Reproduktionsmedizin
Autoren
Tim Cordes

Endokrine Kontrolle der Ovarfunktion

In diesem Kapitel sollen die strukturellen und endokrinologischen Zusammenhänge der Ovarfunktion und deren Regulation erläutert werden. Das Wissen um diese Vorgänge ist für das Verstehen von pathophysiologischen Veränderungen der Endokrinologie sowie für das Ableiten einer kausalen Therapie essenziell.

Einleitung

In diesem Kapitel sollen die strukturellen und endokrinologischen Zusammenhänge der Ovarfunktion und deren Regulation erläutert werden. Das Wissen um diese Vorgänge ist für das Verstehen von pathophysiologischen Veränderungen der Endokrinologie sowie für das Ableiten einer kausalen Therapie essenziell.
Zunächst wird kurz auf die embryonale Entwicklung der inneren Genitalien und deren anatomische Strukturen eingegangen. Für eine detaillierte Anschauung der embryonalen Entwicklung sollte jedoch ein Fachbuch für Embryologie zu Rate gezogen werden. Anschließend werden der hormonelle Regelkreislauf sowie die Struktur und Herkunft der beteiligten Hormone erläutert. Dies beinhaltet die Rolle des zentralen Nervensystems, später dann die Regulation der Ovarfunktion und Auswirkung der Gonadotropine auf die Follikelreifung, die Ovulation und Lutealphase.

Anatomie und Entwicklung

Das Steuerungssystem des weiblichen Zyklus ist komplex und nicht als einseitig zu betrachten. Viele Funktionen des Körpers nehmen Einfluss auf den weiblichen Zyklus. So können z. B. Produkte des Stoffwechsels und die Leber einen entscheidenden Einfluss auf die Zyklusfunktion haben.
Somit sind auch die Lebensumstände und die Ernährungsweise in die Diagnostik einzubeziehen.
Diese können auch dann auch als kausale Ansatzpunkte in der Therapie von hormonellen Dysbalancen genutzt werden (z. B. Kap. „Hyperandrongenämie – Diagnostik, Differenzialdiagnostik“).
Die übergeordnete Funktionseinheit für die Steuerung des weiblichen Zyklus besteht aus dem Hypothalamus und der Hypophyse. Das Ovar ist das Zielorgan und sorgt u. a. mit der Produktion der weiblichen Geschlechtshormone für deren typische Effekte des weiblichen Zyklus. Der Zyklus ist im Durchschnitt von einer 28-tägigen Rhythmik gekennzeichnet. Eine Abweichung auf 25–35 Tage ist aber als physiologisch anzusehen.
Für die Basisdiagnostik im Erstgespräch kann man mit hoher Wahrscheinlichkeit von einem ovulatorischen Zyklus ausgehen, wenn die Patientin eine Rhythmik innerhalb der Norm angibt.
Empfehlung
Details des Zyklusgeschehens bei einer Patientin in der Kinderwunschsprechstunde sollten aber immer durch eine Basishormonanalytik am 2.–5. Zyklustag und ein Zyklusmonitoring mit Kontrolle der relevanten Hormonparameter in der Follikelphase, der ovulatorischen Phase und der Lutealphase erfolgen.

Historie

Erste Beschreibungen der weiblichen Genitalien fanden bereits bei Aristoteles im 4. Jahrhundert v. Chr. Erwähnung (Historia animalium). Die ersten genauen anatomischen Schilderungen sowie die Zusammenhänge und deren physiologische Bedeutung in der Reproduktion wurden erstmals um 300 v. Chr. durch Herophilus von Alexandrien verfasst.
In den folgenden Jahrhunderten gab es keinen nennenswerten wissenschaftlichen Zugewinn. Erst im 16. Jahrhundert beschrieb Andreas Vesalius die genauere Struktur des Ovars mit Follikelbildung und Ausbildung des Corpus luteum. Die ersten biochemischen und strukturellen Untersuchungen zur Follikelreifung wurden von Renier de Graaf 1672 verfasst. Drelincourt erkannte etwa um die gleiche Zeit, dass die Eizelle in dem Graaf-Follikel eingeschlossen ist und nicht das Ganze als Eizelle zu bezeichnen ist.
In den folgenden Jahren Ende des 17. Jahrhunderts wurde von Boerhave über die Theorie der Befruchtung der Eizelle und deren Aufnahme in die Tube berichtet. Im Weiteren folgten die ersten detaillierten Beschreibungen einer Säugetiereizelle (von Bear) und Beobachtungen zum Konzeptionsoptimum (Raciborski 1875; zit. in Albrecht 1936). Dieser fand auch heraus, dass Frauen, die ihre Hochzeit 7–10 Tage nach der Regelblutung hatten, häufiger schwanger wurden. Somit waren die ersten Beobachtungen zum Konzeptionsoptimum niedergelegt. Das widerlegte die zuvor gültige Meinung, dass die fruchtbaren Tage während der Regelblutung seien, konnte diese aber bis in das 20. Jahrhundert nicht ausräumen (Döderlein 1985).

Embryologie

Die inneren weiblichen Genitalien setzen sich aus verschieden gruppierten Strukturen zusammen. Hierzu zählen die paarig angelegten Anteile der Wolff- und der Müller-Gänge sowie der Sinus urogenitales. Die Wolff-Gänge sind ursprünglich die exkretorischen Gänge des Mesonephrons, der Vorniere und der Urniere. Die Wolff- und Müller-Gänge sowie der Sinus urogenitalis differenzieren sich im embryonalen Zeitraum bis zur 12. SSW hormonabhängig in den jeweiligen geschlechtsspezifischen Phänotyp (Abb. 1). Die Müller-Gänge bilden die Tuben, Uterus, Zervix und das obere Scheidendrittel. Der Uterus ist zunächst bicornual angelegt und entwickelt später ein einheitliches Kavum (Strowitzki 2009).
Das Ovar entwickelt sich aus einem Teil des Zölomepithels, welche die indifferente Gonadenanlage darstellt. Aus den Urkeimzellen, die dem Dottersack entstammen und in die indifferente Gonadenanlage einwandern, entstehen ab der 12. SSW etwa 6 Mio. Oogonien (Wilhelm und Koopman 2006), die in etwa der 13. Entwicklungswoche nach Verdopplung der DNA in die erste Meiose eintreten. Nun werden sie als primäre Oozyten bezeichnet.
Nach der Prophase I wird die Meiose unterbrochen. Dieses Stadium wird als Diktotän bezeichnet und ist die Ruhephase zwischen der Prophase und der Metaphase I. Hier bildet sich eine umgebende Zellenschicht aus flachen Follikelzellen, die später im Zyklus zur Granulosazellschicht proliferiert. Danach werden sie als Primärfollikel bezeichnet.
Die Anzahl der Eizellen im Ovar sinkt bis zur Pubertät kontinuierlich ab. So sind bei Geburt noch ca. 1 Mio. primäre Oozyten vorhanden, bei Erreichen der Pubertät etwa 400.000.
Auf die hormonelle Steuerung der präpubertären Phase soll aber in diesem Kapitel nicht eingegangen werden (Ludwig et al. 2007).

Die Hypophyse-Hypothalamus-Ovar-Achse und deren Hormone

Die Steuerung des Hypophysenvorderlappens (HVL), der neben den direkt relevanten Hormonen des weiblichen Zyklus – LH (luteinisierendes Hormon) und FSH (follikelstimulierendes Hormon) – auch TSH (thyroideastimulierendes Hormon), ACTH (adrenokortikotropes Hormon), GH („growth hormone“) und Prolaktin produziert, erfolgt durch das übergeordnete Zentrum des Hypothalamus. Anatomisch entstammt die Adenohypophyse (HVL) aus der Radtke-Tasche, einem Teil des Gaumendachs. Aus diesem Grund besteht auch keine direkte Verbindung zum Hypothalamus, sodass die Steuerung und Ausschüttung von „releasing hormone“ über den hypothalamisch-hypophysären Pfortaderkreislauf erfolgt.
Die Neurohypophyse oder Hypophysenhinterlappen ist eine Ausstülpung und somit anatomisch ein Anteil des Hypothalamus. Er ist über Neurone direkt mit diesem verbunden. Die Hormone der Hypophyse und deren Wirkung ist in Abb. 2 dargestellt. Die Hormone des Hypophysenhinterlappens Oxytocin und Vasopressin sind nicht nur dort nachweisbar, sondern gelangen auch über den Liquor cerebrospinalis und das Pfortadersystem in den Hypophysenvorderlappen.
Beiden wird ein Einfluss auf die Ausschüttung der HVL-Hormone zugeschrieben. So scheint Vasopressin eine Wirkung auf die ACTH-Ausschüttung zu haben, welche die Gedächtnisleistung bei jungen Menschen und Depressiven beeinflusst (Koob et al. 1985; Speroff et al. 1984) und auch soziale Verhaltensweisen verändert. Dem Oxytocin hat man neben der Wirkung in der Laktation auch einen Einfluss auf soziale Verhaltensweisen zugeschrieben. Kürzlich wurde beschrieben, dass die nasale Gabe von Oxytocin das Verhalten von Probanden bei monetären Spenden beeinflusst. Dies galt interessanterweise nur für Probanden, die eine fürsorgliche Erziehung erfahren haben (van Ijzendoorn et al. 2011) Außerdem wird Oxytocin ein Einfluss auf den mittzyklischen Abbau von GnRH zugeschrieben.
Ein weiterer zyklusmodifizierender und reproduktionsbiologisch relevanter Faktor ist das Melatonin. Zwar greift Melatonin nicht direkt in den Zyklus ein, aber Beobachtungen des Fortpflanzungsverhaltens im Tag-Nacht-Rhythmus und Jahreszeitenrhythmus geben Hinweise auf einen Einfluss. So kann Melatonin auf die LH-Produktion Einfluss nehmen. Die Einflüsse in Zusammenhang mit der Gonadotropinsekretion ist aufgrund der insgesamt multifaktoriellen Zusammenhänge schwer zu deuten (Brown 1992; Cagnacci et al. 1995; Rossmanith und Wirth 1993).
Leptin ist ein Peptid, welches Einfluss auf alle Ebenen hat: den Hypothalamus, die Hypophyse und die Ovarien. Es wird in den Adipozyten gewichtsabhängig produziert und wirkt u. a. sowohl auf die Appetitregelung als interessanterweise auch auf die GnRH-Sekretion. So konnte in einem Tiermodell gezeigt werden, dass die LH-Sekretion, welche durch das Fasten supprimiert wurde, durch die Zugabe von Leptin reversibel ist (Pinilla et al. 1999). Des Weiteren zeigt Leptin eine direkte Wirkung sowohl auf die Hypophyse und die Gonadotropinsekretion als auch auf das Ovar und die Steroidsynthese.
Somit erscheint auch erklärbar, warum Leptin bei übergewichtigen Frauen die Produktion der ovariellen Steroide (z. B. über „insulin like growth factor 1“) vermindert und somit die Ovarfunktion beeinträchtigen kann.
Ein weiterer Faktor mit Wirkung auf die Gonadotropinstimulation ist das Kisspeptin. Ihm wird ein wesentlicher Einfluss auf den Eintritt der Pubertät zugeschrieben. Das KISS-1-kisspeptin-GPR54-System scheint ein wichtiges therapeutisches und diagnostisches Instrument bei Kindern mit verfrüht einsetzender Pubertät zu sein. Dies zeigt sich auch in einer direkten Wirkung auf die Gonadotropinsekretion (García-Galiano et al. 2012). In der Literatur gibt es außerdem Hinweise auf einen therapeutischen Effekt hinsichtlich der Follikelreifung und Ovulation bei zentraler Amenorrhö (Jayasena et al. 2010).
GnRH wird in hoch spezialisierten Neuronen des Hypothalamus gebildet. Diese 1000–2000 Neurone wandern in der frühen embryonalen Entwicklung von Anteilen des Riechhirns über die Lamina cribrosa in den mediobasalen Hypothalamus des Nucleus arcuatus. Eine Störung dieser Neuronen liegt beim sog. Kallmann-Syndrom vor. Diese Störung im Kal-1-Gen führt zum hypogonadotrophen Hypogonadismus und charakteristischerweise zu einer Riechstörung (z. B. Kaffee; Dodé und Harderlin 2004), aber auch andere Gendefekte führen zu den verschiedenen Unterformen des Kallmann-Syndroms.
Bei der Migration sind u. a. Fibroblastenwachstumsfaktoren, der LHRH-Faktor und Prokineticin beteiligt, die diese im Bereich des Bulbus olfactorius steuern. Zum Zeitpunkt des Pubertätsbeginns wird der über die infantile Phase sich in Ruhe befindende GnRH-Pulsgenerator reaktiviert. Die GnRH-Pulse treten beim Heranwachsenden v. a. nachts mit zunehmender Frequenz auf (Wildt et al. 1980). Diese bewirken dann die pulsatile Freisetzung von LH und FSH aus der Hypophyse. Bei einer Pubertas praecox kommt es somit zu einer verfrühten Aktivierung des GnRH-Pulsgenerators (Abb. 3).

Wirkung und Steuerung der Gonadotropine

Luteinisierendes Hormon (LH)

Die pulsatile Ausschüttung des GnRH ist für die reguläre Funktion der Hypophyse obligat. Ein weiterer wesentlicher Steuerungsfaktor ist die Rückkopplung aus dem Ovar als Erfolgsorgan. Das Östrogen, welches vornehmlich im reifenden Follikel gebildet wird, steigt vor der Ovulation steil an und übt somit auch einen direkten Einfluss auf die Hormone der Hypophyse aus. Dieser Anstieg resultiert aus der rasch zunehmenden Anzahl von Granulosazellen im Graaf-Follikel und verhält sich proportional zur Follikelgröße.
Das ansteigende Östradiol bewirkt mit anderen Faktoren (s. unten) den zur Ovulation notwendigen LH-Peak. Hierzu ist eine Konzentration von zumindest ca. 150 pg/ml über eine Mindestdauer von etwa 36 h notwendig. In der Praxis gibt es aber auch Ausnahmefälle, sodass Ovulationen bei durchaus niedrigeren Östrogenspiegeln möglich sind. Viele Frauen entwickeln auch deutlich höhere Werte, bevor es zur Ovulation kommt.
Grundvoraussetzung für einen normalen ovulatorischen Zyklus ist die pulsatile Sekretion des LH, die u. a. durch die GnRH-Sekretion und durch die Rückkopplung des Östradiols beeinflusst wird.
Andere Substanzen, wie Neuropeptid Y, Galanin, Neurotensin und Angiotensin, haben ebenfalls einen Einfluss auf die Steuerung der ovulatorischen Prozesse (Carmel et al. 1976; Kalra 1993; Neill et al. 1977; Norman et al. 1982; Clark 1995; Sahu et al. 1994; Shoham et al. 1995).
Die Frequenz der Pulsation des LH nimmt von der frühfollikulären zur spätfollikulären Phase zu. Auch im Tag-Nacht-Rhythmus gibt es einen Frequenzunterschied, mit häufigeren Peaks zur Tageszeit. In der Lutealphase I ist die Frequenz und Höhe der Amplitude am niedrigsten (Rossmanith und Wirth 1993).
Hypothalamische Peptide, die eine hemmende Wirkung haben, werden präovulatorisch blockiert (Clark 1995; Kalra 1993; Sahu et al. 1994; Shoham et al. 1995). Aber auch ein anderer Faktor, das Stickstoffmonoxid (NO), dient vermutlich als zusätzlicher Mediator. Ihm wird auch eine regulatorische Rolle beim ovariellen Blutfluss zugeschrieben (Kol und Adashi 1995). In der spätfollikulären Phase kommt es neben der vermehrten Speicherung von LH auch noch zu einer Induktion zusätzlicher GnRH-Rezeptoren. Dieser Mechanismus verstärkt vermutlich die Wirkung der intensivierten GnRH-Impulse (Neill et al. 1977; Adams et al. 1981).
Die mittzyklische LH-Ausschüttung stellt sich nicht als alleiniger LH-Peak dar, sondern ist eine Frequenz- und Amplitudensteigerung dessen. Die LH-Wirkung wird über die oben genannten Regulative durch eine Änderung der Synthese, Speicherung und Sekretion beeinflusst. Zusätzlich scheint die Östradiolwirkung aber auch eine Änderung der Mikrostruktur des LH nach sich zu ziehen. Dies soll die biologische Wirksamkeit des Moleküls durch eine Änderung des Kohlenhydratanteils positiv beeinflussen (Marut et al. 1981; Mukhopadhyay et al. 1979; Abb. 4).

Follikelstimulierendes Hormon (FSH)

Die FSH-Wirkung ist bei weitem nicht so detailliert erforscht wie die LH-Synthese und -Wirkung. Drei gonadale Peptide sind bei der Produktion und Sekretion nach derzeitigem Wissensstand beteiligt. Hierbei handelt es sich um Inhibin, ein Glykoproteohormon (bestehend aus α- und β-Untereinheit), das den Granulosazellen des reifenden Follikels entstammt. Man unterscheidet Inhibin A und Inhibin B. Letzterem wird eine stärkere FSH-supprimierende Rolle zugeschrieben (Burger 1993).
Weiterhin ist Aktivin (bestehend aus 2 β-Untereinheiten), ein selektiver hypophysär stimulierender Faktor der FSH-Synthese und -Sekretion, beschrieben. Dem Aktivin werden auch zahlreiche andere Induktions- und Differenzierungsprozesse, z. B. in der Blutbildung und Embryogenese, zugeschrieben. Dies beinhaltet auch Prozesse der Follikulogenese und Granulosazelldifferenzierung.
Die Ähnlichkeit der Proteohormone ermöglicht durch eine Dimerisierung der Untereinheiten einen schnellen Umbau von Aktivin in Inhibin, sodass eine aktivierende oder inhibierende Wirkung der FSH-Produktion nur durch die Änderung von α- in β-Untereinheiten und umgekehrt möglich ist.
Ein weiterer die Follikulogenese inhibierender Faktor ist Follistatin. Es handelt sich um ein monomeres Protein, das parakrin wirkt und durch reversible Bindung an Aktivin eine FSH-Suppression bewirkt (Robertson et al. 1987).

Anti-Müller-Hormon (AMH)

Das Anti-Müller-Hormon nimmt eine Sonderrolle ein. Bekannt mit seiner Funktion in der Embryonalentwicklung von männlichen Feten, in der es die Rückbildung des Müller-Gangsystems bewirkt, gewinnt der Zusammenhang mit der ovariellen Reserve zunehmende Bedeutung. AMH gehört zur TGF-β-Familie (TGF = „transforming growth factor“) und wird schon sehr früh in der Differenzierungsphase der Hoden nachgewiesen. AMH ist in der embryonalen Phase für die Ausreifung des männlichen Phänotyps mitverantwortlich.
Das Konzentrationsmaximum wird während der Rückbildung der Müller-Gänge gemessen. Das AMH ist über die ganze Kindheit messbar und kann auch nach Chemotherapien mit geringem bis mittlerem Risiko des Funktionsverlustes auf den Ursprungswert zurückgehen (Brougham et al. 2012). In der Pubertät wird es dann in den Primär- und Sekundärfollikeln synthetisiert. In antralen Follikeln ist es in geringerer Konzentration vorhanden, in den präovulatorischen Follikeln kaum noch (Andersen und Byskov 2006). Es steigt bis zur Pubertät wellenförmig mit zwei Gipfeln im 2. Lebensjahr und im 8.–9. Lebensjahr an. Das Lebenszeitmaximum wird ca. im 25. Lebensjahr erreicht (Kelsey et al. 2011; Abb. 5).
Das Anti-Müller-Hormon reduziert die Empfindlichkeit der Granulosazellen gegenüber FSH und hemmt dadurch die Rekrutierung von Follikeln aus dem Pool der Primordialfollikel sowie die Selektion des dominanten Follikels. AMH bestimmt dadurch in entscheidendem Ausmaß den Follikelverbrauch (Pellatt et al. 2011).
Die These, dass die Konzentration des Hormons unabhängig von einer Kontrazeption (Somunkiran et al. 2007) ist, konnte in anderen Studien nicht bestätigt werden (Van den Berg et al. 2010; Kallio et al. 2013) Auch in der Schwangerschaft sind die Werte unterschiedlich und im letzen Trimenon am niedrigsten (Nelson et al. 2010). Während des Zyklus ist das AMH weitestgehend konstant (Wunder et al. 2008). Das AMH wird in unterschiedlichen Asseys auch in unterschiedlichen Höhen gemessen; die Werte sind somit nicht unbedingt vergleichbar. Auch die Pränalytik spiel eine entscheidende Rolle und sollte beachtet werden. Entgegen erster Annahmen ist eine Schwangerschaftswahrscheinlichkeit mittels des AMH-Wertes nicht vorauszusagen (Hagen et al. 2012).
Eine aktuelle Veröffentlichung aus dem Jahr 2012 bestätigt die Annahme der dosisabhängigen Verminderung des AMH nach einer Chemotherapie (García-Galiano et al. 2012). Es stellt einen wichtigen Marker zur Beurteilung der Stimulierbarkeit der Ovarien dar (Tolikas et al. 2011).
Eine Beurteilung der Schwangerschaftschancen sind aus dem AMH-Wert derzeit nicht abzuleiten; dies wird aber kontrovers diskutiert (Nakhuda et al. 2011; Yates et al. 2011; Hagen et al. 2012).

Follikulogenese

Follikelreifung

Das Ovar ist das zentrale Organ bei der Entwicklung und Reifung von Eizellen. Bereits im Mutterleib produzieren die Eierstöcke des ungeborenen weiblichen Fetus Follikel, deren Anzahl in der 20. Schwangerschaftswoche (SSW) ein Maximum von etwa 6 Mio. erreicht und bis zur Pubertät auf ca. 400.000 Primordialfollikel abfällt (Abb. 6). Ab der 28. SSW steigt die Rate der Atresie, d. h. der Verlust von Oozyten durch anovulatorische Prozesse. Die Follikelreserve wird durch die Rate der Mitose sowie Atresie bestimmt, deren Erschöpfung das Ende der fruchtbaren Phase widerspiegelt. Dabei reifen nur ca. 300–400 der Follikel bis zur Ovulation heran, die meisten erreichen das Niveau nicht und degenerieren im Verlauf.

Oogenese

Oogonien sind prämeiotische Keimzellen, die nach multiplen Mitosen in den Meiosezyklus eintreten und damit zur meiotischen Oozyte werden. Die Keimzellen treten um die 8.–13. SSW in die Meiose ein. Die Meiose stellt eine 2-phasige Zellteilung dar, in der sich kurz vor der ersten Reifeteilung der Chromosomensatz verdoppelt. In der Prophase findet der Austausch von maternalen und paternalen Chromatidenbruchstücken zwischen den homologen Chromosomen statt, das sog. „crossing over“. Die Meiose arretiert in der letzten Phase der Prophase, dem sog. Diktyotänstadium, in dem die Oozyten bis zur Ovulation von Prägranulosazellen umgeben als Primordialfollikel verharren. Die Follikulogenese unterliegt einem orchestralen Zusammenspiel verschiedenster Faktoren. Hierzu gehören nicht nur das FSH und das LH, sondern auch die Androgene, das AMH und Stammzellfaktoren, LIF (leukemia inhibiting factor) sowie Wachstumsfaktoren wie das GDF9 (Hsueh et al. 2015; Dewailly et al. 2016). Die einzelnen Faktoren beeinflussen sich gegenseitig in der Follikulogenese, zeigen in In-vitro- und In-vivo-Versuchen aber auch alleine Effekte in der Reifung der Follikel.
Das Ovar unterliegt in seiner Funktion der Hypophyse. Ab dem Beginn der Pubertät bewirken FSH und LH zyklisch die Reifung der Follikel, die dabei verschiedene Phasen durchlaufen. Die Einteilung erfolgt in Primär-, Sekundär-, Tertiär- und schließlich Graaf-Follikel.

Primordialfollikel

Primordialfollikel stellen die Ursprungfollikel dar, aus denen sich im Verlauf die weiteren Stadien eines Follikels entwickeln (Abb. 7). Sie bestehen aus Oozyten, die von einem flachen Saum aus Zölomepithelzellen umgeben sind. Die Rekrutierung der heranreifenden Follikel aus dem Pool der Primordialfollikel unterliegt zwei z. T. nebeneinander ablaufenden Prozessen. Zum einen besteht ein kontinuierliches Übertreten von Primordialfollikeln in heranreifende Follikel vom Anbeginn der Fetalperiode bis zur Erschöpfung der ovariellen Reserve (Abb. 6).
Des Weiteren werden durch die zyklusabhängige Stimulation Primordialfollikel zur weiteren Ausdifferenzierung induziert. Letztgenannte beginnt erst mit dem Eintritt in die Pubertät und unterliegt der zyklischen Wirkung des follikelstimulierenden Hormons (FSH) (McGee und Hsueh 2000). Das kontinuierliche Übertreten scheint durch ein komplexes System aktivierender und inhibierender Substanzen aus Oozyten, Stroma und somatischen Zellen gekennzeichnet zu sein (O’Brien et al. 2003).
Der Verlust von Oozyten durch nichtovulatorische Prozesse wird Atresie genannt und stellt den häufigsten Werdegang von Follikeln dar. Bereits bei der Geburt sind ca. 80 % aller Follikel atretisch, zu Beginn der Pubertät sogar 95 % (Abb. 6; Himelstein-Braw et al. 1976). Verschiedene Hormone sowie Wachstumsfaktoren fördern (Androgene, GnRH, IL-6) oder reduzieren (hypophysäre Gonadotropine, Östrogene, IGF-1, EGF, TGF-α) die Atresie (Matsuda-Minehata et al. 2006; Craig et al. 2007; Walters et al. 2008). Östrogen- sowie Gonadotropinentzug jeglicher Art beschleunigen den apoptotischen Prozess.
Die Gesamtheit der Primordialfollikel stellt die Ovarreserve dar. Das kontinuierliche Übertreten dieser unreifen Follikel zu weiteren Reifungsphasen entleert die Reserve im Laufe der Jahre. Etwa im 37. Lebensjahr ist eine kritische Zahl von etwa 25.000 verbleibenden Follikeln erreicht, woraufhin die Rate der in die Follikulogenese übertretenden Primordialfollikel kurzzeitig ansteigt und anschließend rapide abfällt bis zum Eintritt in die Menopause bei etwa 1000 verbleibenden Primordialfollikeln (Faddy und Gosden 2007).

Primärfollikel

Bei der Reifung zu Primärfollikeln verbreitern sich die Zölomepithelzellen, welche die Oozyte umgeben, sodass diese jetzt eine kubische bzw. hochprismatische Form einnehmen. Die Umwandlung von Primordial- zu Primärfollikel ist kausal nicht erklärt (McGee und Hsueh 2000). Die Basalmembran ist deutlicher zu sehen. Zwischen Eizelle und Epithelzellen bildet sich ein Spalt, der von der späteren Zona pellucida ausgefüllt wird. Um die Oozyte herum verbleibt ein schmaler sog. perivitelliner Spalt (Abb. 7).

Sekundärfollikel

Bei der Entwicklung zum Sekundärfollikel teilt sich das Follikelepithel zu einer mehrschichtigen Zellschicht und wird durch die vermehrte lichtmikroskopisch sichtbare Granulierung Granulosazellschicht oder Stratum granulosum genannt. Es umgibt die Oozyte, die auf 120–150 μm heranwächst und eine Basalmembran ausbildet (Knight und Glister 2006). Zwischen beidem liegt die Zona pellucida, eine amorphe Substanz, die aus den Glykoproteinen ZP1, ZP2 und ZP3 besteht. Sie wird vermutlich sowohl von der Oozyte als auch von dem Follikelepithel synthetisiert. Die genaue Funktion der Substanz ist nicht bekannt. Es werden bei Mutationen in den Proteinen Zusammenhänge mit Infertilität und Kanzerogenese vermutet (Plaza et al. 2010).
Ab dem Sekundärfollikel bildet sich um das Follikelepithel herum eine Schicht von Stromazellen, die Theca folliculi (Knight und Glister 2006). Die Zellen unterscheiden sich histologisch von den weiteren Stromazellen und bilden eine gefäßreiche innere und eine gefäßarme äußere Schicht. Dadurch ist der Follikel ab dem späten Sekundarstadium vaskularisiert, wodurch die gonadotropen Hormone verstärkt Einfluss auf die Follikelreifung nehmen. Ebenso werden die follikulären Zellen dadurch mit Substraten für die Steroidsynthese versorgt, wodurch die ausgeprägte Syntheseleistung in der Lutealphase gewährleistet ist.
Ab dem späten Sekundärstadium spricht man von antralen Follikeln, da sie durch die Ausbildung eines Hohlraums (Antrum) gekennzeichnet sind. Das Antrum ist eine flüssigkeitsgefüllte Struktur, die in voller Reife des Graaf-Follikels eine Größe von bis zu 2,5 cm erreichen kann. Dabei teilen sich die Granulosazellen auf. Ein Saum umgibt die gesamte Follikelhöhle. Ein weiterer, der Cumulus oophorus, legt sich um die Eizelle und die Zona pellucida.
Die Entwicklung der Follikel wird im Wesentlichen durch die vermehrte Expression von Rezeptoren im Follikel und die Aktivität der Aromatase gesteuert. Hierbei spielen der FSH, LH, Androgene und AMH-Rezeptoren wahrscheinlich eine wesentliche Rolle (Durlinger et al. 2001). Auch Polymorphismen der LH, FSH und AMH-Rezeptoren beeinflussen die Ansprechbarkeit der Follikel auf Hormone und zeigen in vivo bei der Stimulation mit rekombinantem FSH unterschiedliche Follikelzahlen bei gleicher Dosis. Auch wird das erhöhte Risiko eines Überstimulationssyndroms unter anderem mit FSH-Rezeptorpolymorphismen in Verbindung gebracht (Loutradis et al. 2006).

Tertiärfollikel

Die Vaskularisierung der Thekazellschicht nimmt weiter zu, sodass die Oozyte kontinuierlich mit der Granulosazellschicht bis zu einer Größe von 400 μm heranwächst (Oktem und Urman 2010). In jedem Ovar reifen pro Zyklus 3–11 antrale Follikel heran. Sie haben eine Größe von 2–5 mm. Aus ihnen geht der präovulatorische Graaf-Follikel hervor. Dieser zeichnet sich durch ein rascheres Wachstum aus und erreicht eine Größe von 8,5–14 mm zwischen dem 5. und 12. Zyklustag.
Jeder Follikel enthält eine Eizelle, die umgeben ist von einer inneren Schicht aus Granulosa- und einer äußeren Schicht aus Thekazellen (Abb. 8). Aus den herangereiften Follikeln in einem Zyklus setzt der dominante Follikel die Eizelle im Rahmen der Ovulation frei. Die zurückbleibenden Granulosa- und Thekazellen werden zum Corpus luteum umgewandelt und produzieren die nötigen Steroide zur Aufrechterhaltung einer Schwangerschaft.

Endokrine Funktion der Follikel

Die Entwicklung vom Primär- zum Sekundärfollikel kann beim Menschen bis zu Monate andauern und scheint von Gonadotropinen unabhängig zu sein (Oktem und Oktay 2008). Erst ab dem frühen Sekundärstadium sind auf den Follikeln FSH-Rezeptoren nachweisbar. Außerdem scheint das AMH eine Rolle in der Entwicklung der Follikel in der Frühphase vor Beginn der Aktivität der Granulosazellung und Bildung von E2 zu spielen (Dewailly 2016). In den weiteren Stadien interagiert das FSH mit anderen Mediatoren des Ovars, die von den Granulosazellen, Thekazellen und Oozyten freigesetzt werden (Oktem und Urman 2010).
Das Wachstum von präantralen und frühen Antralfollikeln ist gekennzeichnet durch hochregulierte LH- und FSH-Rezeptoren und vermehrte Aromataseaktivität zur Umwandlung von Androgenen zu Östrogen bedingt durch die Mediatoren Activin-A und TGF-β. Die Thekazellschicht synthetisiert unter dem Einfluss von LH vermehrt Androgene, die durch die Basalmembran zu der Granulosazellschicht diffundieren. Dort werden sie mit Hilfe der Aromatase, die durch FSH hochreguliert wird, zu Östrogenen umgewandelt. Es entsteht in dem Follikel ein Gleichgewicht zwischen Androgenen und Östrogenen.
Die Stimulation durch FSH ist die Voraussetzung für die Aromataseaktivität und damit für das hormonelle Gleichgewicht im Tertiärfollikel. Die unreiferen Primär- und Sekundärfollikel bilden aufgrund des geringeren Ansprechens auf FSH keine Aromatase. Es kommt in diesen Follikeln zu einem Androgenüberschuss mit konsekutiver Atresie der Follikel.
Die Stimulation durch FSH erfolgt in wellenförmigen Schüben. Es kommt in einem Zyklus zu mehrfachem Auftreten von an Größe zunehmenden Follikeln (Baerwald et al. 2003). Dieses ist auch aus der Praxis der Stimulation belegt. Die Wellen der stimulierbaren Follikelkohorten können durch eine doppelte oder auch mehrfache Stimulation zur Ausbildung reifer Follikel führen (Vaiarelli et al. 2017).
Die Eizellreifung erfolgt nach heutigen Erkenntnissen im Wesentlichen durch ein Zusammenspiel von drei wichtigen Akteuren. Das FSH, die Androgene und das AMH. Das AMH scheint eine wichtigere Rolle zu spielen, als bisher angenommen. Die Zusammenhänge sind in der nach Lebbe und Woodruff modifizierten Abb. 9 dargestellt.
Die meisten Schübe enden anovulatorisch, bis letztendlich eine sog. „major wave“ zur Ovulation führt. Damit ist die lange gültige Theorie, dass es in einem Zyklus nur die einmalige Stimulation gibt, die zur Ovulation führen, widerlegt.
Um den 7. Zyklustag erfolgt die Selektion des zur Ovulation bestimmten, dominanten Follikels. Der Mechanismus dieses Geschehens ist nicht bekannt. Es kommt ab diesem Zeitpunkt durch die Zunahme der Aromataseaktivität in den Granulosazellen zu einem kontinuierlichen Anstieg der Östradiolkonzentration im Blut.
Neben Östrogen wird durch den dominanten Follikel Inhibin B synthetisiert. Dieses bewirkt einen Abfall der FSH-Serumspiegel bei ansteigender Androgensekretion. Das entstehende Milieu mit hohem Östradiolspiegel bei niedrigem FSH wird während der präovulatorischen Phase benötigt. Durch den Einfluss des Östrogens auf die Hypophyse nimmt die LH-Sekretion zu. LH induziert wiederum die Thekazellschicht zu nochmals verstärkter Androgensynthese und -sekretion.
In dem präovulatorischen Stadium erreicht die Östrogenkonzentration den Schwellenwert von 150 pg/ml (über 36 h) und löst die ovulatorische LH-Sekretion aus. Zum gleichen Zeitpunkt setzt die Progesteronsynthese bereits ein, wodurch es simultan zum LH-Anstieg zu einem erneuten Anstieg des FSH kommt. Dies fördert im Corpus luteum die Bildung von LH-Rezeptoren und bereitet es dadurch auf seine Funktion in der Lutealphase vor.

Ovulation

Endokrine Regulation

Die Ovulation stellt die Freisetzung der reifen Eizelle aus einem präovulatorischen Follikel dar. Die stetig ansteigende Östrogenkonzentration – durch vermehrte Androgensekretion in den Thekazellen und zunehmende Aromataseaktivität in den Granulosazellen – prägt die erste Hälfte des Zyklus. Ab einem Schwellenwert von 150 pg/ml über einen Zeitraum von 36 h in der späten Follikelphase setzt der Hypothalamus Gonadotropin-releasing-Hormon (GnRH) frei, das in der Hypophyse die Freisetzung des luteinisierenden Hormons (LH) induziert (Christian und Moenter 2010). Der LH-Gipfel im Blut und damit die Wirkung des Hormons dauert etwa 48 h. Bei zu kurzer oder zu schwacher LH-Exposition kommt es zwar zur Meiose und Luteinisierung, jedoch nicht zur Ruptur des Follikels. Somit findet weder ein eigentlicher Eisprung noch die Ausbildung eines Corpus luteum statt.

Pathophysiologie

Der präovulatorische Follikel unterliegt weiteren Veränderungen, die die Granulosa- sowie Thekazellen und die Oozyte betreffen. Der Follikel vergrößert sich bis auf 25 mm und liegt dicht unter der Oberfläche des Ovars. Die Wand des Ovars wölbt sich an dieser Stelle hervor. Sie wird jedoch nicht durch mechanische Faktoren, wie etwa erhöhten intrafollikulären Druck, zur Ruptur gebracht. Diverse Substanzen bewirken kombiniert Thrombosen, Ischämien und Nekrosen und dauen dadurch die oberflächlichste Schicht des Ovars an (Markosyan und Duffy 2009; Murdoch et al. 2010; Ohnishi et al. 2005). Zu ihnen zählen Plasmin, Kollagenasen und Proteinasen.
Der Anstieg von LH wirkt in dem ovulatorischen Follikel über einen cAMP- oder Phospholipase-Cβ3-abhängigen Mechanismus (Donadeu et al. 2011; Duffy 2011). Zum einen bewirkt es eine Hemmung der Oozytenmaturationsinhibitors, der seit dem Arrest der Oozyte im Diktyotänstadium die weitere Kernreifung hemmt (Channing et al. 1980). Die Meiose wird nach Hemmung des Inhibitors fortgesetzt (s. unten). Darüber hinaus initiiert die Stimulation via cAMP die Synthese von Prostaglandinen in den Granulosazellen (Duffy 2011).
Die Prostaglandine bewirken gemeinsam mit Gonadotropinen und Progesteron die Freisetzung und Aktivierung des Plasminogenaktivators aus den oberflächlichen Ovarepithelien. Über eine enzymatische Kaskade wird Plasmin gebildet, das selbst eine proteolytische Wirkung besitzt, zur Aktivierung von Kollagenasen führt und Tumornekrosefaktor α (TNF-α) freisetzt. Außerdem induziert LH die Synthese des Proteohormons Relaxin, das ebenfalls kollagenolytisch wirkt (Hwang et al. 1996).
Zusätzlich zu der Gesamtheit der oben genannten Substanzen, die die Wand des Ovars andauen, werden im Bereich der Follikelbasis Kontraktionen ausgelöst. Durch verschiedene Mediatoren, u. a. Endothelin-2 und Prostaglandinen, ausgelöst, unterstützen sie die Ovulation (Ko et al. 2006; Murdoch et al. 2010).
Die freigesetzte Oozyte wird vom Fimbrientrichter aufgenommen und Richtung Uterus transportiert.

Kernreifung der Oozyte

Die im Diktyotän arretierte erste meiotische Teilung der Eizelle setzt sich im Rahmen der Ovulation fort (Tab. 1). Wie bereits erwähnt, hemmt LH den Ovulationsinhibitor, der von den Granulosazellen sezerniert wird. Nach Aufhebung der inhibitorischen Wirkung kann die meiotische Teilung nun fortgesetzt werden. Morphologisch sichtbar wird dies ca. 20–24 h nach Beginn der Reifung durch Auflösen der Kernmembran im Stadium der Diakinese, dem sog. „germinal vesicle breakdown“. Germinalvesikel wird der in der Prophase I vergrößerte Zellkern der Oozyte genannt. Er wird nach Auflösung der Kernmembran nach peripher verlagert, das Chromatin kondensiert.
Tab. 1
Phasen der ersten meiotischen Reifeteilung
Bezeichnung
Abläufe
Dauer
Prophase I
Entdifferenzierung der Zelle, Sichtbarwerden der Chromosomen durch Kondensationsvorgänge, Crossing-over, Austausch genetischen Materials
Wochen bis Jahre
Leptotän
Chromosomen werden als längliche Fäden sichtbar
Zygotän
Paarung der homologen Chromosomen mit jeweils 2 Chromatiden, durch Längsspaltung Tetradenbildung
Pachytän
Austausch von Chromosomenteilen durch Chiasmabildung (Überkreuzung homologer Chromosomenteiler) = Crossing-over
Diplotän
Chiasmabildung
Diktyotän
Sonderstadium des Diplotäns: Verweilstadium der Oozyte bis zur Ovulation, Ausbildung des Geminalvesikels als besonderer Kernstruktur
Diakinese
Auflösen der Kernmembran, Bildung der Teilungsspindel, Organisation der Mikrotubuli
Metaphase I
Kernmembran und Nucleoli sind verschwunden, Chromosomen lagern sich in der Äquatorialebene an, Beginn der Zytokinese (Trennung in 2 Zellen)
ca. 3–4 h
Anaphase I
Trennung der homologen Chromosomen und Ausstoßen des 1. Polkörperchens
ca. 3 h
Nach etwa 32 h ist die Metaphase I erreicht. Der 1. Polkörper wird nach 36 h ausgestoßen, womit die erste meiotische Reifeteilung mit der Anaphase I abgeschlossen ist. Die zweite meiotische Reifeteilung schließt sich nahtlos an. Die Oozyte verharrt bis zur Fertilisierung in der Metaphase II.
Die Meiose der Oozyte führt nur zu einer einzigen funktionsfähigen Oozyte und nicht, wie bei den Spermatozoen, zu 4 Gameten. Es entstehen so die Polkörperchen, die jeweils das nicht in der Oozyte enthaltene genetische Material enthalten. Sie können im Rahmen der IVF/ICSI zur genetischen Diagnostik herangezogen werden, um Fehlverteilungen des Chromosomensatzes oder Translokationen festzustellen noch vor der Verschmelzung des mütterlichen und väterlichen Erbguts.

Lutealphase

Nach Ruptur des Follikels mit Ausstoßen der Oozyte wandeln sich die verbleibenden Theka- und Granulosazellen zum Corpus luteum um. Das Corpus luteum wird in jedem Zyklus neu gebildet und ist somit jeweils einzigartig.
Bereits präovulatorisch bilden die Granulosazellen nach Stimulation durch das luteinisierende Hormon (LH) zunehmend Steroide. Nach Umwandlung zum Corpus luteum steht die Progesteronsynthese im Vordergrund. Es werden 10- bis 20-fach größere Mengen als Östradiol gebildet. Neben diesen beiden Hormonen werden vom Corpus luteum Androgene sowie Inhibin, Oxytocin, Relaxin und andere Peptide synthetisiert (Maseelall et al. 2009; Shirasuna et al. 2007).
Die Progesteronsynthese steigt in den ersten Tagen nach Ovulation als Folge der Luteinisierung der Granulosazellen wie auch der Sekretion aus Thekaluteinzellen rasch an. Letztere differenzieren sich aus Thekazellen und umliegendem Bindegewebe. Vor allem durch Progesteron, aber auch Östradiol kommt es zentral zu einer vermehrten Bildung von β-Endorphin und damit zu einer Verlangsamung des GnRH-Pulsgenerators auf hypothalamisch-hypophysärer Ebene. Direkt an der Hypophyse hemmt Progesteron die Bildung von Östradiolrezeptoren, sodass die östradiolinduzierte Bildung größerer LH-Mengen unterdrückt wird.
Die Progesteronspiegel in der ersten Hälfte der Lutealphase variieren kaum, wohingegen sich in der zweiten Hälfte deutliche Schwankungen zeigen. Dies ist v. a. für die Beurteilung von Progesteronwerten in Hinblick auf die Corpus-luteum-Funktion von Bedeutung.
Das Corpus luteum gibt nach 12–14 Tagen seine Funktion auf, es sei denn, es wird durch die Stimulation durch LH oder humanes Choriongonadotropin (HCG) während oder nach der Implantation der Frucht erhalten. Wodurch bei Abwesenheit von LH oder HCG die Luteolyse ausgelöst wird, ist noch immer ungeklärt. Es werden Einflüsse von Prostaglandinen, Oxytocin und Zytokinen sowie apoptotische Abläufe diskutiert (Karsch und Sutton 1976; Khan-Dawood et al. 1995; Bulling et al. 2000).
4–5 Tage nach Abwesenheit von LH bildet sich das Corpus luteum zurück, wohingegen eine einmalige Injektion von HCG das Corpus für 14 Tage erhält, vermutlich bedingt durch längere Plasmaüberlebenszeit und längere Wirkung an der Plasmamembran luteinisierter Zellen. Für die Aufrechterhaltung des endokrinen Organs ist die pulsatile Stimulation durch LH nötig. Ein vermindertes Ansprechen des Corpus luteum am Zyklusende kann ebenso dessen Funktionsverlust induzieren (Stouffer 1996; Duffy et al. 1999; Zeleznik 1998).
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