Reproduktionsmedizin
Autoren
Safaa Al-Hasani und Klaus Diedrich

Embryonentransfer

Der Embryonentransfer muss als das letzte „Segment“ gesehen werden, auf das das behandelnde Team vor dem Zustandekommen der erwünschten Schwangerschaft noch einen aktiven Einfluss nehmen kann. Alle Bedingungen, die Materialauswahl und die genaue Technik sollten für die Patientinnen so simpel, so schnell und so atraumatisch sein und erfolgen wie möglich. Je nach Strategien der verschiedenen IVF-Zentren weltweit haben sich unterschiedliche Zeitabläufe für die Kultivierung und den Embryonentransfer etabliert. Entweder nach 48 h, 72 h, 96 h oder 120 h Kultur werden die Embryonen in die Gebärmutterhöhle der Patientin übertragen.

Vorbereitung des Embryonentransfers

Diesem Abschnitt muss der Hinweis vorausgeschickt werden, dass der Embryonentransfer als das letzte „Segment“ gesehen werden muss, auf das das behandelnde Team vor dem Zustandekommen der erwünschten Schwangerschaft noch einen aktiven Einfluss nehmen kann. Alle Bedingungen, die Materialauswahl und die genaue Technik sollten für die Patientinnen so simpel, so schnell und so atraumatisch sein und erfolgen wie möglich.
Je nach Strategien der verschieden IVF-Zentren weltweit haben sich unterschiedliche Zeitabläufe für die Kultivierung und den Embryonentransfer etabliert.
Entweder nach 48 h, 72 h, 96 h oder 120 h Kultur werden die Embryonen in die Gebärmutterhöhle der Patientin übertragen.
Zu diesen Zeitpunkten befinden sich die Embryonen zellmorphologisch entweder im 4-, 8-, Morula- oder Blastozystenstadium.
Auch sind mittlerweile Patientenpaare so ausführlich informiert, dass sie selbst den Transferzeitpunkt zu einem spezifischen Zeitpunkt bzw. Stadium einfordern.

Anzahl der zu transferierenden Embryonen

Sowohl europäische Richtlinien als auch das deutsche Embryonenschutzgesetz erlauben dem Reproduktionsmediziner grundsätzlich den Transfer von bis zu 3 Embryonen.
In den skandinavischen Ländern ist für die ersten beiden Behandlungszyklen bei jüngeren Patientinnen sogar der Transfer von lediglich einem Embryo vorgesehen, auch in Deutschland empfehlen Musterrichtlinien der Bundesärztekammer, so aus 2006, bei unter 38-jährigen Patientinnen die Unterschreitung von 3 Embryonen und somit den Transfer von 1–2 Embryonen in den ersten beiden Behandlungszyklen.
Über den gesetzlichen Rahmen hinaus ist der individuelle Patientinnenfall bzw. -wunsch ein weiterer Faktor, der die Anzahl der transferierten Embryonen beeinflusst.
Mit diesen quantitativen Regelungen sollen bekanntlich Mehrlingsschwangerschaften reduziert werden; so zeigt der jährliche Bericht des Deutschen IVF-Registers deutlich den Konnex zwischen Mehrlingsschwangerschaftsraten und Anzahl transferierter Embryonen. Nach dem aktuellen Jahresbericht von 2015 haben sich die Zwillingsrate nach IVF- und ICSI-Zyklen bei den unter 24-jährigen Patientinnen und einem Transfer von 3 Embryonen bei 27 % und die Drillingsrate immerhin noch bei 4,9 % stabilisiert. Beim Transfer von 2 Embryonen liegt die Zwillingsrate bei 23,2 % und die Drillingsrate bei 0,4 % (Jahresbericht Deutsches IVF-Register – DIR 2015, S. 198).
Besteht der dringende Patientinnenwunsch, 3 Embryonen transferiert zu bekommen, müssen ausführliche Aufklärungen über die erhöhten Risiken und Gefahren von Mehrlingsschwangerschaften für Mütter und Nachkommen erfolgen.
In Deutschland hat sich mittlerweile nicht nur aufgrund der gesetzlichen Regelungen, sondern auch aufgrund des entschiedenen Patientinnenwunsches der Transfer von 2 Embryonen durchgesetzt und stellt so die gängige Praxis dar. In diesem Zusammenhang sollte erwähnt werden, dass nicht zuletzt dank der Vitrifikationsmethode weltweit die Mehrlingsschwangerschaftsraten gesenkt und gleichzeitig die kumulativen Schwangerschaftsraten erhöht werden konnten.

Anatomische Grundlagen

Über diese bis hierher beschriebenen Vorüberlegungen zur Herbeiführung einer Schwangerschaft einerseits und einer Minimierung von Risiken andererseits bestehen weitere relevante Aspekte, deren Beachtung auf jeden Fall zur Optimierung des Embryonentransfers beiträgt. Zu den wichtigsten prognoseentscheidenden Faktoren gehören ohne Zweifel Kenntnisse über die individuell-anatomischen Bedingungen einer jeden Patientin vor dem Transfer.
Wichtig ist die präoperative Untersuchung der Gebärmutterposition im kleinen Becken: Eine starke Streckung der Gebärmutter, die Retroflexio und/oder Retroversio uteri können Ursache traumatischer Transfers sein.
Eine erhöhte uterine Kontraktilität in den ersten Tagen nach HCG-Applikation, die bis etwa Tag 7 abzunehmen scheint, wird bei verschiedenen Autoren beschrieben (Lesny et al. 1998; Fanchin et al. 1998, 2001). Diese erhöhte Kontraktilität des Uterus kann durch einen Funduskontakt stimuliert werden und sich im Verlauf negativ auf eine Schwangerschaft auswirken. Aus diesem Grund favorisieren manche Autoren in vorherigen Monatszyklen sogenannte „Mock-ETs“, worunter nichts anderes als ein „Probetransfer“ zu verstehen ist, bei dem der Abstand zwischen Os externum uteri und Fundus uteri in Erfahrung gebracht werden soll. Des Weiteren erlaubt so ein Probetransfer dem behandelnden Arzt, Informationen sowohl über den Verlauf des Zervikalkanals als auch des Cavum uteri zu erlangen.
Mittlerweile bieten jedoch 3D- und High-end-Ultraschallgeräte für eine gezielte sonografische Untersuchung des Cavum uteri bei Zweitkontakt und natürlich auch zum Zeitpunkt der Eizellentnahme eine etablierte Alternative zu dem beschriebenen „Mock“- bzw. „Dummy-ET“, und so wundert es nicht, dass dieser zunehmend unnötig erscheint und der sogenannte „ultraschall-überwachte ET“ sich mehr und mehr durchsetzt.
Weitere Diagnosen, die einen erfolgreichen Embryotransfer erschweren können, sind eine Zervixstenose, intrakavitäre Synechien (Verwachsungen), Fehlbildungen der Gebärmutter oder eine insuffiziente Endometriumrezeptivität. Eine bis zum Zeitpunkt des Embryotransfers nicht diagnostizierte Stenose kann Ursache einer Zervix- wie auch einer Kavumtraumatisierung sein und u. U. die Möglichkeit einer Implantation des Embryos verringern. Synechien des Cavum Uteri (z. B. Ashermann-Syndrom) sind zunächst klinisch nicht diagnostizierbar, erfolgen jedoch rezidivierende Aborte, dann sollten sie differenzialdiagnostisch bedacht, mittels diagnostischer bzw. operativer Hysteroskopie ausgeschlossen oder behoben werden.
Den Vorteil einer Zervixdilatation vor Embryonentransfer (n = 145) gegenüber keiner Dilatation des Zervixkanals (n = 138) beschreiben Prapas et al. (2004) an zwei untersuchten Gruppen. Signifikant höhere Implantationsraten (24,1 % vs. 14,9 %) und klinische Schwangerschaftsraten (40 % vs. 24 %) ergaben sich bei der Gruppe nach Zervixdilatation gegenüber der zweiten Gruppe ohne eine solche. Abusheikha et al. (1999) und weitere Gruppen berichten sogar von höheren klinischen Schwangerschaftsraten nach vorheriger Zervixkanaldilatation von bis zu 70 %.
Ein weiterer wichtiger Parameter in der Optimierung der Schwangerschaftsraten nach Embryotransfer ist die Sanierung von vorliegenden Hydrosalpingen. Verschiedene Arbeiten konnten in der Vergangenheit den negativen Einfluss von Hydrosalpingen auf verminderte Schwangerschaftsraten, erhöhte Raten an Extrauteringraviditäten sowie Frühaborten nachweisen, so beispielsweise Strandell et al. (2000).
Ursächlich wird eine embryotoxische Wirkung der Hydrosalpinxflüssigkeit und eine Endometriumrezeptivität auch durch veränderte intrakavitäre Druckverhältnisse diskutiert. Neben der Möglichkeit einer operativen Entfernung der Tuben, der Salpingektomie, können die proximalen Tubenenden durch Clip oder Ligatur verschlossen werden. Ein 2010 veröffentlichter Cochrane-Review von Johnson et al. zeigte einen deutlichen Anstieg der Schwangerschaftsraten (OR = 2,31) bei erfolgter laparoskopischer Salpingektomie gegenüber keiner Intervention. Im Vergleich der Salpingektomie mit der Tubenokklusion konnte kein signifikanter Vorteil festgestellt werden.
Die klinische Praxis zeigt jedoch, dass Patienten mit ausgedehnten Voroperationen in der Anamnese, Endometriose des Pelveoperitoneums oder bekanntem Verwachsungsbauch die eigentliche Herausforderung darstellen. Eine laparoskopische Salpingektomie oder eine Tubenokklusion erweisen sich in so kurzen Zeiträumen als nicht durchführbar. In solchen Problemfällen bietet sich alternativ eine ultraschallgesteuerte transvaginale Flüssigkeitsaspiration an. Sie kann mit einer Sklerotherapie der Tube durch Spülung von 98 % Ethanol kombiniert werden. Signifikant höhere biochemische Schwangerschaften (ca. 32 %) gegenüber einer unbehandelten Gruppe (20 %) zeigen für diesen Fall Hammadieh et al. (2009).

Instrumentarium

Die Wahl des Transferkatheters stellt den nächsten wichtigen Aspekt dar, der einen erfolgreichen Embryonentransfer ermöglicht (Abb. 1).
Seit den Anfängen der Reproduktionsmedizin und den damals üblichen Metallinstrumenten („Erlanger Technik“: Führungssonde aus Metall und Einmal-Nabelschnurkatheter als Innenkatheter; Trotnow et al. 1983) hat es eine enorme kommerzielle Weiterentwicklung gegeben. Mittlerweile werden Einmalkatheter eingesetzt; sie sollen Verunreinigungen vermeiden, reduzieren jedoch zunächst ein hohes Maß Arbeitszeit, da ständiges Sterilisieren der Instrumente entfällt.
Katheter sind heute in der Regel weich und flexibel, so dass bei Embryonentransfers weniger Traumen an Endozervix und Endometrium entstehen. Sie erlauben die Vorlage der Katheterführung bis an den inneren Muttermund heran mit anschließender Weiterführung der elastischen Katheterspitze in das Cavum uteri. Wenn jedoch Zervikalstenosen, Anteversio-Flexio oder Retroversio-Flexio vorliegen, dann bieten einige Kathetermodelle die Möglichkeit, mit einem Stilett die Zervix genauer zu sondieren, womit das Prinzip des starren „Erlanger Katheters“ wieder aufgegriffen wäre.
Verschiedene Arbeiten vergleichen die Schwangerschaftsraten nach Verwendung weicher bzw. starrer Katheter und kommen zu unterschiedlichen Ergebnissen. Während Ghazzawi et al. (1999) in einer randomisierten Studie eine Schwangerschaftsrate von 19,4 % unter Verwendung eines weichen Transferkathetermodells (Wallace) gegenüber einer Schwangerschaftsrate von 30 % unter Verwendung des Erlanger Katheters feststellen, erkennen andere Studien keine signifikanten Unterschiede. Die Metaanalyse von Abou-Setta et al. (2005) darf in diesem Zusammenhang nicht unerwähnt bleiben; sie vergleicht insgesamt die Ergebnisse aus 10 Studien und weit über 4000 Embryotransfers mit sowohl harten als auch weichen Kathetern. Die Ergebnisse weisen auf signifikant höhere Schwangerschaftsraten bei der Verwendung von weichen, flexiblen Kathetern (OR = 1,39) hin. Randomisierte Studien unterstreichen diese Ergebnisse und zeigen noch deutlichere Vorteile (OR = 1,9).
Zusammengefasst muss gesagt werden, dass die individuelle Wahl des Produktes abhängig ist von Erfahrungsgrad und Präferenz des Operateurs. Angesichts der mittlerweile stark angestiegenen Behandlungskosten im IVF-Bereich sind die finanziellen Überlegungen für Materialausgaben ebenfalls nicht von der Hand zu weisen.

Durchführung des Embryonentransfers

Nach der Auswahl des Transferkatheters muss der Fokus auf die optimale Technik der verschiedenen Schritte des Embryonentransfers gelenkt werden. Auch hier gibt es selbstredend einige Aspekte, die berücksichtigt sein wollen und teilweise Patientinnen-individuell angepasst werden müssen.
Oberste Priorität eines jeden Operateurs und des beim Embryonentransfer ebenfalls beteiligten Embryologen bzw. Labormitarbeiters muss sein, den Embryo so atraumatisch wie möglich zu transferieren, d. h. an den bestmöglichen Ort (Fundus uteri) zu setzen und eine Einnistung zu ermöglichen.

Lagerung der Patientin

Nach einem kurzen abklärenden Gespräch mit dem Patientenpaar über die gewünschte Anzahl, das gewünschte Stadium, und die Qualität der zu transferierenden Embryonen, eventuell auch eine Darstellung der Embryonen am Monitor oder die Übergabe von Fotos, wird der Embryonentransfer an der wachen, nicht narkotisierten Patientin vorgenommen. Diese befindet sich in Steinschnittlage. Von Desinfektionen jeder Art sollte unbedingt abgesehen werden, da sich mit dem Medium des Katheters vermischende Spülflüssigkeiten oder Desinfektionslösungen einen negativen Einfluss auf die Schwangerschaftsrate haben können. Lediglich sollte nach Spiegeleinstellung Zervikalschleim durch trockene Tupfer entfernt werden, da er zu einem Verschluss der Katheterspitze und damit einem Verbleib der Embryonen im Katheter führen kann.
Die Spiegeleinstellung kann, wenn genügend Assistenz anwesend ist, mit einem zweiblättrigen Spekulum erfolgen, da durch die Einstellung beider Blätter die Position der Zervix leichter sichtbar wird. Ansonsten kann auch ein Schnabelspekulum verwendet werden. Auch hier kommt zunehmend Einmalmaterial zum Einsatz.

Aufnehmen der Embryonen (Loading des Embryotransferkatheters)

Im Ablauf des gesamten Embryonentransfers ist die Technik des Aufnehmens der Embryonen in den Transferkatheter durch den verantwortlichen Embryologen in ihrer Bedeutung nicht zu unterschätzen, da sie, falsch ausgeführt, mitunter den weiteren Verbleib des einen oder anderen Embryonen im Katheter verursachen kann. Bereits in den frühen 1980er-Jahren, in den Anfängen der erfolgreich durchgeführten IVF-Behandlung, hat der Autor des Artikels dafür eine etablierte Technik aus der Veterinärmedizin in die Humanmedizin übernommen: im sogenannten „3-Tröpfchen-System“ (insgesamt max. 10 μl) werden die Embryonen in einem mittleren Tröpfchen Medium zwischen zwei weiteren, mit einem geringen Abstand platzierten leeren Tröpfchen Medium in den Katheter aufgenommen (Abb. 2). Dabei übernimmt das letzte Tröpfchen Medium die Funktion, Embryonen, die an der Spitze des Katheters haften geblieben sein können, in das Cavum uteri weiter zu schieben (Trotnow et al. 1983). Diese Technik hat sich mittlerweile weltweit in IVF-Zentren bewährt und durchgesetzt.

Transfervorgang

Einige allgemein vorbereitende Schritte bezüglich der Patientinnenlagerung wurden oben bereits thematisiert. An dieser Stelle sollen weitere Details herausgehoben werden.
In der Praxis hat sich in den letzten Jahren zunehmend der ultraschallüberwachte Embryonentransfer gegenüber dem freien Transfer durchgesetzt. Gerade auch unerfahrenere Operateure profitieren von diesem Verfahren und können sich so einen Erfahrungsfundus aneignen.
Die sonografische Kontrolle erfolgt in der Regel transabdominal, was eine Assistenz durch eine weitere Person, die den Schallkopf hält, notwendig macht. Viele Kollegen favorisieren bei dieser Technik eine gefüllte Blase der Patientin, was zwar die Sonografie wie auch den Transfer durch Veränderung des zerviko-uterinen Winkels (Abflachung bei stark antevertiertem Uterus) erleichtert. Von den Patientinnen selbst wird der Druck der Ultraschallsonde auf den Unterbauch jedoch als äußerst störend empfunden.
Zur Verwendung kommen sogenannte echogene Katheter, welche sonographisch gut verfolgt werden können. Der Operateur vermag somit die Embryonen ohne Funduskontakt intrakavitär zu platzieren, so dass das oben bereits erwähnte Ziel, Traumen zu verhindern, gewährleistet ist (Abb. 3).
Der freie Embryonentransfer erfolgt im Gegensatz dazu blind, also ohne sonografische Kontrolle. Einen eindeutigen Vorteil zugunsten einer Methode konnten bisherige Vergleichsstudien nicht feststellen. Exemplarisch dafür sollen hier Prapas et al. (2001) angeführt werden, die zwar eine höhere Schwangerschaftsrate im Falle von Ultraschall-gezielten Embryonentransfers für Tag 3 und Tag 4 feststellen konnten, nicht jedoch für Tag 5. Auch in ihrem Cochrane-Review fanden Brown et al. (2010) keine abschließende Antwort darauf. Hier muss der Operateur seine Entscheidung zugunsten einer der beiden möglichen Transferverfahren abhängig machen von der Anamnese der Patientin bzw. den im obigen Abschnitt über anatomische Grundlagen angedeuteten Problemlagen und vom eigenen Erfahrungsgrad.
Negative, traumatische Einflüsse, Blutungen oder gar Kontraktionen beim Embryonentransfer so weit es geht auszuschließen, ist das Motiv für die Aussage, dass das Anhaken der Portio uteri durch Kugelzangen zu vermeiden sei. In wenigen, spezifischen Fällen einer leichten Stenose beispielsweise kann ein Anhaken dennoch von Vorteil sein, da es, sicher und vorsichtig ausgeführt, ein schnelles Beenden des Transfervorgangs ermöglicht und weitere Manipulationen verhindert. Die Vermeidungsstrategie führt manchmal zu kontraproduktivem, langem Probieren des Operateurs, bevor er dann doch zur Einsicht gelangt, eine Kugelzange einzusetzen.
Die Wahl des Ortes für die Platzierung der Embryonen im Uterus ist der nächste Schritt, bei dem es in der Praxis keine einheitliche Vorgehensweise gibt. Fixpunkt bleibt bei allen Varianten jedoch der Fundus uteri. Einigkeit besteht darin, dass der Transferkatheter zur Positionierung den Fundus nicht berühren sollte. Uneinigkeit besteht dagegen in der Frage, wie weit die Katheterspitze vom Fundusbereich zurückgezogen werden sollte, bevor die Embryonen dann platziert werden. In der Literatur werden diesbezüglich unterschiedliche Empfehlungen ausgesprochen, von denen sich bis jetzt keine als die vorteilhaftere erwiesen hat. Spitzer et al. (2011) geben einen tabellarischen Publikationsüberblick zu dieser Frage, der hier hilfreich sein kann (Tab. 1).
Tab. 1
Positionen des Embryonentransfers
Autor
Position des ET
Diedrich et al. 1989
ca. 0,5 cm unter dem Fundus
Cohen 1989
0,5–1 cm unter dem Fundus
Naaktgeboren et al. 1998
6 cm vom Os externum
Mansour und Aboulghar 2002
1–2 cm unter dem Fundus
Coroleu et al. 2002
1,5–2 cm unter dem Fundus
Auch hier muss der Operateur schlussendlich individuell und nach Erfahrung entscheiden und vorgehen.
Nach der Platzierung der Embryonen sollte vor dem endgültigen Beenden des Eingriffs die Kontrolle des Transferkatheters auf zurückgebliebene Embryonen zu einem Routinevorgang zählen. In der Regel beugt zwar die oben erwähnte 3-Tröpfchen-Methode bereits einem solchen Haftenbleiben von Embryonen im Katheter vor, dennoch muss an dieser Stelle nochmals ein kontrollmäßiges Spülen des Katheters mit Medium unter mikroskopischer Sicht durchgeführt werden. Augenscheinliche Gründe, die diese obligatorische Kontrolle zwingend machen, sind eventuelle Schleim- oder Blutauflagerungen der Katheterspitze.
Spitzer et al. (2011) geben einen umfassenden Überblick über mögliche Ursachen für solche Blutrückstände: sie können zum einen rein mechanisch (harte oder zu scharfe Katheterspitzen, Unerfahrenheit der Ärzte oder zu heftiger Druck bei der Schleimentfernung) oder zum anderen auch pathologisch (endozervikale Entzündungen, Polypen oder auch seltener Neoplasien) bedingt sein. Angeborene oder iatrogene Gerinnungsstörungen im Falle von Heparin- oder Acetylsalicylsäure-Behandlungen können ebenfalls Blutungen verursachen.
In diesem Zusammenhang konnten Nabi et al. (1997) zeigen, dass bei Schleim- bzw. Blutauflagerungen der Katheterspitze oder auch bei schwierigen Embryonentransfers die Häufigkeit von im Katheter zurückgebliebenen Embryonen um bis zu 20 % erhöht ist, ohne dass dieses gleichzeitig signifikanten Einfluss auf die Schwangerschaftsrate hat.

Nachbetreuung der Patientin

In der Phase der Nachbetreuung der Patientin nach abgeschlossenem Embryonentransfer spielen zwei Aspekte eine Rolle: Viel diskutiert wird, ob eine verordnete Bettruhe oder gar eine stationäre Aufnahme der Patientin einen positiven Einfluss auf Implantationsraten hat. Eine Vielzahl von Studien nimmt sich dieser Fragestellung an und vergleicht eine mindestens so hohe Anzahl von Zeitdauer-Varianten von Bettruhe nach Embryonentransfer. Eine Metaanalyse der Ergebnisse von 14 veröffentlichten Studien diesbezüglich lässt die Amerikanische Gesellschaft für Reproduktionsmedizin in ihren kürzlich erschienenen Richtlinien (2017) die eindeutige Nichtempfehlung von Bettruhe nach Embryonentransfer aussprechen. Lediglich aus psychologisch-stabilisierenden Aspekten kann eine kurze Bettruhe ermöglicht werden.
Der wichtigere Aspekt in der Nachbetreuung bleibt in jedem Fall die hormonelle Unterstützung der Lutealphase mit Progesteron bis zum Nachweis eines positiven HCG-Wertes. Auch hier gibt es verschiedene Erfahrungswerte und Vorgehensweisen, die jedoch an dieser Stelle nicht ausgeführt werden sollen.

Zusammenfassung

Der Embryonentransfer bleibt einer der kritischsten Schritte, nicht zuletzt wegen seiner zeitlichen Kürze und Begrenztheit in Relation zum gesamten Verlauf eines IVF-Behandlungszyklus. Implantations- und Schwangerschaftsraten differieren z. T. signifikant, abhängig von den jeweils praktizierten Methoden und vor allem auch vom Erfahrungsstand und des Eingespieltseins des klinischen Teams im Allgemeinen und dem Operateur im Besonderen. Die erforderliche Akkuratesse, die sowohl simple, gleichzeitig schnelle und so wenig wie möglich traumatische Vorgehensweise fängt dabei, wie beschrieben, mit der profunden präoperativen Vorbereitung an.
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