Reproduktionsmedizin
Autoren
Georg Griesinger

Behandlung der Patientin mit geringem Ansprechen auf die ovarielle Stimulation

Ein geringeres Ansprechen der Ovarien auf die FSH-Stimulation ist mit zunehmendem Alter der Normalfall aufgrund der physiologischen Erschöpfung der Eierstöcke. Die entscheidende Voraussetzung für die polyfollikuläre Reifung und somit Gewinnung mehrerer Eizellen für die In-vitro-Fertilisation ist eine noch hinlängliche ovarielle Reserve. Eine geringe Anzahl an Follikeln oder Eizellen trotz intensiver ovarieller Stimulation wird in der Literatur als „poor response“ oder „low response“ bezeichnet. Verschiedene Maßnahmen im Kontext der ovariellen Stimulation wurden in klinischen Studien überprüft, die die Eizellzahl und/oder -qualität und im Gefolge die Schwangerschaftswahrscheinlichkeit für Patientinnen mit verringerter ovarieller Reserve verbessern sollen. In diesem Kapitel wird der Zusammenhang zwischen Stimulationsintensität und ovarieller Antwort erläutert. Ebenso wird der Stellenwert verschiedener Stimulationsprotokolle, die zusätzliche LH-Verabreichung, die Vorbehandlung mit Sexualsteroiden, die Androgenvorbehandlung, die adjuvante Gabe von Wachstumshormon sowie das Konzept der Doppelstimulation erörtert.

Einleitung und Begriffsbestimmung

Einen wesentlichen Anteil an der Effizienz des IVF-Verfahrens hat die hormonelle Stimulation mit dem Ziel der Gewinnung mehrerer entwicklungsfähiger Eizellen. Eine durchschnittliche Befruchtungsrate von 60–70 % nach IVF und ICSI macht die Verfügbarkeit mehrerer Eizellen zur Voraussetzung, um regelhaft zumindest einen Embryo für die Übertragung in die Gebärmutter zur Verfügung zu haben. Darüber hinaus steigt die Schwangerschaftsrate signifikant, wenn zwei Embryonen anstatt nur einem Embryo einzeitig übertragen werden können (Gelbaya et al. 2010). Eine größere Anzahl an verfügbaren Embryonen ermöglicht schließlich die Auswahl der Embryonen (oder des Embryos) mit dem am höchsten eingeschätzten Einnistungspotenzial für den Embryotransfer (sofern die gesetzlichen Rahmenbedingungen dies erlauben). Die entscheidende Voraussetzung für die polyfollikuläre Reifung ist allerdings eine ausreichende ovarielle Reserve. Eine geringe Anzahl an Follikeln oder Eizellen trotz hinlänglicher ovarieller Stimulation wird in der Literatur als „poor response“ bezeichnet.
Ein geringeres Ansprechen der Ovarien auf die FSH-Stimulation ist mit zunehmendem Alter der Normalfall aufgrund der physiologischen Erschöpfung der Eierstöcke.
Eine allgemein akzeptierte Definition der Entität „poor response“ existiert genau so wenig wie ein deutschsprachiges Pendant für den Begriff.
Eine Arbeitsgruppe der europäischen Gesellschaft für Reproduktionsmedizin und Embryologie (ESHRE) (Ferraretti et al. 2011) hat das Vorliegen von zumindest zwei der folgenden 3 Charakteristika als „poor response“ definiert:
  • fortgeschrittenes maternales Alter (oder ein Risikofaktor für eine vorzeitige ovarielle Erschöpfung)
  • ein vorangegangenes schlechtes Ansprechen auf die FSH-Stimulation (≤3 Eizellen nach konventioneller Stimulation)
  • eine aufgrund der Antralfollikelzahl (<5–7 Antralfollikel) oder des AMH Wertes (<0,5–1,1 ng/ml) als abnorm niedrig bewertete ovarielle Reserve
An diesen Kriterien wird ersichtlich, dass zwischen „normalem“ und „geringem“ Ansprechen der Ovarien prospektiv nicht scharf abgegrenzt werden kann. Da es sich beim „poor response“ um ein Ergebnis der Stimulationsbehandlung (eine „zu geringe“ Eizellzahl) handelt, kann ein „poor response“ erst nach Kenntnis der durch Stimulation gewonnenen Eizellzahl diagnostiziert werden (eine Diagnose in Retrospektion). Die Definition der ESHRE erlaubt aber auch eine Klassifizierung von erwartetem „poor response“ anhand der Kombination von Alter, Risikofaktor und Biomarkern. Auch ohne Kenntnis des AMH und/oder der Antralfollikelzahl (engl.: AFC) liegt ein „poor response“ auch immer dann vor, wenn 2-malig hintereinander, trotz maximaler Stimulation, nur 3 oder weniger Eizellen gewonnen werden können.
Die bisher gängige Bezeichnung „poor response“ wird in der jüngeren englischsprachigen Literatur zunehmend durch die Bezeichnung „low response“ ersetzt.
Aus klinischer Sicht sollte sich eine Definition des „poor response“ in letzter Konsequenz eigentlich an einem unteren Schwellenwert der gewonnenen Eizellen orientieren, unterhalb dessen ein Schwangerschaftseintritt nach IVF oder ICSI sehr unwahrscheinlich wird. Dieser untere Schwellenwert dürfte stark altersabhängig sein (höher bei älteren Patientinnen und niedriger bei jüngeren Patientinnen). Darüber hinaus spielen für die Gesamtprognose einer IVF-Behandlung naturgemäß auch weitere Faktoren, wie z. B. die Samenzellqualität, eine wichtige Rolle, sodass der Beitrag der Eizellzahl alleine (also unabhängig von beispielsweise Alter oder Stimulationsprotokoll) zum Behandlungsergebnis Gegenstand lebhafter Diskussionen ist (Verberg et al. 2009; Poseidon Group et al. 2016).
Vom „poor response“ abzugrenzen ist der vorzeitige endokrine und reproduktive Totalausfall der Ovarfunktion, die sog. prämature Ovarialinsuffizienz, welche gekennzeichnet ist durch Amenorrhoe oder Oligomenorrhoe über 4–6 Monate vor dem 40. Lebensjahr und zweimalige Messung von erhöhten FSH-Werten im Abstand von mindestens 4 Wochen (ESHRE Guideline Group on POI 2016).
Geringes Ansprechen auf die ovarielle Stimulation wird über die Eizellzahl (Quantität) definiert. Regelhaft besteht ein Zusammenhang zwischen Quantität (der Eizellen) und Qualität (im Sinne der Entwicklungsfähigkeit der aus diesen Eizellen entstandenen Embryonen), wahrscheinlich vorrangig vermittelt über das weibliche Alter.

Erhöhung der Gonadotropindosis

Eine Individualisierung der FSH-Dosis mit Bezug auf das Alter der Patientin, auf die Antralfollikelzahl und/oder den Serum-AMH-Wert ist klinische Routine: Bei erwartetem geringem Ansprechen wird regelhaft in einem ersten Zyklus und ggf. zweiten Behandlungsversuch eine suffizient „hohe“ Gonadotropindosis zu wählen sein. Absolute Dosisgrößen, bei denen noch Dosis-Wirkungs-Beziehungen bestehen, sind mit Bezug auf das weibliche Alter sowie unterschiedliche Antralfollikel- und AMH-Werte bisher allerdings nur unzureichend ermittelt worden (Lensen et al. 2018).
FSH-sensitive Antralfollikel, die zu Stimulationsbeginn nicht vorliegen, können auch durch FSH-Dosiseskalation nicht generiert werden!
Zahlreiche Studien zur FSH-Dosissteigerung bei erwartetem oder vorangegangenem „poor response“ zeigten, dass eine Dosissteigerung die ovarielle Erschöpfung regelhaft nicht kompensieren kann. In einer randomisierten Vergleichsstudie erhielten Frauen mit einer Antralfollikelzahl <5 entweder 150 IE oder 300 IE rekombinantes FSH. In beiden Gruppen konnten im Mittel 3 Eizellen gewonnen werden (Klinkert et al. 2005).
Eine weitere randomisierte Vergleichsstudie zeigte, dass bei insuffizienter Reaktion der Ovarien eine Verdopplung der Dosis von 225 IE humanem Menopausengonadotropin (HMG) auf 450 IE HMG nach dem 5. Tag der Stimulation keine Steigerung der Eizellzahl erbrachte (van Hooff et al. 1993).
Eine randomisierte Studie an Patientinnen mit vorangegangenem, geringem Ansprechen der Ovarien auf eine Stimulationsbehandlung verglich das Corifollitropin alfa 150 μg-Protokoll (in etwa äquivalent zu 225 IE rFSH täglich) mit einer Stimulation mit täglichen Dosen von 450 IE rFSH (Kolibianakis et al. 2015; mein letzter Kenntnisstand: wir haben nur ein Kapitel mit dem Namen: Ovulationsinduktion und ovarielle Stimulation. Weder die Eizellzahl noch die Schwangerschaftsrate wurde durch die Dosiseskalation erhöht.
Eine multizentrische, große (n = 394), randomisierte Studie (Youssef et al. 2017) verglich die tägliche Gabe von 150 IE FSH in einem GnRH-Antagonisten-Protokoll mit täglich 450 IE HMG in einem langen GnRH-Agonistenprotokoll bei Frauen ≥35 Jahren oder erhöhtem Serum-FSH oder niedrigem AFC oder vorhergegangenem „poor response“. Die Schwangerschaftsrate wurde durch Dosiseskalation nicht gesteigert: 12,8 % in der 150-IE-Dosisgruppe versus 13,6 % in der Hochdosisgruppe.
Ein zentraler Kritikpunkt der bisher verfügbaren Vergleichsstudien war, dass regelhaft die Ergebnisse nur einer Stimulation mit einer einzelnen nachfolgenden Frisch-Embryo-Übertragung ausgewertet wurden. Aus diesem Grund verglich die multizentrische, randomisierte, sog. OPTIMIST-Studie (van Tilborg et al. 2017) die kumulativen Ergebnisse bei Hochdosis- vs. Standard-Protokoll: randomisiert wurden 234 Patientinnen mit einem AFC ≤7 zu 450 IE vs. 150 IE FSH und 277 Patientinnen mit einem AFC von 8–10 zu 225 IE vs. 150 IE FSH. Die kumulative Lebendgeburtrate (Frisch-Übertragung und ggf. Kryo-Auftau-Zyklen kombiniert) war bei den Patientinnen in der Hochdosisgruppe nicht erhöht (42,4 % Hochdosisgruppe versus 44,8 % Standarddosisgruppe).
Erhellend ist in diesem Zusammenhang auch die sog. PURSUE-Studie (Boostanfar et al. 2015): Rund 1400 Frauen im Alter von 35 bis 42 Jahren, die explizit keine erwarteten oder vorangegangenen „poor responder“ waren, wurden zu 150 μg corifollitropin alfa (in etwas äquivalent zu 225 IE rFSH täglich) vs. täglich 300 IE rFSH randomisiert. Die mittlere Eizellzahl in den beiden Gruppen waren 10,7 bzw. 10,3, ebenso waren die Schwangerschaftsraten hochgradig ähnlich. Dies bedeutet, dass die Dosis-Wirkungsbeziehung bei der Mehrzahl der Frauen ≥35 Jahren auch ohne Risikofaktor für eine ovarielle Erschöpfung bei Gabe von täglich 225 IE oder mehr rFSH schon verlassen ist.
Die ideale FSH-Dosis bringt Effizienz (Gewinnung der in diesem Zyklus potenziell rekrutierbaren Follikel) und finanzielle Kosten zu einem angemessenen Ausgleich.
Zusammenfassend ist, basierend auf Basis robuster Evidenz, festzustellen, dass sich das therapeutische Fenster für die ovarielle Stimulation mit zunehmender ovarieller Erschöpfung immer weiter schließt (in der klinischen Praxis jedoch häufig FSH-Dosen zum Einsatz kommen, die weit jenseits der Fensteröffnung liegen). Nach den Ergebnissen der OPTIMIST-Studie (van Tilborg et al. 2017) ist davon auszugehen, dass die überwiegende Mehrzahl der Frauen mit einem AFC von ≤10 bereits mit einer täglichen FSH-Dosis von 150 IE eine maximale ovarielle Antwort auf die Stimulation erzielt. Nach den Ergebnissen der PURSUE-Studie (Boostanfar et al. 2015) ist davon auszugehen, dass die Mehrzahl der Standardpatientinnen ≥35 Jahren regelhaft nicht von täglichen Dosen von >225 IE profitiert.

Protokollwechsel

Der Einsatz von verschiedenen GnRH-Analoga in unterschiedlichen Protokollen für die kontrollierte ovarielle Stimulation (Kap. „Ovarielle Stimulation: Begriffsbestimmung und Wirkweise“ und Kap. „Ovulationsinduktion mit verschiedenen Methoden“) könnte möglicherweise auf die Zahl der durch FSH rekrutierbaren Follikel signifikante Auswirkungen haben. In den Studien zum Vergleich von GnRH-Agonisten und GnRH-Antagonistenprotokollen, welche mehrheitlich an jungen Frauen durchgeführt wurden, zeigte sich jedoch, dass keine klinisch bedeutsamen Unterschiede in der Zahl gewonnener Eizellen zwischen den Protokollen bestehen (Kolibianakis et al. 2006). Der Gonadotropinverbrauch und die Stimulationsdauer, sind jedoch – genauso wie die Gesamtbehandlungsdauer – im langen GnRH-Agonistenprotokoll signifikant erhöht. Aus diesem Grund wird für „poor responders“ häufig ein kurzes („flare-up“) GnRH-Agonistenprotokoll oder ein GnRH-Antagonistenprotokoll verwendet.
Mehrere systematische Übersichtsarbeiten und Metaanalysen von Poor-responder-Studien zum Vergleich von GnRH-Antagonisten- vs. GnRH-Agonistenstimulation liegen vor (z. B. Griesinger et al. 2006; Pandian et al. 2010; Pu et al. 2011). In der Mehrzahl der Studien wurden kurze Flare-up-Protokolle mit Mehrfachdosis-GnRH-Antagonistenprotokollen verglichen. Die Zahl an gewonnenen Eizellen und die klinische Schwangerschaftsrate waren ähnlich, lediglich der Gonadotropinverbrauch und die Stimulationsdauer waren im GnRH-Antagonistenprotokoll geringer. Eine rationale Basis für einen Protokollwechsel mit Blick auf die Behandlungseffizienz besteht nicht.
Die Verwendung unterschiedlicher GnRH-Analogaprotokolle zur kontrollierten ovariellen Stimulation hat keinen nennenswerten Einfluss auf die Zahl reifender Follikel und die Schwangerschaftswahrscheinlichkeit.
Empfehlung
Die Wahl des Stimulationsprotokolls bei erwiesenem oder erwartetem „poor response“ sollte sich vorrangig an Kosten- und Verträglichkeitsaspekten orientieren.

Zusätzliche Verabreichung von rekombinantem LH

Die überwiegende Mehrzahl der normogonadotropen Frauen benötigt zur kontrollierten ovariellen Stimulation keine zusätzliche Verabreichung von rekombinantem LH. Diese Erkenntnis stammt aus einer Reihe von randomisierten Studien zum Vergleich einer Stimulation mit rekombinantem FSH vs. rekombinantem FSH und rekombinantem LH (Kolibianakis et al. 2007). Weder die Schwangerschaftsrate noch sekundäre Ergebnisparameter wie Eizellzahl, Gonadotropinverbrauch oder Stimulationsdauer waren durch zusätzliche LH-Verabreichung beeinflussbar.
Eine Reihe von randomisierten Studien untersuchte die zusätzliche LH-Verabreichung ausschließlich bei Patientinnen fortgeschrittenen Alters, typischerweise definiert als >35 Jahre, oder bei Frauen mit erwartetem oder zuvor eingetretenem „poor response“. Auch wenn es in der Literatur einzelne Hinweise gab, dass die LH-Zugabe bei bestimmten Patientenkollektiven positiv sein könnte (Hill et al. 2012; Mochtar et al. 2017), ist die bisherige Studienlage aufgrund geringer Datenqualität und mangelnder Studienanzahl bzw. -größe zu insuffizient, um valide Schlussfolgerungen zu ziehen (Mochtar et al. 2017).
Die jüngst publizierte, bisher größte, methodisch hochwertige Studie (sog. ESPART trial) sollte klären, ob die Zugabe von rekombinantem LH zu rekombinantem FSH im Verhältnis von 1:2 von Vorteil im Hinblick auf eine Steigerung der Schwangerschaftschance und der Zahl der gewonnenen Eizellen ist (Humaidan et al. 2017). Es wurden 939 Frauen randomisiert, die 2 von 3 Einschlusskriterien erfüllen mussten: 1. erhöhtes Alter (41–42 Jahre); 2. vorangegangenes geringes Ansprechen der Ovarien auf eine Stimulation; 3. niedriges Serum-AMH (0,12–1,3 ng/ml). Die Stimulation erfolgte mit 300 IE (±150 LH) im langen GnRH-Agonisten-Protokoll (Kap. „Ovarielle Stimulation: Begriffsbestimmung und Wirkweise“ und Kap. „Ovulationsinduktion mit verschiedenen Methoden“). Weder die Eizellzahl (Mittelwert 3,8 vs. 4,0) noch die Lebendgeburtsrate (10,6 % vs. 11,7 %) konnte durch die LH-Zugabe gesteigert werden.
Angesichts einfacher Verabreichung als vorgefertigtes Mischpräparat ist es häufig geübte Praxis, bei Frauen >35 Jahre zusätzlich rekombinantes LH zur Stimulation mit FSH (oder ein urinäres Präparat mit LH-Aktivität) bei erwartetem „poor response“ zu verabreichen, auch wenn die Datenlage nicht eindeutig positiv ist.

Vorbehandlung mit einer kombinierten Pille oder Östrogen

Die einer kontrollierten ovariellen Stimulation vorgeschaltete Verabreichung von Sexualsteroiden (im Besonderen Ethinylöstradiol oder Östradiol), beruht auf der Vorstellung, dass durch eine zeitweilige Suppression der hypophysären Gonadotropinausschüttung die zyklische Rekrutierung von Follikeln unterbrochen wird und mit Wegfall der Suppression mehr Follikel gleichzeitig durch FSH-stimulierbar seien. Dieses Konzept wird auch als „Synchronisierung“ der Follikelkohorte bezeichnet.
Randomisierte Studien zum Effekt einer Pillenvorbehandlung bei „poor responders“ sind rar. Lediglich eine randomisierte Studie zu „poor response“ (Kim et al. 2009) wurde publiziert, die jedoch aufgrund der geringen Fallzahl keine belastbaren Schlüsse zulässt. Eine Reihe von Studien zur Vorbehandlung mit einem kombinierten oralen Kontrazeptivum in einem GnRH-Antagonistenprotokoll bei erwarteten „Normorespondern“ wurden in einer Metaanalyse zusammengefasst (Griesinger et al. 2010), welche jüngst bestätigt wurde (Farquhar et al. 2017). Verwendung fanden kombinierte, kontinuierliche Pillenprärate mit 30 μg Ethinylöstradiol und Levonorgestrel oder Desogestrel als Gestagen. Die Pilleneinnahme dauerte, je nach Studie, 14–28 Tage, die FSH-Stimulation wurde 2–5 Tage nach Beendigung der Pilleneinnahme begonnen, ohne Berücksichtigung des Beginns der Menstruation. Durch eine Pillenvorbehandlung für 2–4 Wochen steigen Behandlungsdauer und Gonadotropinverbrauch signifikant. Ein Zugewinn an Eizellen kann nicht erzielt werden. Somit wurde experimentell das Konzept der Synchronisierung der Follikelkohorte mit Zugewinn an Eizellen in normalen Kollektiven falsifiziert. Möglicherweise gibt es einen positiven Effekt einer Pillenvorbehandlung auf die Größe der rekrutierbaren Kohorte vorrangig bei Frauen mit beginnender ovarieller Erschöpfung, da nur bei diesen Frauen erhöhte FSH-Spiegel schon in der Lutealphase die Asynchronie auslösen. Dies müsste jedoch durch randomisierte Studien geklärt werden.
Zu beachten ist, dass die Schwangerschaftswahrscheinlichkeit nach Pillenvorbehandlung geringfügig, aber statistisch signifikant, geringer ist (in einer absoluten Größenordnung von –5 % fortwährender Schwangerschaftsrate).
Ein Zugewinn an Eizellen durch Vorbehandlung mit der Pille konnte bei Normorespondern nicht erzielt werden.
Zur Pillenvorbehandlung in einem langen GnRH-Agonistenprotokoll existiert eine einzige randomisierte Vergleichsstudie (Biljan et al. 1998), die allerdings aufgrund der geringen Fallzahl keine Schlüsse erlaubt. Abb. 1 zeigt schematisch die Vorbehandlung mit kombinierten oralen Ovulationshemmern im langen GnRH-Agonistenprotokoll bzw. im GnRH-Antagonistenprotokoll.
Als Alternative zur Pillenvorbehandlung wurde die Vorbehandlung mit natürlichem, oralem Östrogen untersucht. Typischerweise wird dazu 3 × 2 mg orales Östradiol ab der Mittlutealphase des Vorzyklus initiiert und die Einnahme solange fortgeführt, bis die Stimulation starten soll. Das natürliche Östrogen supprimiert die Hypophyse auch über die Luteolyse hinausgehend, sodass die Rekrutierung der Follikel während der Einnahme unterbleibt. Es ist zu beachten, dass durch die Luteolyse und den damit verbundenen Progesteronabfall eine Menstruation eintritt, die aber nicht notwendigerweise auch zum Beginn der Stimulation führen muss. Die Östradiolgabe kann über die Menstruation hinausgehend fortgeführt und der Stimulationsbeginn somit frei gewählt werden. Initiale Bemühungen galten dementsprechend weniger dem Zugewinn an Eizellen, als vielmehr der Programmierung des Beginns der Stimulation (Blockeel et al. 2012).
Mit Bezug auf die hypothetisierte Synchronisierung der Follikelkohorte wurde aber gesehen, dass auch die orale Einnahme von natürlichem Östrogen über 6–10 Tage die Eizellausbeute in einem GnRH-Antagonistenprotokoll bei Normorespondern nicht verlässlich steigern kann (Blockeel et al. 2012; Cédrin-Durnerin et al. 2007, 2012; Guivarc’h-Levêque et al. 2011), auch wenn eine einzelne, frühe Studie (Fanchin et al. 2003) dies vorgeschlagen hat. Dies erscheint nicht als Überraschung, da ja das vorgeschlagene Wirkprinzip bei Östradiolbehandlung und Pillenbehandlung das Gleiche ist. Die Datenlage zur Vorbehandlung von Patientinnen mit geringer ovarieller Reserve ist aufgrund methodischer Schwächen und geringer Fallzahlen der verfügbaren Studien unbefriedigend. Im Gegensatz zur Pillenvorbehandlung konnten die verfügbaren randomisierten Studien einen negativen Einfluss der Östradiolvorbehandlung auf die Schwangerschaftswahrscheinlichkeit allerdings nicht finden (Farquhar et al. 2017).

Androgenvorbehandlung

Nach der 2-Zell/2-Gonadotropintheorie spielen Androgene eine entscheidende Rolle in der Steroidbiosynthese. Als Ursprungsort der Androgene im Ovar gelten die Thekazellen. Die Androgene der Thekazellen fungieren als Substrat der Aromatase der Granulosazellen, welche Androgene in Östrogene umwandeln (Kap. „Endokrine Kontrolle der Ovarfunktion“ und „Hyperandrogenämie – Diagnostik, Differenzialdiagnostik“). Androgene dürften darüber hinaus aber auch eine bedeutende autokrine und parakrine Funktion bei der Follikelreifung wahrnehmen. Menschliche Follikel exprimieren Androgenrezeptoren, und ein positiver Zusammenhang zwischen Androgeneinwirkung und Androgenrezeptordichte bzw. FSH-Rezeptorexpression wurde in mehreren Studien im Tiermodell und beim Menschen nachgewiesen (z. B. Nielsen et al. 2011; Weil et al. 1999). Diese Effekte dürften im Besonderen im präantralen und frühen antralen Stadium der Follikelreifung greifen. Im Tiermodell wurde gezeigt, dass Androgene über granulosazellpezifische Androgenrezeptoren das präantrale Follikelwachstum fördern und die Atresie von Follikeln in frühen Reifungsstadien unterbinden (Sen und Hammes 2010).
Casson et al. (2000) berichteten erstmalig von einer Androgenvorbehandlung mittels 80 mg/Tag oralem Dehydroepiandrosteron (DHEA) über 2 Monate bei 5 „poor responders“. Es wurde postuliert, dass die Östradiolbiosynthese unter FSH-Stimulation nach DHEA-Behandlung signifikant höher sei im Vergleich zu einem Vorzyklus. In der Folge wurde eine Reihe von Beobachtungsstudien zur DHEA-Vorbehandlung publiziert (z. B. Barad und Gleicher 2005, 2006; Gleicher et al. 2010), deren Ergebnisse jedoch aufgrund von methodischen Schwächen und unkontrollierten Studiendesigns keine allgemeine Akzeptanz erfahren haben.
Zwischenzeitlich ist aber eine Reihe von randomisierten Studien zur DHEA-Vorbehandlung publiziert worden (Nagels et al. 2015). In der jüngsten Cochrane Review aus 2015 werden acht randomisierte Studien mit insgesamt 878 Teilnehmern zusammengefasst. Die DHEA-Vorbehandlung war mit einer Erhöhung der Schwangerschafts- bzw. Geburtenrate assoziiert (Chancenverhältnis, OR 1,88; 95 % Konfidenzintervall: 1,30–2,71), allerdings war dieser Effekt bei Zusammenschau nur der methodisch robusteren Studien aufgrund zu geringer Fallzahl nicht statistisch signifikant (OR 1,5; 95 % Konfidenzintervall: 0,88–2,56; 5 Studien mit n = 306). Aufgrund der vergleichsweise geringen Kosten und der einfachen oralen Verabreichung hat die DHEA-Verabreichung im Rahmen von individuellen Heilversuchen in der klinischen Praxis aber durchaus Verbreitung erfahren.
Die Mehrzahl der Studienautoren haben eine Dosis von 75 mg oralem DHEA über 3 Monate vor Beginn der ovariellen Stimulation eingesetzt.
Stärkere positive Effekt auf die Schwangerschaftswahrscheinlichkeit werden der Testosteronvorbehandlung zugeschrieben. Zu beachten ist, dass Testosteron ein zugelassenes Pharmazeutikum ist, welches zwar in der Gynäkologie im Off-label-Einsatz verwendet wird, aber die Pharmakokinetik ist prinzipiell bekannt. DHEA-Präparate hingegen sind nicht-verschreibungspflichtige Ernährungsergänzungsmittel, und die Pharmakokinetik ist deshalb vergleichsweise weniger studiert. Darüber hinaus dürfte die androgene Wirkung von DHEA insgesamt geringer sein und möglicherweise größere Unterschiede in Bioverfügbarkeit und Potenz zwischen den frei verfügbaren Präparaten existieren.
Bei systematischer Zusammenfassung der randomisierten Studien zur Testosteronvorbehandlung kommt die Cochrane-Autorengruppe (Nagels et al. 2015) zum Schluss, dass die Lebendgeburtsrate signifikant gesteigert werden kann (OR 2,60, 95 % Konfidenzintervall: 1,30–5,20; 4 Studien mit n = 345), allerdings war dieser Effekt nach Ausschluss der methodisch weniger robusten Studien aufgrund zu geringer Fallzahl statistisch nicht signifikant (OR 2,0, 95 % Konfidenzintervall: 0,17–23,49). Die Mehrzahl der Studienautoren verwendeten trans-dermales Testosteron unterschiedlicher Dosierung (mehrheitlich 10–12,5 mg/Tag) und unterschiedlicher Anwendungsdauer (mehrheitlich 2–4 Wochen) (z. B. Massin et al. 2006; Kim et al. 2011).
Trotz berechtigter Kritik an der weiterhin dünnen Datenlage und auch angebrachten Zweifeln an der Replizierbarkeit der beschriebenen Effektstärken, ist doch zu konzedieren, dass Evidenz für einen positiven Effekt der Androgenvorbehandlung im Allgemeinen und der Testosteronvorbehandlung im Speziellen existiert.
Die Testosteronvorbehandlung über einen kurzen Zeitraum kann möglicherweise die Erfolgswahrscheinlichkeit der IVF-Behandlung bei Frauen mit verringerter ovarieller Reserve steigern.
Als konkurrierendes Konzept zur exogenen Androgenzufuhr wurde eine kurzzeitige Steigerung der endogenen intraovariellen Androgensynthese durch Gabe von HCG (als potentem LH-Analogon) und einem Aromataseinhibitor vorgeschlagen (Lossl et al. 2008). Zu diesem Zweck erhielten die Patientinnen beispielsweise im Interventionsarm einer randomisierten Studie HCG, Anastrozol und einen GnRH-Antagonisten über 4 Tage ab dem 2. Zyklustag vor Stimulationsstart, welcher am 5. Zyklustag erfolgte. Im Vergleich zu einem konventionellen GnRH-Antagonistenprotokoll mit Stimulationsstart am 2. Zyklustag wurde keine Steigerung der Eizellzahlen oder der verfügbaren Embryonen beobachtet. Die Studie wurde zwar nicht in einem Poor-response-Kollektiv durchgeführt, das Ergebnis – kein positiver Effekt einer kurzfristigen „endogenen Androgenisierung“ – dürfte aber auf „poor responder“ extrapolierbar sein.
Mehrere jüngere, randomisierte Studien zur Verwendung des Aromataseinhibitors Letrozol konnten dementsprechend einen positiven Effekt der Zugabe während der ovariellen Stimulation bei „poor respondern“ nicht belegen (Cakiroglu et al. 2013; Bastu et al. 2016; Nabati et al. 2016; Ebrahimi et al. 2017).
Eine Zugabe von Letrozol bei der Stimulation von „poor respondern“ hat bisher keine relevanten Vorteile gezeigt.

Wachstumshormon

Wachstumshormon soll als parakriner Faktor die Zahl an rekrutierbaren Antralfollikeln erhöhen bzw. die zytoplasmatische Reife der Eizellen steigern. Die Verabreichung von Wachstumshormon vor und/oder während der kontrollierten ovariellen Stimulation ist ein relativ altes Konzept. Seit geraumer Zeit sind in der Literatur randomisierte Studien verfügbar, deren Qualität vergleichsweise hoch ist (z. B. mehrheitlich Verwendung eines Placebos im Kontrollarm), die jedoch an sehr geringen Fallzahlen leiden. Nach Zusammenfassung von sechs Studien konnten die Daten von insgesamt nur 196 randomisierten Patientinnen mit erwartetem oder erwiesenem „poor response“ und Wachstumshormonsupplementierung metaanalysiert werden (Metaanalyse z. B. in Kolibianakis et al. 2009).
Die Studien sind darüber hinaus in der Dosierung und dem Verabreichungsschema des Wachstumshormons stark heterogen, lediglich der Beginn der Wachstumshormonverabreichung war relativ homogen, gemeinsam mit dem Beginn der Gonadotropinverabreichung (z. B. 12 IE jeden 2. Tag bis HCG-Verabreichung).
Nach Metaanalyse der Daten der randomisierten Studien in 2009 zeigte sich eine statistisch und klinisch signifikante Steigerung der Schwangerschafts-und Lebendgeburtenrate. Die mittlere Effektgröße für die Lebendgeburtenrate lag bei +17 % – eine enorme Steigerung für ein Poor-response-Kollektiv (Kolibianakis et al. 2009).
Eine Cochrane-Analyse aus dem Jahr 2010 kam, auf größerer Datenlage (zehn Studien, n = 440), zu ähnlichen Schlussfolgerungen: Die Lebendgeburtswahrscheinlichkeit seit durch Wachstumshormoneinsatz um den Faktor ~5 gesteigert (OR 5,39, 95 % Konfidenzintervall: 1,89 bis 15,35) (Duffy et al. 2010).
Zwischenzeitlich sind weitere randomisierte Studien publiziert worden (Eftekhar et al. 2013; Bayoumi et al. 2015; Bassiouny et al. 2016; Norman et al. 2016). Unter diesen jüngeren Studien hat besondere Bedeutung die sog. LIGHT-Studie (Norman et al. 2016), da sie die bisher größte (n = 130) methodisch robuste Studie darstellt, die allerdings bisher erst im Abstractformat publiziert wurde. In der multizentrischen, doppelblinden, plazebokontrollierten LIGHT-Studie wurden unter 40-jährige Frauen mit einem vorangegangen „poor response“ zu 12 IU/d Wachstumshormon ab Stimulationstag 1 vs. Plazebo randomisiert. Mehr Frauen in der Wachstumshormongruppe erreichten die Eizell-Entnahme und den Embryotransfer, und es wurden tendenziell mehr Eizellen gewonnen, die Lebendgeburtrate war aber – entgegen der bisherigen Evidenz – nicht gesteigert (Norman et al. 2016).
Die multizentrische, doppelblinde, plazebokontrollierte sog. LIGHT-Studie (Norman et al. 2016) konnte eine Steigerung der Lebendgeburtswahrscheinlichkeit durch Wachstumshormongabe nicht zeigen.
Eine jüngste systematische Zusammenschau mit Metaanalyse aller verfügbaren randomisierten Vergleichsstudien zum Wachstumshormoneinsatz bei „poor response“-Patienten (Hart et al. 2017) kommt nicht mehr zum Schluss, dass eine Steigerung der Lebendgeburtrate mit Sicherheit zu erwarten ist: Die starken positiven Effekte, die in den frühen Studien beobachtet wurden, sind nun durch die rezenten Daten abgemildert. Weiterhin ist die klinische Schwangerschaftsrate allerdings statistisch signifikant erhöht und sekundäre Effekte, wie eine Steigerung der Zahl an befruchteten Eizellen, werden beobachtet. Im Ergebnis bedeutet dies, dass weitere Studien notwendig sind, um den Platz des Wachstumshormons in der Reproduktionsmedizin eindeutig zu definieren.

Eizellgewinnung ohne Gonadotropinstimulation

Wenn die ovarielle Reserve so weitgehend erschöpft ist, dass durch Gonadotropinstimulation kein multifollikuläres Wachstum erzielt werden kann, bleibt als Option nur noch die Überwachung des natürlichen Zyklus und die Aspiration eines einzelnen Graaf-Follikels (Bar-Hava et al. 2000). Zur Terminierung der Eizellentnahme wird regelhaft HCG verabreicht. Um die Wahrscheinlichkeit eines vorzeitigen LH-Anstiegs zu verringern bzw. um eine minimale endogene Stimulation zu erreichen, wird häufig Clomifen 50 mg oder Letrozol 2,5 mg über 5 Tage in der frühen Follikelphase verabreicht. Einige Autoren favorisieren auch die zusätzliche Gabe von nichtsteroidalen Antiphlogistika (z. B. Indomethacin 3 × 50 mg/Tag ab einer Leitfollikelgröße >14 mm), unter der Annahme, die Wahrscheinlichkeit einer vorzeitigen Ovulation auf diese Art minimieren zu können (Kadoch et al. 2008; Kawachiya et al. 2012).
Als Faustregel gilt, dass die Wahrscheinlichkeit einer Gewinnung einer reifen Eizelle bei rund 60–80 % pro Entnahme liegt, die Wahrscheinlichkeit eines Embryotransfers bei rund 40–60 % pro Entnahme (Feldman et al. 2001; Schimberni et al. 2009). Die Wahrscheinlichkeit einer Schwangerschaft und Lebendgeburt pro Versuch der Eizellentnahme in „poor response“-Kollektiven ist allerdings gering und dürfte regelhaft unter 10 % (Schimberni et al. 2009) oder eher sogar unter 5 % liegen (Kolibianakis et al. 2004). Aufgrund dieser niedrigen Schwangerschaftsinzidenz ist eine Studie zur Bestimmung der Effektivität eines Stimulationsverfahrens (vs. nil) fast undurchführbar, da eine hohe Fallzahl notwendig wäre und Patientinnen zur Teilnahme an einer solchen Studie nur schwer motivierbar sind.
Als Variante sei an dieser Stelle noch der „unterstützte“ natürliche Zyklus genannt (Kolibianakis et al. 2004). Bei diesem Verfahren wird ab einer Leitfollikelgröße von 14–15 mm ein GnRH-Antagonist (0,25 mg/Tag) verabreicht. Um die Follikelentwicklung durch die hypophysäre Blockade nicht zu arretieren, wird die weitere Eizellreifung dann durch 100–150 IE FSH bis zur HCG-Gabe unterstützt.
Die IVF im natürlichen Zyklus ist eine letzte Option, die aufgrund der geringen Kosten nach Erörterung der Alternativen (weiterer Versuch der Spontankonzeption, Eizellspende etc.) in Einzelfällen vertretbar ist.

Doppelstimulation

Die historische Entwicklung der ovariellen Stimulation zur IVF erfolgte entsprechend der Physiologie des menstruellen Zyklus mit Follikelrekrutierung und Eizellreifung in der ersten Zyklushälfte und Embryoübertragung in der Lutealphase desselben Zyklus. Die Ausreifung der Kryokonservierungsverfahren (Kap. „Kryokonservierung“) und der Erfahrungszugewinn bei Durchführung von Maßnahmen des Fertilitätserhalts (Kap. „Fertilitätserhalt in der Onkologie“) haben die „Entkopplung“ von Stimulation/Eizellgewinnung und Embryoübertragung/Schwangerschaftseintritt erlaubt. Im Kontext des Fertilitätserhalts wurde im Rahmen der sog. Notfallstimulation gezeigt, dass die Rekrutierung multipler Follikel und die Eizellreifung auch bei Beginn der Stimulation in der Lutealphase in Gegenwart eines Corpus luteum möglich ist (Buendgen et al. 2013; Sighinolfi et al. 2018). Eine Erweiterung dieses Konzepts ist die Kombination von zwei Stimulationen und zwei Eizellgewinnungen in einem Behandlungszyklus („Doppelstimulation“ oder auch „DuoStim“ genannt; Kuang et al. 2014; Ubaldi et al. 2016). Die Doppelstimulation soll hinlänglich Eizellen auch bei Frauen mit erschöpfter ovarieller Reserve verfügbar machen, um die Übertragung eines Embryos mit guter Entwicklungschance zu gewährleisten. Eine Frischübertragung ist bei der Doppelstimulation aufgrund der endometrialen Asynchronie naturgemäß nicht möglich. Die Entwicklung der Doppelstimulation erfolgte vor dem Hintergrund der zunehmenden Anwendung der Embryonenauswahl durch Blastozystenkultur und auch Präimplantationsscreening (Vaiarelli et al. 2017, 2018; Abb. 2).
In der bisher verfügbaren Literatur zeichnet sich ab, dass durch die zweite Stimulation im unmittelbaren Gefolge der ersten Stimulation möglicherweise mehr Eizellen gewonnen werden können (Vaiarelli et al. 2017). Die Grundlage für dieses Phänomen könnte in der höheren Rekrutierung früher Follikel bei zunehmend längerer FSH-Einwirkung liegen.
Gegenwärtig ist eine Einordnung des Stellenwertes der Doppelstimulation bei „poor response“-Patienten nur schwer möglich, da mögliche Vorteile (weniger erfolglose Embryoübertragungen, mehr verfügbare Eizellen für Methoden der Embryoauswahl, möglicherweise geringerer Zeitraum bis zum Schwangerschaftseintritt etc.) mit einer Reihe von Nachteilen (Notwendigkeit der Kryokonservierung, höhere Kosten, Ausweitung der Anwendung von kostenintensiven Selektionsverfahren etc.) auf Basis von belastbaren Daten erst abgewogen werden müssen.
Die Doppelstimulation sollte durch eine hinlänglich umfangreiche Studie evaluiert werden, unter Einbeziehung von Kostenfaktoren und Patientenpräferenz.

Zusammenfassung

Die steigende Inzidenz des Auftretens von „poor response“ begründet sich im zunehmend fortgeschrittenen Alter, in dem Frauen in den Industriestaaten eine Familiengründung anstreben. Eine ovarielle Erschöpfung kann durch medizinische Maßnahmen zum gegenwärtigen Zeitpunkt prinzipiell nicht revidiert werden, auch wenn Forschungsbestrebungen mit dem Ziel der Generierung von Eizellen aus ovariellen Stammzellen existieren. Im Besonderen ist fraglich, ob die In-vitro-Fertilisation an einer Eizelle zu einer höheren Schwangerschaftschance führt, als wenn eine Spontankonzeption angestrebt werden würde – unter der Annahme, dass keine Infertilität im eigentlichen Sinne, sondern lediglich eine „physiologische Subfertilität“ bei fortgeschrittenem Alter besteht.
Bei den pharmakologischen Maßnahmen verdient die Androgenvorbehandlung besonderes Augenmerk. Die Forschung ist hier stark im Fluss, und mit weiteren Erkenntnissen darf in näherer Zukunft gerechnet werden.
Bei den experimentellen Verfahren sei an dieser Stelle noch der autologe Mitochondrientransfer erwähnt, welcher auf der Vorstellung beruht, dass durch Injektion von autologen Mitochondrien in die Oozyte im Rahmen der ICSI eine „Verjüngung“ und somit Verbesserung des Entwicklungspotenzials der Eizelle möglich wäre (Oktay et al. 2015). Das Verfahren ist aufwändig und experimentell, angemessene klinische Studien wurden bisher nicht durchgeführt.
Als Ultima ratio bleibt bei ovarieller Erschöpfung nur die Eizellspende – eine Therapiemodalität, mit der im Ausland sehr positive Erfahrungen gemacht werden, die aber in Deutschland aufgrund der Restriktionen des Embryonenschutzgesetzes verboten ist.
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