Reproduktionsmedizin

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Publiziert am: 25.05.2018

Direkte Komplikationen der Behandlungsmethoden in der Reproduktionsmedizin

Verfasst von: Annika K. Ludwig und Michael Ludwig

Bei der assistierten Reproduktion (ART) handelt es sich um eine nicht lebensnotwendige Behandlung von Patienten, die, abgesehen vom unerfüllten Kinderwunsch, in aller Regel der Fälle gesund sind. Da die Kinderwunschbehandlung nicht frei von Risiken ist, müssen die Patienten neben den Chancen der Therapie aufgrund eben dieser Situation – einer nicht lebensnotwendigen Behandlung – ausführlich über die Risiken aufgeklärt werden.

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Überblick über die Komplikationen
Risiken der Stimulation
Operative Risiken der Eizellgewinnung durch transvaginale Follikelpunktion
Mehrlingsschwangerschaften

Überblick über die Komplikationen

Diese Risiken umfassen die Risiken der ovariellen Stimulation und der Follikelpunktion ebenso wie das Risiko eines Abortes oder einer Extrauteringravidität beim Eintritt einer Schwangerschaft, die Risiken im Verlaufe einer Schwangerschaft und die potenziellen Risiken für die nach ART geborenen Kinder (Übersicht).

Direkte Komplikationen der Behandlung

Risiken der Stimulation:
- Ovarielles Überstimulationssyndrom (OHSS)
- Adnextorsion
Operative Komplikationen der Follikelpunktion:
- Komplikationen der Narkose
- Blutung
- Verletzung von anderen Organen
- Infektionen
- Schmerzen
Mehrlingsschwangerschaften

Risiken der Stimulation

Ovarielles Überstimulationssyndrom (OHSS)

Das OHSS ist mit einer Inzidenz von 0,5–5,0 % eine relativ häufige Komplikation der ovariellen Stimulation. Beim OHSS kommt es zu einer Flüssigkeitsverschiebung aus dem intravasalen Raum in den dritten Raum, d. h. zu Bildung von Aszites und Pleuraergüssen. Konsekutiv resuliert eine zunehmende Hämokonzentration, die zu einer Veränderung der Blutgerinnung und somit zu einem erhöhten Thromboserisiko führt.

Cave

Thromboembolien stellen eine ernst zu nehmende Komplikation des OHSS dar, da sie durchaus zu Todesfällen führen können (Ludwig et al. 1999). Bei schweren Verläufen können andere Organmanifestationen wie z. B. ein akutes, hypovolämisches Nierenversagen oder Leberfunktionsstörungen auftreten.

Das OHSS wird ausführlich im Kap. „Ovarielles Überstimulationssyndrom“ dargestellt.

Adnextorsion

Eine Adnextorsion ist eine seltene, aber ernste Komplikation der ovariellen Stimulation und sollte differenzialdiagnostisch bei jeder Patientin mit akuten Unterbauchschmerzen und Übelkeit während oder nach ovarieller Stimulation bedacht werden.

Bisher existieren nur Fallserien und 3 retrospektive Datenerhebung zum Risiko einer Adnextorsion. Nach den retrospektiven Studien liegt die Inzidenz einer Adnextorsion bei 0,02–0,2 % (Roest et al. 1996; Bodri et al. 2008; Maxwell et al. 2008). Roest et al. (1996) gaben eine Inzidenz von 0,1 % an. In einer retrospektiven Erfassung von 4052 Eizellspendezyklen trat 1 Fall einer Adnextorsion auf, womit die Inzidenz bei nur 0,02 % lag (Bodri et al. 2008). Eine weitere retrospektive Datenerhebung berichtet von 2 Fällen einer Adnextorsion bei 866 Follikelpunktionen zur Eizellspende (Inzidenz 0,2 %; Maxwell et al. 2008). Da ovarielle Zysten einen Risikofaktor für eine Torsion darstellen, ist bei Patientinnen mit einem OHSS eine höhere Inzidenz zu erwarten.

Operative Risiken der Eizellgewinnung durch transvaginale Follikelpunktion

Die transvaginale, ultraschallgesteuerte Follikelpunktion ist mittlerweile eine weltweit etablierte Technik, nachdem sie Mitte der 1980er-Jahre erstmalig angewendet wurde (Wickland et al. 1985).

Aufgrund der einfacheren Durchführung und der geringeren Komplikationsrate hat sich der transvaginale Zugang gegenüber dem zuerst verbreiteten laparoskopischen Vorgehen durchgesetzt. Dennoch stellt die transvaginale Follikelpunktion einen invasiven Eingriff dar, der mit operativen Risiken sowie mit Risiken durch eine Sedierung oder Narkose verbunden ist.

Dieser operative, nicht lebensnotwendige Eingriff wird bei einer gesunden Frau durchgeführt, sodass eine gute Aufklärung der Patientin über die hiermit verbundenen Risiken erfolgen muss.

Mögliche Komplikationen sind Blutungen (vaginal oder intraabdomial) und Verletzungen von Organen wie Blase, Darm, Ureter und Beckengefäße. Aufgrund der Keimbesiedelung der Vagina und der Nähe zum Darm stellt die transvaginale Punktion ein Risiko für intraperitoneale Infektionen dar. Andere Komplikationen umfassen Adnextorsionen, die Ruptur von Zysten und sehr seltene Ereignisse wie eine Osteomyelitis (Almong et al. 2000) oder neurologische Komplikationen (Van Eenige et al. 1997).

Obwohl die transvaginale Follikelpunktion eine weltweit verbreitete Technik darstellt, gibt es nur wenig valide Studien zu den Komplikationen. Es existieren bis heute tatsächlich nur 2 prospektive Studien (Bennett et al. 1993; Ludwig et al. 2006).

Die anderen Publikationen zu den operativen Komplikationen umfassen zum überwiegenden Teil Fallberichte und einige retrospektive Kollektive (Dicker et al. 1993; Roest et al. 1996; Tureck et al. 1993), in denen einzelne Fälle auf die Gesamtzahl der im jeweiligen Zentrum durchgeführten Eingriffe bezogen wurden. So sind in der Literatur die verschiedensten Angaben zu Inzidenzen zu finden, die sich v. a. auf die retrospektiven Erfassungen oder auf Schätzungen anhand der Fallberichte stützen.

Auch in den etablierten nationalen und internationen Registern werden die Komplikationen nur unzureichend aufgezeichnet. Insbesondere die Dauer der Erfassung von Komplikationen ist von großer Bedeutung, da Infektionen, aber auch andere Komplikationen oft erst Wochen nach dem Eingriff diagnostiziert werden. Daher werden diese Komplikationen auch meist nicht an die Register gemeldet.

Komplikationen der Narkose

Zu Sedierung oder Narkose und deren Komplikationen gibt es nur sehr wenig Daten. In unserer prospektiven Erfassung der Komplikationen von 1058 IVF- und ICSI-Zyklen traten keine Narkosezwischenfälle auf (Ludwig et al. 2006). Eine große retrospektive Erhebung der Komplikationen von 4052 Eizellspendezyklen fand ebenfalls keine Komplikationen der Narkose.

Ein Fallbericht schildert eine Bradykardie mit 10–15 Schlägen/min mit Bradypnoe 85 min nach Follikelpunktion im Parazervikalblock mit Mepivacain. Diese Patientin musste reanimiert werden und erhielt einen Herzschrittmacher (Ayestraran et al. 2000).

Die Einschätzung, dass die Narkose der meist gesunden, jungen Frauen sehr komplikationsarm zu sein scheint, zeigte eine Studie, in der viele Zentren nur unzureichende Sicherheitsvorkehrungen für die Narkose getroffen haben. In dieser Befragung von 67 IVF-Zentren in Großbritannien (77 % in einem Krankhaus mit Reanimationsteam, 23 % außerhalb von Kliniken, ohne Reanimationsmöglichkeit) ergab sich, dass nur in 44,4 % der Zentren eine Anästhesist die Narkose durchführt. In 47,4 % der Zentren war es ein Arzt des reproduktionsmedizinischen Teams, in 8,2 % eine Krankenschwester. Zwar war in allen Zentren eine Sauerstoffgabe möglich, jedoch verfügten 4,8 % der Zentren nicht über Reanimationsmöglichkeiten und 21,4 % nicht über einen Defibrillator (Yasmin et al. 2004).

Blutungen

Dessole et al. (2001) berechneten den durchschnittlichen Blutverlust anhand von 220 Follikelpunktionen und fanden einen durchschnittlichen Abfall des Hämoglobins nach der Follikelpunktion von 1,6 ± 0,8 g/dl, entsprechend einem Blutverlust von 230 ml.

Bei unserer prospektiven Studie zu den Komplikationen bei 1058 Follikelpunktionen trat eine Blutung, die einer mehr als 1-minütigen Kompression bedurfte, in 2,8 % der Punktionen auf (Ludwig et al. 2006). Eine Naht oder eine operative Revision war in keinem Fall notwendig.

Bennett et al. (1993) beobachteten eine vaginale Blutung, bei der eine Kompression oder eine Naht notwendig wurde, bei 1,8 % der Punktionen. In dieser Studie traten 2 Fälle einer intraabdominalen Blutung auf sowie eine Punktion der Iliakalgefäße, die jedoch keiner Intervention bedurfte. Die Inzidenz einer starken intraabdominalen Blutung wird in den wenigen vorhandenen, retrospektiven Auswertungen mit 0,1–0,3 % angegeben (Tab. 1).

Tab. 1

2 prospektive und 6 retrospektive Datenerhebungen zu Blutungen nach Follikelpunktion

Autor	Follikelpunktionen (n)	Diagnose	Inzidenz	Therapie
Aragona et al. (2011)^R	7098	Intraabdominale Blutung	4/7098 (0,06 %)	3 ×Laparoskopie 1 ×Laparotomie
Berg und Lunqvist (1992)^{R, E}	10.125	Blutungen	37/10.125 (0,5 %)	2/35 Laparotomie 35/37 Observation
Bennett et al. (1993)^P	2670	Vaginale Blutungen (alle Fälle)	229/2670 (8,6 %)
		Vaginale Blutungen (>100 ml)	22/2670 (0,8 %)	1 ×Naht
		Vaginale Blutungen mit Kompression	28/2670 (1,0 %)	Kompression
		Hämatoperitoneum	2 (0,1 %)	1 × Laparotomie mit Naht
		Punktion eines Iliakalgefäß	1/2670 (0,04 %)	Spontanheilung, Antibiotikagabe
Bodri et al. (2008)^{R, B}		Intraabdominale Blutung	14/4052 (0,35 %)	4 × Laparoskopie 1 × Laparotomie 1 ×Bluttransfusion 9 × keine Therapie
Dicker et al. (1993)^R	3656	Starke intraabdominale Blutung	3/3656 (0,08 %)	Laparotomie, 1 ×Bluttransfusion
Ludwig et al. (2006)^P	1058	Vaginale Blutung (Kompression >1 min)	29/1049 (2,7 %)	Kompression >1 min
		Vaginale Blutung (Einlage einer Tamponade >2 h)	1/1049 (0,1 %)	Einlage einer Tamponade >2 h
		Vaginale Blutung (Naht)	0
		Intraabdomiale Blutung	0
Siristatidis et al. (2013)	542	Bronchospasmus während Anästhesie (n = 2), intraabdominelle Blutung (n = 2)	4/542 (0,72 %)
Tureck et al. (1993)^R	674	Intraabdominales Hämatom	1/674 (0,3 %)	Diagnostische Laparoskopie, Observation
Govaerts et al. (1998)^R	1500	Intraperitoneale Blutung	3/1500 (0,2 %)	3 ×Laparoskopie

R = retrospektive Datenerhebung, P = prospektive Datenerhebung, B = Befragung von 12 IVF-Zentren über Fragebögen, E = Eizellspendezyklen.

Neben diesen Studien existieren einige Fallberichte zu starken und v. a. intraabdominellen Blutungen (Tab. 2). Die Wahrscheinlichkeit wird in einer kürzlichen Übersicht dazu auf 0,08 % geschätzt (Nouri et al. 2014). Aus den vorhandenen Fällen ziehen die Autoren den Schluss, dass in 33,3 % der Fälle das Hämatoperitoneum innerhalb 1 Stunde postoperativ erkannt wurde, in 93,3 % innerhalb von 24 Stunden. Die mediane Zeit zwischen Follikelpunktion und chirurgischer Intervention waren 10 Stunden.

Tab. 2

Fallberichte zu Blutungen nach Follikelpunktion

Autor	Diagnose	Therapie
Azem et al. (2000)	Hämatoperitoneum mit Blutung aus Sakralvene	Laparotomie mit Blutstillung, Transfusion (5 EK, 3 FFP)
Battaglia et al. (2001)	Hämatoperitoneum bei Faktor-XI-Mangel (Hb-Abfall auf 8,2 g/dl)	Laparotomie: diffuse Blutung von Ovaroberfläche, Ovarteilresektion, Koagulation
Bandyopadhyay und Kay (2010)	Hämatoperitoneum bei Ovarruptur	Laparotomie
Bolster et al. (2014)	Hämatoperitoneum, hämorrhagischer Schock, Verletzung der Arteria obturatoria	Laparotomie, CT, selektive Angiografie, Stent
Chatrian et al. (2012)	Hämatoperitoneum, diffuse Ovarblutung	Laparotomie, lokale Anwendung von Fibrinogen und Thrombin, 3 EK
El-Shawarby et al. (2004a, b)	Hämatoperitoneum (Hb-Abfall auf 5 g/dl) bei Patientin mit essenzieller Thrombozytämie → Therapie mit niedermolekularem Heparin während der Stimulation, nicht am Punktionstag)	Laparotomie mit Adnexektomie bei diffuser Blutung aus Ovar, Transfusion (7 EK, 1 TK, 2 FFP)
Takeda et al. (2017)	Rupturiertes Pseudoaneurysma der Arteria uterina nach trans-myometraler Follikelpunktion	Arterielle Embolisation
Wais und Chan (2018)	Vaginales, retroperitoneales Hämatom mit akutem Abdomen	Operation

Hb = Hämoglobin, EK = Erythrozytenkonzentrat, TK = Thrombozytenkonzentrat, FFP = „fresh frozen plasma“.

Möglicherweise lassen sich Blutungen durch spezielle Nadeln reduzieren, so das Ergebnis einer prospektiven, randomisierten Studie mit 75 Teilnehmerinnen, bei denen jeweils nur 1 Follikel vorlag und punktiert wurde (Nakagawa et al. 2015). Dazu müssten allerdings zunächst weitere Daten größerer Serien vorliegen.

Verletzung von anderen Organen

Zu Organverletzungen nach Follikelpunktion existieren in der Literatur einige Fallberichte. Am häufigsten wird von Verletzung des Ureters berichtet, aber auch von einer Verletzung der Appendix und einem Pseudoaneurysma der A. iliaca interna (Tab. 3). In einer großen retrospektiven Studien fanden Bodri et al. (2008) bei 4052 Eizellspendezyklen keine Verletzungen von Organen. In unserer prospektiven Studie zu 1058 Follikelpunktionen trat eine Verletzung des Ureters auf, die durch eine Stenteinlage therapiert werden musste (Ludwig et al. 2006). In einem neueren Fallbericht zur Ureterverletzung wird von insgesamt 8 – insofern jetzt 9 – Fällen berichtet, die weltweit publiziert worden sind (Catanzarite et al. 2015).

Tab. 3

Prospektive Studie und 5 Fallberichte über Organverletzungen nach Follikelpunktion

Autor	Diagnose	Diagnosezeitpunkt (nach Punktion)	Therapie
Bozdag et al. (2008)	Pseudoaneurysma der A. pudenda inferior (Ast der A. iliaca interna)	29. SSW	Embolisation der A. pudenda inferior nach Entbindung (32. SSW)
Pappin und Plant (2006)	Pelvines Pseudoaneurysma	6 Jahre	Embolisation
Roest et al. (1996); Van Hoorde et al. (1992)	Akute Appendizitis nach Verletzung der Appendix, Inzidenz in 2 retrospektiven Datenerhebungen: 1/2495 (Roest), 1/623 (van Hoorde)	8 Tage	Laparotomie, Appendektomie, Antibiotikagabe
Ludwig et al. (2006)^P	Verletzung des Ureters	1 Tag	Stenteinlage
Jones et al. (1989)	Ureterverletzungen mit Obstruktion des Ureters	4 Monate	Perkutane Nephrostomie, Nephrektomie
Coroleu et al. (1997)	Ureterverletzung mit uretrovaginaler Fistel	7 Tage	Reimplantation des Ureters
Fugita und Kavoussi (2001)	Ureterobstruktion	Keine Angabe	Laparoskopie mit Reimplantation des Ureters
Fiori et al. (2006)	Ureterverletzung mit Uroretroperitoneum	Beschwerden nach 2 h, Diagnose nach 3 Tagen	Stenteinlage
Miller et al. (2002)	Verletzung des Ureters 1 cm oberhalb der Mündung in die Blase durch Thrombus mit Verletzung der Schleimhaut	7 h	Stenteinlage
Mondiu et al. (2009)	Ureterovaginale Fistel	7 Tage	Perkutane Nephrostomie
Von Eye et al. (2008)	Ureterovaginale Fistel	Unmittelbar	Einlage Doppel-J-Katheter für 3 Wochen

P = prospektive Datenerhebung.

Einige Organverletzungen fallen kurz nach der Follikelpunktion durch akute Beschwerden auf. In einigen Fällen treten zwar akut Beschwerden auf, aber es vergeht einige Zeit bis zur Diagnose der Ursache. Komplikationen können jedoch auch lange unentdeckt bleiben. Diese Komplikationen entgehen den retrospektiven Studien und Registern.

So wurde in einem Fallbericht in der 29. Schwangerschaftswoche eine echoleere Struktur von 4 cm Durchmessern gesehen, das MRT bestätigte die Verdachtsdiagnose eines Pseudoaneurysmas. Sonographische Verlaufskontrollen zeigten einen stabilen Befund, sodass trotz der Rupturgefahr eines Pseudoaneurysmas abgewartet wurde. Bei der Patientin hatte zunächst eine Geminigravidität bestanden, in der 26. Schwangerschaftswoche war ein Fetus jedoch gestorben. Die Patientin entwickelte vorzeitige Wehen und entband in der 32. Schwangerschaftswoche. Postpartal wurden dann die A. pudenda inferior embolisiert (Bozdag et al. 2008).

In der Literatur existiert ein weiterer Fall mit einem pelvinen Pseudoaneurysma, das jedoch erst 6 Jahre später diagnostiziert wurde. Aufgrund der Anamnese der Patientin gehen die Autoren jedoch davon aus, dass dies durch eine Follikelpunktion 6 Jahre zuvor entstanden sein muss (Pappin und Plant 2006).

Infektionen

Ursache und Inzidenz von Infektionen

Die Inzidenz von Infektionen variiert von 0 (Ludwig et al. 2006; Bodri et al. 2008) bis zu 1,3 % (Tureck et al. 1993). Infektionen nach Follikelpunktion können mit unterschiedlichster Ausprägung auftreten, von leichten Infektionen mit Fieber, Leukozytose und abdominalen Schmerzen bis hin zu Tuboovarialabszessen und Fällen mit schwerster Sepsis.

Ein Fallbericht beschreibt den Fall einer 43-jährigen Patientin ohne gynäkologische Symptome, die mit einer Sepsis intensivmedizinisch behandelt werden musste. Es wurde eine Pyometra mit Vancomycin-resistenten Enterokokken als Ursache diagnostiziert, die auf eine vorausgegangene Follikelpunktion zurückgeführt wurde. Da die Patientin unter intensivmedizinischer Betreuung nicht auf eine Antibiotikatherapie ansprach, musste bei dieser Patientin eine Hysterektomie durchgeführt werden (Nikkhah-Abyaneh et al. 2010).

Es gibt mehrere Entstehungsmöglichkeiten für Infektionen nach Follikelpunktionen. Eine Möglichkeit ist die Verschleppung von Keimen der Vaginalflora in die Peritonealhöhle durch die Punktion. Infektionen können bei Patientinnen mit vorausgegangener Adnexitis aber auch durch Reaktivierung von chronisch infizierten Ovarien entstehen. Möglich ist auch die versehentliche Punktion des Darms bei der Follikelpunktion.

Die aus Abszessen kultivierten Keime entstammen am häufigsten der Vaginalflora (Dicker et al. 1993), sodass die transvaginale bakterielle Kontamination die häufigste Ursache darstellt.

Bennett et al. (1993) geben in ihrer prospektiven Untersuchung die Inzidenz einer Adnexitis und eines Tuboovarialabszesses mit jeweils 0,3 % an, sodass sich insgesamt infektiöse Komplikationen bei 0,6 % der Punktionen ergeben. In unserer prospektiven Erhebung von 1058 Punktionen, in der die Nachbeobachtungszeit 2 Monate betrug, wurden keine Infektionen beobachtet. Bei einer Patientin trat ein unklares Fieber auf, dies wurde aber nicht spezifisch therapiert.

In der Literatur existieren einige Fallberichte und retrospektiv untersuchte Kohorten zu entzündlichen Komplikationen nach Follikelpunktion (Tab. 4). In einer sehr großen retrospektiven Erhebung von 4052 Follikelpunktionen zur Eizellspende fanden Bodri et al. (2008) keine infektiöse Komplikationen. Die Eizellspenderinnen weisen jedoch sehr viel seltener Risikofaktoren für Infektionen auf wie vorausgegangene Adnexitiden, Saktosalpinx oder schwere Endometriose als Kinderwunschpatientinnen. Dies mag erklären, dass in dem Kollektiv von Bodri et al. (2008) keine Infektionen auftraten.

Tab. 4

2 prospektive und acht retrospektive Datenerhebung zu entzündlichen Komplikationen der Follikelpunktion

Autor	Follikelpunktionen (n)	Diagnose	Inzidenz	Therapie
Aragona et al. (2011)^R	7098	TOA	2/7098 (0,03 %)	2 × Operation (1 × Oophorektomie)
Berg und Lunqvist (1992)^{R, B}	10.125	Infektionen	20/10.125 (0,3 %)	6/20: Operation 14/20: Antibiotikagabe
Benaglia et al. (2008)^R	214	TOA bei Patientinnen mit Endometriom	0
Bennett et al. (1993)^P	2670	1. Leichte Adnexitis (Fieber + Schmerzen) 2. TOA	1,9/2670 (0,3 %) 2,9/2670 (0,3 %)	7 × Antibiotikagabe 1 × Aspiration 1 × Kolpotomie 7 × Laparotomie
Bodri et al. (2008)^{R, E}		Adnexitis, TOA	0
Dicker et al. (1993)^R	3656	TOA	9/3656 (0,24 %)	3 × Lapartomie und Adnexektomie 6 × Kuldozentese
Funabiki et al. (2014)^RCT	2122	Adnexitis	4/956 (0,4 %) bzw. 0/1216
Ludwig et al. (2006)^P	1058	Adnextitis, TOA	0
Maxwell et al. (2008)^{R, E}	866	Infektion	2/866 (0,2 %)	Antibiotikagabe
Tureck et al. (1993)^R	674	Adnexitis, TOA	TOA: 2/674 (0,3 %) Adnexitis: 7/674 (1,0 %)	Antibiotikagabe
Ashkenazi et al. (1994)^R	4771	Adnexitis (Fieber >48 h, Peritonismus, Leukozystose, erhöhte BSG)	28/4771 (0,58 %)	Antibiotikagabe
Roest et al. (1996)^R	2495	Adnexitis (Fieber und Peritonismus, Leukozystose oder BSG-Erhöhung)	6/2495 (0,24 %)	Antibiotikagabe

R = retrospektive Datenerhebung, P = prospektive Datenerhebung, B = Befragung von 12 IVF-Zentren über Fragebögen, E = Eizellspendezyklen, RCT = prospektive, ranodmisierte Studie mit dem Vergleich von NaCl vs. Jodid zur vaginalen Vorbereitung, TOA = Tuboovarialabszess, BSG = Blutsenkungsgeschwindigkeit.

Es wurde diskutiert, ob Patientinnen mit Endometriose ein höheres Risiko tragen, infektiöse Komplikationen zu entwickeln. Moini et al. (2005) beobachteten 10 Fälle von akuter Adnexitis nach Follikelpunktion in einem Zeitraum von 6 Jahren, in dem 5958 Follikelpunktionen durchgeführt worden waren. Bei 8 dieser 10 Patientinnen lag eine Endometriose zu Grunde, bei einer Patientin bestand ein Endometriom (Moini et al. 2005). Die Autoren plädieren daher für eine antibiotische Prophylaxe bei diesen Patientinnen. Die Gesamtinzidenz entzündlicher Komplikationen beträgt aber auch in dieser Studie nur 0,16 %. Die retrospektive Analyse von Fällen mit Endometriose und Infektionen auf der Basis von Versicherungsdaten ergab 3 Fälle von Frauen, die nach einer Follikelpunktion und einem konsekutiv aufgetretenen Endometriom (16, 57 und 102 Tage danach) wegen akutem Abdomen, Fieber und Leukozytose hospitalisiert worden waren (Villette et al. 2016). Aufgrund des Charakters dieser Studie ist allerdings die Beurteilung der Inzidenz nicht möglich.

In einer retrospektiven Analyse von 214 Follikelpunktionen bei Patientinnen mit einem Endometriom fand sich kein Fall eines Tuboovarialabszesses, sodass die Autoren folgern, dass auch in dieser speziellen Risikogruppe das Risiko für einen Tuboovarialabszess sehr gering ist (Benaglia et al. 2008). Bei einer zu erwarteten Inzidenz von unter 1 % ist die Fallzahl von 214 jedoch zu gering.

Cave

Ein Abszess kann noch Wochen nach der Follikelpunktion symptomatisch werden, sodass an die Möglichkeit eines Tuboovarialabszesses bei unklaren Unterbauchschmerzen und Entzündungszeichen gedacht werden muss.

Ein Fallbericht schildert einen Tuboovarialabszess nach Follikelpunktion, der in der 30. Schwangerschaftswoche diagnostiziert wurde. Die Patientin erhielt eine Antibiotikagabe und der Abszess wurde nach der Entbindung von Zwillingen per Sectio dräniert (Sharpe et al. 2006).

Ein weiterer ungewöhnlicher Fallbericht beschreibt einen Fall eines beidseitigen Tuboovarialabszesses, der 9 Tage nach Follikelpunktion transvaginal dräniert wurde. Zudem wurde eine posteriore Kolpotomie durchgeführt und ein T-Drain für 3 Wochen belassen sowie Antibiotika gegeben. Die Patientin war schwanger geworden und entband nach einer daraufhin unkomplizierten Schwangerschaft am Termin (Yalcinkaya et al. 2011).

Prophylaktische Antibiotikagabe zur Reduktion des Infektionsrisikos?

Der Nutzen einer prophylaktischen Antibiotikagabe zur Reduktion des Infektionsrisikos bei der Follikelpunktion ist vielfach diskutiert worden. Der Benefit ist jedoch umstritten. Prospektive klinische Studien existieren hierzu nicht.

In einen retrospektiven Studie wurden 526 Donorzyklen mit prophylaktischer Antibiotikagabe zur Follikelpunktion mit 625 Donorzyklen ohne Antibiotikagabe vergleichen. In diesem Zentrum war nach Auftreten von 2 Infektionsfällen eine routinemäßige intravenöse Antibiotikagabe (2 g Cefoxitin oder 900 mg Clindamycin bei Penicillinallergie) während der Follikelpunktion implementiert worden. Nach Einführung der Antibiotikaprophylaxe trat keine Infektion auf, ohne Prophylaxe betrug die Infektionsrate 0,4 % (Weinreb et al. 2010). Die Infektionsrate ohne Antibiotikaprophylaxe lag damit in diesen Donorzyklen im Bereich der auch für Therapiezyklen angenommenen Größenordnung.

Es kann argumentiert werden, dass eine Infektionsrate von 0,4 % ohne Antibiotikaprophylaxe sehr gering ist und die generelle Antibiotikagabe nicht rechtfertigt. Zudem könnte der geringe Unterschied bei dieser Gruppengröße zufällig sein. Die Autoren selbst geben an, dass sich ein statistisch signifikanter Unterschied in prospektiven Studien mit ausreichend statistischer Power nur bei einer Gruppengröße von 4700 Patientinnen ergeben würde. Dennoch sprechen sich die Autoren für eine Antibiotikaprophylaxe in Donorzyklen aus, da die Infektionsrate dieser gesunden Frauen so weit wie möglich minimiert werden sollte (Weinreb et al. 2010).

Zur Antibiotikaprophylaxe in Therapiezyklen, wie auch in Donorzyklen, gibt es bisher keine Richtlinien. Viele Ärzte befürworten eine Antibiotikaprophylaxe bei Patientinnen mit vorausgegangenen pelvinen Infektionen oder mit Endometriose (Moini et al. 2005). In der oben zitierten retrospektiven Auswertung von 214 Follikelpunktionen bei Patientinnen mit Endometriomen fand sich jedoch kein Fall einer Infektion (Benaglia et al. 2008), sodass die Autoren folgern, dass auch in diesem Kollektiv die Infektionsrate gering ist. Allerdings wurde mit 214 zwar ein großes Kollektiv an Patientinnen mit Endometriom untersucht, allerdings ist die Gruppengröße zu gering, um allgemeine Schlussfolgerungen zu ziehen.

Funabiki et al. verglichen – nicht randomisiert – die Follikelpunktion mit einer NaCl-Reinigung (n = 956) gegenüber einer mit Polyvidon-Jodid (n = 1216) und fanden 4 bzw. keine Frau mit einer konsekutiven Adnexitis (Funabiki et al. 2014). Eizellzahl und -qualität, Embryonenqualität und Schwangerschaftsraten waren nicht unterschiedlich. Nachteilig ist der nicht-randomisierte Charakter dieser Studie. Schwerere Infektionen wurden nicht berichtet.

Younis et al. (1997) berichten von 3 Patientinnen mit schwerer Endometriose und Endometriomen, die trotz intravenöser Antibiotikaprophylaxe mit Cefazolin während der Follikelpunktion 22, 24 bzw. 40 Tagen nach Follikelpunktion eine schwere Adnextitis mit Tuboovarialabszessen entwickelt haben. Die Autoren folgern, dass eine schwere Endometriose bzw. Endometriome einen signifikanten Risikofaktor für die Entwicklung von Infektionen darstellen, dass diese jedoch durch die prophylaktische Gabe von Antibiotika nicht verhindert werden können. Das alte Blut in den Endometriomen stellt ein Kulturmedium dar, in dem die Bakterien langsam wachsen (Younis et al. 1997).

Patientinnen ohne vorausgegangene Adnexitiden oder pelvine Abszesse sowie Patientinnen ohne Endometriose werden meist nicht behandelt.

Zusätzlich zur Infektionsrisiko wurde diskutiert, ob vaginale Bakterien durch minimale Entzündungsprozesse dem Embryo schaden und die Schwangerschaftschance verschlechtern können und ob eine prophylaktische Antibiotikagabe die Schwangerschaftsrate verbessern kann.

1999 wurde im Lancet eine Arbeit veröffentlicht, die zeigte, dass durch die prophylaktische Gabe von Antibiotika bei der Follikelpunktion die bakterielle Besiedelung des Transferkatheters reduziert werden konnte (Egbase et al. 1999). Die Implantationsrate und die klinische Schwangerschaftsrate waren bei Patientinnen, auf deren Transferkatheterspitze Bakterien nachgewiesen werden konnten, schlechter als bei Patientinnen mit negativem Kulturergebnis der Transferkatheterspitze (9,3 % vs. 21,6 %, p <0,001 und 18,7 % vs. 41,3 %, p <0,01; Egbase et al. 1999).

In nachfolgenden Arbeiten anderer Gruppen konnte dieser positive Effekt einer prophylaktischen Antibiotikagabe nicht bestätigt werden. Moore et al. (2000) erstellten bei 91 Patientinnen Kulturen von Vaginalabstrichen zur Zeit der Follikelpunktion sowie zum Embryotransfer sowie von der Spitze des Transferkatheters. Die Patientinnen erhielten ab der Follikelpunktion eine Antibiotikaprophylaxe mit Doxycyclin. Der Nachweis von Laktobakterien aus der Vaginalflora war mit einer besseren Lebendgeburtenrate verbunden (p = 0,01), während der Nachweis von Streptococcus viridans am Transferkatheter mit einer schlechteren Lebendgeburtenraten (p = 0,04) einherging. Insgesamt hatte die Doxycyclingabe keinen substanziellen Einfluss auf die Vaginalflora.

In einer französischen randomisierten Studie wurden die Implantationsraten unter Antibiotikagabe (Amoxicillin und Clavulansäure über 6 Tage ab Follikelpunktion) mit den Implantationsraten ohne Antibiotika verglichen. Die Implantationsraten unterschieden sich nicht. Die Abortrate war unter Antibiotikagabe leicht, aber nicht signifikant erhöht (Peikrishvili et al. 2004).

Nach wie vor bleibt es also offen, ob eine Antibiotikaprophylaxe einen Vorteil bezüglich der signifikanten und klinisch relevanten Reduktion von infektiösen Komplikationen bringt.

Die „number needed to treat“ ist in jedem Fall sehr hoch.

Schmerzen

Zu den Schmerzen, mit denen die Follikelpunktion verbunden ist, gibt es bisher kaum Daten, obwohl die Schmerzen durch die Follikelpunktion bei der Aufklärung der Patientin über den Eingriff thematisiert werden sollten.

In unserer Erhebung von 1058 Follikelpunktionen wurden die Patientinnen 2 h nach der Follikelpunktion sowie 2 Tage nach der Follikelpunktion (vor dem Embryotransfer) zu ihren Schmerzen befragt und gebeten, die Schmerzen auf einer Skala von 1–5 einzuschätzen. Insgesamt tolerierten die Patientinnen die Schmerzen der Follikelpunktion gut und gaben 2 h nach der Follikelpunktion und am Tag des Embryotransfers leichte Schmerzen an (1,9 und 1,5 auf einer Skala von 1–5). Mittlere Schmerzen gaben jedoch 16,9 % der Patientinnen 2 h und 7,6 % der Patientinnen 2 Tage nach Punktion an. Starke oder sehr starke Schmerzen wurden nur von 3,1 % der Patientinnen am Tag der Punktion und von 1,7 % 2 Tage später angegeben. 7 Patientinnen mussten aufgrund starker Schmerzen stationär betreut werden, obwohl diese am Tag des Embryotransfers keine starken Schmerzen angegeben hatten. Interessanterweise hatte nur eine der Patientinnen, die sich später aufgrund starker Schmerzen stationär aufnehmen ließen, nach der Punktion sehr starke Schmerzen angegeben. Am Tag des Embryotransfers hatten diese Patientinnen keine bis mittlere Schmerzen angegeben.

Die Verteilung der verschiedenen Schmerzintensitäten ist in Abb. 1 angegeben. Die Schmerzen wurden signifikant stärker, je mehr Eizellen bei der Punktion gewonnen werden konnten (Abb. 2; Ludwig et al. 2006).

Bodri et al. (2008) berichteten in ihrer retrospektiven Erfassung von 4052 Follikelpunktionen zur Eizellspende von 2 Patientinnen (0,05 %), die stationär zur Schmerztherapie aufgenommen wurden. Nakagawa et al. (2015) postulieren, dass weniger Schmerzen bei Nutzung anderer Follikelpunktionsnadeln auftreten – dies beruht allerdings auf einer Serie von nur 75 randomisierten Patientinnen. Auch wenn es nicht unwahrscheinlich ist, dass tatsächlich die Wahl der Nadel einen Einfluss hat, kann man aktuell sicherlich nicht „die“ ideale Follikelpunktionsnadel identifizieren.

Zusammenfassende Bewertung der Risiken der Follikelpunktion

Die Follikelpunktion stellt zwar eine sehr sichere Prozedur dar, die von den meisten Patientinnen gut toleriert wird, die aber ebenso mit Risiken und mit z. T. starken Schmerzen verbunden ist.

Die Narkose bei der Follikelpunktion ist extrem selten mit Komplikationen verbunden. Leichte Blutungen treten in 3 % der Punktionen auf. Schwere Komplikationen sind bei der transvaginalen Follikelpunktion sehr selten zu verzeichnen. Jedoch muss in 1 von 1000 Punktionen mit einer Organverletzung gerechnet werden.

Das Risiko entzündlicher Komplikationen liegt bei 0,1–1,0 %. Eine generelle Antibiotikaprophylaxe aller Patientinnen erscheint zur Minimierung der Häufigkeit nicht indiziert. Eine Antibiotikaprophylaxe bei Risikopatientinnen mit vorausgegangenen Infektionen, schwerer Endometriose oder Endometriomen kann diskutiert werden. Ein Nutzen ist jedoch auch hier nicht erwiesen. Die meisten Patientinnen tolerieren die Schmerzen der Follikelpunktion gut, jedoch empfinden 3 % der Patientinnen die Schmerzen als stark bis sehr stark, und 7 von 1000 Patientinnen bedürfen einer stationären Betreuung aufgrund starker Schmerzen.

Anhand unserer Ausführungen zu den Komplikationen können wir zudem auch zeigen, dass ausschließlich prospektive Studien (!) in der Lage sind, diese Komplikationen valide zu erfassen. Die Latenz zwischen dem Auslöser „Follikelpunktion“ und dem Auftreten der Symptome kann Wochen und teilweise Monate betragen. Die Paare sind aber meist nur bis zum Schwangerschaftstest im Fokus des betreuenden Kinderwunschzentrums. Eine weitere Datenerhebung findet zwar häufig nach der erwarteten Geburt statt – dies gilt aber nur für diejenigen Patientinnen, die schwanger geworden sind. Auch bei diesen wird häufig das Ereignis nicht mehr in den Zusammenhang mit der Follikelpunktion gestellt. Dies führt zu einer erheblichen Unterschätzung der operativen Risiken auch in prospektiv geführten Registern.

Einen Überblick über die Häufigkeit von Komplikationen für die Beratung zeigt Tab. 5.

Tab. 5

Zahlen für die Beratung

Komplikation	Häufigkeit
Vaginale Blutung	3 : 100 Punktionen
Starke intraabdominale Blutung	<1 : 1000 Punktionen
Infektion (Adnexitis, Tuboovarialabszess)	1–10 : 1000 Punktionen
Organverletzung (v. a. Blase, Darm, Appendix, Ureter)	1 : 1000 Punktionen
Starke Schmerzen	3 : 100 Punktionen

Mehrlingsschwangerschaften

Die Inzidenz von Mehrlingsschwangerschaften hat in den letzen Jahrzehnten dramatisch zugenommen. Eine schwedische Studie zeigte, dass die Zahl der Zwillingsgeburten in Schweden zwischen 1973 und 1995 um 79 % angestiegen ist (Bergh et al. 1999). Ein Drittel dieser Zunahme wird auf das zunehmende Alter der Mütter in der allgemeinen Bevölkerung zurückgeführt, da natürliche Zwillingsschwangerschaften mit steigendem Alter der Mütter häufiger auftreten (Jewell und Yip 1995). Ein weiteres Drittel geht auf die in IVF zurück und das letzte Drittel auf ovarielle Stimulationsbehandlungen (Hazekamp et al. 2000). Bergh et al. (1999) zeigten, dass ein IVF-Kind verglichen mit der allgemeinen Bevölkerung ein 20-fach erhöhtes Risiko hat, einer Mehrlingsschwangerschaft zu entstammen.

Die Mehrlingsschwangerschaften stellen mit ihren medizinischen, sozialen und ökonomischen Konsequenzen das größte Risiko der assistieren Reproduktion dar (Kowalcek et al. 2002). Auch Zwillingsschwangerschaften, die insbesondere von den Patienten als wünschenswerter Erfolg der assistieren Reproduktion gewertet werden, weisen verglichen mit Einlingsschwangerschaften eine erhöhte Morbidität und Mortalität auf (Bergh et al. 1999).

Verglichen mit Einlingen ist die neonatale Mortalität bei Zwillingen um das 7-Fache und bei Drillingen und höhergradigen Mehrlingen um das 20-Fache erhöht (Doyle 1996; Beral et al. 1990; Schieve et al. 2002).

Die Frühgeburtlichkeit ist einer der wichtigen Risikofaktoren für eine Zerebralparese oder eine mentale Retardierung. Es konnte gezeigt werden, dass das Risiko einer Zerebralparese für Zwillinge um das 5-Fache und für Drillinge um das 17-Fache gegenüber Einlingen erhöht ist (Petterson et al. 1993).

Der Transfer von nur 1 oder 2 Embryonen bildet die effektivste Strategie, das Mehrlingsrisiko zu minimieren. Die Strategie des Transfers von nur einem Embryo ist aufgrund der fehlenden Möglichkeit der Embryonenselektion in Deutschland nicht ohne Einschränkung der Schwangerschaftschance möglich.

Daher unterstreichen diese Daten die Notwendigkeit einer individuellen Risikoabschätzung und der ausführlichen Beratung der Paare über ihr individuelles Mehrlingsrisiko.

Die starke Dominanz des Kinderwunsches erschwert die Aufklärung der Paare und beeinflusst deren Entscheidung über die Zahl der zu transferierenden Embryonen. Häufig wird eine Mehrlingsschwangerschaft von den Sterilitätspatienten als ideale Möglichkeit gesehen, zu der ersehnten Familie zu gelangen (Schröder et al. 2003).

Mit der Thematik der Mehrlingsschwangerschaften befasst sich das Kap. „Mehrlingsschwangerschaften“ ausführlich.

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