Beurteilung und Therapie der Lutealphase

Die Lutealphase beginnt nach der Ovulation, die durch den mittzyklischen Anstieg von luteinisierendem Hormon (LH) ausgelöst wird. Hierbei entsteht mit der Freisetzung der Eizelle aus dem dominanten Follikel das Corpus luteum, das neben Östrogenen sowie anderen Hormonen und Wachstumsfaktoren Progesteron als das Schlüsselhormon der zweiten Zyklushälfte sezerniert. Auf zellulärer Ebene erfolgt durch den LH-Anstieg eine terminale Differenzierung der Granulosa- und Thekazellen des Follikels in Luteinzellen, wodurch zum einen die Zellproliferation gestoppt und zum anderen die Steroidsynthese maximal gesteigert wird (Devoto et al. 2002).

Die Sekretionsleistung des Corpus luteum bewirkt die Transformation des unter dem Einfluss von Östrogen in der ersten Zyklushälfte proliferierten Endometriums und beeinflusst in einem definierten Zeitfenster die Rezeptivität der Schleimhaut für eine bevorstehende Einnistung des Embryos.

Bei nach diesem Zeitpunkt noch eintretenden Schwangerschaften ist das Risiko für einen Frühabort erhöht (Wilcox et al. 1999).

Nach erfolgreicher Implantation hat das Corpus luteum eine einzigartige Bedeutung für den Erhalt der Schwangerschaft, was eindrucksvoll in den Experimenten von Csapo zur Ovarektomie in der frühen Schwangerschaft deutlich wird: Vor dem luteoplazentaren Shift in der ca. 8.–10. Schwangerschaftswoche führt dies zum Verlust der Schwangerschaft (Csapo und Pulkkinen 1978). Jüngere Daten mit Bestimmung von humanem Choriongonadotropin (HCG), Progesteron und dem ausschließlich im Corpus luteum produzierten 17-Hydroxyprogesteron lassen vermuten, dass dieser Übergang möglicherweise bereits in der 6.–8. Woche erfolgt. Bereits in der 7. Schwangerschaftswoche wird demnach der Nadir der Progesteronwerte erreicht (Jarvela et al. 2008), danach erfolgt die Synthese im überwiegenden Maße durch die Plazenta (Abb. 1). Tritt keine Schwangerschaft ein, so bleibt eine anhaltende Stimulation des Corpus luteum durch das in der Schwangerschaft produzierte HCG aus, und es erfolgt eine luteale Regression, die den Beginn des nächsten Menstruationszyklus einleitet (Niswender et al. 2000).

Was steuert diese „innere Uhr“ des Corpus luteum und macht es zu einem so einzigartigen temporären endokrinen Organ?

Die Luteolyse ermöglicht nach ausgebliebenem Schwangerschaftseintritt den Beginn eines neuen Zyklus mit Konzeptionschance. Dabei tritt zunächst eine funktionelle Regression des Corpus luteum mit Abfall der Progesteronsekretion ein, gefolgt von der strukturellen Regression mit Zelltod unter Beteiligung apoptotischer, aber auch nekrotischer Prozesse (Devoto et al. 2009). Durch den experimentellen Einsatz von GnRH-Antagonisten und die exogene Substitution von LH konnte gezeigt werden, dass Amplitude und Frequenz der LH-Pulsatilität zwar für Entstehung und Erhalt des Corpus luteum essenziell sind, jedoch deren Veränderung im Verlauf der zweiten Zyklushälfte keinesfalls dessen Zusammenbruch verursachen (Bishop et al. 2009). Auch die Abnahme der LH-Rezeptordichte scheint nicht verantwortlich für die abnehmende Sensitivität gegenüber LH zu sein, welche nur in einem Konzeptionszyklus durch den exponentiellen HCG-Anstieg überwunden werden kann und so die Rettung des Corpus luteum ermöglicht.

Eine Vielzahl von Faktoren, u. a. Prostaglandin-F2α (PGF2α), Tumornekrosefaktor α (TNF-α), Interleukin-1β, scheinen mit der Luteolyse in Verbindung zu stehen, jedoch ist dabei insbesondere die initiierende Rolle von PGF2α beim Menschen im Gegensatz zum Mausmodell und anderen Spezies umstritten – vielmehr werden intraovarielle Mechanismen vermutet und die Beteiligung immunaktiver sowie endothelialer Zellen mit Auswirkung auf Vaskularisierung und Durchblutung (Devoto et al. 2009). Diese Besonderheiten des Corpus luteum als temporäres endokrines Organ sind in Abb. 2 zusammenfassend dargestellt.

Neben dieser auf der Messung der Progesteronserumspiegel basierenden Definition wird auch eine verzögerte endometriale Reifung trotz unauffälliger Progesteronserumspiegel als Lutealphaseninsuffizienz bezeichnet – hierauf können auch rein klinische Zeichen wie eine verkürzte zweite Zyklushälfte oder das Auftreten prämenstrueller Schmierblutungen hinweisen.

Die Beurteilung des Vorliegens einer Lutealphaseninsuffizienz als kausale Ursache einer Subfertilität oder beispielsweise bei Patientinnen mit habituellen Aborten wird dadurch erschwert, dass spezifische diagnostische Referenzbereiche für eine individuell „ausreichende“ Progesteronsekretion nicht klar definiert sind und deren Korrelation mit Markern der endometrialen Reifung niedrig ist (Abschn. 2; Branch et al. 2010). Die sekretorische Leistung des Corpus luteum basiert dabei in erster Linie auf der Qualität des präovulatorischen Follikels, sodass Zeichen einer gestörten zweiten Zyklushälfte als Folge einer Follikelreifungsstörung zu sehen wären, die als mögliche Extremvariante auch zu einer anovulatorischen Zyklusstörung führen könnte.

Gewissermaßen als Kontinuum einer ovariellen Funktionsstörung werden auch physiologisch in den Übergangszeiten um die Menarche sowie perimenopausal Zyklen mit nicht vollwertiger zweiter Zyklushälfte durchlaufen (Brown 2011), und auch bei fertilen Frauen im reproduktiven Lebensalter ist davon auszugehen, dass sporadisch oder auch sequenziell eine unvollständige Sekretionsleistung des Corpus luteum vorliegt (Davis et al. 1989). Als pathophysiologisch bedeutsam werden Abweichungen im LH-Sekretionsmuster erachtet (Soules et al. 1989), wie diese beispielsweise auch im Zusammenhang mit körperlicher Stressbelastung beim (Hochleistungs-) Sport entstehen und hier in ca. 50 % zu irregulären Zyklen u. a. in Form einer Lutealphaseninsuffizienz führen (De Souza et al. 2010).

Als ein weiteres Beispiel für das Auftreten von Zyklen mit eingeschränkter Qualität der zweiten Zyklushälfte ist das Syndrom des „luteinized unruptured follicle“ (LUF) zu nennen (Jones 1949). Es handelt sich um die fehlende Freisetzung der Eizelle trotz Luteinisierung des Follikels und nachfolgendem Progesteronanstieg.

Das LUF-Syndrom kann Ursache einer Subfertilität sein, allerdings wird auch in einem fertilen Kollektiv die Prävalenz auf bis zu 10 % geschätzt. In stimulierten Zyklen zeigt sich ein Anstieg der Häufigkeit auf bis zu 25 % (Qublan et al. 2006) sowie bei dem sog. partiellen LUF eine negative Korrelation mit der Follikelgröße (Coetsier und Dhont 1996). Eine Reihe von Faktoren, wie die Einnahme von Medikamenten zur Hemmung der Prostaglandinsynthese und auch eine vorausgegangene Adnexitis als mechanischer Faktor wurden mit dem Vorliegen eines LUF in Verbindung gebracht.

Interessant ist, dass die zweite Zyklushälfte in Bezug auf Progesteronsynthese und Länge durchaus unauffällig verlaufen kann. Dennoch wurden ein im Verhältnis zur Follikelgröße unzureichender LH-Anstieg oder aber eine zu geringe LH-Rezeptordichte ursächlich vermutet, konnten aber ebenfalls nicht einheitlich nachgewiesen werden.

Die mit dem LUF-Syndrom in Verbindung stehenden Vorgänge um die Ovulation werden zunehmend auch auf molekularer Ebene entschlüsselt (Fan et al. 2009), sodass sich unser Verständnis hier vom „Alles-oder-nichts-Prinzip“ entwickelt zu einem prozesshaften komplexen Ereignis, bei dem unterschiedliche Qualitäts- und Funktionsstufen durchlaufen werden können.

Die Progesteronmessung im Serum gilt als valider Parameter zur Dokumentation einer stattgefundenen Ovulation (Crosignani und Rubin 2000), und bei Nachweis eines Progesteronwertes >8 ng/l sowie gleichzeitig einem Östradiolwert von >100 pg/ml am 5.–7. Tag nach der Ovulation wäre auch von einer uneingeschränkten Sekretionsleistung des Corpus luteum auszugehen. Dies setzt im Übrigen die Detektion der Ovulation entweder mittels LH-Messung im Urin oder durch ein sonographisches Zyklusmonitoring in Kombination mit Serummessungen von Östradiol und LH voraus, um auch bei individuellen, aber regelmäßigen Zykluslängen zwischen 24 und 35 Tagen das Plateau der Sekretionsphase zu treffen.

Die Funktion des Corpus luteum ist eng verbunden mit einer pulsatilen Ausschüttung von LH, die von der frühen zur späten Lutealphase in der Frequenz abnimmt bei steigender Amplitude (Ellinwood et al. 1984). Zum Ende der zweiten Zyklushälfte hin ist auch die Sekretion von Progesteron immer stärker an die LH-Pulsatilität gekoppelt, sodass hier die gemessenen Serumwerte für Progesteron einer zunehmenden Schwankungsbreite unterliegen. Entsprechend den ursprünglichen Empfehlungen wäre daher eine bis zu 3-mal wiederholte Progesteronbestimmung zwischen dem 5. und 9. Tag nach der Ovulation durchzuführen. Allerdings stellt sich auch hier das Problem einer geringen Spezifität, d. h. bei niedrig gemessenen Werten kann immer noch nicht sicher auf das tatsächliche Vorliegen einer gestörten zweiten Zyklushälfte geschlossen werden (Jordan et al. 1994).

Durch die Endometriumbiopsie kann eine histologische Beurteilung der Lutealphasenqualität erfolgen, die Lutealphaseninsuffizienz wird hier als Abweichung um mindestens 2 Tage von den formal vorliegenden Reifungsstadien definiert (Noyes et al. 1950). Als Vorteil der Methode wird die Ermittlung eines kumulativen Progesteroneffekts gegenüber der Progesteronmessung im Serum mit aufgrund der Pulsatilität schwankenden Werten angeführt. Weiterhin werden auch gewebespezifische Defekte wie beispielsweise Rezeptordefekte erkannt trotz möglicherweise unauffälliger Progesteronserumspiegel.

Dennoch wurde diese Methode vielfach kritisiert aufgrund nicht unerheblicher Fehlermethoden, beispielsweise durch die subjektiv beeinflussbare Auswertung und Unsicherheiten bei der Detektion des LH-Anstiegs, der als Ausgangswert für die standardisierte Beurteilung der Endometriumreife benötigt wird (Murray et al. 2004). Auch war in einer Studie die Prävalenz einer Lutealphaseninsuffizienz gleich häufig bei fertilen Probandinnen verglichen mit einem Kollektiv infertiler Patientinnen zu finden (Tab. 1), sodass entweder die Beurteilungsmethodik oder aber die Bedeutung der Lutealphaseninsuffizienz für das Vorliegen einer Subfertilität per se in Frage zu stellen wäre (Coutifaris et al. 2004).

In einem experimentellen Ansatz, bei dem Probandinnen unter GnRH-Analoga definierte Dosierungen von Progesteron erhielten, konnte auch kein Zusammenhang zwischen der Höhe des Progesteronwertes und der in den Biopsien festgestellten endometrialen Reifung dokumentiert werden (Usadi et al. 2008; Young et al. 2017). Zwischenzeitlich konnten Genexpressionsmuster als neue molekulare Marker und zukünftiges valideres Messinstrument für die Progesteronwirkung am Endometrium und Beurteilung der endometrialen Rezeptivität charakterisiert werden (Diaz-Gimeno et al. 2011; Young et al. 2017). Für Therapien der assistierten Reproduktion (ART) hat dies zu der Entwicklung eines Endometrium-Rezeptivitäts-Assays mit Prädiktion des Implantationsfensters und Durchführung eines personalisierten Embryotransfers geführt (Diaz-Gimeno et al. 2011), dessen klinischer Nutzen allerdings aktuell noch im Rahmen einer prospektiven randomisiert-kontrollierten Studie geprüft wird.

Aktuelle internationale Leitlinien weisen daher auf die klinische Bedeutungslosigkeit einer in der zweiten Zyklushälfte durchgeführten Diagnostik zur Beurteilung der Lutealphase hin (Practice Committee ASRM 2015). Grundsätzlich könnte man sich bei der Indikationsstellung zu einer Diagnostik der zweiten Zyklushälfte daher auch in einem Kollektiv subfertiler Paare zunächst an dem Vorliegen klinischer Hinweiszeichen für eine gestörte Lutealphase orientieren: Dies sind Regeltempostörungen, insbesondere in Form einer verkürzten zweiten Zyklushälfte (<10 Tage) oder auch prämenstruell auftretende Schmierblutungen.

Sollte klinisch der Verdacht auf eine Lutealphaseninsuffizienz bestehen, so wäre bevorzugt auch an eine Blutentnahme zu einem frühen Zeitpunkt in der Follikelphase (Zyklustag 3–5) zu denken, um hier zunächst bekannte Störfaktoren der Ovarfunktion, beispielsweise in Form einer Hyperprolaktinämie oder Schilddrüsenfunktionsstörung, aber auch Hinweise auf eine beginnende Einschränkung der ovariellen Reserve ursächlich auszuschließen (Kap. „Endokrine Kontrolle der Ovarfunktion“).

Bei anderen Patientinnen, bei denen trotz fehlender hormoneller Auffälligkeiten der Verdacht auf eine gestörte Lutealphase besteht, könnte ursächlich eine zentrale Regulationsstörung vorliegen, beispielsweise basierend auf einem relativen Untergewicht oder vermehrter physischer oder psychischer Stressbelastung wie auch beim Leistungssport (De Souza et al. 2010). Hier wäre neben dem Vorliegen einer vermeintlich idiopathischen Sterilität auch die wesentliche Indikation zu einer expliziten Beurteilung der zweiten Zyklushälfte zu sehen.

Nach kontrollierter ovarieller Stimulation im Rahmen assistierter Reproduktionsverfahren ist grundsätzlich von einer eingeschränkten Qualität der zweiten Zyklushälfte auszugehen (Edwards et al. 1980) – und dies unabhängig von einer bei der Patientin möglicherweise vorbekannten Pathologie. Ursächlich ist eine negative Rückkopplung der supraphysiologischen Hormonspiegel während der Stimulationsbehandlung auf die LH-Pulsatilität anzunehmen (Fauser und Devroey 2003). Jedoch wurden zunächst auch andere Mechanismen, wie beispielsweise der Verlust von hormonproduzierenden Granulosazellen durch die Follikelpunktion oder ein direkter Einfluss der GnRH(Gonadotropin Releasing Hormon)-Analoga auf ovarieller Ebene diskutiert (Fatemi et al. 2007).

Da bereits frühzeitig auf der Basis klinischer Erfahrungen mit einer regelmäßigen Substitution der Lutealphase nach assistierter Reproduktion begonnen wurde, existieren nur wenige kontrolliert-randomisierte Studien zu dieser Indikationsstellung. Eine 2003 publizierte Arbeit von Beckers et al. verglich den Einsatz von rekombinantem HCG vs. rekombinantes LH vs. GnRH-Agonist zur Ovulationsinduktion nach GnRH-Antagonistengabe bei ART-Patientinnen ohne Lutealphasensubstitution: In allen Studienarmen zeigte sich eine signifikante Verkürzung der Lutealphase, und die Studie wurde wegen einer ungewöhnlich niedrigen Konzeptionsrate von im Mittel 7–8 % vorzeitig abgebrochen (Beckers et al. 2003).

Auch für Behandlungszyklen mit einem GnRH-Agonisten zeigen die Metaanalysen einen klaren positiven Effekt auf die klinische Schwangerschaftsrate durch den Einsatz einer Lutealphasensubstitution (Pritts und Atwood 2002; Daya und Gunby 2004). Ein aktueller Cochrane-Review summiert die vorliegenden Daten zu einer evidenzbasierten Empfehlung der Lutealphasensubstitution bei der assistierten Reproduktion (van der Linden et al. 2015). Dabei ist der Einsatz von humanem Choriongonadotropin (HCG) oder alternativ Progesteron grundsätzlich als äquipotent zu beurteilen, jedoch liegt der Vorteil bei Einsatz von Progesteron in dem signifikant niedrigeren Risiko für die Entwicklung eines ovariellen Überstimulationssyndroms (OHSS; Daya und Gunby 2004; Fatemi et al. 2007).

In der täglichen Praxis dürfte der bevorzugte Einsatz von hCG- gegenüber Progesteron-Präparaten zur Lutealphasensubstitution somit besonderen Situationen vorbehalten sein. Dies kann beispielsweise auf eine erforderliche intensivierte Lutelphasensubstitution nach vorheriger Ovulationsinduktion mit einem GnRH-Agonisten im Antagonistenprotokoll zur Vermeidung eines OHSS (Kap. „Ovarielles Überstimulationssyndrom“) zutreffen – individualisierte und niedrigdosierte hCG-Dosierungen sind dabei aktuell noch Gegenstand klinischer Studien (Andersen et al. 2016).

Die Applikation von Progesteronpräparaten erfolgt zumeist vaginal, da bei der oralen Progesterongabe durch den „First-pass“-Effekt nur unzureichende intrauterine Wirkspiegel erzielt werden und diese gleichzeitig mit einem erhöhten Nebenwirkungsprofil assoziiert ist (Licciardi et al. 1999). Ein subkutan zu applizierendes Progesteronpräparat ist bei vaginaler Unverträglichkeit eine zugelassene und äquipotente Alternative (Lockwood et al. 2014). Weiterhin konnte für ein orales Gestagenpräparat (Dydrogesteron) in einer klinischen Phase-III-Studie die Anwendung als äquieffektiv zu einer über ebenfalls 12 Wochen fortgeführten vaginalen Progesterongabe belegt werden (Tournaye et al. 2017).

Dabei konnte in einer Metaanalyse durch die ergänzende Gabe von Östrogen (z. B. Östradiol 2 mg 3-mal tgl.) kein zusätzlicher positiver Effekt hinsichtlich der klinischen Schwangerschaftsraten gezeigt werden (Kolibianakis et al. 2008). Entgegen der weit verbreiteten Fortführung der Progesterongaben bis zur 10. Schwangerschaftswoche oder sogar darüber hinaus ergibt sich nach eingetretener Schwangerschaft in einem Stimulationszyklus bei ART kein zusätzlicher positiver Effekt für den Schwangerschaftsausgang (Kyrou et al. 2011; Andersen et al. 2002). Dies muss jedoch keinesfalls auf die Durchführung von Embryotransferzyklen nach vorheriger Kryokonservierung von befruchteten Eizellen zutreffen, bei denen der Endometriumaufbau durch exogene Östrogen- und Progesterongaben unterstützt wurde und somit keine endogene Corpus-luteum-Wirkung vorliegt.

Obwohl die Gabe von Progesteron in der frühen Schwangerschaft grundsätzlich als sicher beurteilt wird, sollte ein kürzlich beschriebenes erhöhtes Risiko für das Auftreten fetaler Hypospadien nicht übersehen werden (Carmichael et al. 2005). Dies belegt die Notwendigkeit der nachgewiesenen Effektivität einer Gestagengabe in der Schwangerschaft, um so möglicherweise nachteilige oder noch unberücksichtigte Nebenwirkungen zu vermeiden.

In Tab. 2 sind die aktuellen Grundsätze zur Lutealphasensubstitution nach kontrollierter ovarieller Stimulation in ART-Zyklen noch einmal zusammenfassend dargestellt – in der individuellen Therapiesituation können sich hierzu jedoch durchaus Abweichungen ergeben.

Es ist weit verbreitete klinische Praxis, bei drohendem Abort in der Frühschwangerschaft Progesteron oder HCG einzusetzen unter der Annahme, die weitere Entwicklung der Schwangerschaft damit zu unterstützen. In den vergangenen Jahren wurden zwei Cochrane-Analysen publiziert, die sowohl die Bedeutung der Gabe von HCG (Devaseelan et al. 2010) als auch Progesteron (Haas und Ramsey 2013) zur Abortprophylaxe untersucht haben: Beide Interventionsmöglichkeiten zeigten keinen signifikanten Effekt bei Patientinnen mit einem drohenden Spontanabort.

Unbestritten ist, dass beide Prozesse parallel ablaufen und möglicherweise aufgrund der zunehmend erkannten Bedeutung der Follikelreifung sowohl für die Eizellqualität und Entwicklungskompetenz des Embryos als auch für die Sekretionsleistung des Corpus luteum bereits zu einem frühen Zeitpunkt einander gegenseitig bedingen. Dieses Konzept wird auch durch die retrospektive Auswertung einer fortgeführten Lutealphasensubstitution nach ART in den ersten 12 Schwangerschaftswochen unterstützt: Es zeigte sich lediglich eine Verschiebung der Aborte in spätere Schwangerschaftswochen, während die klinische Schwangerschafts- und Lebendgeburtenrate unverändert waren (Proctor et al. 2006).

Die Bedeutung einer Progesteronsubstitution im Zusammenhang mit dem Auftreten habitueller Aborte wird weiterhin diskutiert: Einige, aber nicht alle Studien haben eine gehäufte Assoziation mit dem Auftreten einer endometrialen Reifungsstörung festgestellt (Szekeres-Bartho und Balasch 2008), sodass die Patientinnen möglicherweise von einem höheren Progesteronspiegel profitieren könnten. Ohne dies durch diagnostische Methoden wie eine vorausgegangene Progesteronmessung zum jetzigen Zeitpunkt abschließend differenzieren zu können, war bisher aufgrund der aktuellen Datenlage aus einer Subanalyse der oben zitierten Cochrane-Analyse (Tab. 3) bei Patientinnen mit habituellen Aborten zu frühzeitigen Progesterongaben bis einschl. der 12. SSW zu raten (Haas und Ramsey 2013). Eine in 2015 publizierte prospektive randomisiert-kontrollierte Studie zum Einsatz von 400 mg vaginalem Progesteron versus Plazebo, begonnen vor der 6. Schwangerschaftswoche, konnte dies jedoch nicht bestätigen (RR 1,04, KI 0,94–1,15; Coomarasamy et al. 2015). Jedoch zeigte eine aktuelle Metaanalyse den Nutzen von synthetischen Gestagenen, aber nicht Progesteron für eine Reduktion der Abortrate (RR: 0,72, 95 % KI: 0,53–0,97; Saccone et al. 2017), und wiederum eine prospektive Beobachtungsstudie den von sehr früh begonnenen vaginalen Progesterongaben in einem definierten Kollektiv (OR 2,1, 95 % KI 1,0–4,4; Stephenson et al. 2017). Zusammenfassend wird vermutlich eine noch differenziertere Betrachtung unterschiedlicher Kollektive durch zusätzliche diagnostische Marker zukünftig über den Nutzen einer prophylaktischen Progesterongabe bei habituellen Aborten entscheiden.