Psychiatrie und Psychotherapie des Kindes- und Jugendalters
Autoren
Michael Kölch

Psychopharmakologie in der Kinder- und Jugendpsychiatrie

Die Psychopharmakotherapie nimmt einen wichtigen Stellenwert in der Behandlung von psychischen Störungen bei Kindern und Jugendlichen ein. Die Effektivität verschiedener Substanzen bei Minderjährigen ist bekannt. Die Zulassungssituation bezüglich Psychopharmaka und die Studienlage insgesamt, gerade auch zu neueren Substanzen, bleibt bei Kindern und Jugendlichen aber weiterhin unbefriedigend. Ein wichtiges Thema gerade bei Minderjährigen ist die Pharmakosicherheit. Hierzu gibt es neuere Ansätze und Erkenntnisse zu vielen in der Kinder- und Jugendpsychiatrie eingesetzten Substanzen. Wirkliche Innovationen konnten in den letzten Jahren bezüglich neuer Substanzen für Kinder und Jugendliche mit psychischen Störungen nicht wirklich verzeichnet werden, auch innovative Studiendesigns, die z. B. Psychopharmakotherapie mit Psychotherapie untersuchen sind rar. Insgesamt ist die Verordnungsrate in Deutschland im internationalen Vergleich eher als moderat einzuschätzen. Schwerstkranke Patienten, wie z. B. stationär Behandelte, erhalten erwartungsgemäß am ehesten Polypharmazie.

Substanzgruppen und Indikationen

Die in der Erwachsenenpsychiatrie bekannten Substanzgruppen Antidepressiva, Antipsychotika, Stimmungsstabilisierer und Anxiolytika bzw. Tranquillizer finden auch in der Kinder- und Jugendpsychiatrie (KJP) prinzipiell Anwendung. Zusätzlich werden in der KJP insbesondere Psychostimulanzien bei der Behandlung der ADHS eingesetzt. Die Einteilung der Substanzgruppen generell kann nach verschiedenen Kriterien erfolgen, so z. B. nach der Anatomisch-Therapeutisch-Chemischen Klassifikation (ATC-Klassifikation).
Einteilung nach ATC-Klassifikation
Die ATC-Klassifikation teilt Arzneimittel in Klassen ein, die Arzneimittel erhalten einen Code. Dadurch sind sie international identifizierbar, und sie können zu wirkspezifischen Gruppen zusammengefasst werden. Man kann sie aber auch nach ihrem symptomatischen Einsatz (z. B. Anxiolytika, Antipsychotika etc.) oder nach ihrer Wirkart (z. B. selektive Serotoninwiederaufnahmeinhibitoren, SSRI) einteilen. Keine der Klassifikationen ist wirklich vollkommen erklärend oder trifft alle Facetten der Substanzen oder ihrer Einsatzgebiete. So werden Antipsychotika auch zur Verbesserung der Impulskontrolle bei Kindern und Jugendlichen eingesetzt. Das in der ATC-Klassifikation unter Psychostimulanzien klassifizierte Atomoxetin ist eigentlich ein selektiver Noradrenalinwiederaufnahmeinhibitor und hat von daher wenig mit den anderen Psychostimulanzien zu tun. Stimmungsstabilisierer im klassischen Sinn sind Lithium und die aus der Epilepsietherapie bekannten Antikonvulsiva. Gleichwohl können auch die neueren Antipsychotika der sog. 2. Generation (SGA, second generation antipsychotics) ebenfalls als Stimmungsstabilisierer gelten. Von daher ist es sinnvoll, die Substanzen eher nach ihrem Einsatzgebieten und nach möglichen Effekten zu gruppieren. Die häufigsten Einsatzgebiete in der Kinder- und Jugendpsychiatrie sind in Tab. 1 aufgeführt.
Tab. 1
Häufigste Symptome und mögliche Einsatzgebiete für Psychopharmaka in der KJP (Cave: Die Tabelle bezieht sich nicht auf Zulassungen von Substanzen)
Störungen/Symptome
   
Psychostimulanzien
z. B. Methylphenidat
Amfetamin
Steigerung der Konzentration und Aufmerksamkeit
Angst
z. B. Sertralin
Angstlösende Komponente
Antipsychotika
z. B. Aripiprazol, Quetiapin
Stimmungsausgleichende Wirkung, Phasenpropylaxe
Antikonvulsiva
z. B. Lamotrigin
Antidepressive Wirkung bei bipolarer Depression
Depression
Antidepressiva: SSRI
z. B. Fluoxetin
Steigerung des Antriebs und Stimmungsaufhellung
Antipsychotika, SGA
z. B. Aripiprazol, Quetiapin, Risperidon
Effekte auf Plussymptomatik (Wahn, Denkstörungen)
Zwang
Antidepressiva, SSRI
Sertralin, Fluvoxamin
Minderung der Zwangssymptomatik
Symptome
   
Autoaggressives Verhalten
Antipsychotika
z. B. SGA, wie Risperidon oder Aripiprazol oder niedrig- bis mittelpotente FGA, wie Chlorpromazin
Dämpfung aggressiver Impulse
Antipsychotika
z. B. SGA, wie Risperidon oder Aripiprazol oder niedrig- bis mittelpotente FGA, wie Chlorpromazin
Erhöhung der Impulskontrolle
Unruhe
Antipsychotika
z. B. SGA, wie Risperidon oder Aripiprazol oder niedrig- bis mittelpotente FGA, wie Chlorpromazin
Sedierung
Schlafprobleme
 
Rhythmisierung des Schlafs
z. B. Lorazepam
Spannungslösung
Entzug bei Abusus bestimmter Substanzen
Antipsychotika, niedrigpotente/Antihistaminikum
z. B. Chlorprothixen, Promethazin
Minderung der Entzugssymptome, z. B. bei Cannabis oder Opiodentzug
Alpha-2-Adrenorezeptorenblocker
Clonidin
Minderung sympathischer Rebound
Benzodiazepine
 
Ggfs. bei Alkohol (selten notwendig im Jugendalter)
Oft rechtfertigt die Schwere der Störung und ihrer Auswirkungen auf den Alltag des Patienten die Indikation für eine Psychopharmakotherapie im Kindes- und Jugendalter.
Indikation für die Psychopharmakotherapie im Kindes- und Jugendalter
Generell gilt: Eine Medikation in der Kinder- und Jugendpsychiatrie erfolgt unter den Aspekten
  • Chronizität und Schweregrad der Störung,
  • Evidenzlage und verfügbare Studien und Leitlinien,
  • Einstellungen von Patient und Eltern zur Medikation.
Da viele psychische Störungen im Kindes- und Jugendalter länger andauern und starke Auswirkungen auf das psychosoziale Funktionsniveau haben, andererseits eine Psychopharmakotherapie Symptome im Vergleich zur Psychotherapie rasch bessern kann, kann der Einsatz auch aufgrund der schnellen Besserung einer funktionseinschränkenden Symptomatik gerechtfertigt sein. Zudem besteht für viele Substanzen inzwischen eine hinreichende oder überzeugende Evidenz der Wirkung, was sich auch in den entsprechenden Leitlinienempfehlungen zur Behandlung niederschlägt. So ist gut belegt, dass bei einer ADHS Psychostimulanzien die besten Effektstärken haben verglichen mit psychotherapeutischen Interventionen. Eine weitere Rationale für den Einsatz ist natürlich auch die Einstellung des Patienten und der Sorgeberechtigten bzw. des Umfelds. Hierbei ist die entsprechende Aufklärung, auch hinsichtlich der Effekte einer nichtpharmakologischen Behandlung und auch des Risikos, das eine länger bestehende Funktionseinschränkung aufgrund einer psychischen Störung mit sich bringen kann, gegebenenfalls die Motivation zumindest für einen Versuch der Behandlung mit Medikation eine wichtige und oft zeitaufwändige Aufgabe der Behandler.

Entwicklungsaspekte

Bei der Psychopharmakotherapie sind die Entwicklungsbesonderheiten von Kindern und Jugendlichen, sowohl was psychopathologische Phänomene angeht, als auch was somatische und entwicklungsbedingte Reifungsaspekte (Stoffwechsel, Hirnreifung) betrifft, zu beachten. Der Organismus von Kindern und Jugendlichen unterscheidet sich teilweise erheblich von dem der Erwachsenen. Wenn Psychopharmaka eingesetzt werden, so werden sie im Schulalter und der Pubertät hauptsächlich eingesetzt, zuvor ist der Einsatz eher eine Rarität und erfolgt im Rahmen schwerster Störungsbilder, oder etwa aufgrund komorbider Störungen wie Epilepsien, Aggressionen im Rahmen von Intelligenzminderung oder Autismus. Bei Kindern und Jugendlichen ist gerade die Stoffwechselleistung des Organismus höher als etwa im späteren Lebensalter (Kölch 2012). Gründe für eine schnellere Verstoffwechselung von Arzneimitteln in diesem Lebensalter können z. B. sein, dass die Leber eine zeitweise erhöhte Stoffwechselleistung zeigt, oder dass eine hohe Filtrations- und Ausscheidungsleistung der Nieren vorliegt. Bei bestimmten Medikamenten benötigen Kinder und Jugendliche bezogen auf das Körpergewicht deshalb proportional deutlich höhere Dosen als Erwachsene. Andererseits besteht hinsichtlich der Nebenwirkungen im Rahmen der physiologischen Reifung zum Teil eine höhere Sensitivität bei Minderjährigen. So entwickelt sich beim (Klein-)Kind die sog. Blut-Hirn-Schranke erst, weshalb weitaus mehr Substanzen in das kindliche Gehirn gelangen können als bei Erwachsenen. Die möglichen extrapyramidalen Wirkungen von Metoclopramid bei Kindern beruhen z. B. darauf. Auch die bekannte erhöhte Rate von suizidalen Gedanken unter SSRI bei Jugendlichen verglichen mit Erwachsenen kann als spezifische, altersabhängige Nebenwirkung gewertet werden. Bei Jugendlichen wiederum ist der Organismus einem raschen Wandel unterworfen, die endgültige Körpergröße und die Reproduktionsfähigkeit werden erreicht. Die Absorption, Verteilung, Metabolisierung, Ausscheidung und Rezeptorantwort eines Pharmakons können in diesem Altersabschnitt aufgrund der körperlichen Reifungsprozesse verändert sein (Gerlach et al. 2016). Arzneimittel können teratotoxische Folgen haben bzw. Auswirkungen auf die Entwicklung der Geschlechtsorgane, z. B. wenn Arzneimittel den Prolaktinspiegel verändern, wie es bei einigen Antipsychotika der Fall ist. Antikonvulsiva können zu polyzystischen Ovarien führen und teratotoxisch sein. Zusätzlich kann es in diesem Lebensalter zu besonderer emotionaler Instabilität durch Schwankungen im Endokrinium, dem vegetativen Nervensystem und der Psyche kommen, was wiederum Auswirkungen auf die Adherence haben kann, aber auch zu zusätzlichem Konsum von Alkohol oder Drogen führen kann. Die Einnahme von Kontrazeptiva bei sexueller Aktivität, bzw. Wechselwirkungen von anderen Arzneimitteln mit Kontrazeptiva, sind zu beachten. Ein wichtiges Thema für Jugendliche ist auch die Verkehrstüchtigkeit, die gegebenenfalls durch Medikamente eingeschränkt sein kann bzw. die bei der Fahrprüfung angeben werden sollen. Zwar erhöht die Psychostimulanzientherapie nachweislich die Fahrtüchtigkeit von Patienten mit ADHS, dennoch können junge Erwachsene oder Jugendliche bei Kontrollen durch entsprechende Nachweise im Blut fälschlich einer Fahrt unter Drogeneinfluss beschuldigt werden. Auch ist bei sportlich aktiven Jugendlichen die Doping-Gesetzgebung zu beachten, da einige Psychopharmaka unter diese Regelungen fallen (vgl. Regelungen der Nationalen Anti-Doping Agentur Deutschland: www.nada-bonn.de).

Grundlagen der Pharmakokinetik und -dynamik – Wirkweisen

Unter Pharmakokinetik wird die Wechselwirkung des Körpers mit dem Pharmakon verstanden, also seine Resorption, Absorption, Verteilung und Verstoffwechselung, inklusive der Elimination (Gerlach et al. 2016; Kölch et al. 2012; Gründer und Benkert 2012). Dabei können viele Faktoren die Pharmakokinetik auf den verschiedenen Ebenen beeinflussen, wie beispielsweise die gleichzeitige Einnahme von Antazida, Grapefruitsäften etc., die dazu führen können, dass die Aufnahme des Pharmakons gehemmt wird. Bei der Verstoffwechselung können Pharmaka miteinander interagieren, indem sie den Abbau einer Substanz durch Enzyminduktion oder -hemmung beschleunigen oder verlangsamen. Von Bedeutung in der Praxis ist insbesondere die Halbwertszeit (HWZ) eines Arzneimittels: Die Halbwertszeit gibt an, wie lange es dauert, bis der Plasmaspiegel einer Substanz auf die Hälfte des maximalen Werts abgefallen ist. Ebenso wichtig kann die Zeit sein, in der der maximale Plasmaspiegel erreicht wird, die sog. t max. Die Bioverfügbarkeit eines Arzneimittels kann vereinfacht erklärt werden als der Anteil einer Substanz, der überhaupt wirksam werden kann. Auch die Bioverfügbarkeit ist pharmakokinetisch wichtig. Die Bioverfügbarkeit wird u. a. von der Applikationsform, der Art der Darreichung (z. B. retardierte Präparate), aber auch vom Abbau z. B. in der Leber (sog. First-pass-Effekt) beeinflusst. Ebenso wird die Pharmakokinetik von Abbauprozessen, wie etwa in der Leber über das Cytochrom-P450-Monoxygenasen-System beeinflusst. Genetische Besonderheiten können zu einer langsameren Verstoffwechselung von Substanzen führen (sog. genetisch bedingte „poor metabolizer“, „rapid metabolizer“ und „ultrarapid metabolizer“). Dosen, die für den „rapid metabolizer“ unbedenklich sind, können beim „poor metabolizer“ kumulieren und zu vermehrten Nebenwirkungen führen. Auch andere Arzneimittel und andere Stoffe, wie z. B. Zigaretten können Einfluss auf das Cytochrom-System insofern nehmen, als dass sie die Enzyme hemmen oder aktivieren und damit zu einem schnelleren oder langsameren Abbau von Arzneimitteln beitragen können. Einen anderen Weg der Eliminierung stellt die Niere dar. Stoffe, die über die Niere ausgeschieden werden, können wenn z. B. die Nierenfunktion eingeschränkt ist (erniedrigte Clearance) schlechter ausgeschieden werden oder, wie im Falle von Lithium, aufgrund der Konkurrenz von anderen Salzen/Ionen verzögert eliminiert werden. Der Steady State bezeichnet das Erreichen eines stabilen Gleichgewichts zwischen Aufnahme und Elimination eines Arzneimittels. Im Steady State sollte, wenn notwendig, auch die Plasmakonzentration in der klinischen Praxis bestimmt werden. Meist tritt der Steady State nach 4 HWZ (der Enddosis) ein.
Die Pharmakodynamik bezeichnet die Wirkung einer Substanz an Zielstrukturen des Körpers, also z. B. die Besetzung von Rezeptoren, die Modulation von Elektrolytkanälen etc. Die Wirkung und Wechselwirkung von Psychopharmaka an Rezeptoren und Transportern im ZNS kann wie folgt beschrieben werden: Entweder zeigen sie einen kompetitiven Synergismus, d. h. sie wirken, wie ein köpereigener Transmitter an einem gemeinsamen Rezeptor, oder sie zeigen einen funktionellen Synergismus, d. h. sie üben ihren Effekt an unterschiedlichen Angriffspunkten aus. Beides kann zur Wirkungsverstärkung führen. Ein kompetitiver Antagonismus dagegen bedeutet, dass eine reversible oder irreversible Verdrängung am gleichen Rezeptor, wie etwa ein Transmitter ansetzt. Ein funktioneller Antagonismus setzt dagegen wiederum an unterschiedlichen Angriffspunkten an. Beide letztgenannten Mechanismen können zur Abschwächung von Signalen führen, die z. B. durch den eigentlichen Transmitter ausgelöst würden. Die Wirkung eines Psychopharmakons kann an der Zelle über Ionenkanäle vermittelt sein oder auch über Signalkaskaden (wie z. B. über c-AMP etc.).
Verallgemeinernd kann gesagt werden, dass Psychopharmaka entweder die Aktivität von Neurotransmittern (z. B. Dopamin, Serotonin oder Noradrenalin) imitieren, steigern oder reduzieren. Sie führen entweder zur Verstärkung einer (reduzierten) Aktivität eines Neurons oder hemmen den Effekt übermäßig aktiver Neurone. Manche Psychopharmaka wirken lediglich auf einen Neurotransmitter, andere beeinflussen verschiedene Neurotransmittersysteme. Viele Psychopharmaka haben eine zwar unterschiedliche starke Affinität zu einzelnen Rezeptoren, sind jedoch selten sehr spezifisch affin zu nur einem Rezeptor oder Rezeptorsubtyp. Zusätzlich werden neuromodulatorische und -genetische Effekte von Psychopharmaka diskutiert (z. B. Auslösung von Apoptose, Wirkungen auf die Neurogenese etc.). Die detaillierten zellulären Wirkmechanismen sind oft im Einzelnen unbekannt, sodass mehrere Hypothesen für die letztendliche Wirkung diskutiert werden. So wird bei der Antidepressiva-Gruppe der SSRI nicht allein die Hemmung der Serotoninwiederaufnahme für den antidepressiven Effekt als bedeutsam diskutiert, sondern auch der Einfluss über Glukokortikoidrezeptoren auf das HPA-System und Effekte auf die Neurogenese bzw. in neueren Hypothesen hinsichtlich möglicher Beeinflussung der Konnektivität, im Sinne einer Normalisierung dysfunktionaler Aktivierungen und eines verbesserten Reward-processings (Harmer et al. 2017). Ebenso ist bis heute nicht eindeutig geklärt, wie Antipsychotika wirken, wenngleich evident ist, dass sie Einfluss auf den Dopaminstoffwechsel nehmen. Die Nebenwirkungen gerade auch der Antipsychotika können dagegen durch die spezifischen Rezeptorprofile (Affinität z. B. für histaminerge Rezeptoren etc.) recht gut erklärt werden. Bei Psychostimulanzien wiederum ist die Wirkung über die Hemmung des Dopamintransporters und die daraus folgende rasche höhere Verfügbarkeit von Dopamin an der Synapse relativ klar. Antikonvulsiva sollen über die Beeinflussung von Ionenkanälen ihre Wirkung vermitteln.

Pharmakoepidemiologie

Die Verordnungszahlen von Psychopharmaka an Minderjährige nehmen seit Jahren auch in Deutschland zu: Die Veränderungen sind jedoch bezogen auf einzelne Substanzgruppen sehr unterschiedlich. Steigende Verordnungszahlen werden teilweise als Überversorgung interpretiert. Diesbezüglich muss man aber sehr vorsichtig sein. Im internationalen Vergleich legen die verfügbaren epidemiologischen Daten nahe, dass in Deutschland eher eine zahlenmäßig moderate Verordnungspraxis vorherrscht. Viel bedeutsamer ist zu untersuchen, wer verordnet, was wird im Einzelnen verordnet und, ergeben sich Trends hinsichtlich der Verordnung, die bedenklich wären? Ein systematischer Review hat für Deutschland aufgezeigt, dass es steigende Verordnungshäufigkeiten insbesondere bei Psychostimulanzien und Antipsychotika gibt, wobei bei den Stimulanzien im Jugendalter sogar inzwischen ein Rückgang zu verzeichnen ist und die absolut höhere Zahl auf Verordnungen von inzwischen zugelassenen Präparaten bei Erwachsenen zurückgeführt werden kann (Franke et al. 2016; Bachmann et al. 2017). Pharmakoepidemiologische Befunde zeigen auch einen Anstieg von Antipsychotikaverordnungen. Dieser Anstieg dürfte in einem zunehmenden Einsatz im Bereich des Behavioral Use begründet sein, was durchaus kritisch zu diskutieren ist, zumal leider weiter zu dieser Indikation Studien fehlen bzw. zum Teil solche Studien auch auf Europaebene in der Durchführung (https://cordis.europa.eu/project/rcn/95491/factsheet/en, Glennon et al. 2014) scheiterten. In Deutschland zeigt sich ein Trend zu mehr evidenzbasierten Verordnungen, die sich an den Leitlinienempfehlungen orientieren (so z. B. bei den Antidepressiva-Verordnungen). Dabei scheint eine Rolle zu spielen, wer verordnet: Untersuchungen aus den Niederlanden legen nahe, je weniger fachärztlich behandelt wird, desto weniger evidenzbasierte Substanzen werden eingesetzt (de Vries et al. 2016). In Deutschland sind nach den vorhandenen Untersuchungen Kinderärzte neben Kinder- und Jugendpsychiatern die hauptsächlichen Verordnenden (Franke et al. 2016; Glaeske und Schicktanz 2013). Insgesamt ist die 7-Tage-Prävalenz bei allen Substanzgruppen niedriger als die 1-Jahres-Prävalenz der Verordnungen, d. h. tatsächlich werden langfristig weniger Psychopharmaka eingenommen, als es die Analyse von Einmalverordnungen erwarten lässt (Koelch et al. 2009). Es bestehen diagnosenbezogene Geschlechtsunterschiede (z. B. ADHS-Behandlung). Zudem erhalten stationäre Patienten eher eine Medikation und auch Polypharmazie, was sich leicht mit dem höheren Schweregrad der Erkrankungen erklären lässt.
Eine neuere Studie konnte z. B. bei Patienten mit ADHS im Langzeitverlauf zeigen, dass nur über einen 5-Jahreszeitraum 1/3 der mit ADHS diagnostizierten Kinder und Jugendlichen Medikation erhielt (und 1/10 nur Psychotherapie). Ca. 27 % der medikamentös Behandelten erhielten zusätzlich Psychotherapie zur Medikation. Als Prädiktor für die medikamentöse Behandlung konnten identifiziert werden das männliche Geschlecht, ADHS mit Hyperaktivität und zusätzliche Störungen wie MDD, Entwicklungsstörungen oder Störung des Sozialverhaltens (Scholle et al. 2018). Insofern ist auch aus allen verfügbaren Daten bei der besonders in der Diskussion stehenden Behandlung der ADHS mit Psychostimulanzien festzuhalten, dass die Verordnungsprävalenz im Vergleich zur Störungsprävalenz niedriger als die Prävalenz für ADHS liegt. Bei depressiven Störungen ist dies ohnehin der Fall. Gleichwohl ist das Verordnungsverhalten differenziert zu betrachten: Es kann regional durchaus Disparitäten in der Verordnungspraxis geben (wie dies für MPH-Verordnungen belegt ist). Aufgrund der Zunahme auch von Wissen, und damit einer größeren Evidenz für den Einsatz von Psychopharmaka aufgrund klinischer Studien, kann damit gerechnet werden, dass die Verordnungszahlen insgesamt weiter ansteigen. Insgesamt bleibt aber auch festzustellen, dass im Bereich der Kinder- und Jugendpsychiatrie immer noch zu wenige Studien durchgeführt werden. Inbesondere wären Studien mit mit Designs, die z. B. nah an der Versorgungsrealität, wie sie hierzulande sich darstellt, wünschenswert, also Studien, die z. B. Kombinationen von Pharmakotherapie und Psychotherapie untersuchen (Kap. „Studien bei Kindern und Jugendlichen“).

Zulassung eines Arzneimittels, Off-Label-Use und Nebenwirkungen

Die Zulassung eines Arzneimittels in Deutschland erfolgt entweder national oder auf europäischer Ebene. Die nationale Zulassungsbehörde für Arzneimittel ist das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM), auf europäischer Ebene ist es die European Medicines Agency (EMA). Rechtsgrundlagen in Deutschland sind das Arzneimittelgesetz (AMG) sowie diverse EU-Verordnungen. Aktuell entscheidend für die Zulassung ist, dass der Antragsteller Qualität, Wirksamkeit und Unbedenklichkeit des Arzneimittels belegen kann. Eine Zulassung wird für ein Arzneimittel für den Einsatz bei einer bestimmten Patientengruppe (Altersgruppe) bei bestimmten Erkrankungen (Indikation) erteilt. Der Anbieter des Präparats (z. B. eine Arzneimittelfirma) wird dadurch dazu berechtigt, ein Medikament abzugeben bzw. es zu verkaufen. Die Kostenerstattung ist damit noch nicht automatisch gesichert. Seit dem Arzneimittelmarktneuordnungsgesetz (AMNOG) 2011 muss das Arzneimittel auch einen Zusatznutzen haben (den das IQWIG prüft), um erstattungsfähig zu sein.
Wenn eine Zulassung erteilt wird, gilt diese zunächst nur für 5 Jahre, in besonderen Fällen auch nur für 1 Jahr. Nach 5 Jahren ist zu prüfen, ob der medizinische Nutzen des Arzneimittels immer noch größer ist als dessen mögliche Risiken, z. B. aufgrund von Nebenwirkungen (Pharmakovigilanz). Die Zulassungsverfahren sind in ihrer Methodik und Strenge des Verfahrens bzw. der angelegten Kriterien recht neu, z. T. erst infolge der 12. AMG-Novelle zu Beginn des Jahrtausends etabliert worden. Insofern bestehen in Deutschland noch viele historische Zulassungen aus der Zeit zuvor, bei denen viel niedrigere Standards angelegt wurden. Es gibt einige vor allem historische Zulassungen, die auf heute kaum mehr verwertbaren oder akzeptierten Studien beruhen, wenn auch inzwischen diese Zulassungen europaweit überarbeitet werden, z. B. durch die Kinderarzneimittelkommission (KAKJ) beim BfArM im Rahmen der europäischen Harmonisierung der Fachinformation. Dadurch kann es zum Wegfall historisch bedingter und nicht durch entsprechende Studien unterlegte Zulassungen für Indikationen oder Altersbereiche kommen, wenn nicht entsprechende Daten oder klinische Notwendigkeiten bestehen. Ein Beispiel hierfür ist Haloperidol, das bisher ab einem Altersbereich von 3 Jahren mit breiter Indikation zugelassen war, inzwischen aber sinnvollerweise eine eingeschränktere Indikation hat. In sog. Kinderworksharing-Verfahren der EMA wird analysiert, wie die Datenlage zu bereits vorhandenen Arzneimitteln ist und ob sich auch ohne entsprechende Zulassungsstudien aufgrund der Datenlage eine Zulassung rechtfertigen lässt.
Es wäre ein Missverständnis, wenn man aus der Zulassung folgern würde, dass dadurch absolute Sicherheit bezüglich Wirkung und Nebenwirkung eines Arzneimittels besteht. Ein Teil der Nebenwirkungen wird erst im Laufe der ersten Jahre nach Zulassung allein aus statistischen Gründen detektiert. Umgekehrt bedeutet eine fehlende Zulassung aber ebenso wenig, dass keine hinreichenden Kenntnisse über Wirkung oder Nebenwirkungen bestehen. Die Zulassung bedeutet auch nicht, dass ein zugelassenes Präparat einem nicht zugelassenen gegenüber überlegen ist, sowohl was die Wirkung als auch die Nebenwirkungen angeht.
Eine Zulassung bedeutet auch nicht, dass ein Arzneimitteleinsatz dem aktuellen Stand der Wissenschaft entspricht, an den sich ein Behandler zu halten hat. Hier war das sog. Aciclovir-Urteil vor mehr als 20 Jahren paradigmatisch und hat klargestellt, dass ein Off-Label-Use zumindest in Einzelfällen indiziert sein kann (Schepker et al. 2007).
Problematisch in der Pharmakotherapie psychisch kranker Kinder und Jugendlicher ist, dass eine Vielzahl der bei Erwachsenen eingesetzten Substanzen nicht für die Gruppe der Minderjährigen zugelassen ist (Tab. 2; Kölch et al. 2009). Ca. 40–70 % der eingesetzten Medikamente haben keine Zulassung für den Einsatz bei Minderjährigen. Es gibt viele Gründe für die fehlende Zulassung der Arzneimittel bei Minderjährigen (Kölch et al. 2010): Zulassungsstudien bei Kindern und Jugendlichen sind aufgrund umfangreicher Beschränkungen ungleich schwieriger durchzuführen als bei Erwachsenen. Einerseits sind die Populationen recht klein, sodass es auch schwer ist, entsprechend viele Kinder in Studien einzuschließen, und zum anderen gestaltet sich die Kosten-Refinanzierung für die pharmazeutische Industrie eher ungünstig. Fazit ist, dass es derzeit im psychopharmakologischen Bereich kaum innovative Neuzulassungen für Minderjährige gibt.
Tab. 2
Auswahl zugelassener Substanzen zur Psychopharmakotherapie bei Minderjährigen
Gruppe
Indikation
Altersbereich
Psychostimulanzien
ADHS: Psychostimulanzien (inklusive Atomoxetin)
6 Jahre
Alpha-2A-Rezeptoragonist
ADHS: Guanfacin
6 Jahre
MDD: Fluoxetin
8 Jahre
 
Sertralin
Fluvoxamin
6 Jahre
8 Jahre
  
 
Bipolare Störung:
 
Aripiprazol
Ziprasidon
13 Jahre
10 Jahre
 
Aripiprazol
Sulpirid
Haloperidol
15 Jahre
6 Jahre
13 Jahre
16 Jahre
Tic:
Haloperidol
10 Jahre
Im Rahmen der Therapiefreiheit kann ein Arzt aber ein Arzneimittel auch außerhalb der Zulassung einsetzen. Off-Label-Use bedeutet, dass ein Arzneimittel außerhalb des Indikationsbereichs oder/und der Alterszulassung eingesetzt wird. Unter Unlicensed-Use wird verstanden, dass ein Arzneimittel in Deutschland gar keine Zulassung hat, aber etwa z.B. in den USA oder in der Schweiz. Der Arzt muss den Patienten und die Erziehungsberechtigten über diesen „individuellen Heilversuch“ außerhalb des Zulassungsbereichs aufklären und auf die rechtlichen Folgen hinweisen, sowie auch auf mögliche Alternativen. Der Hersteller haftet gegebenenfalls nicht für etwaige Folgen einer Verordnung im Rahmen eines Off-Label-Gebrauchs. Auch kann es in der Praxis dazu kommen, dass das Präparat dem Patienten von seiner Krankenkasse nicht erstattet wird.

Planung und Durchführung der Psychopharmakotherapie

Hilfreich für die Überlegungen zum Einsatz eines Psychopharmakons bei Minderjährigen, aber auch in der Argumentation etwa gegenüber Kostenträgern im Rahmen eines Off-Label-Use kann es sein, sich an den Algorithmus der American Academy of Child and Adolescent Psychiatry (AACAP) zu halten, den diese schon vor vielen Jahren erstellt hat. Dieser sieht detailliert die einzelnen Schritte vor, die vor, während der Medikation und auch bei der Beendigung zu beachten sind.
Algorithmus Medikation
Angelehnt an den Algorithmus für den Einsatz von Psychopharmaka der AACAP (American Academy of Child and Adolescent Psychiatry) sind folgende Schritte und Aspekte zu beachten:
A
Diagnostik
1.
Kinder- und jugendpsychiatrische Diagnostik mit Differenzialdiagnostik hat stattgefunden
 
2.
Die medizinische Vorgeschichte ist bekannt/Untersuchungen sind veranlasst/durchgeführt
 
 
B
Behandlungsplan
3.
Zu anderen wichtigen Beteiligten besteht gegebenenfalls Kontakt (Schule, Heim, Psychotherapie etc.)
 
4.
Einbettung in einen komplexen Behandlungsplan auf Basis der bestverfügbaren Evidenz
 
5.
Monitoring der Pharmakotherapie ist gesichert (kurz- und langfristig), wenn dies nicht sicher: Vorsicht bei Medikation!
 
 
C
Assent/Consent
6.
Diagnose, Prognose und Behandlungsoptionen mit Vorteilen und Risiken wurden erklärt
 
7.
Relevante Einwilligung ist eingeholt und dokumentiert (z. B. Sorgeberechtigte, Patient) und berücksichtigt gegebenenfalls speziellen Aufklärungsbedarf bei Off-Label-Medikation
 
 
D
Behandlung
8.
Angepasste Dosis für ausreichenden Zeitraum wählen
 
9.
Bei Non-Response: Abwarten der Wirkung, Überprüfung der Diagnose, Symptomatik
 
10.
Klare Begründung, wenn Kombinationstherapien versucht werden:
  • Warum?
  • Erfolgversprechend?
  • Risiken der Kombination/Wechselwirkungen?
 
11.
Beendigung der Medikation muss geplant werden (z. B. in Ferienzeiten) und je nach Medikament verträglich gestaltet werden (ausschleichend)
 
 

Einzelne Substanzgruppen

Psychostimulanzien

Zu den Psychostimulanzien im engeren Sinne gehören Methylphenidat (MPH) und Amfetamin. Im Rahmen der ATC-Klassifikation zählt auch Atomoxetin zu den Psychostimulanzien. Psychostimulanzien werden bei ADHS zur Behandlung der Symptome Hyperaktivität, Unkonzentriertheit und Impulsivität eingesetzt. Hierfür besteht eine Zulassung ab 6 Jahren. Darreichungsformen, die MPH oder Amfetamin enthalten, unterliegen dem Betäubungsmittel-Gesetz (BtMG) und sind entsprechend auf BtM-Rezepten zu verordnen. Die Präparate können auch symptomatisch bei Symptomen im Rahmen von Intelligenzminderung und Bindungsstörungen im Rahmen eines Off-Label-Use eingesetzt werden, wenngleich Studien eine geringere Effektivität für den Einsatz der Psychostimulanzien bei diesen Indikationen zeigen.

Methylphenidat- und Amfetaminpräparate

Inzwischen sind hinreichend viele retardierte Präparate verfügbar, sodass eine Mehrfachgabe über den Tag meist nicht notwendig ist. Sie kann erforderlich sein, wenn es einen zu starken Rebound-Effekt gibt oder aber das retardierte Präparat zu langsam zu wirken beginnt oder die Wirkung zu früh endet. Die retardierten Präparate haben eine unterschiedliche Pharmakokinetik, sodass hier gegebenenfalls eine individuelle, auf den Patienten abgestimmte Auswahl sinnvoll ist.
Unretardiert hat MPH eine kurze HWZ von ca. 2–3 Stunden. In der Leber wird Ritalinsäure gebildet und die Ausscheidung als Ritalinsäure erfolgt über die Niere. Der Wirkmechanismus von MPH soll vor allem auf das dopaminerge System durch Inhibition des Dopamin- und Noradrenalintransporters und durch agonistische Wirkung am 5-HT1A-Rezeptor erfolgen: Es kommt zu einer Dopamintransporterblockade und damit zur Erhöhung des Dopamins im synaptischen Spalt (Hodgkins et al. 2012). Darüber hinaus sollen eine Veränderung der Signaltransduktion im dopaminergen System und die Beeinflussung des Glutamatmetabolismus über eine direkte Wirkung am NMDA-Rezeptor Wirkmechanismen sein. Letztlich soll dies dazu führen, dass MPH die Verweildauer von Dopamin im synaptischen Spalt erhöht.
Amfetamin ist ein Razemat mit 2 Isoformen (R- und S-Enantiomer), von denen das (S)-Amfetamin deutlich wirksamer ist. Bezüglich der Amfetaminpräparate sind sowohl ein Fertigpräparat als Tablette mit Dexamfetamin, als auch ein Fertigpräparat als Kapsel erhältlich, das Lisdexamfetamin enthält. Die früher bekannte Notwendigkeit der individuell in einer Apotheke hergestellten Zubereitung eines Saftes oder von Kapseln (Razemat D,L-Amphetamin) entfällt damit und die Dosierung ist einfacher. Auch Amfetamin ist ein Inhibitor des Dopamintransporters. Zusätzlich führt Amfetamin zu einer aktiven Freisetzung von Dopamin an präsynaptischen Vesikeln und hemmt die Monoaminoxidase (Hodgkins et al. 2012). Lisdexamfetamin ist ein sog. Prodrug, d. h. es bedarf der Verstoffwechselung im Körper, um wirksam werden zu können. S-Lysin ist an Amfetamin gekoppelt und wird nach Resorption im Erythrozyten lysiert, wodurch dann wirksames R-Amfetamin entsteht. Das Missbrauchspotenzial soll dadurch minimiert werden. Die Freisetzung ist durch diesen Mechanismus auch verzögert, sodass eine längere Wirkdauer resultiert, was die Einmalgabe ermöglicht. Amfetamine sind ein Substrat von CYP2D6, was gegebenenfalls bei einer gleichzeitig verabreichten antidepressiv wirksamen Medikation zu beachten ist. Amfetaminpräparate sind in Deutschland gemäß Zulassung erst nach frustranen oder nicht hinreichenden Therapieerfolgen durch andere Stimulanzien oder Atomoxetin einzusetzen.
Die Eindosierung der MPH-Präparate erfolgt über einen Zeitraum von 1–2 Wochen schrittweise (Beginn mit 5–10 mg/Tag, Steigerung ca. alle 3 Tage) und sollte 1,2 mg/kg KG MPH nicht überschreiten (Tageshöchstdosis 60 mg). Dexamfetamin soll mit 5 mg eindosiert werden und kann wöchentlich um 5 mg bis zur Dosierung von 20 mg/Tag gesteigert werden, wenn kein ausreichender Effekt vorliegt. Lisdexamfetamin soll mit 20 oder 30 mg/Tag eindosiert werden und in wöchentlichen Schritten bis zur Maximaldosis von 70 mg/Tag gesteigert werden, wenn kein ausreichender Effekt vorliegt. Eine Hochdosistherapie hat keinen Effekt. Medikationspausen am Wochenende – früher angeraten – werden heute nicht mehr generell empfohlen. In den Ferien oder bei Kindern, die starken Appetitmangel haben oder sehr klein sind, können sie gegebenenfalls sinnvoll sein. Die Überprüfung der Notwendigkeit für eine weitere Medikation durch einen Auslassversuch von ca. 1–2 Wochen sollte ca. 1-mal pro Jahr unter realen Bedingungen, aber z. B. nicht in einer Schulphase, in der es um die Versetzung geht, stattfinden.
Sicherheitsuntersuchungen
Vor dem Einsatz von MPH/Amfetamin sollte eine sorgfältige Anamnese zu familiären Herzfehlern, plötzlichen Herztoden etc. stattfinden. Dies ist das sensitivste Vorgehen, um mögliche kardiale Risiken zu erkennen. Ein EKG wird nach aktueller S3-Leitlinie nicht mehr regelhaft empfohlen, die Sensitivität ist gering (AWMF S-3 LL ADHS). Bei entsprechenden Hinweisen jedoch ist es notwendig (z. B. Ausschluss einer möglichen QTc-Verlängerung oder sonstiger Erregungsrückbildungs- oder Erregungsausbreitungsstörungen oder Herzrhythmusstörungen). Bei Vorliegen von Risikofaktoren oder einem auffälligem EKG ist die individuelle Indikationsstellung gegebenenfalls mit kinderkardiologischer Beratung angezeigt. Ebenso ist eine EEG-Untersuchung nach S3-Leitlinie nicht notwendig, jedoch sinnvoll, wenn in der Anamnese Krampfanfälle (Patienten selbst oder deren erstgradigen Angehörige), Hypoxien im Schwangerschafts- und/oder Geburtsverlauf oder SHT im Verlauf erhoben wurden. Auch hier ist bei Vorliegen von Risikofaktoren oder auffälligem EEG die individuelle Indikationsstellung gegebenenfalls mit epileptologischer Beratung sinnvoll. Vor Beginn der Behandlung und auch im weiteren Verlauf sollten Körperlänge, Gewicht und Kopfumfang gemessen und in Perzentilen eingetragen werden, da es unter der Medikation zu Wachstumsverzögerungen und Gewichtsschwankungen kommen kann. Eine vorbestehende Tic-Symptomatik sollte dokumentiert werden, um gegebenenfalls Verschlechterungen derselben unter Medikation objektivieren zu können.
Nebenwirkungen
Die Nebenwirkungsprofile von MPH und Amfetamin sind vergleichbar, in klinischen Studien wurden etwas häufiger Nebenwirkungen bei Amfetaminen verglichen mit MPH gefunden. Typische unerwünschte Wirkungen sind Appetitlosigkeit, Bauchschmerzen, Gewichtsverlust, Einschlafstörungen, Tachykardie und Blutdruckanstieg. Appetitlosigkeit tritt vor allem während der unmittelbaren Wirkdauer der Präparate auf, danach haben die Kinder/Jugendlichen in den meisten Fällen wieder Appetit. Solange die Kinder/Jugendlichen nicht an Gewicht abnehmen oder sie durch die Nebenwirkungen nicht wesentlich beeinträchtigt sind, stellen oben genannte Nebenwirkungen eine relative Kontraindikation dar. Auch Langzeituntersuchungen haben nur moderate Effekte auf Körpergröße und Gewicht gezeigt, sodass hier im individuellen Fall entschieden werden muss, ob bei starker Wachstumsretardierung oder Gewichtsverlust/fehlender Gewichtszunahme die weitere Einnahme gegenüber dem Nutzen abzuwägen ist (vgl. Kölch 2019). Weitere beschriebene Nebenwirkungen sind Parästhesien, Tic-Symptomatik und depressive Verstimmung.

Atomoxetin

Atomoxetin ist ebenfalls zugelassen zur Behandlung der AD(H)S ab 6 Jahren. Es ist ein selektiver Noradrenalinwiederaufnahmehemmer und wirkt über das sog. hintere Aufmerksamkeitssystem (u. a. hinterer parietaler Kortex). Noradrenalin hat hierüber Einfluss auf die Dopaminverfügbarkeit im präfrontalen Kortex. Da es kein Psychostimulans im eigentlichen Sinn ist, ist es nicht BTM-pflichtig. Die HWZ liegt bei ca. 5 Stunden. Der Wirkeintritt ist oft verzögert und erst nach 2–4 Wochen sicher zu beurteilen. Letztlich zeigt Atomoxetin ein ähnliches Wirkungs- und Nebenwirkungsprofil wie die Psychostimulanzien. Auch unter kardiologischem Aspekt ist die Substanz nicht zu bevorzugen, da dieselben Nebenwirkungen und Kontraindikationen wie bei Psychostimulanzien bestehen. Atomoxetin gilt derzeit nicht als Mittel der 1. Wahl in der Behandlung der ADHS, sondern aufgrund der geringeren Effektstärke als Second-line-Behandlungsalternative, wie sich auch durch Meta-Analysen gezeigt hat (Cortese et al. 2018). Die Dosierung liegt bei 0,5–1,2 mg/kg KG. Auch hinsichtlich des Nebenwirkungsprofils kardial scheint es nicht grundlegend günstiger als MPH-Präparate (Hennissen et al. 2017).

Guanfacin

Guanfacin ist ein Alpha-2A-Rezeptoragonist, der die noradrenerge Signalübertragung im präfrontalen Kortex und in den Basalganglien moduliert. Möglicherweise beeinflusst er auch die dendritische Plastizität im präfrontalen Kortex. Guanfacin wird über CYP3A4/5 metabolisiert. Aufgrund der Wirkung auf den Blutdruck muss die Eindosierung vorsichtig erfolgen, da sonst Synkopen auftreten können. In klinischen Studien waren die Response-Raten bezüglich der Kernsymptomatik der ADHS geringer als bei den anderen Substanzen: 59,0 % der Studienteilnehmer respondierten unter Guanfacin (CGI-I-Score ≤2) während unter Placebo 33,3 % (pooled OR 3.2, 95 %CI 2.4–4.1) eine Verbesserung zeigten (Ruggiero et al. 2014). Als Nebenwirkungen traten nach der Meta-Analyse von Ruggiero et al. 2014 insbesondere Symptome auf, die sich gut durch den Wirkmechanismus erklären lassen, wie „somnolence“ (OR 4.9) „sedation“ (OR 2.8) und „fatigue“ (OR2.2). Die Abbruchraten aufgrund von Nebenwirkungen in klinischen Studien betrugen verglichen mit Placebo 9,5 % unter Guanfacin und 2 % unter Placebo (OR 4.16; 95 %CI 1.10–15.64; Ruggiero et al. 2014). Die Initialdosis beträgt 1 mg/d, die Dosis kann um 1 mg/Woche auf maximal 4 mg gesteigert werden. Ein Effekt ist bei 0,05–0,08 mg/kg KG/d zu erwarten. Beim Absetzen sollte die Dosis langsam alle 3–7 Tage um 1 mg reduziert werden.

Antipsychotika

Antipsychotika in der Kinder- und Jugendpsychiatrie haben zwei Haupteinsatzgebiete, einmal den Behavioral Use und einmal den Einsatz bei schizophrenen Störungen. Unter Behavioral Use versteht man den Einsatz bei Symptomen wie Impulsivität und Aggression, die bei Störungen des Sozialverhaltens, bei emotional-instabilen Persönlichkeitsstörungen und bei Intelligenzminderung auftreten können. Hier zeigt sich ein Anstieg der Verordnungen in den letzten Jahren. Zusätzlich finden sie Anwendung bei bipolaren Störungen. Zu den Antipsychotika bestehen unterschiedlichste Einteilungen, die sich historisch ergeben haben. Generell kann man zwischen First-Generation- (FGA) und Second-Generation-Antipsychotika (SGA) unterscheiden. Eine andere Unterteilung lautet in konventionelle und atypische Antipsychotika:
  • Konventionelle (typische) Antipsychotika/FGA: Diese blockieren unterschiedlich stark die Dopamin-(D2)-Rezeptoren, wonach sich die Unterscheidung in hoch-/niederpotente Antipsychotika ergibt. Aufgrund der Affinität zu den dopaminergen Rezeptoren erklären sich auch die unerwünschten Wirkungen, insbesondere die häufigen extrapyramidalmotorischen Nebenwirkungen (EPS). Niedrig- und mittelpotente Antipsychotika werden insbesondere bei Erregungszuständen eingesetzt bzw. zum Teil auch zur Verhaltenssteuerung, insbesondere bei Intelligenzminderung.
  • Atypische Antipsychotika/SGA: Diese blockieren sowohl D2-Rezeptoren als auch die serotonerge Transmission, zudem haben sie Affinität zu verschiedensten Rezeptoren (muskarinerge, histaminerge, Alpha-Rezeptoren). Die ursprüngliche Annahme, dass sie kaum oder wesentlich weniger unerwünschte extrapyramidalmotorische Wirkungen haben, hat sich in der Langzeitbeobachtung nicht wirklich bewahrheitet, wenngleich das Nebenwirkungsprofil diesbezüglich dennoch deutlich günstiger ist, als bei den typischen Antipsychotika. Dagegen haben sie spezifische andere Nebenwirkungen, wie etwa die Gewichtszunahme mit der Gefahr des metabolischen Syndroms, was bei Jugendlichen, die damit möglicherweise früh ein höheres Risiko für metabolisch bedingte Folgeerkrankungen entwickeln könnten, von besonderer Bedeutung ist.
Innerhalb der Gruppe der konventionellen kann dann noch zwischen niedrig-, mittel- und hochpotenten Substanzen unterschieden werden. Diese Unterteilung bezieht sich auf die Wirkung am Dopaminrezeptor. Niedrigpotente Antipsychotika wirken eher sedierend, während hochpotente eher auf die Kernsymptome der schizophrenen Störungen Wirkung haben (Gründer und Benkert 2012).
Antipsychotika – ausgewählte einzelne Substanzen
I.
FGA
1.
Haloperidol
  • Im Eigentlichen das einzige FGA, das zur Behandlung der Schizophrenie bei Minderjährigen eingesetzt wird (zusätzlich auch für die Behandlung von Tics zugelassen, hier erscheint ein Einsatz aber obsolet)
  • Sehr gute antipsychotische Wirkung
  • Erhaltungsdosis 5–10 mg/Tag oral (in Ausnahmefällen bei Erwachsenen bis zu 40 mg)
  • Hohe Gefahr von (quälenden) EPS
 
2.
Tiaprid
  • Einsatz als Off-Label-Medikament zur Behandlung von Tic-Störungen
  • Dosierung: Beginn mit 75 mg/Tag, Aufdosierung nach Wirksamkeit bis 3 × 100–200 mg/Tag
 
 
II.
SGA
1.
Aripiprazol
  • Pharmakologische Eigenschaften: HWZ ca. 75 Stunden, Metabolisierung CYP3A4 (Leber) zum Metaboliten Dehydroaripiprazol, Niere
  • Zugelassen bei Manie ab 13 und Schizophrenie ab 15 Jahren
  • Dosierung in antipsychotischer Indikation: beginnend mit 2,5 mg bis auf 15 mg/Tag aufdosierbar, 1–2 Gaben/Tag
  • Dosierung in Verhaltensindikation: s. unten
 
2.
Clozapin
  • Zugelassen ab 16 Jahren bei therapieresistenten Schizophrenien
  • Pharmakologische Eigenschaften: HWZ 12–16 Stunden, Metabolisierung zu Clozapin-N-Oxid und N-Desmethyl-Clozapin, Substrat CYP2C19, Ausscheidung 50 % Metaboliten renal, ca. 40 % Faeces
  • Wöchentliche BB-Kontrollen über 18 Wochen, dann monatlich
  • Dosierung: Testdosis 12,5 mg, Steigerung um 25 mg/Tag; Erhaltungsdosis 100–400 mg/Tag (Verteilung auf mehrere Dosen), in Einzelfällen bis zu 600–900 mg/Tag
 
3.
Olanzapin
  • Pharmakologische Eigenschaften: HWZ ca. 33–51 Stunden, Abbau über Leber (CYP1A2), bei gleichzeitiger Gabe von Enzyminhibitoren (Fluvoxamin) steigt der Plasmaspiegel, Ausscheidung über die Leber
  • Dosierung in antipsychotischer Indikation: beginnend mit 2,5 mg, Aufdosierung bis 10–20 mg/Tag, eher Einmalgabe am Tag
  • i. m.- und Depotform verfügbar
 
4.
Quetiapin
  • Pharmakologische Eigenschaften: HWZ ca. 6–7 Stunden, Verstoffwechselung über die Leber (CYP3A4), bei gleichzeitiger Gabe von Enzyminduktoren sinkt der Plasmaspiegel, Ausscheidung über die Niere
  • Dosierung in antipsychotischer Indikation: beginnend mit 25–50 mg/Tag (Cave: am Beginn häufiger orthostatische Probleme), Aufdosierung eher rasch (da während Dosisänderung Kreislauf-Nebenwirkungen gehäuft), Zieldosis 300–750 mg/Tag, 2 Gaben pro Tag
  • Retardform verfügbar
 
5.
Risperidon
  • Pharmakologische Eigenschaften: HWZ ca. 3 Stunden (bis 20 Stunden), Metabolisierung (Leber) über CYP2D6 zu aktivem Metaboliten 9-OH-Risperidon, bei gleichzeitiger Gabe von Enzyminduktoren sinkt der Plasmaspiegel, Ausscheidung über die Niere
  • Zugelassen zur Therapie aggressiven Verhaltens und Verhaltensstörungen bei mentaler Retadierung bei Kindern ab 5 Jahren für einen begrenzten Zeitraum (6 Wochen)
  • Dosierung in antipsychotischer Indikation: beginnend mit 0,5 mg bis 4–6 mg/Tag, 1–2 Gaben pro Tag
  • Depotform verfügbar
  • Dosierung in Verhaltensindikation: s. unten
 
6.
Ziprasidon
  • Pharmakologische Eigenschaften: HWZ 4–8 Stunden, Metabolisierung zu einem Teil über CYP3A4, zum größeren Teil über Aldehydoxidase (Leber), bei Einnahme zum Essen soll die Verfügbarkeit erhöht sein
  • Zugelassen für die Behandlung bipolarer Störungen ab dem Alter von 10 Jahren
  • Dosierung: beginnend mit 2x40 mg/Tag bis auf max. 160 mg/Tag
 
 

Behavioral Use

Die Begründung für einen Einsatz von Antipsychotika in dieser Indikation basiert auf der starken Funktionseinschränkung, die eine erhöhte Impulsivität und Aggressivität im Kindes- und Jugendalter zur Folge haben kann. Bei intelligenzgeminderten Patienten oder Patienten mit Störungen aus dem Autismus-Spektrum kann zusätzlich autoaggressives Verhalten hinzutreten. Die Abwägung, ab wann der Einsatz eines Antipsychotikums zu Verbesserung der Impulsivität und Aggressivität gerechtfertigt ist, erfolgt immer individuell aufgrund der drohenden sozialen Exklusion, fehlenden anderen Behandlungsmöglichkeiten und einer möglichen Eigen- oder Fremdgefährdung. Zugelassen und gut untersucht ist Risperidon in niedriger Dosierung (0,25–1,5 mg/d). Die Zulassung wurde inzwischen auf 6 Wochen begrenzt, da die Zulassungsstudien nur diesen Zeitraum untersuchten. De facto wird aber in den allermeisten Fällen eine längere Behandlungsdauer notwendig sein, da die Wirkung symptomatisch ist und nicht kurativ. Hinsichtlich der bei Risperidon hohen Gefahr der Gewichtszunahme ist der Einsatz von Aripiprazol zu erwägen, allerdings im Off-Label-Use. Des Weiteren können die niedrigpotenten Antipsychotika wie Chlorprothixen zur Anwendung kommen. Zuclopenthixol wurde bei Patienten mit Intelligenzminderung untersucht (Schwarz et al. 2014).

Akute Erregungszustände

Die akuten Erregungszustände sind eine Domäne des Einsatzes von schwach antipsychotisch/niederpotenten Antipsychotika. Sie können akut z. B. bei Agitation, Unruhe und Erregungszuständen sowie Schlafstörungen eingesetzt werden. Sie wirken typischerweise eher sedierend und wenig antipsychotisch. Eingesetzt werden können sie auch bei einer antiemetischen Therapie sowie in der Schmerztherapie zur Distanzierung vom Schmerz. Für den Akuteinsatz kann auch im Einzelfall die Applikationsform der i.m.-Gabe sinnvoll sein.

Schizophrene Störungen

Antipsychotika bilden die Basis der Therapie bei manifesten schizophrenen Störungen, auch wenn die Studienlage in der Altersgruppe der Jugendlichen immer noch verglichen mit der bei Erwachsenen unbefriedigend ist (Stafford et al. 2015). Die Zulassungen der FGA und von Sulpirid in dieser Indikation für Minderjährige beruhen auf der Extrapolation von Daten bei Erwachsenen mit einer Schizophrenie. Wenn Studien erfolgten, so fanden diese zum großen Teil zwischen 1953 und 1980 statt und die älteren randomisierten klinischen Studien zu FGAs für Jugendliche erfüllen nicht die Qualitätsmerkmale (u. a. Einschlusskriterien), die heute an eine Studie angelegt würden. Insofern kann vom Zulassungsstatus nicht auf die klinisch zu präferierende Substanz geschlossen werden (vgl. auch AWMF-Leitlinie Schizophrenie). Tatsächlich ist von den SGA außer Aripiprazol (ab 15 Jahren), Sulpirid (ab 6 Jahren) und Clozapin (das in der Klassifikation eine gewisse Zwischenstellung einnimmt; ab 16 Jahren) kein SGA für die Indikation Schizophrenie bei Minderjährigen zugelassen. Wohl aber bestehen z. T. Zulassungen für bipolare Störungen. So sind in Deutschland für die Indikation Manie Aripiprazol (ab 13 Jahre) und Ziprasidon (ab 10 Jahre) zugelassen. Bezüglich der neueren pharmazeutischen Entwicklungen (Asenapin, Paliperidon, Cariprazin) gibt es Belege für die Wirksamkeit bei Jugendlichen nur für Paliperidon. Dieses weist aber ebenfalls die Gefahr einer Gewichtszunahme als Nebenwirkung auf (Solmi et al. 2017).
Die besten Wirknachweise bestehen bei Kindern und Jugendlichen mit einer Schizophrenie für Aripiprazol, Haloperidol, Olanzapin, Quetiapin, Paliperidon und Risperidon (Pagsberg et al. 2017). In der antipsychotischen Wirksamkeit sind die atypischen Antipsychotika den konventionellen keineswegs überlegen. Da sie aber offenbar besser vertragen werden und von daher die Adherence besser ist, haben sie langfristig bessere Wirkungen. Hinsichtlich des Therapieerfolgs muss auch bedacht werden, dass in den klinischen Studien auch nur ein geringer Teil der Patienten nach dem üblichen Studienzeitraum von 6–12 Wochen symptomfrei war. Der Wirknachweis beruht in diesen Studien z. B. auf einer statistisch signifikanten Reduktion des PANNS-Scores, einer Rating-Skala zur Beurteilung der Positiv- und Negativsymptomatik. Eine solche Reduktion bedeutet nicht unbedingt, dass die Patienten symptomfrei sind. Insofern ist es auch klinisch wichtig, eine realistische zeitliche Erwartung bezüglich der Symptomreduktion zu haben und diese auch dem Patienten und den Eltern wiederholt zu kommunizieren.
Zur Beurteilung eines Non-Response und der Abwägung eines Substanzwechsels sollte zuvor eine ausreichend langdauernde stabile Dosis erreicht worden sein (3–6 Wochen nach den aktuellen Leitlinien), was klinisch Probleme insofern bereiten kann, als bei Non-Response das Abwarten für die Patienten und die Angehörigen oft schwierig sein kann und gleichzeitig auch mit Fortdauer der Störung das Risiko für längerfristige Beeinträchtigungen steigt.
Clozapin nimmt auch insofern eine Sonderstellung ein, da es als nicht als Mittel der 1. Wahl gilt, weil es zu Agranulozytose führen kann. Gleichwohl zeigt es auch bei Patienten, die nicht auf ein anderes Antipsychotikum angesprochen haben, Wirkung. Gerade bei ansonsten therapieresistenten schizophrenen Störungen hat es auch in der Kinder- und Jugendpsychiatrie einen Stellenwert.

Bipolare Störungen

Bei der Behandlung bipolarer Störungen sind Antipsychotika Mittel der 1. Wahl im Jugendalter. Zugelassen in Deutschland sind für die Indikation Manie z. B. Aripiprazol (Zulassung bipolar ab 13 Jahre) und Ziprasidon (Zulassung bipolar ab 10 Jahre). Entsprechend der Studienlage sind sie bei Jugendlichen auch effektiver als etwa Mood Stabilizer (MS): Die Effektstärken sind größer (Antipsychotika ES =0.65, CI: 0.53–0.78 versus MS 0.24, CI: 0.06–0.41; Correll et al. 2010). Dennoch zeigte sich auch in den klinischen Studien, dass die Antipsychotika teilweise nicht zur Vollremission führten (Tohen et al. 2007; Findling et al. 2009; Haas et al. 2009). Langzeitdaten über den Einsatz bei bipolaren Störungen von Antipsychotika bei Minderjährigen fehlen.

Tic-Störungen, Tourette-Syndrom

Bei Tic-Störungen werden bei entsprechender Indikation (z. B. Leiden des Patienten, Schwere der Tics mit entsprechender psychosozialer Beeinträchtigung oder auch Eigengefährdung) ebenfalls Antipsychotika eingesetzt. In Deutschland wird historisch bedingt Tiaprid verordnet, weil früher in der Fachinformation ein Wirkhinweis zu dieser Indikation stand. Die Dosierung beginnt mit 75 mg/Tag und es wird nach Wirksamkeit bis 3 × 100–200 mg/Tag aufdosiert. Tiaprid kann den Prolaktinspiegel erhöhen. Risperidon und Aripirazol können ebenfalls angewendet werden. Alle diese Substanzen werden im Off-Label-Use eingesetzt. Haloperidol ist ab 10 Jahren zugelassen, jedoch aufgrund der Nebenwirkungen in dieser Indikation eigentlich obsolet. Eine weitere Therapieoption kann Sulpirid sein (Ludolph et al. 2012). In den USA sind auch Alpha-2-Rezeptoragonisten, wie Clonidin oder Guanfacin Mittel der 1. Wahl, auch wenn sie in den USA für diese Indikation nicht zugelassen sind (Whittington et al. 2016).

Kontrolluntersuchungen

Entsprechend der möglichen Nebenwirkungen (Abschn. 7.3.7) erschließt sich, dass die Kontrolluntersuchungen vor der Medikation bzw. während der Medikation mit Antipsychotika sowohl das Gewicht, Laborparameter wie Prolaktin, Leberparameter und Blutbild, sowie die Glukose beinhalten sollen. Ein EEG kann aufgrund einer möglichen Erniedrigung der Krampfschwelle angezeigt sein, ein EKG aufgrund möglicher Auswirkungen auf die kardiale Reizleitung. Bei Clozapin sind die wöchentlichen Blutbildkontrollen über 18 Wochen obligat. Kontrollen von Blutdruck, Puls und Tanner-Stadium sind ebenfalls empfehlenswert.

Nebenwirkungen bei Minderjährigen

Bezüglich der Nebenwirkungen dieser Substanzgruppe gibt es einige Besonderheiten bei Kindern und Jugendlichen (Schimmelmann et al. 2013). Da gerade die FGA Nebenwirkungen mit langfristigen Folgen, wie die schwer behandelbaren Spätdyskinesien haben können, ist beim Einsatz dieser Substanzen die Güterabwägung besonders sorgfältig zu stellen. Die Prävalenz für Dyskinesien im Vergleich zu Erwachsenen ist erhöht, so tritt Parkinsonismus und Dystonie häufiger bei Minderjährigen auf. Bei der Behandlung mit Antipsychotika, insbesondere FGA, können Frühdyskinesien (Zungen-Schlund-Krämpfe, Rigor, Blickkrämpfe etc.) und auch übermäßiger Speichelfluss auftreten. Diese für die Patienten sehr quälenden Nebenwirkung können mit Biperiden behandelt werden (akut 1–3 mg i. v., 1–6 mg p. o., auch als Retardtablette). Zu beachten ist aber, dass Biperiden selbst wieder das Risiko für das Auftreten von Spätdyskinesien erhöht. Gerade die SGA zeigen als besonders häufige Nebenwirkung eine erhöhte Gewichtszunahme, die auch bei Kindern und Jugendliche stärker ausgeprägt ist als bei Erwachsenen. Unter Olanzapin, Quetiapin und Clozapin kommt es nach den Studien zur stärksten Gewichtszunahme, gefolgt von Risperidon. Aripiprazol und Ziprasidon sind hinsichtlich dieser Nebenwirkung nach den vorliegenden Studien offenbar am günstigsten. Klinisch der beste Prädiktor für eine Gewichtszunahme scheint das Binge-Eating und die frühe Gewichtszunahme in den ersten Behandlungswochen (2–3 Wochen) zu sein. Deshalb ist die sorgfältige klinische Beobachtung des Essverhaltens besonders wichtig.
Eine weitere Nebenwirkung, die unter dem Aspekt des wachsenden und sich entwickelnden Organismus eine Rolle spielt, ist eine mögliche Prolaktinerhöhung unter Antipsychotika. Auch hierfür soll das Risiko größer sein bei Kindern und Jugendlichen als bei Erwachsenen (Schimmelmann et al. 2013). Am wenigsten häufig soll eine Prolaktinerhöhung unter Quetiapin, Clozapin und Aripiprazol auftreten. Die Symptome können eine Galaktorrhö, Amenorrhö, erektile Dysfunktionen oder eine retrograde Ejakulation sein. Diese Symptome fehlen bei vorpubertären Kindern natürlich. Es ist aber unklar, ob ein negativer Einfluss auf die Knochendichte und die Pubertätsentwicklung aufgrund eines längerfristig erhöhten Prolaktinspiegels möglich ist.

Antidepressiva

Die Stoffgruppe der Antidepressiva findet nicht nur bei depressiven Störungen Einsatz, sondern auch bei Angst und Zwangsstörungen, sowie bei Mutismus (hier vermutlich wegen der anxiolytischen Wirkung). Zum Teil sind die Effektstärken bei diesen Störungsbildern sogar größer als bei depressiven Störungen (Henry et al. 2012; Bridge et al. 2007). Die Effektivität von Antidepressiva ist bezogen auf die einzelnen Störungen, bei denen sie verwendet werden, unterschiedlich. Interessanterweise sind die in Studien gefunden Effekte bei depressiven Störungen am geringsten, während sie bei Angststörungen am größten sind (Bridge et al. 2007; Henry et al. 2012). Nach der Meta-Analyse von Bridge et al. (2007) lag die Number needed to treat (NNT) für depressive Störungen bei 10 (95 %CI, 7–15), bei Zwangsstörungen bei 6 (4–8) und bei Angststörungen bei nur 3 (2–5). Insofern könnte man schlussfolgern, dass der anxiolytische Effekt der stärkste Effekt der SSRI ist. Eine neuere Meta-Analyse hat zwar ebenfalls gezeigt, dass die Effekte bei Angststörungen am größten sind, jedoch interessanterweise auch, dass entgegen bisheriger Annahmen die Effekte bei Zwangsstörungen geringer seien (Locher et al. 2017). Bei genauerer Analyse zeigt sich, dass der in dieser Meta-Analyse gefundene geringere Effekt auf zwei Studien mit Sertralin beruht, die geringere Effekte fanden, als die anderen Studien (Storch et al. 2013). Bei Essstörungen ist ein Nutzen für die Pharmakotherapie nur bei Bulimia nervosa belegt. SSRI sollen die Frequenz der Heisshungerattacken/des Erbrechens senken. Für die Wirksamkeit gegen Symptome einer PTBS gibt es keine Evidenz (Locher et al. 2017).
Historisch standen die tri- und tetrazyklischen Antidepressiva (TCA) am Anfang der Entwicklung. Die neueren Stoffe sind sog. selektive Serotoninwiederaufnahmehemmer (SSRI) und selektive Noradrenalinwiederaufnahmehemmer (SNRI). Die TCA sind für den Einsatz bei Kindern eigentlich obsolet, da auch hier keine überzeugenden, auf Studien aufbauenden Wirkungsweise nachweisbar sind bzw. die Nebenwirkungen vor allem kardial ungünstig sind (Hazell und Mirzaie 2013). In Deutschland sind für den Einsatz bei Minderjährigen einige TCA ab 11 Jahre zugelassen, jedoch ist der Evidenzgrad mit III–IV niedrig. Bereits in den 1990er-Jahren hatte Hazell erstmals gezeigt, dass es für TCA bei Minderjährigen keinen Wirknachweis gibt, sondern im Gegenteil das Nutzen-Risiko-Verhältnis der TCA zuungunsten der Medikamente ausfällt (Hazell 2003). Das Nebenwirkungsrisiko ist bei TCA hoch, bis hin zur Kardiotoxizität, die auch bei nicht seltenen suizidalen Impulsen depressiver Jugendlicher fatal sein könnte. Auch zu den Monoaminoxidasehemmer (MAOH) gibt es keine kontrollierte Studie bei Kindern oder Jugendlichen. Die Evidenz für die Wirksamkeit von SNRI ist geringer als die für SSRI (Locher et al. 2017).
Die Wirkweise der Antidepressiva ist bis heute unbekannt, die einfache Serotoninwiederaufnahmehemmung erklärt die Wirkung nicht (Caraci et al. 2018). Verschiedene Hypothesen zur Wiederaufnahmehemmung von Serotonin, welches das postulierte Serotonindefizit bei depressiven Patienten ausgleichen soll, bestehen, ebenso zu neuromodulatorischen Effekten von Antidepressiva (Neubildung von Synapsen, Apoptose etc.), sowie der modulierenden Wirkung auf das HPA-System und beispielsweise Glukokortikoidrezeptoren. Neuere Hypothesen richten sich auf mögliche Veränderungen in der Konnektivität im Sinne einer Normalisierung dysfunktionaler Aktivierungen und eines verbesserten Reward-processings (Harmer et al. 2017).

Zulassungssituation

Fluoxetin ist der einzige SSRI in Deutschland, der für die Behandlung mittlerer bis schwerer depressiver Störungen ab dem Alter von 8 Jahren zugelassen ist. Fluvoxamin ist ab dem Alter von 8 Jahren und Sertralin ab dem Alter von 6 Jahren für die Behandlung von Zwangsstörungen zugelassen. Ebenfalls für Zwangsstörungen ist Clomipramin zugelassen.
Bei depressiven Störungen als wirksam gelten Fluoxetin und auch Citalopram, Escitalopram und Sertralin (Substanzen der 2. Wahl) (Cipriani et al. 2016). Für die übrigen SSRI kann derzeit aufgrund fehlender Evidenz und Zulassung keine Empfehlung abgegeben werden. Die publizierten Studien untersuchten meist die Wirksamkeit in Zeiträumen bis zu 12 Wochen (einzig die TADS-Studie hatte einen 36 Wochen dauernden Open-Label-Arm).
Bei Zwangserkrankungen soll bezüglich der Beurteilung der Wirksamkeit mindestens 4–6 Wochen abgewartet werden. Allerdings weisen neuere Studien auf Symptomreduktion schon in den ersten 3 Wochen hin (Issari et al. 2016). Wenn nach 10–12 Wochen keine suffiziente Veränderung der Symptomatik erreicht wurde, kann der Wechsel des Medikaments oder eine Kombinationsbehandlung erwogen werden: Bei sehr schweren Zwangserkrankungen hat sich die zusätzliche Gabe eines Antipsychotikums bewährt. Für Angststörungen haben SSRI keine Zulassung, gleichwohl zeigt die Studienlage, dass sie hier wirksam sein können, sogar die größte Effektivität haben. SSRI können auch bei selektivem Mutismus anxiolytisch wirken und die Therapie erleichtern (Plener et al. 2012a). Bei Panikstörungen kann der Einsatz von Beta-Rezeptorenblockern erwogen werden. Eine Zulassung haben sie nicht.

Fluoxetin

Pharmakodynamisch führt Fluoxetin, wie alle SSRI, zur Wiederaufnahmehemmung von Serotonin in den Synapsen. Es hat keine anticholinergen/antihistaminergen Eigenschaften. Fluoxetin ist ein Inhibitor von CYP2D6. Dadurch hemmt es seinen eigenen Abbau (Autoinhibition der Metabolisierung) und es kann zu einer Interaktion mit anderen Arzneimitteln kommen, die Substrat von CYP2D6 sind, wie Benzodiazepinen, einigen Neuroleptika, aber auch Amfetaminpräparaten. Der Hauptmetabolit ist Nor-Fluoxetin. Fluoxetin hat eine lange Halbwertszeit von 1–3 Tagen und kumuliert aufgrund der beschriebenen Autoinhibition des Abbaus. Der Vorteil gerade bei Jugendlichen kann deshalb sein, dass eine nicht strikte Therapie-Adherence mit z. B. Vergessen der Einnahme an einem einzelnen Tag kaum Auswirkungen hat. Umgekehrt ist der Nachteil, dass gerade bei Umstellung auf ein anderes Antidepressivum das Absetzen lange dauert und die Gefahr von Interaktionen auch nach Absetzen noch fortbesteht. Da MAO-Hemmer im Kindes- und Jugendalter ohnehin nicht eingesetzt werden sollen, ist die Warnung, dass SSRI und MAO-Hemmer nicht kombiniert werden sollten, eher formaler Natur. Bei der Kombination von Fluoxetin und Amfetamin sind wegen des gleichen Abbauwegs Spiegelbeeinflussung möglich. Die Dosierung sollte zwischen 20 mg und 40 mg/d liegen, es wird einschleichend dosiert. Die Spiegel unterscheiden sich nicht von Erwachsenen, es besteht eine lineare Dosis-Spiegel-Beziehung (Koelch et al. 2012). Die aus allen Studien mit Antidepressiva bekannte Wirklatenz von einigen Wochen (Harmer et al. 2017) ist entsprechend bei der Beurteilung des Behandlungserfolgs zu beachten.

Citalopram/Escitalopram

Die NICE-Guideline empfahl in einer früheren Fassung Citalopram alternativ zu Fluoxetin als Mittel der 2. Wahl. Es liegen mehr Studien zu Escitalopram als zu Citalopram im Kindes- und Jugendalter vor, aber keine der beiden Substanzen ist derzeit in Deutschland für Minderjährige zugelassen. Escitalopram soll weniger Nebenwirkungen haben als Citalopram, da es nur das wirksame Razemat enthält. Citalopram hat eine Halbwertszeit von ca. 33 Stunden. Es ist ein Razemat, das wirksame Enantiomer ist Escitalopram. Citalopram kann die CYP2D6 hemmen, die Ausscheidung erfolgt über die Leber und die Niere. Die Dosierung soll mit 10 mg/Tag beginnen, die Zieldosis beträgt 20–40 mg/Tag. Escitalopram ist das S-Enantiomer von Citalopram. Es ist derzeit in Deutschland für Minderjährige nicht zugelassen. Die Dosis beträgt 10–20 mg pro Tag als Einmaldosis. Pharmakokinetisch besteht eine hohe Bioverfügbarkeit (80 %) und eine Halbwertszeit von 27–32 Stunden. Escitalopram ist ein Substrat von CYP3A4 und CYP2C19.

Sertralin

Sertralin besitzt die Zulassung für Zwangsstörungen ab 6 Jahre in Deutschland. Die Eindosierung beginnt mit 25 mg/Tag, eine maximale Dosis von 250 mg/Tag ist möglich. Die Halbwertszeit liegt bei 26 Stunden, der Metabolit ist N-Desmethylserin. Sertralin ist ein Substrat von CYP2C19. Bei einem Polymorphismus von CYP2C19 kann es zu 50 % höheren Plasmaspiegeln kommen. Nach der NICE-Guideline ist Sertralin auch Mittel der 2. Wahl bei depressiven Störungen, wenn sich unter Fluoxetin kein Behandlungserfolg einstellt.

Fluvoxamin

Fluvoxamin ist zugelassen in Deutschland für Zwangsstörungen ab dem Alter von 8 Jahren. Die Eindosierung beginnt bei 25 mg/Tag, die Dosiserhöhung soll in 25-mg-Schritten bis auf maximal 200 mg/Tag erfolgen. Es wird eine Verteilung der Gabe auf 2 Dosen empfohlen. Die Halbwertszeit beträgt 15,6 Stunden. Metabolite sind Fluvoxaminsäure und N-Acetyl-Fluvoxamin. Es ist ein Substrat von CYP2D6 und CYP1A2.

Agomelatin

Die Indikation sind depressive Störungen im Erwachsenenalter, eine Zulassung für Kinder und Jugendliche besteht nicht. Die HWZ liegt bei 1–2 Stunden. Agomelatin ist ein Melatoninrezeptoragonist. Neben der Wirkung auf den Melatoninstoffwechsel hat es auch Wirkung als selektiver Serotoninrezeptorantagonist. Die Dosierung liegt bei 25–50 mg/Tag, mit einer Anfangsdosis von 25 mg, die abends zu verabreichen ist. Eine Steigerung auf 50 mg ist möglich

Clomipramin

Clomipramin ist ein trizyklisches Antidepressivum, zu dem es gut kontrollierte randomisierte Studien (Evidenzgrad von I–II) für den Einsatz bei Zwangsstörungen gibt (Skapinakis et al. 2016). Es hat keine Zulassung in Deutschland für den Einsatz bei Minderjährigen. Die Dosis liegt bei maximal 3 mg/kg KG, es kann als Einmaldosis verabreicht werden. Die Sicherheitsaspekte von TCA (siehe oben) sind zu beachten.

Pflanzliche Präparate: Johanniskraut

Bei Erwachsenen ist Johanniskraut für den Einsatz bei leichteren depressiven Verstimmungen und leichten bis mittleren depressiven Episoden zugelassen. Hierfür sind in diesem Altersbereich auch Studien vorhanden, die eine gewisse Wirksamkeit belegen. Im Kindesalter fehlen Daten hierzu. Einige Präparate hatten auch bei Minderjährigen >11 Jahren eine Zulassung als Phytopharmakon, ohne einen Wirknachweis in Zulassungsstudien erbringen zu müssen. Um Effekte zu erzielen müssten in der Extrapolation der Daten aus dem Erwachsenenalter eine hohe Dosierung (wohl >600 mg/Tag) eingesetzt werden. Das pharmakodynamisch wirksame Substrat ist bisher nicht bekannt. Es besteht allerdings ein breites Interaktionsspektrum, da Johanniskraut ein Induktor des CYP450-Systems, von Glykoprotein P und möglicherweise von anderen Leberenzymen ist.

Neuere Entwicklungen: Ketamin

Ketamin wurde in neuerer Zeit als Mittel bei therapieresistenten Depressionen vorrangig bei Erwachsenen beschrieben. Die Anwendung erfolgt i.v. oder intranasal. Ketamin hat eine kurze Wirkdauer (bis zu 4 Tage) mit Effekten auf Stimmung und Verminderung von Suizidalität. Bislang sind für das Kindes- und Jugendalter nur Einzelfälle und eine Case-Series bei Adoleszenten publiziert, insofern hat der Einsatz im Jugendalter bislang nur experimentellen Charakter (Cullen et al. 2018). Eine Zulassung für Kinder und Jugendliche besteht nicht.

Kontrolluntersuchungen

Bezüglich der Laboruntersuchung werden die üblichen Routineparameter und die Schilddrüsenwerte empfohlen. Vor Beginn der Therapie sollte gegebenenfalls ein EEG und EKG durchgeführt werden. Bei einem (nicht empfohlenen) Einsatz von TCA sind regelmäßige EKG-Kontrollen obligat.

Besondere Nebenwirkung: suizidale Gedanken

Eine besonders im Jugendalter auftretende Nebenwirkung können, insbesondere bei der Ein-, Auf- und Abdosierung von Antidepressiva, vermehrte suizidale Gedanken sein (Safer und Zito 2006). Dieses auch Verhaltensaktivierung genannte Phänomen scheint bei Kindern und Jugendlichen häufiger als bei Erwachsenen aufzutreten, ebenso wie aggressive Impulse (Sharma et al. 2016). Das Phänomen wurde auch bei gesunden Probanden nach Applikation eines Antidepressivums beobachtet (Bielefeldt et al. 2016). Eine Untersuchung fand weder eine negative Auswirkung (also vermehrtes Auftreten) noch eine positive Auswirkung (also eine Reduktion von Suizidgedanken) von Fluoxetin auf das Auftreten suizidaler Gedanken bei Jugendlichen, bei Erwachsenen wurden sie unter Medikation weniger (Gibbons et al. 2012). Generell bedeutet diese Nebenwirkung nicht, dass Antidepressiva bei manifesten Störungsbildern nicht eingesetzt werden sollten, sondern dass ein entsprechendes Monitoring etabliert wird (Adegbite-Adeniyi et al. 2012). Eltern und Patienten sollten über diese mögliche Nebenwirkung aufgeklärt werden und die Patienten sollten während der Aufdosierung bzw. in den ersten Behandlungswochen ungefähr einmal pro Woche mit dem Behandler Kontakt haben bzw. entsprechend auf Suizidgedanken exploriert werden (Plener et al. 2012b).

Nebenwirkungen

Typische Nebenwirkungen der SSRI sind leichte Unruhezustände, Schlafstörungen, Kopfschmerzen, Schwindel und Übelkeit, sowie Appetit- und Gewichtsveränderungen. Selten treten allergische Hautreaktionen, Blutbildveränderungen mit Erniedrigung der weißen Blutkörperchen (Leukozyten) sowie Erhöhungen des Blutdrucks und sexuelle Funktionsstörungen auf. Bei sexuell aktiven Jugendlichen sind etwaige Auswirkungen einer SSRI-Medikation auf die sexuelle Funktion direkt anzusprechen, da dies – häufig schambesetzt – zumeist nicht von den Jugendlichen spontan thematisiert wird, aber einen wesentlichen Einfluss auf die Therapieadhärenz nehmen kann.

Lithium

Das in der Erwachsenenpsychiatrie bei bipolaren Störungen zur Phasenprophylaxe oft eingesetzte Lithium findet aufgrund der geringen therapeutischen Breite einen deutlich selteneren Einsatz bei Jugendlichen. Die Hauptgefahren der geringen therapeutischen Breite aufgrund entwicklungskonstitutioneller Faktoren wie ein geringeres Verteilungsvolumen, andere sportliche Betätigung mit Gefahr starken Schwitzens und einer Exsikkose, fallen bei dieser Altersgruppe besonders ins Gewicht. Gleichzeitig müssen Kinder z. B. wegen der höheren GFR (glomeruläre Filtrationsrate) höhere Dosen bezogen auf das Körpergewicht einnehmen. In die Abwägung, ob Lithium eingesetzt werden soll, sind das bisherige Ansprechen auf andere Substanzen, die Rezidivgefahr der Erkrankung (wievielte Phase, Erkrankungen in der Familie?), das durch die Störung reduzierte psychosoziale Funktionsniveau des Patienten, und insbesondere die Adhärenz und Zuverlässigkeit des Patienten und seines Umfelds einzubeziehen.
Die genaue Wirkweise von Lithium ist unbekannt, möglicherweise wirkt Lithium auf die Signaltransduktion und hat Auswirkungen auf die Down-Regulation der Serotoninrezeptoren. Ein Wirkeintritt ist nach ca. 1–2 Behandlungswochen zu erwarten. Die Datenlage bei Minderjährigen ist insgesamt eher gering (Duffy et al. 2018), auch wenn einige Autoren Lithium propagieren (Amerio et al. 2018; Grant und Salpekar 2018). Die Evidenz zur Behandlung akuter manischer Symptome liegt bei Jugendlichen bei II. Die Evidenz hinsichtlich der Phasenprophylaxe bei bipolarer affektiver Störung ist bei Minderjährigen gering (IV). Es gibt nur wenige doppelblinde und Placebo-kontrollierte Studien, die zudem nur kleine Patientenkollektive untersuchten.
Kontraindikationen sind renale und kardiovaskuläre Erkrankungen, sowie eine Schwangerschaft im 1. Trimenon oder eine Überempfindlichkeit gegen Lithium. Eine Schilddrüsenerkrankung ist eine relative Kontraindikation. Wichtige Nebenwirkungen sind die Gewichtszunahme, Polyurie und Polydipsie, Sedierung und Tremor. Symptome der Überdosierung sind ein starker Tremor und Gelbsehen. Untersuchungen vor Beginn der Medikation sollten ein Blutbild und Differenzialblutbild, die Elektrolyte, das Serumkreatinin, BUN, die Schilddrüsenparameter (T3, T4, TSH) und eine Messung des Halsumfangs umfassen. Zudem muss ein EKG, ein Urinstatus, gegebenenfalls mit Kreatinin-Clearance sowie ein Schwangerschaftstest durchgeführt werden. Die Dosierung in der Akuttherapie richtet sich nach dem Serumlithiumspiegel: 1,0–1,5 mval/l, das Monitoring umfasst Serumlithiumspiegelkontrollen 2-mal wöchentlich, der Steady State wird nach ca. 7 Tagen erreicht. Zur Phasenprophylaxe sollte mittels Monitoring der Serumlithiumspiegel zwischen 0,6 und 1,2 mval/l bei monatlicher Kontrolle liegen. Es gibt bislang hierfür aber keine evidenzbasierten Kriterien bei Minderjährigen. Die deutsche Leitlinie nennt als Mindestdauer einer Prophylaxe 18 Monate bei Erwachsenen. Die Wirkung von Lithium nach Absetzen und neuerlicher Therapie kann vermindert sein. Die Kontrolle von TSH, EKG und Nierenfunktion soll ca. 2- bis 4-mal pro Jahr erfolgen.

Antikonvulsiva

Antikonvulsiva können in der Kinder- und Jugendpsychiatrie bei der Behandlung und der Rezidivprophylaxe von bipolaren Störungen eingesetzt werden. Die antimanische Wirkweise ist letztlich unaufgeklärt, möglicherweise erfolgt sie über eine Stabilisierung von Ionenkanälen im ZNS. Der Vorteil der Antikonvulsiva gegenüber Lithium ist, dass ihre therapeutische Breite größer ist. Zudem ist es möglich bezüglich der Nebenwirkungen aus der antiepileptischen Therapie auf eine breite Erfahrungsbasis zurück zu greifen. Wirkstudien im Kindes- und Jugendalter in dieser Indikation gibt es jedoch nicht, von daher auch keine Zulassung für diese Indikation. Carbamazepin, Valproat und Lamotrigin sind die bekannten Vertreter. Als Nebenwirkungen treten bei allen Antikonvulsiva oftmals Müdigkeit, manchmal auch Übelkeit und Erbrechen auf.
Antikonvulsiva
1.
Bei der Behandlung der Manie: Evidenzgrad III für Jugendliche, Evidenzgrad V für Kinder (Phasenprophylaxe: IV Jugendliche; IV Kinder)
  • Dosierung: Ein Richtwert für den therapeutisch notwendigen Serumspiegel liegt für psychiatrische Störungen nicht vor. Orientierung an Spiegelwerten in der antikonvulsiven Therapie: 4–12 mg/ml
  • Kontraindikationen: Leberfunktionsstörungen, Leukopenie, Thrombozytopenie, Reizleitungsstörungen
  • Nebenwirkungen: Übelkeit, Erbrechen, Leukopenie; sehr selten Agranulozytose, aplastische Anämie
 
2.
Valproat
Bei der Behandlung der akuten Manie bei rascher Episodenabfolge (Rapid Cycling): Evidenzgrad III für Jugendliche, Evidenzgrad V bei Kindern (Phasenprophylaxe: V Jugendliche; V Kinder)
  • Dosierung: Der Valproatspiegel im Serum ist entscheidend (50–100 mg/ml). Auch hier gibt es keine evidenzbasierten Werte für psychiatrische Störungen, unter Umständen sind die notwendigen Spiegel höher als in der Neurologie
  • Kontraindikationen: Überempfindlichkeit gegen die Wirksubstanz, Leber- und Pankreasfunktionsstörungen, hämorrhagische Diathese
  • Nebenwirkungen: Panzytopenien, Blutgerinnungsstörungen; äußerst selten akutes Leberversagen (größte Gefahr bei Kindern <2 Jahre)
  • Valproat kann zu Testosteronanstieg und polyzystischen Ovarien führen (vor allem bei Behandlungsbeginn <20 Jahre!). Deshalb ist die Anwendung bei Mädchen streng abwägen. Die Patientinnen sind gynäkologisch zu überwachen und sorgfältig aufzuklären. Generell besteht die Gefahr von Lebernebenwirkungen (Leberversagen)
 
3.
Gute Evidenz bei depressiver Symptomatik im Rahmen bipolarer Störungen
  • Vorteil: Lamotrigin soll weniger Nebenwirkungen (vor allem gynäkologisch) besitzen
  • Nachteil: Bei entsprechender Disposition kann es zu schweren dermatologischen Komplikationen kommen (vor allem bei zu rascher Aufdosierung), weshalb sehr langsam aufdosiert wird (25 mg alle 14 Tage!)
 
Da die SGA ebenfalls gute Wirknachweise bei bipolaren Störungen erbracht haben, ist die Notwendigkeit eines Einsatzes von Antikonvulsiva eher beschränkt. Lamotrigin nimmt eine gewisse Sonderstellung ein, da es hinreichend Hinweise gibt, dass es wirksam bei depressiven Symptomen im Rahmen einer bipolaren Störung ist. Voruntersuchungen sind ein Blutbild und Differenzialblutbild, die Leberwerte sowie gegebenenfalls die Gerinnung (vor allem bei Valproat), sowie bei Mädchen die gynäkologische Untersuchung.

Weitere Substanzen

Benzodiazepine

Benzodiazepine finden vornehmlich im stationären Kontext einen Einsatz zur Sedation. Vertreter sind Lorazepam und Diazepam. Hilfreich können sie zur anfänglichen Therapie bei schizophrenen Psychosen (Sedierung) sowie bei psychotischen Störungen etc. sein. Die Behandlungsdauer richtet sich nach der Symptomatik. Bei starken Angst- und Erregungszuständen sollte die Medikation möglichst nicht länger als 14 Tage aufgrund des Abhängigkeitspotenzials dauern. Bei Kindern und Jugendlichen mit Drogenabusus in der Vorgeschichte sollten sie eher keine Anwendung finden. Bei längerem Gebrauch muss eine langsame Reduktion erfolgen. Benzodiazepine haben eine große therapeutische Breite und eine geringe Toxizität bei monotherapeutischer Anwendung. Sie binden an Benzodiazepinbindungsstellen des GABA-A-Rezeptors und senken die Empfindlichkeit der Neurone durch verlängerte Öffnung der Chloridkanäle.

Melatonin

Inzwischen hat ein Melatonin-Präparat die Zulassung für Schlafstörungen bei Kindern ab 2 Jahren mit Autismus erhalten (Maras et al. 2018; Esposito et al. 2019). In allen anderen Fällen bleibt die Verordnung im Off-Label-Bereich.

Fazit

Inzwischen besteht für viele kinder- und jugendpsychiatrische Störungsbilder eine hinreichende Evidenz, dass pharmakotherapeutische Interventionen effektiv sind. Der Einsatz von Psychopharmaka setzt immer eine Abwägung von Nutzen und Risiko, auch einer nichtbehandelten Störung, voraus. Die Entscheidung für eine Pharmakotherapie bedarf der Aufklärung der Familie und des Patienten. Vorurteilen gegenüber einer Pharmakotherapie muss mit entsprechender Evidenzbasierung entgegengewirkt werden. Gleichwohl bleibt die Studienlage oftmals noch weit hinter den entsprechenden Studien bei Erwachsenen zurück. Wirklich innovative Therapieansätze im Bereich der Pharmakotherapie von psychischen Störungen sind rar.
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