des Gehirns und Rückenmarks vor. Allerdings kann aus einer solchen rein quantitativen Analyse nicht auf die physiologische und pathophysiologische Relevanz eines Neurotransmitters geschlossen werden. Eine Störung eines Transmitters, der relativ selten und in niedriger Konzentration vorkommt, kann erhebliche Funktionseinbußen des betroffenen Individuums zur Folge haben. Umgekehrt kann eine massive Reduktion eines bestimmten Transmitters häufig sehr lange toleriert werden, ohne dass es zu krankheitsrelevanten Ausfällen kommt.
Azetylcholin
Es ist insbesondere als Transmitter der neuromuskulären Erregungsübertragung bekannt, besitzt aber auch in der neuronalen und interneuronalen Informationsübertragung des Gehirns Transmitterfunktion. Insbesondere beim Alzheimer-Syndrom kann es zu massiven Veränderungen des cholinergen Systems kommen.
Monoamine
Weitere psychiatrisch relevante Neurotransmitter gehören zur Gruppe der Monoamine: die Katecholamine Dopamin und Noradrenalin sowie die Indolamine Serotonin und Melatonin. Diese Systeme sind vermutlich bei schizophrenen bzw. affektiven Psychosen alteriert.
Peptide
Eine andere wichtige Gruppe stellen die Peptide dar. Ganz bestimmte Neuropeptide besitzen spezielle Neurotransmitterfunktionen für spezifische Neuronensubtypen des ZNS. Während kleine Neurotransmittermoleküle enzymatisch synthetisiert werden, erfolgt die Neuropeptidsynthese (wie bei allen Proteinen) durch Gentranskription und Translation. Aus einem Vorläuferprotein entsteht schließlich nach Modifikationsprozessen der aktive Neurotransmitter. Diese molekularbiologischen Prozesse werden nach Entwicklung wichtiger Schlüsseltechniken (z. B. PCR) in letzter Zeit intensiv erforscht. Das Forschungsinteresse hat sich dadurch von der alleinigen Fokussierung der Synapse auf weitere Aspekte wie Genaktivierung und Signaltransduktion ausgeweitet.
Weitere Transmitter
Weitere Transmitter bzw. transmitterähnliche Substanzen sind das Gas NO (Stickoxid), Histamin und Purine (Adenosin) sowie Endocannabinoide (Kreitzer 2005).

Neurotransmitterwirkung

In der Regel werden die Neurotransmitter im Zellkörper der Neurone synthetisiert. In Vesikeln erfolgt der axonale Transport zu den Nervenendigungen, wo sie für die Freisetzung gespeichert werden (synaptische Vesikel). Zumindest die niedermolekularen Transmitter können zusätzlich aber auch lokal in den Axonendigungen produziert werden. Ermöglicht wird dies durch vesikulären Transport der erforderlichen Enzyme.
Erreicht das Aktionspotenzial das Axonterminale, erfolgt als Depolarisationsantwort die Exozytose des Neurotransmitters in den synaptischen Spalt. Dabei handelt es sich um einen Ca2+-getriggerten Mechanismus. Die freigesetzten Neurotransmittermoleküle binden dann an prä- und postsynaptische Rezeptoren. Die Neurotransmitterwirkung wird durch enzymatischen Abbau und/oder Rücktransport in die Nervenendigung (Reuptake-Mechanismen) beendet.
Ursprünglich bestand in der Neurobiologie das Dogma, dass ein bestimmtes Neuron stets einen spezifischen Neurotransmitter benutzt. Entsprechend wurden cholinerge, dopaminerge, serotoninerge, noradrenerge Neurone etc. unterschieden. Heute weiß man, dass dieses sog. Dale-Gesetz keine universelle Gültigkeit besitzt. Einige Forscher vermuten sogar, dass das Phänomen, dass verschiedene Neurotransmitter in einem einzigen Neuron des ZNS angetroffen werden können, eher die Regel als die Ausnahme ist. Meist findet man als Neurotransmitter eine Aminosäure, ein Monoamin oder Azetylcholin in Kombination mit einem Neuropeptid. Diese Kolokalisation von niedermolekularen Neurotransmittern mit einem Peptid könnte darauf hinweisen, dass Neuropeptide eine wichtige modulierende Rolle neben ihrer Hauptfunktion der Transmission des jeweils anderen „klassischen“ Neurotransmitters spielen (z. B. Verlängerung und/oder Verstärkung des Neurotransmittersignals).

Angriffspunkte für Psychopharmaka

Der Neurotransmitterstoffwechsel lässt sich in fünf zentrale Schritte gliedern:
1.
Synthese,
 
2.
Speicherung,
 
3.
Freisetzung,
 
4.
Rezeptorwirkung und
 
5.
Elimination.
 
Jeder dieser Schritte ist (zumindest theoretisch) einer pharmakologischen Beeinflussung zugänglich. Tatsächlich nutzen verschiedene Psychopharmaka diese Modulationsmöglichkeiten des Neurotransmitterstoffwechsels in unterschiedlicher Weise. Dies soll im Folgenden paradigmatisch erläutert werden.
Aminpräkursoren
Durch Gabe von Aminpräkursoren kann beispielsweise die Neurotransmittersynthese gesteigert werden. So gelingt es, durch Verabreichung von L-DOPA als Vorstufe des Dopamins, die Synthese dieses bei der Parkinson-Erkrankung verminderten Transmitters zu erhöhen. Analog wurde versucht, durch Verabreichung von L-Tryptophan die Serotoninsynthese bei depressiven Patienten zu stimulieren. Im Gegensatz zu den Transmittern Dopamin und Serotonin sind die Präkursoren DOPA und Tryptophan liquorgängig. Da im Gehirn keine Substratsättigung der Tryptophanhydroxylase-2, einem Schlüsselenzym der Serotoninsynthese, vorliegt, führt die Applikation von L-Tryptophan tatsächlich zu einer Erhöhung der Serotoninkonzentration. Im Gegensatz zur hochwirksamen L-DOPA-Therapie der Parkinson-Erkrankung besitzt die Tryptophantherapie allerdings nur eine allenfalls milde antidepressive Potenz.
Entleerung synaptischer Vesikel
Reserpin führt zu einer Entleerung synaptischer Vesikel, sodass Noradrenalin, Serotonin und Dopamin durch entsprechende Enzyme rasch metabolisiert werden. Dadurch sinkt die Konzentration dieser Neurotransmitter im Gehirn. Reserpin kann deutliche depressive Symptome hervorrufen. Dies stützt die aminergen Defizithypothesen als Ursache der Depression(en).
Modulation der Rezeptorwirkung
Die Rezeptorwirkung verschiedener Neurotransmitter wird durch viele klassische trizyklische Antidepressiva und Neuroleptika modifiziert. Viele Antidepressiva antagonisieren den Histamin-H1-Rezeptor und besitzen ein deutliches anticholinerges Wirkprofil durch Blockade des muskarinischen Azetylcholinrezeptors. Solche Effekte sind nicht immer erwünscht und bedingen teilweise auch das Nebenwirkungsprofil von Antidepressiva. Gleichzeitig kommt es zu einer therapeutisch eher erwünschten gesteigerten Empfindlichkeit der Serotonin- sowie der Noradrenalinrezeptoren. Neuroleptika bewirken u. a. eine Dopaminrezeptorblockade. Moderne sog. atypische Antipsychotika wirken darüber hinaus häufig auch noch an einer Vielzahl nichtdopaminerger Rezeptoren.
Verzögerung der Elimination
Auch die Möglichkeit, die Elimination von Neurotransmittern aus dem synaptischen Spalt zu beeinflussen, wird psychopharmakologisch genutzt. So erhöhen Serotoninwiederaufnahmehemmer die Konzentration dieses Transmitters durch Blockade der entsprechenden Transporter. Klassische trizyklische Antidepressiva besitzen eine solche Wirkung ebenso wie moderne, ausschließlich für diesen Wirkmechanismus konzipierte selektive Serotoninwiederaufnahmeinhibitoren (SSRI).
Der Abbau von monoaminergen Neurotransmittern kann darüber hinaus auch durch (spezifische) Hemmung der Monoaminoxidase (MAO) reduziert werden. Dadurch kommt es ebenfalls zu einer Erhöhung der Konzentration der entsprechenden Neurotransmitter. So inhibiert Moclobemid selektiv und reversibel die MAO-A. Dadurch wird der Abbau von Noradrenalin, Adrenalin sowie Serotonin und wohl nur beschränkt auch von Dopamin reduziert. Moclobemid wird daher auch in der Behandlung von Depressionen therapeutisch eingesetzt. Selektive irreversible MAO-B-Hemmer (Selegilin, Rasagilin) sowie der reversible MAO-B-Hemmer Safinamid sind gute Antiparkinsonmittel.
Kombination verschiedener Wirkungen
Neuere Therapiestrategien beruhen auf einer Kombination verschiedener Rezeptorwirkungen. So greifen beispielsweise moderne noradrenalin- und serotoninspezifische Antidepressiva (NaSSA) wie z. B. Mirtazapin gleichzeitig in die beiden entsprechenden Neurotransmittersysteme ein, von denen vermutet wird, dass sie eine wesentliche Rolle bei Depressionen spielen. Darüber hinaus besitzt Mirtazapin eine sehr differenzierte Wirkung auf das serotoninerge System: Der 5-HT1A-Rezeptor wird selektiv aktiviert, während 5-HT2- und 5-HT3-Rezeptoren blockiert werden. Ein neues Antidepressivum, Vortioxetine, blockiert 5-HT3-Rezeptoren und erhöht dadurch die Freischaltung von Serotonin, Noradrenalin, Acetylcholin sowie Histamin und modifiziert die Glutamat- und GABA-Freisetzung (Stahl 2015a,b,c). Dies mag die antidepressive Effizienz ebenso beeinflussen wie das Nebenwirkungsprofil.

Rezeptoren

Ein Rezeptor ist definiert als ein Protein, das die Wirkung eines spezifischen Neurotransmitters auf das Zielneuron vermittelt (Tab. 2). Neurotransmitter binden spezifisch an bestimmte Stellen des Rezeptorproteins. Diese Bindung führt zu einer Veränderung der physikalischen Eigenschaften des Rezeptors. Das Resultat ist die Umwandlung des ursprünglich extrazellulären Signals (Neurotransmitterbindung) in ein intrazelluläres Signal, das seinerseits wiederum zu Veränderungen des funktionellen Zustands des Zielneurons führt.
Tab. 2
Rezeptortypen verschiedener Neurotransmitter. (Mod. nach Hyman und Nestler 1993)
Neurotransmitter
Rezeptorsubtypen
Dopamin
D1, D2, D3, D4, D5
Noradrenalin/Adrenalin
α1, α2, β1, β2, β3
Serotonin
5-HT1A, 5-HT1B, 5-HT1D, 5-HT1F, 5-HT2A, 5-HT2B, 5-HT2C, 5-HT3, 5-HT4, 5-HT5A, 5-HT5B, 5-HT6, 5-HT7
Azetylcholin
Muskarinisch (M1, M2, M3, M4, M5), nikotinisch
Endorphine/Enkephaline
δ, μ, κ
Glutamat
NMDA, AMPA, Kainat, metabotrop
GABA
A, B

Forschung

Die Erforschung der Rezeptoren stützte sich viele Jahre auf die Ergebnisse direkter Bindungsstudien mit radioaktiven Liganden in Zellmembranpräparationen. Diese Technik ermöglichte die Identifikation verschiedener Rezeptoren. Außerdem konnte die Affinität bestimmter Substanzen zu diesen Rezeptoren untersucht werden.
Moderne molekularbiologische Techniken (Klonierung und In-vitro-Expression) erlauben über die Identifizierung pharmakologischer Subtypen hinaus jetzt auch die weitere genetische Subtypisierung. Die Frage, inwieweit die pharmakologischen und molekularbiologischen Typen miteinander korrespondieren, bleibt bislang häufig unbeantwortet, stellt aber eine wichtige Forschungsaufgabe für die kommenden Jahre dar. Die Verknüpfung und Synthese der Einzelergebnisse molekularbiologischer Forschung mit denen der klassischen Rezeptorbindungsstudien könnte zu beachtlichen Fortschritten in der psychiatrischen Grundlagenforschung hinsichtlich Ätiopathogenese psychischer Krankheiten und ihrer Pharmakotherapie beitragen. Bisher sind die genauen anatomischen und funktionellen Unterschiede der verschiedenen Rezeptorsubtypen weitestgehend unbekannt.
Sinn der großen Rezeptorheterogenität scheint es zu sein, den verschiedenen Neuronen unterschiedliche Reizantworten auf denselben Neurotransmitter zu ermöglichen. Unter pharmakotherapeutischen Gesichtspunkten kann die Rezeptorheterogenität zur Entwicklung von neuen Substanzen mit höherer Spezifität genutzt werden, die effektivere und zugleich sicherere (nebenwirkungsärmere) psychopharmakotherapeutische Strategien ermöglichen. Bislang ist es in der Praxis allerdings noch nicht gelungen, aufgrund dieser theoretischen Überlegungen tatsächlich grundsätzlich neue Psychopharmaka mit erheblich gesteigerter Effektivität bei geringem Nebenwirkungsrisiko zu entwickeln.

Rezeptorgrundtypen

Grundsätzlich können zwei Rezeptorgrundtypen voneinander differenziert werden: Ionophoren und G-Protein-gekoppelte Rezeptoren (Abb. 2a, b):
  • Die Ionophoren besitzen transmembranäre Ionenkanäle, die durch Neurotransmitterbindung geöffnet werden können. Die transmittergesteuerten Ionenkanäle sind in geöffnetem Zustand je nach Rezeptortyp durchlässig für K+ (Eflux) und Na+ (Influx) sowie Ca2+. Manche Rezeptoren besitzen darüber hinaus regulatorische Bindungsstellen für Zn2+ und Mg2+. Der GABAA-Rezeptor, die meisten Glutamatrezeptoren und der 5-HT3-Rezeptor, ein Serotoninrezeptorsubtyp, sind beispielsweise Ionophoren.
  • Die meisten anderen Rezeptoren, einschließlich der adrenergen und dopaminergen, besitzen keinen strukturellen Ionenkanal. Daher muss der zelluläre Effekt über intrazelluläre Transduktionsproteine (G-Proteine) vermittelt werden.
Die Bindung des Neurotransmitters an seinen Rezeptor als Prozess, der an der extrazellulären Seite der Nervenzellmembran stattfindet, muss über eine Fortsetzung der Neurotransmitteraktion nach der eigentlichen Rezeptorbindung zu einer veränderten neuronalen Funktion führen. Die verschiedenen Wege, wie Neurotransmitterrezeptorinteraktionen ihre unterschiedlichen Effekte am Zielneuron ausüben können, schließen ein komplexes Netzwerk intrazellulärer Messenger-Systeme (G-Proteine, „second messenger“) und den Prozess der Proteinphosphorylierung ein.

Störungen der Rezeptorphysiologie

Unter ätiopathogenetischen Gesichtspunkten kann die Rezeptorphysiologie im Wesentlichen auf drei verschiedenen Ebenen gestört sein:
1.
Es kann zu Veränderungen in der Rezeptordichte kommen.
 
2.
Die Rezeptoraffinität kann verändert sein.
 
3.
Es können Defekte im Bereich der Rezeptoruntereinheiten bestehen, wodurch die Signaltransduktionskaskade gestört wird.
 
Darüber hinaus sind auch alle Kombinationen dieser 3 pathophysiologischen Alterationen denkbar.

Neurotransmitterrezeptorsysteme

Azetylcholin

Azetylcholin war die erste chemische Substanz, die als Neurotransmitter identifiziert wurde. Synthetisiert wird sie durch enzymatische Azetylierung von Cholin mittels Cholinazetyltransferase (ChAT). Die Degradation erfolgt durch enzymatische Spaltung im synaptischen Spalt mittels Azetylcholinesterase (AChE). Freies Cholin wird dann über Transporter in die Präsynapse wieder aufgenommen und steht für die erneute Azetylcholinsynthese zur Verfügung.
Die wichtigsten Kerngebiete cholinerger Projektionsneurone liegen im basalen Vorderhirn. Der Verlust cholinerger zum Hippokampus und Kortex projizierender Neurone führt zu Gedächtnisdefiziten. Solche Reduktionen der cholinergen Aktivität wurden beispielsweise bei Alzheimer-Patienten gefunden.
Darüber hinaus sind cholinerge Neurone vermutlich an der Vermittlung emotionaler Stimmungszustände zum Kortex beteiligt. So finden sich cholinerge Afferenzen des basalen Vorderhirns aus dem limbischen System.
Cholinerge Projektionssysteme
Zu den cholinergen Projektionssystemen des Gehirns zählt das basale Vorderhirn (mediales Septumband, diagonales Band von Broca, Nucleus basalis Meynert) mit Projektionen zum zerebralen Kortex, Hippokampus und Dienzephalon sowie das laterale Tegmentum des Hirnstamms (dorsaler Pons). Darüber hinaus gibt es noch eine Reihe weiterer lokaler, intrinsischer cholinerger Zirkuits, die insbesondere innerhalb des Neostriatums liegen.
Azetylcholinrezeptoren, die insbesondere in der Pathophysiologie der Alzheimer-Demenz eine wichtige Rolle spielen, werden in nikotinische (nAChR) und muskarinische (mAChR) Rezeptoren differenziert. Während fünf verschiedene mAChR-Subtypen (M1–M5) unterschieden werden können (Caulfield und Birdsall 1998), bestehen nikotinische Azetylcholinrezeptoren aus verschiedenen α- und β-Untereinheiten. Je nach der Zusammensetzung dieser Untereinheiten entstehen funktionell und strukturell unterschiedliche nAChR-Subtypen (Dajas-Bailador und Wonnacott 2004).
Azetylcholin ist für Gedächtnisfunktionen unentbehrlich (s. auch Glutamat).

Katecholamine

Die wichtigsten Katecholaminneurotransmitter sind Dopamin und Noradrenalin. Sie werden enzymatisch aus der Aminosäure Tyrosin synthetisiert. Abb. 3 stellt die einzelnen Syntheseschritte dar.
Tyrosin passiert die Blut-Liquor-Schranke über einen aktiven, energieabhängigen Transportmechanismus. Innerhalb der katecholaminergen Neurone ist die (gesättigte) Tyrosinhydroxylase (erster Syntheseschritt zu Dopa) das limitierende Schlüsselenzym der Katecholaminsynthese. Alle anderen Enzyme sind nicht substratgesättigt, d. h. ihr Km-Wert übersteigt deutlich die Substratkonzentration, sie liegen praktisch „im Überschuss“ vor.
Abbau
Die Beendigung der Katecholaminwirkung im synaptischen Spalt erfolgt durch Wiederaufnahme über Transporter (Dopamintransporter; DAT). Die Katecholamine werden in Vesikeln nach Aufnahme mittels vesikulärem Monoamintransporter (VMAT) gespeichert oder durch Monoaminoxidase (MAO) abgebaut.
Die beiden Isoenzyme MAO-A und MAO-B sind in den äußeren Mitochondrienmembranen der Präsynapse und Glia lokalisiert. Der extrazelluläre Abbau erfolgt außerdem durch Katechol-O-Methyltransferase (COMT). Hauptmetabolite sind Homovanillinsäure (HVS) und 3,4-Dihydroxyphenylessigsäure (DOPAC).
Besonders zu berücksichtigen ist die Tatsache, dass die Gliazellen, speziell die Astroglia, maßgeblich an dem Abbau der Neurotransmitter und damit an der Modulation der Neurotransmission beteiligt sind. Diese Bedeutung in der Funktion der Glia rückt erst in letzter Zeit in den Blickpunkt des Interesses.
Dopamin (Abb. 4a, b)
Dopaminerges System
Eine wichtige Komponente dieses Systems ist das „nigrostriatale System“.
Dopaminerge Zellen sind ferner in der Area tegmentalis ventralis (ATV) lokalisiert. Sie liegt in der Mittellinie des Mittelhirnes. Ihre Verbindungen zu den Septumkernen, dem N. accumbens und dem N. amygdalae bilden das „mesolimbische System“. Der mesokortikale Trakt zieht zum frontalen Kortex, Gyrus cinguli, N. piriformis und zum entorhinalen Kortex. Gut erforscht ist auch das tuberoinfundibuläre System, das N. infundibularis und Hypophyse verbindet.
Die Dopaminrezeptoren werden nach pharmakologischen und molekularbiologischen Aspekten in zwei Hauptgruppen und fünf Rezeptortypen unterteilt:
  • Zur Gruppe der D1-artigen Rezeptoren zählen der D1- und der D5-Rezeptor;
  • zur Gruppe der D2-artigen Rezeptoren gehören die D2-, D3- und D4-Rezeptoren.
Wirkmechanismus
Dopamin entsteht aus den Vorstufen Tyrosin und L-DOPA unter Vermittlung der Enzyme Tyrosinhydroxylase (TH) und DOPA-Decarboxylase (AADC). D1-artige Dopaminrezeptoren (D1, D5) stimulieren nach Aktivierung unter Vermittlung des G-Proteins die Adenylatzyklase (AC). Diese ist für die Umwandlung von ATP in cAMP, das die weitere Signaltransduktion übernimmt, verantwortlich. Eine Stimulation der D2-artigen Dopaminrezeptoren (D2, D3, D4) hat eine Inhibition der Adenylatzyklase (AC) zur Folge (D2, D4) oder aber eine Alteration anderer Signaltransduktionsmechanismen (D3). Aktivierung der D2-artigen Dopaminrezeptoren führt zur Modifikation der Aktivität von Ionenkanälen, der Kalziummobilisierung und des Phophatidylinositolumsatzes. Der D2-Rezeptor ist auch präsynaptisch lokalisiert und kann die Freisetzung und Synthese von Dopamin inhibieren (Feedback-Mechanismus).
Interessanterweise scheinen kontinuierliche und pulsatile Stimulationen von Dopaminrezeptoren unterschiedliche Effekte hervorzurufen. Einige Untersuchungen deuten darauf hin, dass es physiologischerweise zumindest im nigrostriatalen System einen dualen Dopamineffekt gibt, der einerseits auf einer tonischen und andererseits einer phasischen Aktion beruht (Obeso et al. 1994). Kontinuierliche dopaminerge Stimulation wird bei der Parkinson Krankheit angestrebt, um motorische Nebenwirkungen zu vermeiden.
Ein Dopamindefizit ist entscheidend für die Verlangsamung der Motorik und daher für die Symptome der Parkinson-Krankheit.
Noradrenalin (Abb. 4a, b)
Noradrenerge Projektionssysteme
Das wichtigste noradrenerge Projektionssystem des menschlichen Gehirns ist der Locus coeruleus am Boden des 4. Ventrikels am rostralen Teil der Pons. Er besitzt diffuse axonale Projektionen in fast alle Areae des zerebralen Kortex, des Zerebellums, der Hirnstammkerne und des Rückenmarks. Noradrenerg sind darüber hinaus die lateralen Kerne des Tegmentums und andere Regionen der Pons und der Medulla. Ihre Endigungen reichen in das basale Vorderhirn, den Thalamus, den Hypothalamus, den Hirnstamm und in das Rückenmark.
Noradrenerges System
Die wichtigsten noradrenergen Kerne sind der Locus coeruleus (Lc) und das laterale Tegmentum (LT; Abb. 4a, b). Das noradrenerge System wirkt vorwiegend stimulierend auf die motorischen und psychischen Aktivitäten.
Noradrenalin entsteht aus L-Tyrosin. Dieses wird durch die Tyrosinhydroxylase (TH) zu L-DOPA hydroxyliert. L-DOPA wird durch die entsprechende Decarboxylase (AADC) zu Dopamin decarboxyliert, das dann seinerseits durch die Dopamin-β-Hydroxylase (DBH) in Noradrenalin umgewandelt wird.
Wirkmechanismus
Postsynaptisch sind verschiedene Noradrenalinrezeptoren identifiziert worden. Stimulation der α1- und β1-Rezeptoren aktiviert die regulatorischen G-Proteine. Durch β1-Rezeptoraktivierung wird, vermittelt durch das Gs-Protein, die Adenylatzyklase- (AC-)Aktivität gesteigert, die ATP in die aktive Form des cAMP umwandelt. cAMP ist dann für die Aktivierung einer aus Proteinkinasen und Phosphorylierungsreaktionen bestehenden Signaltransduktionskaskade verantwortlich. Über die α1-Rezeptoren werden Go- und Gq-Proteine stimuliert, die ihrerseits die Phospholipase C (PLC) aktivieren. Dies hat die Umwandlung von Phosphoinositolbisphosphat (PIP2) in Inositoltriphosphat (IP3) und Diazylglyzerin (DAG) zur Folge, die als Second Messenger fungieren.
Demgegenüber üben die α2-Rezeptoren, ebenfalls G-Protein-vermittelt, inhibitorische Effekte auf die Adenylatzyklase (AC) aus. Insbesondere sorgen so präsynaptisch lokalisierte α2-Rezeptoren vermittels inhibitorischer Gi-Proteine über einen Feedbackmechanismus für die Hemmung einer weiteren Noradrenalinausschüttung und auch -synthese.
Inaktivierung
Die Inaktivierung des Noradrenalins im synaptischen Spalt erfolgt über den präsynaptischen Noradrenalintransporter (NET), der für die Wiederaufnahme des Noradrenalins verantwortlich ist. Noradrenalin kann durch die MAO-A intra- und extraneuronal desaminiert werden. Das letztlich resultierende 3,4-Dihydroxyphenylglykol (DHPG) wird dann durch Katechol-O-Methyltransferase (COMT) zu 3-Methoxy-4-hydroxyphenylglykol (MHPG) metabolisiert.
Noradrenalin ist bei wichtigen Alternativentscheidungen wie z. B. „fight or flight“ von Bedeutung.

Indolamine

Serotoninerge Projektionssysteme
Die serotoninergen Projektionssysteme im Gehirn sind die Hirnstammkerne (v. a. dorsale und mediane Raphe) mit diffusen Projektionen in die meisten Regionen des ZNS. Weiterhin finden sich serotoninerge Zellkörper auch in anderen Regionen der Pons und der Medulla. Ihre Endigungen sind weit verteilt und reichen zum zerebralen Kortex, Thalamus, Zerebellum, Rückenmark und zu den Hirnstammkernen.
Die Zellen der serotoninergen Bahnen liegen im ventralen und dorsalen Raphekern (Abb. 4a, b). Sie sind Teil der Formatio reticularis des Hirnstamms. Beide Kerne projizieren in das gesamte Kleinhirn, der NDR (Nucleus dorsalis raphe) auch in das Rückenmark. Ähnlich wie der Lc innerviert der NVR (Nucleus ventralis raphe) Kortex, Thalamus, Amygdala und über das Zingulum den Hippokampus. Der Hypothalamus und der Cortex entorhinalis sind weitere Ziele serotoninerger Bahnen aus dem NVR. Die enge Verschaltung mit dem limbischen System ist hieraus gut erkennbar. Durch Verbindungen des NVR mit der Substantia nigra und dem Striatum entsteht eine direkte Verknüpfung mit dem extrapyramidalmotorischen System.
Serotonin erhöht u. a. die Schmerzschwelle und reguliert den Schlafablauf und die Stimmung.
Wichtigster Vertreter der Indolamine ist das Serotonin (Abb. 4a, b). Es wird aus Tryptophan synthetisiert. Schlüsselenzym hierbei ist die Tryptophanhydroxylase Typ 2.
Serotoninsynthese
Serotonin (5-HT = 5-Hydroxytryptamin) wird nach Hydroxylierung und Decarboxylierung aus L-Tryptophan über 5-HTP unter Vermittlung von Tryptophanhydroxylase Typ 2 (TRPH) synthetisiert.
Wirkmechanismus
Mithilfe molekularbiologischer Methoden konnten verschiedene 5-HT-Rezeptorsubtypen differenziert werden (Tab. 2; Kriegebaum et al. 2010):
  • Postsynaptisch inhibiert die Stimulation von 5-HT1A-Rezeptoren über Gi-Proteine die Adenylatzyklase (AC).
  • Aktivierung der 5-HT4, 6, 7-Rezeptoren führt hingegen zur Aktivierung der AC mit nachfolgendem Anstieg des cAMP (aus ATP).
  • Eine Stimulation der 5-HT2A, C-Rezeptoren führt zu einer Aktivitätssteigerung der Phospholipase C (PLC) mit konsekutivem Anstieg des Inositoltriphosphats (IP3) und Diazylglyzerins (DAG).
  • Der 5-HT3-Rezeptor ist ionenkanalgekoppelt. Seine Aktivierung führt zu einem Kationeneinstrom.
  • Präsynaptisch sorgen 5-HT1A- und 5-HT1B, C-Rezeptoren durch Gi-Protein-vermittelte AC-Inhibition, verminderte cAMP-Produktion und Reduktion der Impulsfrequenz für eine verminderte Serotoninfreisetzung.
Inaktivierung
Serotonin wird aus dem synaptischen Spalt durch den Serotonintransporter entfernt. Die Metabolisierung zu 5-Hydroxyindolessigsäure (5-HIAA) erfolgt durch MAO-A.
Der Serotonintransporter (SERT) ist ein wesentlicher Wirkort verschiedener Antidepressiva (Murphy et al. 1986), der selektiven Serotoninwiederaufnahmeinhibitoren (SSRI), sowie partiell der NaSSAs und diverser Tri- und Tetrazyklika. Allel-abhängige differenzielle 5-HTT Promoteraktivität scheint bei der Expression und Modulation komplexer Verhaltensweisen eine Rolle zu spielen (Heils et al. 1996).
Die Epiphyse synthetisiert Melatonin, ein weiteres Indolamin. Bei manchen Tieren spielt es eine wichtige Rolle in der Vermittlung der zirkadianen Rhythmik. Möglicherweise ist eine Störung des Melatoninhaushalts auch an der Entstehung zyklothymer Erkrankungen beteiligt.
Stoffwechselweg von Kynurenin
In jüngster Zeit hat die Erforschung des Abbaus von Tryptophan durch Indolamin-2,3-dioxygenase zu Nikotin-Adenin-Nukleotid starkes Interesse hervorgerufen, da Zwischenprodukte wie z. B. Kynurenin, Kynurensäure und Quinolinsäure bei neurodegenerativen Erkrankungen eine Rolle zu spielen scheinen und sich aus dieser Forschung Medikamentenentwicklungen ableiten lassen.

Glutamat

Glutamat ist der wichtigste exzitatorische Neurotransmitter. Typische glutamaterge Neurone sind die Granulazellen des Kleinhirns, die Pyramidenzellen des Hippokampus, kortikale Motoneurone sowie kortikale Neurone, die in die Basalganglien projizieren.
Es sind verschiedene Glutamatrezeptoren (Abb. 5) bekannt, die nach ihren jeweils selektiven Agonisten benannt werden. Von besonderer Bedeutung ist der NMDA- (N-Methyl-D-Aspartat-)Rezeptor. Er ist vermutlich in den Prozess der LTP („long term potentiation“) involviert. Darunter versteht man das Phänomen, dass bestimmte Neurone (insbesondere im Hippokampus) nach wiederholter Stimulation in der Lage sind, auch nach Ausbleiben dieser Stimulation über einen längeren Zeitraum „autonom weiterzufeuern“. Diese Eigenschaft ist vermutlich für bestimmte Lern- und Gedächtnisvorgänge von erheblicher Bedeutung.
Glutamat ist neben Azetylcholin für bestimmte Lern- und Gedächtnisvorgänge, wie LTP („long term potentiation“), entscheidend.
Die verschiedenen Glutamatrezeptorfamilien werden derzeit folgendermaßen systematisiert, grundsätzlich werden
  • ionotrope (iGluRs) und
  • metabotrope (mGluRs) Glutamatrezeptoren unterschieden.
Die iGluRs können wiederum in die bereits erwähnten NMDA-Rezeptoren (NR1, NR2A, NR2B, NR2C, NR2D, NR3A, NR3B) sowie AMPA- (GluR1, GluR2, GluR3, GluR4) und Kainatrezeptoren (GluR5, GluR6, GluR7, KA-1, KA-2) differenziert werden. Die mGluRs werden in drei Gruppen unterteilt:
  • Gruppe I (mGluR1, mGluR5),
  • Gruppe II (mGluR2, mGluR3) und
  • Gruppe III (mGluR4, mGluR6, mGluR7, mGluR8; Kew und Kemp 2005).
Glutamatantagonisten
Der NMDA-Rezeptor besitzt verschiedene Bindungsstellen (für Glutamat, Glyzin) und einen nichtselektiven Ionenkanal, der für Na+ und Ca2+ durchgängig ist. Innerhalb dieses Ionenkanals befindet sich die PCP-Bindungsstelle (Phenzyklidin), an die nichtkompetitive Glutamatantagonisten binden (z. B. PCP, Ketamin, Dizocilpin = MK-801). Diese besitzen mit Ausnahme der Aminoadamantane bei ansonst gesunden Personen einen stark psychotomimetischen Effekt. Diese Beobachtung hat zur Entwicklung der Glutamathypothese schizophrener Psychosen beigetragen (Kim et al. 1980). Andererseits könnten Glutamatantagonisten wie z. B. Amantadin und Memantin (Kornhuber et al. 1991) in Abhängigkeit von ihrer Affinität auch potenziell neuroprotektiv wirken.
Es gibt eine weitere Bindungsstelle, an die u. a. Opiate binden: der Sigmarezeptor. Über diesen werden evtl. auch die psychotomimetischen Effekte dieser Stoffe vermittelt. Viele Neuroleptika (z. B. Haloperidol) sind Rezeptorantagonisten.
Aktivierung des NMDA-Rezeptors
Die glutamaterge Aktivierung des NMDA-Rezeptors erfordert die Erfüllung einer Reihe weiterer Bedingungen, die über die bloße Präsenz von Glutamat hinausgehen. Beispielsweise ist eine Aktivierung des NMDA-Rezeptorkanals ohne Glyzin wohl nicht möglich. Außerdem kann Mg2+ den Kanal blockieren. Diese Blockade kann z. B. durch Depolarisation des Zielneurons über AMPA- oder Kainatrezeptoren der Postsynapse aufgehoben werden.
Glutamat und Zelltod
Bei Anoxie oder Hypoglykämie fällt der energieabhängige Prozess der Glutamatkompartimentierung in der Präsynapse aus. Innerhalb von Minuten wird Glutamat in den synaptischen Spalt ausgeschüttet, und es kommt zu einer Überaktivierung exzitatorischer Rezeptoren. Große Mengen an Ca2+ können in die Zelle einströmen. Ca2+ aktiviert eine Reihe von Enzymen (einschließlich Proteasen) und es kommt über Autodigestion zum Zelltod. Dieser Prozess wird Exzitotoxizität genannt. Einige tierexperimentelle Befunde und erste klinische Daten zeigen, dass Glutamatantagonisten eine neuroprotektive („anti-exzitatoxische“) Wirkung haben könnten.

GABA und der Benzodiazepinrezeptor

GABA (Gammaaminobuttersäure) ist einer der wichtigsten inhibitorischen Neurotransmitter (Abb. 6). Er wird von etwa 30 % aller ZNS-Neurone benutzt. GABA wird aus Glutamat unter Vermittlung der Glutamatdecarboxylase (GAD) synthetisiert. Zur Inaktivierung der Synapseneffekte wird sie durch die mitochondriale GABA-Transaminase inaktiviert bzw. durch den GABA-Transporter wieder in die Präsynapse aufgenommen.
Lokalisation
Anhäufungen GABAerger Neurone sind u. a. in folgenden Regionen zu finden: Thalamus, Basalganglien und Zerebellum. Darüber hinaus gibt es aber auch spezifische kleinere Interneurone des zerebralen Kortex, die GABAerg sind. GABAerge Neuronen projizieren aber auch vom Striatum zur Substantia nigra und sind damit wesentliche Bestandteile des nigrostriatalen (dopaminerg)-strio-nigralen (GABAergen) Regelkreises.
Rezeptortypen
Hinsichtlich der GABA-Rezeptoren werden zwei Haupttypen – GABAA und GABAB – unterschieden. Der GABAA-Rezeptor überwiegt. Er ist für die rasche inhibitorische synaptische Transmission im Gehirn verantwortlich. Als Ionophor besteht er aus mehreren Untereinheiten: einer GABA-bindenden Einheit (β-Einheit), einer Benzodiazepin-bindenden Einheit (α-Einheit), einer aktivierenden γ-Einheit und einem Ionenkanal. Der im ZNS nicht so weit verbreitete GABAB-Rezeptor ist demgegenüber G-Protein-gekoppelt.
Ein GABAerges Defizit scheint bei der Auslösung von Angst/Panik eine Rolle zu spielen. Benzodiazepine aktivieren über Benzodiazepinrezeptoren die GABAerge Aktivität und hemmen dadurch Angst/Panik.

Glyzinsystem

Ein weiteres inhibitorisches System ist das Glyzinsystem (nicht identisch mit der Glyzinbindungsstelle des NMDA-Rezeptors). Es ist im Vergleich zu den GABA-Rezeptoren noch wenig erforscht, scheint aber eine wichtige inhibitorische Rolle insbesondere im Hirnstamm und im Rückenmark zu spielen.

Neuropeptide

Die Neuropeptide stellen eine sehr heterogene Gruppe nicht nur in Bezug auf ihre molekulare Struktur, sondern auch hinsichtlich ihrer Verteilung und ihres Wirkmechanismus dar. Kolokalisiert mit klassischen Neurotransmittern verstärken und verlängern sie das Neurotransmittersignal. In letzter Zeit rücken sie daher verstärkt in das Zentrum des pharmakotherapeutischen Interesses. Die verschiedenen Neuropeptidsysteme stellen möglicherweise wichtige Angriffspunkte für künftige neuromodulatorisch aktive Psychopharmaka dar.
Beispielsweise ist CRF („corticotropin releasing factor“) ein wichtiger Faktor in der Stressmodulation. Cholezystokinin und Neurotensin sind häufig mit Dopamin kolokalisiert und könnten für die Psychosebehandlung interessant werden.
Opioidpeptide
Am besten untersucht sind die Opioidpeptide. Bisher sind mindestens 18 dieser Peptide bekannt, denen alle ein identischer Aminoterminus gemeinsam ist (Tyr-Gly-Gly-Phe, dann Met oder Leu). Zu ihnen zählen beispielsweise Endorphin, Enkephalin und Dynorphin. Als „endogene Analgetika“ sind sie an der Schmerzunterdrückung beteiligt. Darüber hinaus scheinen sie Stimmungszustände zu modulieren und sind möglicherweise auch in die Entstehung und Aufrechterhaltung von Suchterkrankungen involviert. Sie entfalten ihre Wirkung über spezifische Opiatrezeptoren, die gleichzeitig auch der Aktionsort exogener Opiate sind. Es werden drei Klassen unterschieden: μ-, δ- und κ-Rezeptoren.

Signaltransduktion

Die Interaktion eines Neurotransmitters (First Messenger) mit seinem spezifischen Rezeptor stellt lediglich den ersten Schritt innerhalb einer sog. Signaltransduktionskaskade dar. Das extrazelluläre Signal (synaptischer Spalt) wird nach Neurotransmitter-Rezeptor-Bindung über spezifische Mechanismen (z. B. sog. G-Proteine) in das Zellinnere (Zytoplasma) transportiert. Hier sind sog. Second Messenger (z. B. cAMP) Träger des Signals. Über eine Reihe von weiteren Zwischenstationen wird dann das Signal in den Zellkern transportiert und auf sog. Third Messenger (z. B. CREB) übertragen, bei denen es sich meist um Transkriptionsfaktoren handelt. Transkriptionsfaktoren besitzen die Eigenschaft, Genexpressionsprozesse beeinflussen zu können. Dies bedeutet, dass das ursprüngliche Signal der Neurotransmitter-Rezeptor-Interaktion kaskadenartig bis in den Zellkern weitergeleitet wird, wo es dann letztlich zu einer Modifikation der Expression bestimmter Gene kommt.

Transduktionsmechanismen

Die durch einen Agonisten ausgelöste Konformationsänderung eines Rezeptors kann über eine Reihe unterschiedlicher Transduktionsmechanismen in das rezeptive Neuron der zentralen Synapse weitergegeben werden (Abb. 4a, b). Hierbei können unterschiedliche Rezeptoren unterschiedlicher Transmitter letztlich den gleichen Transduktionsmechanismus benutzen (Abb. 4a, b). Dies bedeutet, dass Psychopharmaka, die mehr oder weniger spezifisch mit einem Transduktionsmechanismus interferieren, nicht die pharmakologische Selektivität erreichen können wie Psychopharmaka, die nur eine spezifische Unterklasse eines einzigen Rezeptors aktivieren bzw. blockieren. Trotz dieser verringerten pharmakologischen Selektivität gewinnt eine direkte Beeinflussung von Transduktionsmechanismen in den letzten Jahren immer mehr als potenzieller Wirkungsmechanismus von Psychopharmaka an Bedeutung.

Vom Rezeptor zum Effektor und Bildung von Second Messengern

Löst ein Ligand nach Bindung an einen Rezeptor, d. h. einem Transmembranprotein mit Domänen auf der extrazellulären und zytoplasmatischen Seite, eine Reaktion im Zellinnern aus, bezeichnet man dies als Signalübertragung. Die Signaltransduktion ist eine Möglichkeit, das ursprüngliche Signal zu verstärken. Durch die Bindung des Neurotransmitters an die extrazelluläre Domäne des Rezeptors wird die Aktivität der Domäne der zytoplasmatischen Seite beeinflusst, der Rezeptor wird aktiviert. Im Zytosol wird ein biochemisches Signal erzeugt, dessen Amplitude sehr viel größer ist als beim extrazellulären Liganden. In vielen Fällen führt das Signal im Zytosol dazu, dass im Zellinnern die Konzentration einer niedermolekularen Verbindung ansteigt. Diese Moleküle werden als sog. zweite Boten(-Stoffe) bezeichnet („Second Messenger“) im Gegensatz zum ersten Boten, dem extrazellulären Neurotransmitter.
Verglichen mit den ionenkanalgekoppelten Rezeptoren arbeitet die Signalübertragung mit dem Second Messenger verhältnismäßig langsam. Man nimmt an, dass auf diese Weise die Langzeitwirkung von Transmittern ermöglicht wird. Man unterscheidet grundsätzlich zwei Arten der Signaltransduktion:
1.
Der Rezeptor kann mit einem G-Protein interagieren, das mit der Membran assoziiert ist. In seiner aktiven Form besteht das G-Protein aus einem GDP-gebundenem Trimer. Bei Rezeptoraktivierung wird GDP durch GTP ersetzt, die Untereinheiten des G-Proteins können daraufhin dissoziieren und reagieren mit einem oder mehreren Zielmolekülen. Rezeptoren, die über G-Proteine an ein Effektorsystem gekoppelt sind, werden auch als metabotrope Rezeptoren bezeichnet.
 
2.
Der Rezeptor besitzt in seiner Zytosoldomäne eine Proteinkinase. Nach Bildung des Rezeptor-Liganden-Komplexes wird die Kinase aktiviert und phosphoryliert ihre eigene zytoplasmatische Domäne. Diese Autophosphorylierung ermöglicht es dem Rezeptor, mit einem Zielprotein eine Bindung einzugehen und es gleichzeitig zu aktivieren. Das Zielprotein wiederum kann auf neue Substrate in der Zelle einwirken. Die Kinaserezeptoren sind in der Regel Tyrosinkinasen, es gibt jedoch auch einige wenige Serin-/Threoninkinaserezeptoren.
 

G-Proteine

G-Proteine können Proteine oder Ionenkanäle aktivieren oder hemmen und lösen eine intrazelluläre Signalkaskade aus. Die G-Proteine übertragen Signale von einer Vielzahl von Rezeptoren auf viele verschiedene Moleküle. Viele klassische Neurotransmitter wirken über eine G-Protein-vermittelte Signaltransduktion. Zur Superfamilie der G-Protein-gekoppelten Rezeptoren gehören u. a. die Muskarin-, die α- und β-Adrenozeptoren und Untergruppen von glutamatergen Rezeptoren (Abb. 4a und Tab. 3).
Tab. 3
G-Proteinklassen unterscheiden sich durch ihre Effektoren und werden durch eine Vielzahl von Transmembranrezeptoren aktiviert
G-Protein
Effektor
Second Messenger
Beispiele für Rezeptoren
Gs
Aktiviert Adenylatzyklase
cAMP ↑
β-Adrenozeptor
Golf
Aktiviert Adenylatzyklase
cAMP ↑
Olfaktorische Rezeptoren
Gi
Hemmt Adenylatzyklase, öffnet K+-Kanäle
cAMP ↓
M2-Azetylcholinrezeptor
Go
Schließt Ca2+-Kanäle
Membranpotenzial ↑, Membranpotenzial ↓
α2-Adrenozeptor, GABAB-Rezeptor
Gt (Transducin)
Stimuliert die cGMP-Phosphodiesterase
cGMP ↓
Rhodopsinrezeptor
Gq
Aktiviert Phospholipase Cβ
InsP3, DAG ↑
M1-Azetylcholinrezeptor, 5-HT2-Rezeptor
InsP 3 Inositolbiphosphat; DAG Diacylglyzerol
Effektoren
Unter einem Effektor versteht man ein Molekül, das durch ein G-Protein aktiviert oder in selteneren Fällen inhibiert wird. Häufig handelt es sich dabei um ein anderes membranständiges Protein. Der Rezeptor befindet sich demnach „upstream“ und der Effektor „downstream“ von dem G-Protein. Als Effektormoleküle dienen v. a.:
  • Die Adenylatzyklase (AC),
  • die Guanylatzyklase (GC) und
  • die Phospholipasen A2 (PLA2) und C (PLC).
Tab. 3 gibt einen Überblick über die Effektoren, die mit verschiedenen Typen von G-Proteinen gekoppelt sind. Einige G-Proteine wirken auf viele Effektoren ein, die ihrerseits wiederum viele unterschiedliche Übertragungswege aktivieren.
Klassische G-Proteine der Neurotransmission sind Gs und Gi: Gs aktiviert Adenylatzyklase und erhöht somit die cAMP-Konzentration, Gi hemmt umgekehrt die Adenylatzyklase und erniedrigt die cAMP-Konzentration. Es handelt sich also bei den Second Messengern um Mitglieder der wichtigen Klasse der zyklischen Nukleotide.
Ein weiteres klassisches G-Protein ist Gq: Es aktiviert Phospholipase C (PLC) und fördert somit die Bildung einer weiteren bedeutenden Gruppe von Second Messengern, die aus kleinen Lipidmolekülen bestehen wie Inositoltrisphosphat (InsP3) und Diacylglyzerol (DAG), die aus dem Membranphospholipid (Phosphatidylinositol-4,5-Biphosphat, PIP2) gebildet werden.
G-Proteine oder ihre Second Messenger können auch direkt auf Kalium- oder Kalziumionenkanäle wirken und diese öffnen oder schließen. Bei der Aktivierung von PLC kommt es infolge der Bildung von InsP3 zur intrazellulären Freisetzung von Kalziumionen aus dem endoplasmatischen Retikulum und wahrscheinlich über Bildung weiterer Abbauprodukte des Inositolphosphatmetabolismus (z. B. InsP4) zur Öffnung von Kalziumkanälen in der Zytoplasmamembran. Die intrazelluläre Kalziumkonzentration wird heute ebenfalls als wichtiger Second Messenger der zentralen Neurotransmission angesehen.
Weitergabe des Signals von Second Messengern
Die gebildeten Second Messenger aktivieren nun ebenfalls eine Signalkaskade, an der v. a. Kinasen, Phosphatasen und Proteasen beteiligt sind. Die Substrate dieser Enzyme befinden sich entweder in der Zellmembran, dem Zytoplasma oder im Zellkern. Eine genauere Charakterisierung der zytosolischen Kinasen erfolgt im anschließenden Abschnitt.
cAMP aktiviert die Proteinkinase A (PKA)
Bei ansteigender cAMP-Konzentration bindet cAMP an die regulatorische Untereinheit von PKA. Dadurch wird die katalytische Untereinheit von PKA freigesetzt. Diese kann in den Zellkern wandern und phosphoryliert dort z. B. CREB (Bindungsprotein des cAMP-Response-Elements) und löst somit einen Transkriptionsprozess aus.
CREB
CREB ist eines der wesentlichen Substrate der PKA im Zellkern (Abb. 5). Daneben werden Proteine von ihr phosphoryliert einschließlich spannungsabhängiger Kanäle in der Zellmembran (z. B. Na+-Kanäle, Ca2+-abhängige K+-Kanäle, L-Type-Ca2+-Kanäle), Rezeptoren (z. B. GABAA-Rezeptoren, Non-NMDA-Glutamat-Rezeptoren, β-Adrenozeptoren), Na+-K+-ATPase, Synapsin I und II, Tyrosinhydroxylase, das in die Synthese der Katecholamine involviert ist. Aber auch die Expression von induzierbaren Transkriptionsfaktoren wie c-Fos wird durch CREB aktiviert. Auf diese Weise ist cAMP an der Kontrolle des Ionenstromes durch die Zellmembran, an der Neurotransmitterfreisetzung und der Funktion des Katecholaminsystems sowie an der neuronalen Genregulation beteiligt. Über Phosphodiesterasen wird cAMP zu 5β-Adenosin-Monophosphat inaktiviert. Somit wird die Wirkung beendet.
cGMP aktiviert die Proteinkinase G (PKG)
Es existieren zwei unterschiedliche Formen der PKG, einmal in löslicher Form (Typ I) und einmal in membrangebundener Form (Typ II). Typ I ist die häufigste Form und kommt auch im Gehirn – hauptsächlich im Zerebellum – vor. Bestimmte Phosphodiesterasen werden durch cGMP aktiviert oder inhibiert. Dies erlaubt eine Interaktion zwischen dem cAMP- und dem cGMP-System. So reduziert cGMP die Effekte von cAMP, indem es dessen Wirkung durch Phosphodiesteraseaktivierung beendet.
Diacylglyzerol (DAG) aktiviert Proteinkinase C (PKC)
PKC stellt eine Enzymfamilie dar. PKC-Isoenzyme können kalziumabhängig sein (z. B. PKC α, β und γ). Inaktive PKC kommt im Zytoplasma vor. Nach Ansteigen der intrazellulären Kalziumkonzentration transloziert PKC in die Zellmembran und bindet dort an Phospholipide. Diese Bindung ist kalziumabhängig und wird durch DAG stimuliert (Voraussetzung für die volle Enzymaktivität). Die Stimulation der PKC wird durch den Abbau der DAG und möglicherweise durch Resynthese zu PIP2 beendet. Phorbolester (z. B. Phorbol-12-Myristat-13-Acetat) können den Effekt von DAG permanent nachahmen, allerdings mit größerer Potenz und niedrigerer Metabolisierungsrate.
Viele wichtige neuronale Proteine sind Substrate der PKC: spannungsabhängiger Na+-Kanal, Ca2+-abhängige K+-Kanäle, GABAA- und NMDA-Rezeptor, „growth-associated protein 43“ (GAP-43 auch als Neuromodulin oder Protein B-50 bezeichnet). Dieses Protein (GAP-43) kommt hauptsächlich in Nervendigungen im adulten Gehirn vor und scheint in Plastizitäts- und Transmitterfreisetzungsprozessen involviert zu sein.
Kalzium und Calmodulin aktivieren die Kalzium-Calmodulin-Kinase
Die meisten Second-Messenger-Funktionen von Kalzium setzen seine Interaktion mit einem intrazellulären kalziumbindenden Protein, dem Calmodulin, voraus. In verschiedenen neuronalen Zellen wurden neben Calmodulin noch andere kalziumbindende Proteine nachgewiesen: Parvalbumin, Calbindin oder Calretinin. Im Gegensatz zu Calmodulin ist deren exakte Funktion jedoch noch weitgehend ungeklärt.
Calmodulin besteht aus einer einzelnen Polypeptidkette und besitzt 4 Bindungsstellen für Kalzium. Wenn die 4 Positionen mit Kalzium besetzt sind, ist das Protein aktiviert. Der Kalzium-Calmodulin-Komplex (CaM) reguliert direkt viele wichtige Enzyme (Tab. 4). Neben diesen Enzymen stimuliert CaM über eine CaM-Kinase-Kinase (CaMKK) die Wirkung von fünf Proteinkinasen. Die wichtigste davon ist die Kalzium-Calmodulin-abhängige Proteinkinase II (CaMK II). CaMK II ist in zentralen Neuronen angereichert, v. a. auf der postsynaptischen Seite. Substrate sind z. B. Tyrosin- und Tryptophanhydroxylase, Phospholipase A2, Adenylatzyklase, CREB, Calcineurin und Neurofilamentproteine. Deshalb ist CaM in ähnlicher Weise wie cAMP in Prozesse der synaptischen Neurotransmission involviert, sowohl auf prä- als auch auf postsynaptischer Seite. CaMK II kann im aktivierten Zustand durch Autophosphorylierung in einen stimulationsunabhängigen Zustand übergehen, welcher in LTP-(„long term potentiation“-) und Plastizitätsprozesse involviert zu sein scheint.
Tab. 4
Regulation und Zielgene bzw. Zielproteine von Transkriptionsfaktoren
Transkriptionsfaktor
Aktivierende Kinase
Beispiele für das Zielgen bzw. Zielprotein
CREB
Proteinkinase A (PKA
Calcium-Calmodulin-Kinase (CaM-Kinase)
RSK-2 (gehört zur Gruppe der Ser/Thr-Kinasen)
Somatostatin
Tyrosinhydroxylase
Synapsin I
c-Fos
BDNF („brain derived neurotrophic factor“)
c-Fosa
Fos-regulierende Kinase (FRK)
Tyrosinhydroxylase
IGF-I
NGF
c-Juna
c-Jun NH2-terminale Kinase (JNK)
Fas-Ligand (CD95)
Zyklooxygenase
TNF-α, TNF-β, IL-2
NFκB
IκB-Kinase (phosphoryliert Inhibitor, der somit NFκB für Translokation in den Zellkern freigibt)
IL-1, IL-2, IL-6, IL-8
TNF-α
CREB cAMP response element binding protein
NFκB nuclear factor κ light chain enhancer of activated B cells
aDimerisierungsparameter bestimmen maßgeblich, welcher Promotor aktiviert wird
Rezeptortyrosinkinasen
Rezeptortyrosinkinasen lösen intrazelluläre Phosphorylierungskaskaden aus (Abb. 5). Die Rezeptoren von Wachstumshormonen werden nach ihren Liganden benannt. Bei diesen handelt es sich in der Regel um kleine Polypeptide, die auch Zytokine genannt werden und die das Wachstum bestimmter Zelltypen stimulieren. Zu den Zytokinen gehören z. B.
  • der epidermale „Wachstumsfaktor“ (EGF/„epidermal growth factor“),
  • der von Blutplättchen sezernierte Wachstumsfaktor (PDGF/„platelet derived growth factor“),
  • der Nervenwachstumsfaktor (NGF/„nerve growth factor“) und
  • Insulin.
Die Bindung neurotropher Faktoren und Zytokine spielt eine sehr wichtige Rolle in der Entwicklung, Differenzierung, Funktion und Degeneration von Nervenzellen und in der Kommunikation neuronaler Netzwerke untereinander.
Struktur und Einteilung
Die Rezeptortyrosinkinasen haben eine allgemeine charakteristische Struktur: Als integrale Membranproteine durchqueren sie einmal die Membran und haben eine extrazelluläre N-terminale und eine intrazelluläre C-terminale Proteindomäne. Sie können aus einer einzigen Polypeptidkette (z. B. EGF) oder aus einem Dimer (z. B. Insulin) bestehen. Die Rezeptoren wirken alle auf die gleiche Weise. Sie sind Proteinkinasen, die Phosphatgruppen auf Proteine übertragen. Nach ihrer Lokalisation unterscheidet man grundsätzlich 2 Gruppen von Proteinkinasen:
1.
Rezeptorproteinkinasen in der Membran und
 
2.
zytosolische Proteinkinasen, die sich frei im Zytosol bewegen können.
 
Zu jeder Gruppe gehören 2 Typen von Kinasen, die danach eingeteilt werden, welche Aminosäure am Zielprotein durch sie phosphoryliert wird. Bei den Rezeptoren überwiegen die Tyrosinkinasen, dagegen handelt es sich bei den zytosolischen Kinasen meist um Serin-/Threoninkinasen. Zu jeder Kinase gibt es eine für die entsprechenden Aminosäuren spezifische Phosphatase, die die Phosphorylierung und somit die Aktivierung rückgängig machen kann.
Wirkungsweise
Bindet ein Ligand an den Tyrosinkinaserezeptor kommt es entweder intrazellulär zur Bildung von Second Messengern (v. a. Lipide, die durch die Effektorsysteme PLC, PLA2 oder PI-Kinasen aktiviert werden) oder es kommt zu einer Proteinkinasesignalkaskade, die Second-Messenger-unabhängig ist. Dabei aktiviert jede Kinase die nächste, indem sie diese phosphoryliert. Die letzte Kinase phosphoryliert in der Regel Transkriptionsfaktoren, die den Phänotyp von Zellen verändern können.
Ras-Reaktionsweg
Der Reaktionsweg, der bisher am besten charakterisiert wurde, wird von Rezeptortyrosinkinasen ausgelöst und aktiviert Kinasen im Zytosol: der Ras-Reaktionsweg (Abb. 4a, b). Das Ras-Protein ist ein membrangebundenes Protein, dessen Aufgabe es ist, an der Zelloberfläche ausgelöste Proliferationssignale in das Zellinnere zu übertragen. Bei der Transduktionskaskade wird das Signal vom Rezeptor über einen Adaptor zu Ras weitergeleitet, was wiederum zu einer Reihe von Serin-/Threoninphosphorylierungen führt. Schließlich wird das Endglied des aktivierten MAP-Kinase-(mitogenaktivierte Proteinkinase-)Reaktionswegs ERK („extracellular signal-related kinase“, ERK1 und ERK2) in den Kern eingeschleust und phosphoryliert Transkriptionsfaktoren (ELK1 und c-Myc). ERK kann außerdem im Zytosol RSK, eine Serin-/Threonin-Kinase, aktivieren, welche dann in den Kern transloziert und dort den Transkriptionsfaktor CREB phosphoryliert (Abb. 4a).
Weitere Reaktionswege
Die durch die Aktivierung von Rezeptortyrosinkinasen initiierten Signalwege können außerdem mit der apoptotischen Maschinerie interagieren und Apoptose hemmen (Abb. 7). Hierzu gehört z. B. der PI3K/Akt-Signalweg, der durch diverse neurotrophe Faktoren, wie z. B. „nerve growth factor“ (NGF), „brain-derived neurotrophic factor“ (BDNF, Abb. 7), „glial cell line-derived neurotrophic factor“ (GDNF) und „insulin-like growth factor-I“ (IGF-I) aktiviert werden kann. Aktive PI3K (Phosphatidylinositol-3-Kinase) bewirkt die Phosphorylierung von Akt, das wiederum phosphoryliert und inaktiviert das pro-apoptotische Bad und Caspase-9 (Abb. 7). Durch ein ausreichendes Angebot an neurotrophen Faktoren wird außerdem die Aktivität von c-Jun-NH2-terminale Kinase (JNK) und damit ein Signal zur verstärkten Expression pro-apoptotischer Bcl2-Proteine unterdrückt (Yuan und Yankner 2000). Andere antiapoptotische Signale, die u. a. durch Akt und MAP-Kinasen gesteuert werden, basieren z. B. auf der Aktivierung von CREB und NFkB (s. oben; Tab. 4), die die Transkription antiapoptotischer Proteine induzieren können (Mattson 2000).
Die Schlüsselmoleküle der neuronalen Apoptose sind eine ganze Reihe von Proteasen, die sog. Caspasen, die der Zelle den „Todesstoß“ versetzen, indem sie lebenswichtige Proteine zerstören. Die Aktivierung der Caspasen erfolgt nach dem Schneeballprinzip: Caspasen zerschneiden andere Caspasen und aktivieren dadurch deren proteolytische Funktion. Inzwischen sind 14 Mitglieder der Caspase-Familie bekannt. Die Caspasen lassen sich funktionell in Initiator- und Effektor-Caspasen unterteilen. Erstere – auch „Upstream-Caspasen“ genannt (z. B. Caspase-8; Abb. 7) – werden auf ein membranäres Signal hin aktiviert und aktivieren Caspasen der 2. Gruppe – auch als „Downstream-Executioner-Caspasen“ bezeichnet –, die prinzipiell für die Spaltung von Struktur- und Regulatorproteinen verantwortlich sind (z. B. Caspase-3; Abb. 7). Bei der extrinsischen Apoptose wird durch die Aktivierung von sog. Todesrezeptoren auf der Zelloberfläche, wie z. B. TNF-α- (Tumornekrosefaktor α)- oder Fas-Rezeptoren, Zelltod induziert (Abb. 7).
Der intrinsische (mitochondriale) Apoptoseweg wird durch Stressoren wie z. B. UV-Strahlung, freie Sauerstoffradikale/oxidativen Stress oder z. B. Wachstumsfaktorentzug hervorgerufen. Er wird reguliert durch Proteine der Bcl2-Familie. Einige Proteine dieser Familie, z. B. Bcl2, BclXL, hemmen den Apoptoseprozess, andere hingegen fördern ihn, z. B. Bax, Bak, Bid, Bad. Interessanterweise besteht auch ein Crosstalk zwischen beiden Kaskaden, so kann aktivierte Caspase-8 bzw. -2 neben der direkten Aktivierung von Caspase-3 auch indirekt über die Spaltung von Bid zu „truncated“ Bid, welches die Einlagerung von Bax in die äußere mitochondriale Membran aktiviert, zur Stimulation des intrinsischen Weges führen.
Um eine unbeabsichtigte Aktivierung der Apoptose in reifen und ausdifferenzierten Neuronen, die während ihrer Lebenszeit zahlreichen Stressoren ausgesetzt sind, zu verhindern, werden anti-apoptotische Überlebensfaktoren induziert (Abb. 7). Nur wenn diese intrinsischen Überlebensfaktoren überfordert sind – entweder akut oder chronisch, durch metabolischen Stress, Schäden oder genetische Anomalien – tritt pathologische Apoptose auf. In den letzten Jahren gewinnt die Untersuchung der Fehlregulation apoptotischer Mechanismen bei der Schädigung von Nervenzellen zunehmend Beachtung, und eine Beteiligung bei der Pathogenese von neurodegenerativen Erkrankungen, wie z. B. Alzheimer-Demenz und M. Parkinson, wird derzeit diskutiert.

Transkriptionskopplung

Die phänotypische Vielfalt beruht größtenteils auf Unterschieden in der Expression proteincodierter Gene, also solcher, die von der RNA-Polymerase II transkribiert werden. Hierbei wird eine RNA-Kette synthetisiert, die einem bestimmten Strangabschnitt einer DNA-Doppelhelix entspricht. Bevor ein Gen zur Expression gekommen ist, sind die folgenden Schritte der Reihe nach notwendig:
  • Die strukturelle Aktivierung des Gens,
  • die Initiation der Transkription,
  • die Prozessierung des Transkripts,
  • der Transport des Transkripts ins Zytoplasma,
  • die Translation der mRNA.
Die Signal-Transduktions-Transkriptions-Kopplung umfasst demnach alle Teilschritte, die von der neuronalen Erregung zur Gentranskription erfolgen. Hierbei wird die Information des ersten Reizes – wie die synaptische Stimulation durch Neurotransmitter, aber auch die humorale Stimulation z. B. durch Wachstumsfaktoren – in einen von der DNA gespeicherten Molekülcode umgewandelt (Abb. 7).
Die Transkription beginnt, wenn die RNA-Polymerase an einen besonderen DNA-Bereich am Anfang des Gens, den Promotor bindet. Der Promotor schließt das erste Basenpaar ein, das in RNA transkribiert wird, den sog. Startpunkt. Sequenzen, die sich vor dem Startpunkt befinden, bezeichnet man als stromaufwärts („upstream“) gelegen.
Mit der RNA-Polymerase II können sehr viele Faktoren zusammenarbeiten. Sie lassen sich in drei Hauptgruppen einteilen:
Allgemeine Transkriptionsfaktoren
Diese Faktoren sind an allen Promotoren zur Einleitung der RNA-Synthese notwendig, legen die Initiationsstelle fest und bilden zusammen mit der RNA-Polymerase den basalen Transkriptionsapparat.
Upstream-Faktoren
Diese sind DNA-bindende Proteine, die bestimmte DNA-Sequenzen upstream vom Startpunkt erkennen. Die Aktivität der Faktoren wird nicht reguliert, sie sind ubiquitär, wirken auf jeden Promotor mit passender Bindungsstelle und erhöhen die Effizienz des Transkriptionsstarts.
Wenn ein Promotor nur Elemente enthält, die von allgemeinen und Upstream-Faktoren erkannt werden, ist er für die Transkription konstitutiver Gene („housekeeping-genes“) verantwortlich. Somit kann der Promotor in jedem Zelltyp die Transkription seines Gens in Gang setzen.
Induzierbare Faktoren
Diese binden ebenfalls an bestimmte DNA-Sequenzen upstream vom Startpunkt. Sie besitzen eine regulatorische Funktion. Sie werden zu bestimmten Zeiten oder in bestimmten Geweben synthetisiert oder aktiviert und sind zuständig für die Kontrolle sich zeitlich oder räumlich ändernder Transkriptionsmuster. Somit lässt sich die Aktivierung von Transkriptionsfaktoren und die Expression ihrer Zielgene als eine Plastizität auf der Ebene der Genexpression begreifen. Die DNA-Sequenzen, an die sie binden, werden auch als Response-Elemente bezeichnet.
Mehrere große Familien an Transkriptionsfaktoren konnten identifiziert werden, deren Einteilung sich auf die strukturellen Merkmale der Sequenzmotive bezieht, die für die DNA-Bindung notwendig sind (z. B. Zinkfingermotiv, Leucinreißverschluss, Steroidrezeptoren).

Aktivitätsregulierung von Transkriptionsfaktoren

Die Bindung eines Transkriptionsfaktors an die genregulatorische DNA-Sequenz geht mit einer Erhöhung oder Suppression der Transkription dieses Gens einher.
Wie in Abb. 8 schematisch verdeutlicht, kann die Aktivität eines induzierbaren Transkriptionsfaktors auf verschiedene Weise reguliert werden:
  • Die Aktivität wird durch Modifikation des Faktors kontrolliert (Beispiel: AP-1, ein Heterodimer aus den Untereinheiten c-Jun und c-Fos, wird aktiv, wenn Jun phosphoryliert wird).
  • Durch Ligandenbindung wird der Faktor aktiviert (Beispiel: Steroidrezeptor).
  • Der inaktive Faktor ist an die Kernhülle und an das endoplasmatische Retikulum gebunden. Bei Mangel an Sterolen (z. B. Cholesterin) wird die aktive zytosolische Domäne abgespalten, die dann im Kern als Transkriptionsfaktor fungiert.
  • Der Faktor wird durch Verfügbarkeitsänderung aktiviert (z. B. NFkB wird durch das inhibitorische Protein I-kB im Zytoplasma zurückgehalten, bei Phosphorylierung des Inhibitors wird NFkB frei).
CREB
Wie schon erwähnt ist CREB ein Transkriptionsfaktor, der z. B. über die Bildung von cAMP und PKA-Aktivierung aktiviert wird. Aktiviertes CREB, d. h. phosphoryliertes CREB („cAMP response element binding protein“), bindet an CRE („cAMP response element“), eine kurze DNA-Sequenz bestehend aus nur acht Nukleotiden (5TGACGTCA-3), und erhöht somit die Transkription des „downstream“-gelegenen Gens. CREB ist wesentlich an der Umsetzung des synaptischen Stimulationssignals im Langzeitgedächtnis beteiligt. Zielgene von CREB sind Gene, die für Transkriptionsfaktoren (z. B. c-Fos) sowie für andere Proteine kodieren (Tab. 4).

Kaskade von Transkriptionsfaktoren

Transkriptionsfaktoren wirken oftmals in einer Kaskade. So induziert CREB und eine Reihe weiterer Transkriptionsfaktoren die Gruppe der „immediate-early genes“ (IEG). Dazu gehören c-Fos, FosB, c-Jun, JunB, JunD u. a. Die Produkte dieser IEG sind selbst wiederum Transkriptionsfaktoren (induzierbare Transkriptionsfaktoren wie z. B. c-Jun, c-Fos, JunB, FosB), denen eine bedeutende Rolle in der neuronalen Genregulation zukommt, da sie die Genexpression verstärken und spezifizieren.
Jun und Fos, die zur AP-1- („activator protein-1“-)Familie gehören, sind der Klasse der Leucin-Transkriptionsfaktoren zuzuordnen. Sie neigen dazu, mit sich selbst oder mit anderen Transkriptionsfaktoren (z. B. JunB, JunD, AFT-4, NFAT) Homo- bzw Heterodimere (z. B. AP-1 bestehend aus einer c-Jun- und einer c-Fos-Untereinheit) zu bilden. Die Fähigkeit zur Dimerisierung ist von entscheidender Bedeutung für die Interaktion dieser Faktoren mit der DNA. Die Dimerisierungspartner bestimmen maßgeblich, welcher Promotor aktiviert wird. Der bloße Nachweis der Expression eines Transkriptionsfaktors sagt demnach noch nichts Genaues über seinen funktionalen Zustand aus. Wie der Name schon sagt, werden IEG sehr rasch exprimiert. Schon nach 30 min werden sie als Antwort auf einen adäquaten Reiz hin produziert, während im Ruhezustand der Zelle, also in Abwesenheit eines Stimulus, nur sehr niedrige Spiegel an Fos und Jun vorliegen.
Viele Stimuli, die Second Messenger generieren (z. B. cAMP, Kalzium), können über die Aktivierung von CREB oder anderer Transkriptionsfaktoren sehr rasch die Expression von Fos induzieren (Abb. 4a), indem sie an den c-Fos-Promotor binden. Daher können c-Fos und andere IEG als wichtige Marker des neuronalen Aktivierungsgrads fungieren.
Dimere
Fos vermag alleine nicht an DNA zu binden, wahrscheinlich weil es – im Gegensatz zu Jun – keine Homodimere bilden kann. Das Jun-Fos-Heterodimer indes bindet mit der gleichen Sequenzspezifität an DNA wie das Jun-Jun-Homodimer. Die Affinität des Heterodimers für die AP-1-Zielsequenz ist allerdings etwa 10-mal so hoch wie die des Jun-Homodimers. Der Nachweis der c-Fos-Expression wird demnach auch als Nachweis der Aktivität von AP-1 angesehen und allgemein akzeptiert. Ähnlich CRE stimuliert die aktivierte AP-1-Bindungsstelle die Transkription des downstream-gelegenen Gens. Der Mechanismus der Aktivierung und Wirkungsweise von Fos und Jun sind in Abb. 4b und Tab. 4 zusammengefasst. Ein anderes Beispiel ist die Dimerisierung von Fos oder Jun mit ATF-Proteinen, die zur Bindung an die CRE-DNA-Sequenz führt.
Induzierbarkeit
Die Induzierbarkeit von c-Jun und c-Fos ist verschieden. Allgemein kann man sagen, dass c-Fos ein Mediator der synaptisch-regulierten Genexpression ist, während c-Jun überwiegend degenerativ-regenerative und immunologische Signale vermittelt (die Involvierung von c-Jun, das über JNK aktiviert wurde, in neurodegenerative Prozesse wird z. B. bei der Alzheimer-Demenz diskutiert; vgl. Tab. 4 und Abb. 7).
Im Hinblick auf psychische Erkrankungen bedeutet dies, dass ihre neurobiochemischen Grundlagen nicht notwendigerweise auf Neurotransmitter und ihre Rezeptoren beschränkt sein müssen, sondern auch im Bereich transsynaptischer Prozesse (z. B. Signaltransduktionskaskaden) liegen können (Duman et al. 1999). Umgekehrt bedeutet dies, dass die Wirkung von Psychopharmaka nicht auf den synaptischen Spalt beschränkt ist. Vielmehr beeinflussen Medikamente, die mit der Neurotransmission interagieren, auch nachfolgende intrazelluläre Signalprozesse einschließlich der Genexpression (Thome et al. 2000). Interessanterweise scheinen beispielsweise Antidepressiva insbesondere solche Gene zu beeinflussen, die in die Aufrechterhaltung neuronaler Plastizität involviert sind (Thome et al. 2002).
Neben der erwähnten cAMP-PKA-CREB-Signaltransduktionskaskade, die insbesondere bei serotoninergen und noradrenergen Neuronen eine wichtige Rolle spielt, gibt es eine Vielzahl weiterer solcher Kaskaden: Beispielhaft wären die MAPK-, p38K- und JNK-Kaskaden zu nennen (Thome 2005).

Neurotrophe Faktoren, Genregulation und neuronale Aktivität

Neurotrophe Faktoren wie z. B. Neurotrophine sind essenziell für die Differenzierung, das Wachstum und Überleben von neuronalen Zellen, sowohl im Gehirn als auch in peripheren neuronalen Systemen. Es gibt mehrere Typen von Neurotrophinen: NGF (Nervenwachstumsfaktor), BDNF („brain-derived neurotrophic factor“), NT-3/4(5) (Neurotrophin-3 und -4/5). Als pro-Form synthetisiert werden Neurotrophine anschließend proteolytisch prozessiert und als reife („mature“) Liganden sekretiert.

BDNF (Brain-derived Neurotrophic Factor)

Am besten ist die Wirkungsweise von BDNF auf zentrale Neuronen charakterisiert. Über neuronale Aktivität wird BDNF reguliert, wie die BDNF-Transkription, dendritisches „Targeting“ und „Trafficking“ von BDNF-mRNA und -Proteinen, sowie die Sekretion und extrazelluläre Konvertierung von proBDNF zu maturem BNDF (mBDNF). Das BDNF-Gen auf Chromosom 11 wird über die neuronale Aktivität reguliert bzw. kontrolliert. Es beinhaltet mindestens 8 verschiedene Promotoren, welche die Transkription von unterschiedlich bestimmten mRNA-Transkripten – vom alternativ gespliceten 5′-Exon hin zu einem einheitlich codierenden 3′-Exon – initiieren. Das 3′-Exon enthält das gesamte offene Leseraster für das BDNF-Protein. Durch die Verwendung von verschiedenen Promotoren, alternativem Splicing und unterschiedlichen Polyadenylierungsstellen, können mindestens 22 Transkripte erzeugt werden. Interessanterweise codieren alle für ein identisches, initiales BDNF-Protein-Produkt. Da der Transkriptionsfaktor CREB sowohl an der Pathophysiologie von Depressionen als auch an deren Therapie beteiligt zu sein scheint (Blendy 2006), ist es in diesem Zusammenhang erwähnenswert, dass das Exon 4 des BDNF-Gens aktivitätsabhängig durch CREB reguliert wird (Finkbeiner et al. 1997). Aufgrund dieser Vielfältigkeit ist eine komplexe transkriptionale Organisation auf verschiedenen Ebenen gegeben (alternative Promotoren, unterschiedliche mRNA-Stabilität, unterschiedliche subzelluläre Lokalisation von mRNA oder Protein). Neben der Verwendung von verschiedenen Promotoren werden BDNF-Transkripte an einer von 2 alternativen Stellen polyadenyliert, wodurch zwei mRNA-Populationen entstehen. Diese mRNAs werden Short-3′-UTR und Long-3′-UTR genannt und sind in verschiedenen subzellulären Kompartimenten von Neuronen lokalisiert. Das Zellsoma beschränkt sich auf Die Short-3′-UTR-BDNF-mRNAbeschränkt sich auf das Zellsoma auch in die Dendriten für lokale Translationsprozesse transportiert wird (Barker 2009). Man nimmt an, dass durch diese Umverteilung bzw. Lokalisierung der unterschiedlichen BDNF-mRNA-Populationen und ihrer lokalen Translation durch neuronale Aktivität der Abbau und die Entwicklung von dendritischen Spines reguliert werden. Hingegen ist im Soma lokalisiertes, translatiertes BDNF für dendritische Spine-Remodellierung in späterer postnataler Entwicklung verantwortlich.
Neben der Regulation durch Mechanismen über die mRNA können BDNF-Prozesse auch auf Proteinebene reguliert werden.
Prozessierung, Sekretion und Signalwege von BDNF
Wie andere sekretorische Proteine, entstehen Neurotrophine aus Vorläufern, sog. Proneurotrophine (30–35 kDa), die dann proteolytisch prozessiert werden, um reife Proteine (12–13 kDa) zu produzieren. Im Golgi-Apparat wird proBDNF entweder in konstitutive oder regulatorische, sekretorische Vesikel übergeben (Abb. 9). ProBDNF kann dann intrazelllulär im trans-Golgi in mBDNF durch Endoproteasen, wie z. B. Furin, oder in sekretorischen Granula durch Proproteinkonvertasen prozessiert werden.
Neuste Erkenntnisse zeigen, dass nicht nur mBDNF biologisch aktiv ist, sondern ebenso sekretiertes proBDNF als Signalmolekül agieren kann. mBDNF aktiviert nach Bindung an TrkB-Rezeptoren hauptsächlich drei intrazelluläre Signalwege, die letztendlich zur Phosphorylierung und Aktivierung des Transkriptionsfaktors CREB führen, während proBDNF mit hoher Affinität an den p75-Neurotrophinrezeptor (p75NTR; Barker 2009) bindet nach Interaktion der Prodomäne mit dem „Sorting“-Rezeptor Sortilin (Abb. 9). Somit können mBDNF und proBDNF gegenläufige synaptische Effekte durch die Aktivierung der jeweils eigenen bevorzugten Rezeptoren vermitteln: p75NTR („long-term depression“) und TrkB („long-term potentiation“). Die Interaktion von mBDNF mit TrkB reguliert das neuronale Zellüberleben, die synaptische Signaltransduktion sowie die synaptische Konsolidierung, wohingegen die Aktivierung von p75NTR über die Aktivierung von JNK (c-Jun NH2-terminale Kinase) synaptische Funktion reduzieren sowie neuronale Apoptose induzieren kann und somit auf vielfältige Weise den Funktionen von mBDNF entgegenwirkt, andererseits kann proBDNF aber auch zum Zellüberleben durch die Aktivierung von NF-κB („nuclear factor κB“) beitragen.
Folgende unterschiedliche Prozessierungsmechanismen sind für BDNF bekannt:
  • Intrazelluläre Prozessierung („cleavage“) mit anschließender Sekretion;
  • Sekretion gefolgt von extrazellulärer Prozessierung oder
  • Sekretion ohne nachfolgende Prozessierung.
Für die extrazelluläre Konversion von proBDNF in mBDNF ist die Serinprotease tPA („tissue plasminogen activator“) verantwortlich. Unter Bedingungen, die LTD („long-term depression, low-frequency stimulation“) induzieren, wird hauptsächlich proBDNF sekretiert (Nagappan et al. 2009). Wenn Neuronen HFS („high-frequency stimulation“), welche LTP („long-term potentiation“) induziert, ausgesetzt sind, wird hauptsächlich mBDNF sezerniert. Interessanterweise wird die Protease tPA nur unter HFS Konditionen sezerniert, was demonstriert wie neuronale Aktivität bzw. HFS die gegenläufigen Funktionen der BDNF-Isoformen regulieren kann.
BDNF und Depressionen
Neben der klassischen Serotonin- und Noradrenalinhypothese der Depression (Abschn. 5.3) postuliert die Neurotrophinhypothese der Depression einerseits, dass der BDNF-TrkB-Signalkaskade bei der Pathogenese depressiver Störungen eine bedeutende Rolle zukommt, und andererseits, dass antidepressive Therapien durch Aktivierung und Konsolidierung dieses Signalweges zur klinischen Besserung führen. Nach diesem Konzept induzieren Antidepressiva über eine Steigerung der monoaminergen Neurotransmission die Synthese des Wachstumsfaktors BDNF in Neuronen und somit die Interaktion des Neurotrophins mit seinem spezifischen Rezeptor TrkB. BDNF wird heute als möglicher biologischer Marker der Depression betrachtet (Gass und Hellweg 2010). Immer häufiger zeigen Studien, dass BDNF-Spiegel nicht nur im Gehirn, sondern auch im Serum von depressiven Patienten erniedrigt sind. Ebenfalls wurde in einigen Studien eine Erhöhung der Serum-BDNF-Spiegel berichtet, die mit einer Besserung der Depression nach erfolgreicher Antidepressivatherapie einherging (Cattaneo et al. 2010), jedoch fällt eine Verbesserung der depressiven Symptome nicht zwangsläufig mit einem Anstieg an BDNF zusammen und scheint sowohl von der Wahl des Antidepressivums als auch von einer erfolgreichen Therapieresponse abzuhängen (Molendijk et al. 2014). Andererseits scheint es keinen Zusammenhang zwischen genetischen BDNF-Varianten und antidepressivem Behandlungserfolg zu geben (Domschke et al. 2010), obwohl neueste Publikationen doch wieder BDNF als möglichen Biomarker für eine erfolgreiche Depressionstherapie (insbesondere bei „major depressive disorder“) diskutieren (vgl. quantitative Metaanalyse von Polyakova et al. 2015).
BDNF und andere psychiatrische Erkrankungen.
Neben der Depression wird auch eine Rolle von BDNF bzw. BDNF-Polymorphismen bei Alkoholabhängigkeit, Schizophrenie und Suizidalität diskutiert (Ahmed et al. 2015; Eisen et al. 2015; Logrip et al. 2015; Notaras et al. 2015).

Neuronale Plastizität und psychiatrische Erkrankungen

Unter neuronaler (synaptischer) Plastizität versteht man die Fähigkeit des Nervensystems, adaptive Anpassungen an Perioden von Unter- bzw. Überfunktion vornehmen zu können mit dem Ziel, die funktionale Homöostase aufrechtzuerhalten bzw. sich spezifischen Umweltanforderungen anzupassen. Neuronale Plastizität betrifft einerseits Mechanismen der Neurotransmission wie eine Erhöhung bzw. Erniedrigung von Rezeptoren durch Anpassungen der Signalimprägnierungen (z. B. Langzeitpotenzierung) und andererseits histologisch fassbare Anpassungen (Veränderung der Zytoarchitektur wie Dichte und Struktur der postsynaptischen Spine-Strukturen und Änderungen von Abbau und Aufbau von Neuriten und letztlich auch die Neusynthese von Nervenzellen), was aber nur in zwei kleinen Arealen des Hippocampus möglich ist.
Es ist erstaunlich, dass trotz der Bedeutung dieses Phänomens bisher die genaue Definition neuronaler Plastizität recht unscharf geblieben ist. Jeder Definitionsversuch sollte die Fähigkeit des ZNS zu struktureller und funktioneller Um- und Neuorganisation, die Interaktion zwischen ZNS und Umwelt sowie die situative Anpassungsfähigkeit des Gehirns mit einschließen. Weiterhin sollte jede Definition die neurobiologischen Grundlagen des Phänomens mit einbeziehen. Hierzu gehören die Neuroneogenese (Thome und Eisch 2005) und die neuroplastischen Effekte spezifischer Molekülgruppen wie neurotropher Faktoren (Thome et al. 1998) und synaptischer Vesikelproteine (Rapp und Thome 2004).
Für eine Reihe von psychiatrischen Erkrankungen wird eine veränderte neuronale Plastizität zumindest als Teil einer pathogenetischen Kaskade diskutiert. Hierzu zählen:
Darüber hinaus konnte gezeigt werden, dass verschiedene Psychopharmaka (z. B. Antidepressiva und atypische Antipsychotika) die neuronale Plastizität verändern, und darüber möglicherweise Symptome verbessern können.
Auch psychotherapeutische Maßnahmen verändern mit großer Wahrscheinlichkeit neuroplastische Prozesse im Gehirn. Daraus ergibt sich ein vielversprechender Ansatz, die neurobiologischen Grundlagen von Psychotherapie besser zu verstehen.

Neuroanatomische Aspekte

Regelkreise und Gleichgewichtshypothesen

Unter physiologischen Bedingungen wird ein ungestörtes Funktionieren des Gehirns durch ein komplexes Ineinandergreifen der verschiedenen Neurotransmittersysteme und eine komplizierte Interaktion der einzelnen zentralnervösen Funktionssysteme gewährleistet („Symphonie der Synapsen“).
Vermutlich haben neuroanatomische oder neurobiochemische Störungen in einem Neurotransmittersystem bzw. in einer zerebralen Funktionseinheit immer auch Alterationen in anderen Systemen zur Folge. Daher kann die Physiologie ebenso wie die Pathophysiologie des ZNS nur dann zufriedenstellend erfasst werden, wenn Modelle zur Anwendung kommen, welche die Verschaltungen und Interaktionen zentralnervöser Strukturen und Transmittersysteme berücksichtigen. Die verschiedenen Transmittersysteme befinden sich in einer fein abgestimmten Balance, die mit einer Waage mit multiplen Gleichgewichten zwischen multiplen Transmittern und Modulatoren verglichen werden kann. Unterschiedliche Einzeleffekte können zu ähnlichen Nettoeffekten führen. Darüber hinaus müssen zeitliche Veränderungen und die Fähigkeit zur neuronalen Plastizität berücksichtigt werden. Solche komplexen, sich aus multiplen Faktoren zusammensetzenden Modelle werden den realen Verhältnissen dennoch sicher eher gerecht als einfache Monotransmittermodelle. Gleichzeitig muss die neuroanatomische Strukturierung des Gehirns mit seinen verschiedenen miteinander interagierenden und unterschiedlich vulnerablen Funktionssystemen beachtet werden (Abb. 10).
Für die am besten untersuchten Neurotransmitter (Dopamin, Noradrenalin, Serotonin, Azetylcholin) ist in Abb. 11 kurz und stark vereinfacht ihre anatomische Lokalisation im ZNS dargestellt.

Klassische Neurotransmittermodelle neuropsychiatrischer Erkrankungen

Die Erkenntnis, dass ein Dopamindefizit in der Substantia nigra im Wesentlichen für das klinische Bild des Parkinsonsyndroms verantwortlich ist und pharmakotherapeutische Interventionen, die auf eine Erhöhung der dopaminergen Aktivität abzielen, zu einer Reduktion der klinischen Symptomatik führen, hat die Vorstellung, dass auch andere neuropsychiatrische Erkrankungen durch Neurotransmitter- und/oder Rezeptorveränderungen bedingt sind, entscheidend geprägt (Birkmayer und Riederer 1986, S. 56 ff.; Gerlach et al. 2007).
Mononeurotransmittertheorien
Allerdings konnte bislang keine psychische Krankheit identifiziert werden, bei der in ähnlicher Weise, wie z. B. bei neurologischen Erkrankungen, ein umschriebenes Transmitterdefizit im Zentrum der pathophysiologischen Alterationen steht. Dennoch wurden gerade für Psychoseerkrankungen Neurotransmitterhypothesen aufgestellt, die heute in ihrer klassischen Form kaum mehr aufrechtzuerhalten sind. Die Simplizität der Mononeurotransmittertheorien hat jedoch dazu geführt, dass sie bis heute, sicher auch unter pharmazeutisch-marktstrategischen Aspekten, propagiert werden, obgleich sie große Schwächen besitzen und insbesondere nicht die komplexe Ätiopathogenese und Klinik psychischer Erkrankungen erklären können.
Neurotransmittertheorien haben dennoch die pharmakopsychiatrische Forschung maßgeblich stimuliert, und die Effektivität von antidopaminergen oder serotoninergen Substanzen in der Behandlung von schizophrenen bzw. affektiven Psychoseerkrankungen zeigt, dass diese Theorien zumindest einen Teilaspekt der pathologischen Grundlagen dieser Krankheitsbilder abdecken.
Gleichgewichtstheorien
Sehr viel geeigneter und realitätsnäher als Monotransmittertheorien sind sog. Gleichgewichtstheorien, die von Störungen in interagierenden Systemen mehrerer Neurotransmitter ausgehen.
Mangel an Tiermodellen
Eine besondere Schwierigkeit in der psychiatrischen Grundlagenwissenschaft stellt das weitgehende Fehlen zufriedenstellender Tiermodelle für neuropsychiatrische Erkrankungen dar. Daher müssen sich alle Hypothesen auf mehr oder weniger indirekte Hinweise und Post-mortem-Gehirnbefunde stützen.

Persönlichkeitseigenschaften

Nicht nur psychische Erkrankungen, sondern auch die Persönlichkeitseigenschaften und charakteristische Verhaltensweisen gesunder Personen stehen in engem Zusammenhang mit Neurotransmittersystemen des Gehirns. Dabei wird keine Aussage darüber gemacht, inwieweit diese Eigenschaften biologisch determiniert, „vererbt“ bzw. erworben, „erlernt“ sind. Sowohl die genetische Ausstattung als auch prägende Ereignisse im späteren Leben dürften auf Neurotransmittersysteme des Gehirns, eines Organs, das sich durch ein hohes Maß an Plastizität und Variabilität auszeichnet, erheblichen Einfluss haben (Birkmayer und Riederer 1986).
Insofern Neurotransmittersysteme zumindest teilweise neurobiochemische Substrate von Persönlichkeitseigenschaften sind, spielen sie auch da eine wichtige Rolle, wo Persönlichkeitseigenschaften in pathologischer Weise alteriert sind bzw. eine Prädisposition für bestimmte psychische Erkrankungen darstellen (Suchterkrankungen, Impulskontrollstörungen, Sexualdelinquenz, Belastungsreaktionen, Borderline-Erkrankungen; Thome und Riederer 1995; Gurvits et al. 2000; Norra et al. 2003; Grosjean und Tsai 2007).

Modell der drei Grunddimensionen

Eines der frühesten Modelle, das bestimmte Neurotransmittersysteme spezifischen Persönlichkeitsmerkmalen zuordnet, wurde in ersten Ansätzen von Birkmayer et al. (1972), Birkmayer und Riederer (1986) und später von Cloninger (Übersicht: Cloninger et al. 1993) entwickelt. Dieses Modell hat im Laufe der Zeit einige Modifikationen erfahren. Cloninger geht davon aus, dass sich alle Persönlichkeitsmerkmale auf drei „Grunddimensionen“ abbilden lassen:
  • Novelty Seeking, das Bedürfnis nach Neuem (Explorationsverhalten, Neugierde),
  • Harm Avoidance, Vermeidungsverhalten gegenüber negativen Stimuli und
  • Reward Dependence, Abhängigkeit von positiven äußeren Stimuli (Belohnung).
Dem Novelty Seeking wird die dopaminerge, der Harm Avoidance die serotoninerge und der Reward Dependence die noradrenerge Aktivität zugeordnet.
Interessanterweise scheinen moderne testpsychologische und molekularbiologische Studien zu zeigen, dass diese Hypothese Cloningers, die in ihrer verallgemeinernden, vereinfachenden und verabsolutierenden ursprünglichen Form sicher nicht akzeptiert werden kann, zumindest in bestimmten Teilbereichen oder unter bestimmten Bedingungen nicht ganz unzutreffend ist. So scheint vermehrtes Novelty Seeking und Sensation Seeking bei alkoholkranken Patienten mit Veränderungen des dopaminergen Systems einherzugehen.
Mit zunehmendem Wissen um die molekulargenetischen Grundlagen der Neurotransmission kann aber auch deren Rolle für Persönlichkeitsmerkmale zunehmend besser erforscht und wissenschaftlich erfasst werden. Dabei muss aber stets die Komplexität sowohl dieser molekulargenetischen Prozesse als auch eines neuropsychiatrischen bzw. psychopathologischen „Konstrukts“ wie dem des „Persönlichkeitsmerkmals“ berücksichtigt werden. Ein weiterer wichtiger Faktor sind die Gen-Umwelt-Interaktionen. Schließlich erscheint es sehr unwahrscheinlich, dass ein einzelnes Gen, bzw. eine einzelne Genvariante, „Persönlichkeit“ determiniert. Trotz dieser Schwierigkeiten ist es aber in letzter Zeit gelungen, einige Genvarianten zu identifizieren, welche möglicherweise die Neurotransmission in einem solchen Maße unterschiedlich beeinflussen, dass unterschiedliche Persönlichkeitsmerkmale oder zumindest Tendenzen hierzu resultieren können. Hierbei scheinen insbesondere Gene, die für den Serotonintransporter sowie verschiedene dopaminerge und serotoninerge Rezeptoren codieren, eine wichtige Rolle zu spielen (Reif und Lesch 2003). Beispielsweise wird diskutiert, inwieweit die Serotonin-2A-Rezeptor-Bindung Einfluss auf bestimmte Persönlichkeitsmerkmale und das Suizidrisiko bei Borderline-Patienten besitzt (Soloff et al. 2014) und ob Genvarianten im serotoninergen wie dopaminergen System das Risiko beeinflussen, an einer Borderline-Persönlichkeitsstörung zu erkranken (Joyce et al. 2014).

Unzureichende Modellvorstellungen

Die Vorstellung, dass Persönlichkeitseigenschaften durch Neurotransmittersysteme mitdeterminiert werden, stellt einen interessanten Ausgangspunkt für die neurobiochemische und molekulare Erforschung psychischer Störungen dar. Hierzu kommen zunehmend moderne molekularbiologische Methoden und Techniken zum Einsatz. Andererseits muss konstatiert werden, dass keine solche Modellvorstellung dem tatsächlichen Geschehen im menschlichen Gehirn auch nur annähernd gerecht wird. Die Persönlichkeitseigenschaften und differenzierten Verhaltensweisen des Menschen sind viel zu komplex und variabel, das Wissen über die Physiologie des Gehirns immer noch so bruchstückhaft, als dass die Persönlichkeit und das Verhalten des Menschen in absehbarer Zeit durch die Neurowissenschaften schlüssig erklärt werden könnten.

Demenz vom Alzheimer-Typ

In Gehirnen von Patienten, die an einer Demenz vom Alzheimer-Typ litten, wurde in Post-mortem-Studien ein Azetylcholindefizit im basalen Vorderhirn gefunden. Azetylcholin ist, auch im Tiermodell, ein für Lern- und Gedächtnisvorgänge besonders wichtiger Neurotransmitter (Blokland 1995).
In Post-mortem-Hirngewebe von Demenzpatienten wurden folgende Reduktionen festgestellt:
  • ChAT um 50–85 % in verschiedenen Kortexarealen und im Hippokampus,
  • die Muskarinrezeptorbindung im frontalen Kortex um 18 %,
  • die Serotoninkonzentration im Hippokampus und Striatum um 21–37 %,
  • die Noradrenalinkonzentraton im Putamen sowie frontalen und temporalen Kortex um 18–36 %,
  • die Dopaminkonzentration im temporalen Kortex und Hippokampus um 18–27 %,
  • die „somatostatinartige“ Immunreaktivität im frontalen, temporalen und parietalen Kortex um 28–42 %.
Diese Zahlen zeigen, dass serotoninerge und noradrenerge Projektionen bei Demenz vom Alzheimer-Typ ebenfalls betroffen sind, allerdings in einem sehr viel geringeren Maße als cholinerge Neurone (Reinikainen et al. 1990).
Dies hat dazu geführt, dass neben vielen anderen Therapieversuchen auch verschiedene Cholinesteraseinhibitoren in der Psychopharmakotherapie des Alzheimer-Syndroms zur Anwendung kommen und mögliche Verbesserungen dieser Behandlungsstrategie weiterhin erforscht werden (Singh et al. 2013).
Interessanterweise weisen im peripheren Blut von Alzheimer-Patienten leichtere Blutplättchen einen höheren Serotoningehalt auf, was auf eine generell verminderte Serotoninsekretion bei dieser Patientengruppe zurückzuführen sein könnte. Dies würde auch erklären, weshalb SSRIs bei diesen Patienten weniger wirksam sind (Milovanovic et al. 2014).
Lern- und Gedächtnisvorgänge werden durch die Azetylierung von Histonen entscheidend beeinflusst. Expression und Zugänglichkeit von Genen sind für die exakte Transkription und damit für die Struktur des Chromatins entscheidend (Wolff und Tucker 2008). Die Autoren weisen auf die zentrale Rolle des Zusammenspiels von Histon-Azetyltransferasen und Histon-Deazetylasen bei kognitiven Prozessen hin. Der Übergang von Kurz- zum Langzeitgedächtnis, die Rekonsolidierung von Erinnerungen und die Plastizität des visuellen Kortex werden genauso von der Histon-Azetylierung reguliert wie das Suchtverhalten (Wolff und Tucker 2008). Generell wird der Bedeutung epigenetischer Phänomene in der Pathophysiologie der Alzheimer-Demenz zunehmend Beachtung geschenkt (Yu et al. 2015).

Depressionen

Bei depressiven Erkrankungen sollen in erster Linie Veränderungen in Noradrenalin- und Serotoninsystemen vorkommen.

Noradrenalinhypothese

Die Noradrenalinhypothese wurde bereits in den 1960er-Jahren intensiv diskutiert (Schildkraut 1965). Noradrenalinhypoaktivität führt generell zu niedrigem Blutdruck, langsamem Puls, schlaffer Körperhaltung, Verlust von Initiative, Verlangsamung von Entscheidungs- und Entschlussfähigkeit, vorzeitiger Ermüdbarkeit, apathischer Stimmungslage. Viele antidepressive Psychopharmaka greifen in den Noradrenalinstoffwechsel ein. Eine Kombination von Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer mit SSRIs scheint zu einer verbesserten Therapieresponse zu führen (Bradley und Lenox-Smith 2013).

Serotoninhypothese

Die Serotoninhypothese wird zum einen dadurch gestützt, dass sehr viele Antidepressiva zumindest auch im Bereich der serotonergen Neurotransmission angreifen. Darüber hinaus gibt es auch für viele Bereiche der serotoninergen Neurotransmission Hinweise auf Veränderungen bei depressiven Patienten, allerdings mit deutlich variierenden Signifikanzen (Tab. 5). Hinweise auf eine serotoninerge Narbe bei depressiven Patienten kommen auch von Untersuchungen über eine experimentelle Serotoninverarmung über Tryptophandepletion, wo remittierte depressive Patienten empfindlicher mit Stimmungsveränderung und auch Verschlechterung der kognitiven Leistungsfähigkeit reagieren als Gesunde (Cowen 2008; Müller 2015).
Tab. 5
Neurochemische Veränderungen innerhalb der serotoninergen Neurotransmission bei depressiven Patienten. (Nach Cowen 2008)
Serotoninerger Parameter
Veränderung
Signifikanz
Serotoninaufnahme in Thrombozyten
Erniedrigt
Sehr gut
Imipraminbindung an Thrombozyten
Erniedrigt
Gut
5-HT2A-Rezeptorbindung an Thrombozyten
Erhöht
Mäßig
Plasma-Tryptophan
Erniedrigt
Sehr gut
5-HIAA im Liquor
Erniedrigt
Mäßig
Prolaktinfreisetzung durch SSRI
Erniedrigt
Sehr gut
5-HT1A-Rezeptordichte im Gehirn (PET)
Erniedrigt
Sehr gut
5-HT2A-Rezeptorbindung im Gehirn
Variabel
Schlecht
Theoretisch könnte bei Patienten mit Depressionen an verschiedenen Stellen der Synthese, des Metabolismus und der Rezeptoraktivierung des Serotonins ein Defekt vorliegen. Diskutiert werden:
  • Alterationen der Tryptophankonzentrationen im Plasma,
  • eine Veränderung des Tryptophantransports und -metabolismus im Gehirn,
  • Veränderungen der Tryptophanhydroxylase-2- und 5-Hydroxytryptophandekarboxylaseaktivitäten,
  • Störungen der Serotoninspeicherung, -freisetzung und -wiederaufnahme,
  • eine veränderte MAO-Aktivität sowie
  • Funktionsstörungen im Bereich der Serotoninrezeptoren und postsynaptischer Effektorsysteme.
Klinische Symptome
Das serotoninerge System ist vermutlich an der Regulation der affektiven Kontrolle beteiligt. Serotoninerge Hypoaktivität ist assoziiert mit schlechtem Schlaf, körperlicher Inaktivität, Introversion und reduziertem Aktivitätsbedürfnis.
Multiple Imbalance
Die Tatsache, dass immer häufiger selektive Serotoninwiederaufnahmehemmer (SSRI) zur Behandlung depressiver Syndrome erfolgreich eingesetzt werden, zeigt, dass die serotoninerge Neurotransmission in das pathogenetische Geschehen involviert sein muss. Allerdings werden auch immer wieder unter SSRI-Behandlung therapieresistente Depressionen beobachtet. Dies zeigt, dass auch im Fall depressiver Erkrankungen eine Monotransmitterhypothese nicht das gesamte pathophysiologische Spektrum dieser Krankheitsgruppe erfassen und erklären kann. So wurde kürzlich die serotoninerge Modulation der glutamatergen Neurotransmission als Strategie vorgeschlagen, um kognitive Dysfunktionen bei Depression zu behandeln (Pehrson und Sanchez 2014).
Psychoseerkrankungen mit depressiver Symptomatik sind wahrscheinlich durch eine Imbalance multipler neuronaler Systeme bedingt (Birkmayer et al. 1972; Fritze et al. 1992) bzw. durch Störungen der Signaltransduktionskaskade (Akin et al. 2005).

Schizophrene Psychosen

Unter dem Begriff der schizophrenen Psychosen wird eine Gruppe heterogener Erkrankungen mit recht unterschiedlicher Ätiopathogenese, Verlauf und Prognose subsummiert. Die Tatsache, dass es bislang kein allgemein anerkanntes, auf biologischen Kriterien fußendes Einteilungsprinzip gibt, das sog. „nosologische Entitäten“ fassbar und eine differenzierte Diagnostik möglich machen würde, erschwert die Erforschung dieses Symptomkomplexes ungemein.
Während im Bereich der degenerativen Hirnerkrankungen ein stetiger Erkenntniszuwachs zu verzeichnen ist, bleibt die Schizophrenieforschung seit Jahrzehnten trotz erheblicher wissenschaftlicher Bemühungen und enormer Anstrengung in weiten Bereichen fruchtlos und frustran. Dennoch wurden einige Theorien zur Entstehung schizophrener Psychosen aufgestellt, die von einer gestörten Neurotransmission ausgehen. Im Zentrum des Interesses stehen dabei das dopaminerge und glutamaterge System. Die Dopamin- und die Glutamathypothese haben die biologische Erforschung schizophrener Erkrankungen ungemein stimuliert und stellen einen wichtigen Ausgangspunkt auch aktueller Forschungsbemühungen dar, wenngleich sie auch viele Fragen hinsichtlich der Entstehung dieser häufig sehr destruierenden und therapieresistenten Krankheiten offen lassen.

Dopaminhypothese

Die Dopaminhypothese geht davon aus, dass schizophrenen Psychosen eine „dopaminerge Hyperaktivität“ bzw. „dopaminerge Dysfunktion“ (Abi-Dargham 2014) zugrunde liegt. Sie stützt sich dabei auf eher indirekte Hinweise wie die antipsychotischen Effekte von Dopaminantagonisten (Neuroleptika), biochemische Befunde an Post-mortem-Hirngewebe sowie Rezeptorbindungsstudien. Neuerdings ist es aber auch möglich, mit modernen bildgebenden Verfahren die dopaminerge Aktivität in vivo darzustellen. So zeigten sich in einer Positronenemissionstomografie- (PET-)Studie tatsächlich Unterschiede in der Verteilung von Dopaminrezeptoren bei Patienten, die unter schizophrenen Psychosen litten, und gesunden Kontrollprobanden. Im Patientenkollektiv wurde in vivo eine signifikante Dopamin-D2-Rezeptor-Verminderung im anterioren Zingulum gefunden (Suhara et al. 2002). Wahrscheinlich sind insbesondere dopaminerge Strukturen in den mesokortikalen und mesolimbischen Systemen für die antipsychotische Wirksamkeit von dopaminantagonistischen Neuroleptika verantwortlich. Dagegen dürfte die Dopaminrezeptorblockade im Striatum für die extrapyramidalmotorischen und die im tuberoinfundibulären System für die endokrinologischen Nebenwirkungen verantwortlich sein.
Die alleinige Beteiligung dopaminerger Neurotransmittersysteme an der Entstehung schizophrener Psychosen gilt mittlerweile allerdings als sehr unwahrscheinlich. Vieles deutet daraufhin, dass bei schizophrenen Psychosen nicht nur dopaminerge Neurone, sondern auch andere Monoaminsysteme betroffen sind (Hsiao et al. 1993).

Glutamathypothese

Die Glutamathypothese (Übersicht: Hu et al. 2015) geht demgegenüber von einer glutamatergen Unterfunktion insbesondere in kortikostriatalen Projektionssystemen aus. Sie stützt sich auf folgende direkte und indirekte Befunde: Hirnregionen, die in besonderem Maße bei schizophrenen Psychosen alteriert sein sollen, wie der frontale Kortex, der Hippokampus und die Regio entorhinalis, besitzen relativ viele glutamaterge Neurone. Die bei einigen schizophrenen Patienten gefundene kortikale Atrophie und der frontale Hypometabolismus wären mit einer glutamatergen Unterfunktion gut vereinbar. Phenzyklidin (PCP) löst „schizophrenoide Modellpsychosen“ aus. Es gibt Hinweise, dass Glutamat im Liquor von Schizophreniepatienten erniedrigt sein könnte (Kim et al. 1980). Es wurden Veränderungen zentraler Glutamatrezeptoren bei schizophrenen Psychosen beschrieben (Bleich et al. 2001). Die Glutamatfreisetzung aus Synaptosomen des frontalen und temporalen Kortex könnte bei Schizophrenien vermindert sein (Sherman et al. 1991). Ein generell anomaler Metabolismus exzitatorischer Aminosäuren könnte viele bei Schizophrenie zu findende Phänomene erklären (Tsai et al. 1995). Darauf aufbauend wurden neue therapeutische Therapiekonzepte entwickelt (Heresco-Levy 2005; Parsons et al. 2005; Wang und Yang 2005; Krystal 2008; Hui et al. 2009). Suszeptibilitätsgene wie G72 und DAAO weisen ebenfalls auf Störungen glutamaterger Neurotransmission hin (Boks et al. 2007).

Kombination mehrerer Störungen

Einige Autoren versuchen auch, die Dopamin- und die Glutamathypothese miteinander zu verknüpfen und interpretieren schizophrene Psychosen als sog. Neurotransmitterimbalancesyndrom. So könnten beispielsweise sowohl eine dopaminerge Hyperaktivität als auch eine glutamaterge Hypoaktivität in einem zentralnervösen Feedback-System über „Arousal-Modulation“ dazu beitragen, dass die striatale Kontrolle über die thalamische Filterfunktion sensorischer Inputs aus der Außenwelt reduziert wird und es somit gleichsam zu einer kortikalen „Informationsüberflutung“ kommt (Kornhuber et al. 1990; Carlsson 1995; Carlsson et al. 2001). Solche Hypothesen gehen davon aus, dass sowohl neurobiochemische (Glutamat und Dopamin) als auch neuroanatomische Veränderungen (kortiko-striato-thalamo-kortikaler Regelkreis) in der Pathophysiologie schizophrener Psychosen von Bedeutung sind. Deswegen sind auch Befunde von Interesse, welche zell- und rezeptorspezifische Veränderungen GABAerger Neurotransmission im präfrontalen Kortex bei Schizophrenie beschreiben (Belelli et al. 2006; Lewis et al. 2008; Howes et al. 2015).
Neuere Ansätze gehen davon aus, dass Neurotransmitterveränderungen bei schizophrenen Psychosen lediglich ein Epiphänomen darstellen, dem pathogenetische Faktoren zugrunde liegen. Müller und Schwarz (2006) weisen darauf hin, dass die glutamaterg-dopaminerge Dysbalance auf psychoneuroimmunologischen Störungen mit Generierung entzündungsähnlicher Phänomene beruht, wobei der Metabolismus von Tryptophan zu Kynurensäure eine besondere Rolle spielen soll. Zytokine spielen sowohl bei der Regulation exzitatorischer und inhibitorischer Synapsen als auch bei Entzündungsprozessen eine bedeutende Rolle (Camacho-Arroyo et al. 2009).
Beispielsweise wäre es denkbar, dass die Neurotransmitterveränderungen lediglich eine veränderte neuronale Entwicklung reflektieren, die basierend z. B. auf einer Virus- bzw. genetisch bzw. mikrotraumatisch bedingten Störung durch biochemische Alterationen in neurotrophen Systemen verursacht wird (Thome et al. 1998; Hattori et al. 2002).

Angsterkrankungen

GABA ist an der Steuerung und Verarbeitung von Angsterleben maßgeblich beteiligt (Nuss 2015). Eine gesteigerte GABA-Funktion mildert Angstzustände, während sie durch eine Abnahme der GABAergen Aktivität verstärkt werden. Zusätzlich jedoch scheinen auch Serotonin und Noradrenalin involviert zu sein. Angstinduzierte Verhaltensreaktionen lassen sich im Tiermodell durch Benzodiazepine, die den inhibitorischen Effekt von GABA im ZNS verstärken, in erheblichem Maß modulieren.
Gleichzeitig profitieren Patienten mit Angsterkrankung von trizyklischen Antidepressiva, die insbesondere das serotoninerge und noradrenerge Neurotransmittersystem modulieren.
Bislang ist unklar, inwieweit sich die verschiedenen Angsterkrankungen (Agoraphobie, Panikattacken, einfache Phobie, soziale Phobie, generalisierte Angststörung) neurobiochemisch, d. h. hinsichtlich potenzieller Alterationen in den Neurotransmittersystemen, unterscheiden. Die Tatsache, dass diese Störungen auf pharmakotherapeutische Maßnahmen (Trizyklika, Benzodiazepine) ansprechen, legt die Vermutung nahe, dass diesen Erkrankungen eine gestörte Neurotransmission zugrunde liegt. Aufgrund des teilweise sehr unterschiedlichen Ansprechens auf verschiedene Psychopharmaka kann davon ausgegangen werden, dass es sich bei den unterschiedlichen Angsterkrankungen um verschiedene nosologische Entitäten handelt. Neuere tierexperimentelle Studien weisen darauf hin, dass die anxiolytische Wirkung von SSRI nicht nur über Modulation serotoninerger Neurotransmission, sondern auch über GABAA-Rezeptoren vermittelt wird (Ohira et al. 2013).

ADHS (Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätsstörung und ASS (Autismus-Spektrum-Störung)

Das allgemeine Erklärungsmodell für die Entstehung von neuronalen Entwicklungsstörungserkrankungen wie die Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätsstörung (ADHS) und Autismus-Spektrum-Störung (ASS) legt eine fehlerhafte Informationsverarbeitung zwischen bestimmten Hirnabschnitten zugrunde, die für die Konzentration, Wahrnehmung und Impulskontrolle verantwortlich sind sowie für soziale Interaktionen und Sprachausdruck. Bei diesen Störungen wird v. a. von einem Ungleichgewicht der Neurotransmitter Dopamin und Noradrenalin ausgegangen, aber auch Serotonin scheint involviert zu sein. Seit Kurzem wird weiterhin die Beteiligung des Neurotrophins BDNF bei ADHS diskutiert. Bei ASS scheinen neben den dopaminergen und noradrenergen Neurotransmittersystemen auch bestimmte Synapsenfuktionen gestört zu sein (Gai et al. 2012; Brem et al. 2014; Gerlach et al. 2014; Cartier et al. 2015).

Dopaminhypothese

Diese Hypothese stützt sich sowohl auf genetische Befunde als auch auf die Wirkungsmechanismen von Stimulanzien, die auf eine primäre Beteiligung des dopaminergen Systems bei ADHS hindeuten. So weisen molekulargenetische Studien auf eine Verbindung zwischen genetischen Polymorphismen im dopaminergen System, wie z. B. bei Dopaminrezeptoren D4/D5, dem Dopamintransporter (DAT) und ADHS hin. Methylphenidat bindet an den Dopamintransporter und blockiert diesen, sodass die Konzentration von ausgeschüttetem Dopamin im synaptischen Spalt erhöht wird (Grünblatt et al. 2013).
Auch in der Pathogenese der ASS scheinen das dopaminerge Neurotransmittersystem und intrazelluläre Signaltransduktionskaskaden eine wichtige Rolle zu spielen (Nguyen et al. 2014).

Noradrenerge Hypothese

Diese Hypothese zur ADHS stützt sich darauf, dass noradrenerge Neurone an der Steuerung der selektiven Aufmerksamkeit, der Vigilanz und exekutiver Funktionen beteiligt sind. Ebenso hebt die Wirksamkeit von Substanzen, die die Wiederaufnahme von Noradrenalin in das präsynaptische Neuron hemmen, die Bedeutung des noradrenergen Neurotransmittersystems hervor.
Alterationen der noradrenergen Neurotransmission scheinen insbesondere bei erwachsenen ASS-Patienten an bestimmten neurokognitiven Veränderungen beteiligt zu sein (Bodner et al. 2012).

Serotoninerge Hypothese

Diese Hypothese stützt sich hauptsächlich auf tierexperimentelle Befunde. So zeigen 5-HT1B-Rezeptor-Knock-out-Mäuse ausgeprägte Hyperaktivität und aggressives Verhalten. Auch findet sich bei DAT1-Knock-out-Mäusen nach Gabe von Stimulanzien ein Beruhigungseffekt, der wahrscheinlich über das serotoninerge System vermittelt wird. Weiterhin liegen einige positive Assoziationsstudien vor, die auf einen Zusammenhang zwischen ADHS und Genen des Serotonintransporters bzw. 5-HT1B-Rezeptors hinweisen.
Bei ASS werden erhöhte Serotoninkonzentrationen im peripheren Blut als mögliche Biomarker diskutiert (Gabriele et al. 2014).

BDNF-Hypothese

Seit geraumer Zeit konzentrieren sich verschiedene Studien auf die Verbindung von ADHS und BDNF, da letzteres Überleben und Differenzierung dopaminerger Neurone reguliert. Eine veränderte BDNF-Aktivität in charakteristischen Hirnbereichen könnte zu einer dopaminergen Dysfunktion und somit zu ADHS führen.
Kinder mit ASS weisen erhöhte Plasmawerte von BDNF auf (Bryn et al. 2015).

Probleme der Forschung

Obwohl es einige Befunde gibt, die nahelegen, dass Störungen der Neurotransmission eine Grundlage psychischer Erkrankungen darstellen können, und obwohl gerade das Bindungsverhalten vieler Psychopharmaka dafür spricht, dass dem so sein könnte, muss dennoch stets bedacht werden, dass ein direkter Nachweis, der einen kausalen Zusammenhang unmittelbar und zweifelsfrei beweist, bislang nicht geführt werden konnte. Die Erforschung von Störungen der Neurotransmission stößt auf eine Reihe von Schwierigkeiten, die bislang noch nicht zufriedenstellend gelöst werden konnten.

In-vivo-Untersuchungen

Aussagen über den Zustand des Neurotransmittersystems in vivo sind extrem schwierig. Zwar existieren Tracer, die mit Hilfe von SPECT- oder PET-Techniken (Kap. Bildgebende Verfahren) die Darstellung bestimmter Rezeptoren im Gehirn des lebenden Menschen ermöglichen, allerdings ist die Auflösung dieser bildgebenden Verfahren nicht fein genug, um die vermuteten subtilen Veränderungen bei psychisch Kranken zweifelsfrei nachzuweisen. Hinzu kommt, dass Patienten häufig bereits medikamentös behandelt werden und auffallende Unterschiede zu Kontrollpersonen auf eine solche Psychopharmakotherapie zurückzuführen sind, dass es sich also mithin um sekundäre Veränderungen handelt, die keine Aussagen über die primären ätiopathogenetischen Ursachen zulassen. Ein längeres Absetzen der Therapie oder gar ein Verzicht darauf verbietet sich in der Regel aus ethischen Gründen.
Die Untersuchung von Liquor, Blut oder Urin birgt die Schwierigkeit, dass unklar bleibt, woher Neurotransmitter und/oder deren Metaboliten stammen. Der Metabolismus muss nicht auf das Gehirn beschränkt sein, sondern kann auch aus anderen zentral- oder periphernervösen Geweben stammen oder sogar aus nichtneuronalen Geweben. Außerdem lassen solche Untersuchungen keine Aussagen über die hirnanatomische Lokalisation zu.

Post-mortem-Untersuchungen

Post-mortem-Untersuchungen erlauben demgegenüber zwar neurohistopathologische Aussagen, allerdings können auch hier Medikamenteneffekte ebensowenig ausgeschlossen werden wie Veränderungen aufgrund einer Alteration des Metabolismus in der Agonie. Auch hier kann es zu Verfälschungen der Ergebnisse kommen, die klare Rückschlüsse auf den Zusammenhang mit der psychischen Erkrankung erschweren. Darüber hinaus können Variablen wie Post-mortem-Zeit, Lagerungsdauer und Präparation die Messergebnisse beeinflussen.
Dennoch haben Post-mortem-Untersuchungen wesentlich zum Fortschritt in der neuropsychiatrischen Forschung beigetragen: Trotz der erwähnten Probleme und Schwierigkeiten, die Gruppenbildung und Vergleichbarkeit limitieren, ist es dennoch möglich, valide und wertvolle Messergebnisse zu generieren. Die so gewonnenen Forschungsergebnisse stellen nach wie vor den Eckpfeiler der Hypothesenbildung für Zellkulturexperimente und Tierversuche dar.

Entwicklung neuer Modelle

Es besteht die Hoffnung, dass mit zunehmendem Einsatz modernster Techniken die Rolle der Neurotransmission bei psychischen Erkrankungen immer eingehender erforscht werden kann und neue, eindeutigere ätiopathogenetische Erkenntnisse gewonnen werden können. Die Entwicklung brauchbarer Tiermodelle wäre in dieser Beziehung auch sehr hilfreich. Naturgemäß bestehen hier aber nur geringe Möglichkeiten, da selbst die Tiermodelle für ein relativ gut determiniertes psychiatrisches Krankheitsbild wie die Demenz eher unbefriedigend sind.
Die Neurotransmitterforschung hat die Pharmakotherapie von ZNS-Erkrankungen revolutioniert. Die nächste Herausforderung wird darin bestehen, die bereits erreichten Fortschritte in diesem Bereich mit Hilfe genetischer Techniken und molekularer Methoden zu erweitern. Dabei zielen die modernen Forschungsansätze längst nicht mehr nur auf Neurotransmitter und ihre Rezeptoren ab. Vielmehr gilt es, die neuropsychiatrischen Erkrankungen zugrunde liegenden zellbiologischen Vorgänge im Bereich von Signaltransduktionskaskaden und Genexpressionsprozessen im ZNS besser zu verstehen, um sie dann möglichst direkt beeinflussen und modifizieren zu können.
Literatur
Abi-Dargham A (2014) Schizophrenia: overview and dopamine dysfunction. Clin Psychiatry 75, e31CrossRef
Ahmed AO, Mantini AM, Fridberg DJ, Buckley PF (2015) Brain-derived neurotrophic factor (BDNF) and neurocognitive deficits in people with schizophrenia: a meta-analysis. Psychiatry Res 226:1–13CrossRefPubMed
Akin D, Hal Manier D, Sanders-Bush E, Shelton RC (2005) Signal transduction abnormalities in melancholic depression. Int J Neuropsychopharmacol 8:5–16CrossRefPubMed
Barker PA (2009) Whither proBDNF? Nat Neurosci 12(2):105–106CrossRefPubMed
Belelli D, Herd MB, Mitchell EA et al (2006) Neuroactive steroids and inhibitory neurotransmission: mechanisms of action and physiological relevance. Neuroscience 138(3):821–829CrossRefPubMed
Benkert O, Hippius H (1996) Psychiatrische Pharmakotherapie. Springer, Berlin/Heidelberg/New York/Tokio
Birkmayer W, Riederer P (1986) Neurotransmitter und menschliches Verhalten. Springer, Berlin/Heidelberg/New York/TokioCrossRef
Birkmayer W, Danielczyk W, Neumayer E, Riederer P (1972) The balance of biogenic amines as condition for normal behaviour. J Neural Transm 33:163–178CrossRefPubMed
Bleich S, Bleich K, Wiltfang J et al (2001) Glutamaterge Neurotransmission bei Schizophrenien. Fortschr Neurol Psychiatr 69(Suppl 2):556–561
Blendy JA (2006) The role of CREB in depression and antidepressant treatment. Biol Psychiatry 59(12):1144–1150CrossRefPubMed
Blokland A (1995) Acetylcholine: a neurotransmitter for learning and memory? Brain Res Brain Res Rev 21:285–300CrossRefPubMed
Bodner KE, Beversdorf DQ, Saklayen SS, Christ SE (2012) Noradrenergic moderation of working memory impairments in adults with autism spectrum disorder. J Int Neurospychol Soc 18:556–564CrossRef
Boks MP, Rietkerk T, van de Beek MH et al (2007) Reviewing the role of the genes G72 and DAAO in glutamate neurotransmission in schizophrenia. Eur Neuropsychopharmacol 17(9):567–572CrossRefPubMed
Bradley AJ, Lenox-Smith AJ (2013) Does adding noradrenaline reuptake inhibition to selective serotonin reuptake inhibition improve efficacy in patients with depression? A systematic review of meta-analyses and large randomised pragmatic trials. J Psychopharmacol 27:740–758CrossRefPubMed
Brem S, Grünblatt E, Drechsler R, Riederer P, Walitza S (2014) The neurobiological link between OCD and ADHD. Atten Defic Hyperact Disord 6(3):175–202CrossRefPubMedPubMedCentral
Bryn V, Halvorsen B, Ueland T, Isaksen J, Kolkova K, Ravn K, Skjeldal OH (2015) Brain derived neurotrophic factor (BDNF) and autism spectrum disorders (ASD) in childhood. Eur J Paediatr Neurol 19:411–414CrossRefPubMed
Camacho-Arroyo I, López-Griego L, Morales-Montor J (2009) The role of cytokines in the regulation of neurotransmission. Neuroimmunomodulation 16(1):1–12CrossRefPubMed
Carlsson A (1995) Neurocircuitries and neurotransmitter interactions in schizophrenia. Int Clin Psychopharmacol 10(Suppl 3):21–28PubMed
Carlsson A, Waters N, Holm-Waters S et al (2001) Interactions between monoamines, glutamate, and GABA in schizophrenia: new evidence. Ann Rev Pharmacol Toxicol 41:237–260CrossRef
Cartier E, Hamilton PJ, Belovich AN, Shekar A, Campbell NG, Saunders C, Andreassen TF, Gether U, Veenstra-Vanderweele J, Sutcliffe JS, Ulery-Reynolds PG, Erreger K, Matthies HJ, Galli A (2015) Rare autism-associated variants implicate syntaxin 1 (STX1 R26Q) phosphorylation and the dopamine transporter (hDAT R51W) in dopamine neurotransmission and behaviors. EBioMedicine 2:135–146CrossRefPubMedPubMedCentral
Cattaneo A, Bocchio-Chiavetto L, Zanardini R et al (2010) Reduced peripheral brain-derived neurotrophic factor mRNA levels are normalized by antidepressant treatment. Int J Neuropsychopharmacol 13:103–108CrossRefPubMed
Caulfield MP, Birdsall NJM (1998) International Union of Pharmacology. XVII. Classification of muscarinic acetylcholine receptors. Pharmacol Rev 50:279–290PubMed
Cloninger CR, Svrakic DM, Przybeck TR (1993) A psychobiological model of temperament and character. Arch Gen Psychiatry 50:975–990CrossRefPubMed
Coppen AJ (1967) The biochemistry of affective disorders. Br J Psychiatry 113:1237–1243CrossRefPubMed
Cowen PJ (2008) Serotonin and depression: pathophysiological mechanism or marketing myth? Trends Pharmacol Sci 29(9):433–436CrossRefPubMed
Dajas-Bailador F, Wonnacott S (2004) Nicotinic acetylcholine receptors and the regulation of neuronal signalling. Trends Pharmacol Sci 25:317–324CrossRefPubMed
Domschke K, Lawford B, Laje G et al (2010) Brain-derived neurotrophic factor (BDNF) gene: no major impact on antidepressant treatment response. Int J Neurophsychopharmacol 13:93–101CrossRef
Dooley DJ, Taylor CP, Donevan S et al (2007) Ca2+ channel alpha2delta ligands: novel modulators of neurotransmission. Trends Pharmacol Sci 28(2):75–82CrossRefPubMed
Duman RS, Malberg J, Thome J (1999) Neural plasticity to stress and antidepressant treatment. Biol Psychiatry 46:1181–1191CrossRefPubMed
Eisen R, Perera S, Bawor M, Banfield L, Anglin R, Minuzzi L, Samaan Z (2015) Association between BDNF levels and suicidal behaviour: a systematic review protocol. Syst Rev 4:56CrossRefPubMedPubMedCentral
Finkbeiner S, Tavazoie SF et al (1997) CREB: a major mediator of neuronal neurotrophin responses. Neuron 19(5):1031–1047CrossRefPubMed
Fritze J, Deckert J, Lanczik M et al (1992) Stand der Amin-Hypothese depressiver Erkrankungen. Nervenarzt 63:3–13PubMed
Gabriele S, Sacco R, Persico AM (2014) Blood serotonin levels in autism spectrum disorder: a systematic review and meta-analysis. Eur Neuropsychopharmacol 24:919–929CrossRefPubMed
Gai X, Xie HM, Perin JC, Takahashi N, Murphy K, Wenocur AS, D'arcy M, O'Hara RJ, Goldmuntz E, Grice DE, Shaikh TH, Hakonarson H, Buxbaum JD, Elia J, White PS (2012) Rare structural variation of synapse and neurotransmission genes in autism. Mol Psychiatry 17:402–411CrossRefPubMed
Gass P, Hellweg R (2010) Peripheral brain-derived neurotrophic factor (BDNF) as a biomarker for affective disorders? Int J Neuropsychopharmacol 13:1–4CrossRefPubMed
Gerlach M, Reichmann H, Riederer P (2007) Die Parkinsonkrankheit, 4. Aufl. Springer, Wien/New York
Gerlach M, Warnke A, Wewetzer C (2014) Neuro-Psychopharmaka im Kindes- und Jugendalter: Grundlagen und Therapie. Springer, Wien/New York
Grosjean B, Tsai GE (2007) NMDA neurotransmission as a critical mediator of borderline personality disorder. J Psychiatry Neurosci 32(2):103–115PubMedPubMedCentral
Grünblatt E, Bartl J, Marinova Z, Walitza S (2013) In vitro study methodologies to investigate genetic aspects and effects of drugs used in attention-deficit hyperactivity disorder. J Neural Transm 120(1):131–139. doi:10.1007/s00702-012-0869-9. Epub 26 July 2012CrossRefPubMed
Gurvits IG, Koenigsberg HW, Siever LJ (2000) Neurotransmitter dysfunction in patients with borderline personality disorder. Psychiatr Clin North Am 23:27–40CrossRefPubMed
Hattori M, Kunugi H, Akahane A et al (2002) Novel polymorphisms in the promoter region of the neurotrophin-3 gene and their associations with schizophrenia. Am J Med Genet 114:304–309CrossRefPubMed
Heils A, Teufel A, Petri S, Stöber G, Riederer P, Bengel D, Lesch KP (1996) Allelic variation of human serotonin transporter gene expression. J Neurochem 66(6):2621–2624CrossRefPubMed
Heresco-Levy U (2005) Glutamatergic neurotransmission modulators as emerging new drugs for schizophrenia. Expert Opin Emerg Drugs 10(4):827–844CrossRefPubMed
Howes O, McCutcheon R, Stone J (2015) Glutamate and dopamine in schizophrenia: an update for the 21st century. J Psychopharmacol 29:97–115CrossRefPubMedPubMedCentral
Hsiao JK, Colison J, Bartko JJ et al (1993) Monoamine neurotransmitter interactions in drug-free and neuroleptic-treated schizophrenics. Arch Gen Psychiatry 50:606–614CrossRefPubMed
Hu W, MacDonald ML, Elswick DE, Sweet RA (2015) The glutamate hypothesis of schizophrenia: evidence from human brain tissue studies. Ann N Y Acad Sci 1338:38–57CrossRefPubMed
Hui C, Wardwell B, Tsai GE (2009) Novel therapies for schizophrenia: understanding the glutamatergic synapse and potential targets for altering N-methyl-D-aspartate neurotransmission. Recent Pat CNS Drug Discov 4(3):220–238CrossRefPubMed
Hyman SE, Nestler EJ (1993) The molecular foundations of psychiatry. American Psychiatric Press, Washington, DC
Joyce PR, Stephenson J, Kennedy M, Mulder RT, McHugh PC (2014) The presence of both serotonin 1A receptor (HTR1A) and dopamine transporter (DAT1) gene variants increase the risk of borderline personality disorder. Front Genet 4:313CrossRefPubMedPubMedCentral
Kew JNC, Kemp JA (2005) Ionotropic and metabotropic glutamate receptor structure and pharmacology. Psychopharmacology (Berl) 179:4–29CrossRef
Kim JS, Kornhuber HH, Schmid-Burgk W, Holzmüller B (1980) Low cerebrospinal fluid glutamate in schizophrenic patients and a new hypothesis on schizophrenia. Neurosci Lett 20:379–382CrossRefPubMed
Kornhuber J, Beckmann H, Riederer P (1990) Das dopaminerg-glutamaterge Gleichgewicht unter dem Aspekt von schizophrener Plus- und Minussymptomatik. In: Möller HJ, Pelzer E (Hrsg) Neuere Ansätze zur Diagnostik und Therapie schizophrener Minussymptomatik. Springer, Berlin/Heidelberg/New York/Tokio, S 119–126CrossRef
Kornhuber J, Bormann J, Hübers M, Rusche K, Riederer P (1991) Effects of the 1-amino-adamantanes at the MK-801-binding site of the NMDA-receptor-gated ion channel: a human postmortem brain study. Eur J Pharmacol 206(4):297–300CrossRefPubMed
Kreitzer AC (2005) Neurotransmission: emerging roles of endocannabinoids. Curr Biol 15(14):R549–R551CrossRefPubMed
Kriegebaum C, Gutknecht L, Schmitt A et al (2010) Serotonin Kompakt – Teil1: Neurobiologische und entwicklungsgenetische Grundlagen. Fortschr Neurol Psychiat 78(6):319–331CrossRefPubMed
Krystal JH (2008) Capitalizing on extrasynaptic glutamate neurotransmission to treat antipsychotic-resistant symptoms in schizophrenia. Biol Psychiatry 64(5):358–360CrossRefPubMed
Lewis DA, Hashimoto T, Morris HM (2008) Cell and receptor type-specific alterations in markers of GABA neurotransmission in the prefrontal cortex of subjects with schizophrenia. Neurotox Res 14(2–3):237–248CrossRefPubMedPubMedCentral
Logrip ML, Barak S, Warnault V, Ron D (2015) Corticostriatal BDNF and alcohol addiction. Brain Res (in press)
Mattson MP (2000) Apoptosis in neurodegenerative disorders. Nat Rev Mol Cell Biol 1:120–129CrossRefPubMed
Milovanovic M, Eriksson K, Winblad B, Nilsson S, Lindahl TL, Post C, Järemo P (2014) Alzheimer and platelets: low-density platelet populations reveal increased serotonin content in Alzheimer type dementia. Clin Biochem 47:51–53CrossRefPubMed
Molendijk ML, Spinhoven P, Polak M, Bus BA, Penninx BW, Elzinga BM (2014) Serum BDNF concentrations as peripheral manifestations of depression: evidence from a systematic review and meta-analyses on 179 associations (N = 9484). Mol Psychiatry 19(7):791–800CrossRefPubMed
Müller WE (2015) Antidepressiva und kognitive Dysfunktion: die Rolle von Vortioxetin. Psychopharmakotherapie 22:177–188
Müller N, Schwarz M (2006) Schizophrenia as an inflammation-mediated dysbalance of glutamatergic neurotransmission. Neurotox Res 10(2):131–148CrossRefPubMed
Nagappan G, Zaitsev E et al (2009) Control of extracellular cleavage of ProBDNF by high frequency neuronal activity. Proc Natl Acad Sci U S A 106(4):1267–1272CrossRefPubMedPubMedCentral
Nguyen M, Roth A, Kyzar EJ, Poudel MK, Wong K, Stewart AM, Kalueff AV (2014) Decoding the contribution of dopaminergic genes and pathways to autism spectrum disorder (ASD). Neurochem Int 66:15–26CrossRefPubMed
Nieuwenhuys R (1985) Chemoarchitecture of the brain. Springer, Berlin/Heidelberg/New York/TokioCrossRef
Norra C, Mrazek M, Tuchtenhagen F, Gobbelé R, Buchner H, Sass H, Herpertz SC (2003) Enhanced intensity dependence as a marker of low serotonergic neurotransmission in borderline personality disorder. J Psychiatr Res 37:23–33CrossRefPubMed
Notaras M, Hill R, van den Buuse M (2015) A role for the BDNF gene Val66Met polymorphism in schizophrenia? A comprehensive review. Neurosci Biobehav Rev 51:15–30CrossRefPubMed
Nuss P (2015) Anxiety disorders and GABA neurotransmission: a disturbance of modulation. Neuropsychiatr Dis Treat 11:165–175PubMedPubMedCentral
Obeso JA, Grandas F, Herrero MT, Horowski R (1994) The role of pulsatile versus continuous dopamine receptor stimulation for functional recovery in Parkinson’s disease. Eur J Neurosci 6:889–897CrossRefPubMed
Ohira K, Takeuchi R, Iwanaga T, Miyakawa T (2013) Chronic fluoxetine treatment reduces parvalbumin expression and perineuronal nets in gamma-aminobutyric acidergic interneurons of the frontal cortex in adult mice. Mol Brain 6:43. doi:10.1186/1756-6606-6-43CrossRefPubMedPubMedCentral
Parsons CG, Danysz W, Zieglgänsberger W (2005) Excitatory amino acid neurotransmission. Handb Exp Pharmacol 169:249–303CrossRefPubMed
Pehrson AL, Sanchez C (2014) Serotonergic modulation of glutamate neurotransmission as a strategy for treating depression and cognitive dysfunction. CNS Spectr 19:121–133CrossRefPubMed
Polyakova M, Stuke K, Schuemberg K, Mueller K, Schoenknecht P, Schroeter ML (2015) BDNF as a biomarker for successful treatment of mood disorders: a systematic and quantitative meta-analysis. J Affect Disord 174:432–440CrossRefPubMed
Rapp S, Thome J (2004) Synaptische Vesikelproteine und psychiatrische Erkrankungen. Nervenarzt 75:628–632CrossRefPubMed
Reif A, Lesch KP (2003) Toward a molecular architecture of personality. Behav Brain Res 139:1–20CrossRefPubMed
Reinikainen KJ, Soininen H, Riekkinen PJ (1990) Neurotransmitter changes in Alzheimer’s disease: implications to diagnostics and therapy. J Neurosci Res 27:576–586CrossRefPubMed
Schildkraut JJ (1965) The catecholamine hypothesis of affective disorders: a review of supporting evidence. Am J Psychiatry 122:509–522CrossRefPubMed
Sherman AD, Davidson AT, Baruah S et al (1991) Evidence of glutamatergic deficiency in schizophrenia. Neurosci Lett 121:77–80CrossRefPubMed
Singh M, Kaur M, Kukreja H, Chugh R, Silakari O, Singh D (2013) Acetylcholinesterase inhibitors as Alzheimer therapy: from nerve toxins to neuroprotection. Eur J Med Chem 70:165–188CrossRefPubMed
Soloff PH, Chiappetta L, Mason NS, Becker C, Price JC (2014) Effects of serotonin-2A receptor binding and gender on personality traits and suicidal behavior in borderline personality disorder. Psychiatry Res 222:140–148CrossRefPubMedPubMedCentral
Stahl SM (2015a) Modes and nodes explain the mechanism of action of vortioxetine, a multimodal agent (MMA): blocking 5HT3 receptors enhances release of serotonin, norepinephrine, and acetylcholine. CNS Spectr 30:1–5CrossRef
Stahl SM (2015b) Modes and nodes explain the mechanism of action of vortioxetine, a multimodal agent (MMA): actions at serotonin receptors may enhance downstream release of four pro-cognitive neurotransmitters. CNS Spectr 11:1–5CrossRef
Stahl SM (2015c) Modes and nodes explain the mechanism of action of vortioxetine, a multimodal agent (MMA): modifying serotonin's downstream effects on glutamate and GABA (gamma amino butyric acid) release. CNS Spectr 20(4):331–336CrossRefPubMed
Suhara I, Okuba Y, Yasawa F et al (2002) Decreased dopamine D2 receptor binding in the anterior cingulate cortex in schizophrenia. Arch Gen Psychiatry 59:25–30CrossRefPubMed
Thome J (2005) Molekulare Psychiatrie. Theoretische Grundlagen, Forschung und Klinik. Huber, Bern
Thome J, Eisch AJ (2005) Neuroneogenese. Relevanz für Pathophysiologie und Pharmakotherapie psychiatrischer Ekrankungen. Nervenarzt 76:11–19CrossRefPubMed
Thome J, Riederer P (1995) Neurobiologie der Aggressivität. In: Nissen G (Hrsg) Aggressivität und Gewalt. Prävention und Therapie. Huber, Bern/Göttingen/Toronto/Seattle, S 29–38
Thome J, Foley P, Riederer P (1998) Neurotrophic factors and the maldevelopmental hypothesis of schizophrenic psychoses. J Neural Transm 105:85–100CrossRefPubMed
Thome J, Sakai N, Shin KH et al (2000) cAMP response element-mediated gene transcription is upregulated by chronic antidepressant treatment. J Neurosci 20:4030–4036PubMed
Thome J, Duman RS, Henn FA (2002) Molekulare Aspekte antidepressiver Therapie: Transsynaptische Effekte auf Signaltransduktion, Genexpression und neuronale Plastizität. Nervenarzt 73:595–599CrossRefPubMed
Tsai G, Passani LA, Slusher BS et al (1995) Abnormal excitatory neurotransmitter metabolism in schizophrenic brains. Arch Gen Psychiatry 52:829–836CrossRefPubMed
Wang SJ, Yang TT (2005) Role of central glutamatergic neurotransmission in the pathogenesis of psychiatric and behavioral disorders. Drug News Perspect 18(9):561–566CrossRefPubMed
Wolff S, Tucker K (2008) Die Rolle der Histon-Acetylierung für Lernen und Gedächtnis. Neuroforum 4:274–278
Yu L, Chibnik LB, Srivastava GP, Pochet N, Yang J, Xu J, Kozubek J, Obholzer N, Leurgans SE, Schneider JA, Meissner A, De Jager PL, Bennett DA (2015) Association of Brain DNA methylation in SORL1, ABCA7, HLA-DRB5, SLC24A4, and BIN1 with pathological diagnosis of Alzheimer disease. JAMA Neurol 72:15–24CrossRefPubMedPubMedCentral
Yuan J, Yankner BA (2000) Apoptosis in the nervous system. Nature 407:802–809CrossRefPubMed
Zilles K, Rehkämper G (1994) Funktionelle Neuroanatomie, 2. Aufl. Springer, Berlin/Heidelberg/New York/Tokio