Reproduktionsmedizin
Autoren
Wolfgang Küpker und Admir Agic

Endometriose

Endometriose, die wahrscheinlich häufigste benigne Erkrankung in der Frauenheilkunde, bedeutet für die betroffenen Frauen eine oftmals unerträgliche Zeit von etwa 8–10 Jahren bis zur Diagnosesicherung. Ein intensives Gespräch mit der Patientin, eine genaue gynäkologische Spiegel- und Tastuntersuchung und eine Transvaginalsonografie ermöglichen die Diagnose. Die Diagnose bedarf der Absicherung. Hier kann die MRT-Technologie einen wichtigen Beitrag liefern. Einen spezifischen Marker aus Blut oder Serum gibt es bis dato nicht – trotz intensiver Beforschung einer solchen sicherlich eleganten Option. Ob es einen hinreichend beweiskräftigen Marker geben wird und ob ein solcher wirklich sinnvoll sein kann, bleibt abzuwarten. Bis dato gilt immer noch die operative Abklärung per laparoscopiam als Goldstandard.

Einleitung

Endometriose, die wahrscheinlich häufigste benigne Erkrankung in der Frauenheilkunde, bedeutet für die betroffenen Frauen eine oftmals unerträgliche Zeit von etwa 8–10 Jahren bis zur Diagnosesicherung.
Ein intensives Gespräch mit der Patientin, eine genaue gynäkologische Spiegel- und Tastuntersuchung und eine Transvaginalsonografie ermöglichen die Diagnose. Die Diagnose bedarf der Absicherung. Hier kann die MRT-Technologie einen wichtigen Beitrag liefern (Brosens et al. 2004). Einen spezifischen Marker aus Blut oder Serum gibt es bis dato nicht – trotz intensiver Beforschung einer solchen sicherlich eleganten Option. Ob es einen hinreichend beweiskräftigen Marker geben wird und ob ein solcher wirklich sinnvoll sein kann, bleibt abzuwarten.
Das weitaus größere Dilemma ist, dass es sich bei der Endometriose um einen komplexen Befindlichkeitszustand der Frau handelt, der bisweilen auch ein höchst dramatisches anatomisch morphologisches Korrelat bereithält.
Definition
Endometriose kann als eine humoral und endokrin aktivierte immunologische Erkrankung begriffen werden mit onkologischem Verhaltensmuster und möglicherweise auch onkogener Potenz.
Endometriose kann mit einer Vielzahl anderer Erkrankungen vergesellschaftet sein, Erkrankungen des Immunsystems oder des Endokrinium (Sinaii et al. 2002). Endometriose präsentiert sich in einem weiten Spektrum zwischen neurologischer Erkrankung mit spezifischer Schmerzsyndromatik und fortgeschrittener intra- oder gar extraabdomineller Geschwulsterkrankung, sensu strictu als onkologisch. Daneben erscheint sie mit endokriner Dysfunktion von der Hypothyreose über die Follikelreifungsstörung und Infertilität (Pellicer et al. 2000) bis zur schweren uterinen Blutungsstörung.
Es ist unter der Annahme des Vorliegens einer Endometriose eine durchaus klinisch vernünftige Option, einen medikamentösen Behandlungsversuch zu beginnen. Dagegen behauptet sich der sog. Goldstandard, die diagnostische Laparoskopie, zur visuellen und histologischen Sicherung der Erkrankung, soweit dieses eben möglich ist.
Die diagnostische Laparoskopie ermöglicht die Inspektion der Peritonealhöhle, die morphologisch-anatomische Beschreibung des Situs, also ein Staging im onkologischen Sinne, sowie die Beurteilung der Sinnhaftigkeit einer angemessenen operativen Strategie und in den weitaus meisten Fällen richtigerweise auch die sofortige operative Intervention mit entsprechend notwendiger Radikalität.

Inspektion der Peritonealhöhle

Ergibt sich aus der Symptomatik der Patientin und den Resultaten der Voruntersuchungen (Inspektion, gynäkologische Untersuchung, Vaginal- ggf. auch Rektalsonografie, Nierensonografie und ggf. Kernspintomografie) der Verdacht des Bestehens einer Endometriose, auch unter Einschluss möglicher Differenzialdiagnosen, ist die Durchführung einer diagnostischen Laparoskopie angezeigt, die gleich auch die Möglichkeit einer kompletten operativen Versorgung bietet.
Nach gewissenhafter gynäkologischer Untersuchung in Narkose beginnt nach Insertion des Laparoskops die Inspektion mit einem ersten orientierenden Rundumblick in der gesamten Peritonealhöhle, um mögliche Pathologien des Intestinums oder der Oberbauchorgane auszuschließen. Das schließt die Beurteilung der Appendix vermiformis ebenso ein wie das Erkennen von Adhäsionen.
Eine anschließende Trendelenburg-Lagerung und die Verlagerung des Darmes nach kranial bieten dann freie Sicht in das kleine Becken. Nunmehr kann die Anatomie der Adnexe und des Uterus inspiziert werden. Hier ist besonders auf mögliche Malformationen des inneren Genitales zu achten (Huffman 1981) (Abb. 1). Größte Aufmerksamkeit wird dann der Beschaffenheit des viszeralen und des parietalen Peritoneums geschenkt. Das Aufspüren endometriotischer Läsionen erfolgt systematisch: von kranial nach kaudal, die ventralen und dorsalen Areale des Peritoneums sowie die lateralen Beckenwände. Entscheidende Areale sind die Fossa ovarica beidseits, das Blasenperitoneum und der Douglasraum. Hier finden wir am häufigsten endometriotische Läsionen.

Pleiomorphe der Läsionen

Lassen sich endometriotische Läsionen in den beschriebenen Arealen visualisieren, sind diese in Größe, Ausdehnung und Beschaffenheit zu charakterisieren. Oftmals ist es schwierig, Endometrioseherde als solche zu erkennen. Es gibt eine Vielzahl morphologischer und struktureller Alterationen an Peritoneum und dem inneren Genital. Daher ist es zielführend, suspekte Alterationen zu biopsieren und zu entfernen, um eine histopathologische Beurteilung der jeweiligen Auffälligkeit zu erhalten.
Es werden typische und atypische Läsionen unterschieden sowie morphologische Kriterien herangezogen, die mit hoher Wahrscheinlichkeit eine Korrelation der Morphe mit dem Aktivitätsgrad erlauben. Hierbei repräsentieren typische schwarze Endometrioseherde sowie bräunliche und narbige, fibrotische Alterationen eine inaktive Endometriose, während petechiale Veränderungen, bizarre Gefäßneubildungen und feine Gefäßkonvolute sowie vesikuläre und rote Läsionen als hochaktive floride Herde begriffen werden (Abb. 2). Hinsichtlich des Aktivitätsgrades kommt der Vaskularisation eine besondere Bedeutung zu, ebenso wie feine Nervengeflechte, die in der Etablierung der Erkrankung im Sinne der Neoneurogenese die Neoangiogenese begleiten und sehr wahrscheinlich von Bedeutung sind für die Schmerzsymptomatik (Medina und Lebovic 2009). Vergleichbare Qualitäten gelten für krankheitsassoziierte Adhäsionen in Bezug zu und außerhalb endometriotischer Läsionen. Insgesamt wird die Aktivität der Läsionen gespiegelt in einem komplexen parakrinen und immunotropen Signalnetz, das sich als spezielles peritoneales Milieu ausweist, morphologisch bisweilen auch durch eine vermehrte peritoneale Flüssigkeitsansammlung gekennzeichnet ist und von der zyklischen Öestradiolsekretion dominiert wird. Eine Vielzahl von Substanzen können in der Peritonealflüssigkeit nachgewiesen werden und korrelieren zur Aktivität der Erkrankung (Kyama et al. 2003).

Tief infiltrierende Endometriose

Peritoneale Läsionen präsentieren sich vielgestaltig und können an der Oberfläche des Peritoneums verharren, jedoch auch die Mesothelarchitektur destruieren und invasiv infiltrierend wachsen. Tiefere Infiltrationen zeigen sich eher unspektakulär und sind umso leichter zu übersehen als augenscheinlich floride peritoneale Läsionen. Insbesonders narbige Strukturen im Bereich der seitlichen Beckenwände und in der Tiefe des Douglasraumes können hochaktiv und progressiv sein (Abb. 3 und 4). Das infiltrative Wachstum, per definitionem tiefer als 5 mm, kompromittiert subperitoneale Organe und Strukturen mit weitreichenden Konsequenzen, z. B. die Obstruktion des Ureters mit konsekutivem Erlöschen der ipsilateralen Nierenfunktion oder die Invasion oder Kompression von Nervenverläufen. Auch hier gilt die systematische Musterung der Beckenwände, des retrouterinen Raumes, der Blasenregion und ggf. des retroperitonealen Raumes.
Veränderungen im Bereich des Blasenscheitels sind exakt zu betrachten, denn hinter einer scheinbar oberflächlichen Läsion kann sich eine in die Tiefe wachsende Blasenendometriose verbergen. Besondere Aufmerksamkeit gebührt dem tiefsten Punkt des Douglasraumes und dem rektovaginalen Segment. Eine das Rektosigmoid infiltrierende Läsion und weit kaudal reichende knotige Befunde präsentieren sich bisweilen unter wenig eindrucksvollen Adhäsionssegel.
Eine präoperativ durchgeführte Kernspintomografie ist hier von Bedeutung und sensibilisiert die operative Diagnostik und therapeutische Strategie.

Ovarialendometriose und Adenomyose

Häufig findet man verschiedenartige Ovarialtumoren, z. B. seröse und muzinöse Zystadenome, persistierende Follikel und hämorrhagische Zysten. In der Mehrzahl der Fälle wird man Endometriosezysten und Endometriome (Abb. 5) finden, die sich in typischer Weise in Adhäsionen gehalten präsentieren oder der jeweiligen Beckenwand oder Fossa ovarica fest anhaften und das Peritoneum tiefer durchdringen. Hierbei ist von Bedeutung, ob eine komplette Zyste vorliegt oder eine kortikale Inklinationszyste. Eine exakte Differenzierung ist notwendig, um die effektivste und schonendste operative Strategie planen zu können. Liegt eine Ovarialendometriose vor, sollte großes Augenmerk auf die tieferen kaudalen und lateralen Kompartimente gelegt werden, da Ovarialendometriose häufig mit tief infiltrierenden retroperitonealen Läsionen z. B. im rektovaginalen Segment vergesellschaftet sind (Redwine 1999). Hinweisgebend für eine ausgedehnte Endometriose sind die sog. „kissing ovaries“, beidseitige Endometriome, meist retrouterin bereits bei der Vaginalsonographie erkennbar.
Nicht außer Acht gelassen werden sollten Form und Gestalt des Uterus. In einem hohen Prozentsatz ist bei Nachweis einer Endometriose mit einer Adenomyose (Abb. 6) zu rechnen. Ein ungewöhnlich weicher Uterus mit oberflächlichen Gefäßinjektionen ist hier hinweisend. Falls präoperativ noch nicht geschehen, erlangt man Bestätigung durch eine Kernspintomographie, die eine Verbreiterung der Junktionalzone und intramyometriale Läsionen exakt abbilden kann.

Klassifikationssysteme

Die American Society for Reproductive Medicine (ASRM) hat ein Punktesystem entwickelt, das versucht, den Schweregrad der Erkrankung zu quantifizieren und somit zu klassifizieren. Diese als AFS-Score bekannte Klassifikation wurde zweimal modifiziert und revidiert und findet aktuell als rASRM Classification (revised Score der American Society for Reproductive Medicine, 1996) Anwendung (ASRM 1996). Die Klassifikation bezieht sich auf die Größe und Ausdehnung intraperitonealer Läsionen, auf das Vorhandensein von Zysten und die Ausdehnung von Adhäsionen. Nach der Überarbeitung der Klassifikation ist jetzt auch die Qualifizierung der Läsionen hinsichtlich der Aktivität hinzugekommen.
Der wesentliche Nachteil der amerikanischen Klassifikation liegt in der Tatsache, dass hier wesentliche Aspekte der Erkrankung ausgeblendet sind. Dem Befall anderer Organe (Blase/Darm), der subperitonealen Infiltration sowie der rektovaginalen und vaginalen Endometriose wird in keiner Weise Rechnung getragen.
Um der tief infiltrierenden Endometriose Beachtung zu schenken und in ein Klassifikationssystem einzubringen, findet im deutschsprachigen Raum der sog. ENZIAN-Score Anwendung (Tuttlies et al. 2005). Dieser Score beschreibt exakt Größe und Ausbreitungsmuster der retroperitonealen Endometriose in ihren jeweiligen Kompartimenten. Die Unterteilung der Beckenanatomie in Kompartimente sowie der Einbezug der befallenen Organe und insbesondere auch der Beschaffenheit des Uterus (Adenomyose) erfasst systematisch die Befunde, die mit dem rASRM-Score nicht beschrieben werden können.
Ein weiteres Scoring-System bietet der sog. EFI-Score (Endometriosis Fertility Score) (Adamson und Pasta 2010). Hiermit wird versucht, Wahrscheinlichkeiten für den Eintritt einer Schwangerschaft vorherzusehen.
Eine weitere, bisher in keiner Klassifikation berücksichtigte Tatsache ist der von endometriotischen Zellverbänden durchsetzte Lymphknoten. Die prognostische und klinische Bedeutung des Lymphknotenbefalls ist noch nicht evaluiert. Möglicherweise ist die Sentinel-Lymphknoten-Methode ein weiterer Aspekt zur Klassifizierung der Erkrankung (Wolfram et al. 2010). Endometriotische Zellcluster konnten in zumeist parametranen Lymphknoten detektiert werden, eine prognostische Aussagekraft konnte dieser Tatsache jedoch nicht schlüssig zugemessen werden.

Ein Blick hinter die Kulissen

Der optische Eindruck ist die Grundlage des Erkennens und der Diagnose Endometriose. Biochemische und molekulargenetische Parameter sind bisher nicht mehr und nicht weniger in mit optisch darstellbaren Phänomenen in engstem Zusammenhang stehende Begleitumstände. Die Diagnose Endometriose hat ihren Ursprung in vielseitig beschriebenen optischen Phänomenen.
Die Darstellung und Wiedergabe der Anatomie im Bauchraum erfolgt entsprechend dem Vermögen des menschlichen Auges unter Weißlicht, also unter Beleuchtung und Anschauung des Objektes mittels elektromagnetischer Strahlung aus dem gesamten sichtbaren Spektralbereich.
In den letzten Jahren des 20. Jahrhunderts gelang es, nicht ohne die sich stetig weiterentwickelnden Möglichkeiten der Laserphysik und deren Anwendung in der klinischen Medizin, Systeme bereitzustellen, die in der Lage sind, Gewebestrukturen, auch in vivo, durch Einsatz spezifischer Wellenlängen anzuregen und optisch in ganz anderer Weise als bisher möglich abzubilden. Auch zur Erkennung der Endometriose konnte durch die In-vivo-Fluoreszenzdiagnostik unter Verwendung des Photosensitizer 5-Aminolävulinsäure ein neues Erscheinungsbild der Erkrankung ermöglicht werden, mit besserer Unterscheidung aktiver von inaktiven Läsionen sowie Darstellung okkulter Herde (Hillemanns et al. 2000; Malik et al. 2000).
Ein neuer, aber auch grundsätzlich anderer Ansatz, Phänomene der Endometriose optisch darzustellen und der menschlichen Anschauung zugänglich zu machen, ist die Nutzung der gewebespezifischen Autofluoreszenz (Kupker et al. 2004; Buchweitz et al. 2006) von intaktem und alteriertem Gewebe.
Biologisches Gewebe ist in der Lage, nach Anregung mit elektromagnetischer Strahlung aus dem UV- oder dem sichtbaren Spektralbereich dem niederfrequenteren bzw. längerwelligeren Spektralbereich entstammende Strahlung, sog. Fluoreszenzlicht, zu emittieren. Da diese Fluoreszenz in endogenen Fluorophoren entsteht, es also gewebeeigene Moleküle sind, die zur Fluoreszenz angeregt werden, spricht man von Autofluoreszenz. Endometrioseherde zeichnen sich durch eine Reduktion der Autofluoreszenz im sichtbaren Spektralbereich aus (Demco 2004).
Zum jetzigen Zeitpunkt ist davon auszugehen, dass eine medikamentöse, vornehmlich hormonelle Behandlung (orale Kontrazeptiva, GnRH-Agonisten und -Antagonisten, Gestagene) Symptomfreiheit erreichen kann, die Erkrankung jedoch nicht ursächlich beseitigt. Unter einer medikamentösen Therapie entziehen sich Endometrioseherde der Visualisierung. Die hormonelle Therapie verändert das inflammatorische Milieu und die angiogenetische Reaktion unter antiöstrogenen oder gestagenen Wirkmechanismen. Die Wiederherstellung einer peritonealen Integrität ist nur scheinbar. Am Status der Endometriose ändert sich lediglich ihre Aktivität und damit ihr Erscheinungsbild.
Bei der Behandlung der Kinderwunschpatientin hat die medikamentöse Behandlung keinen Stellenwert. Die hormonelle Therapie und multimodale Schmerztherapie sind der Langzeitbehandlung und der Rezidivprophylaxe vorbehalten.
Der diagnostisch-chirurgische Ansatz impliziert seine nachhaltige Wirksamkeit und verlangt somit nach kompletter Eradikation der Erkrankung im besten onkologischen Sinne der R-0-Resektion. Was nun aber, wenn sich die Erkrankung unserer Anschauung entzieht? Ältere Studien (Balasch et al. 1996; D’Hooghe 2003; Evers et al. 2005; Murphy et al. 1986) konnten zeigen, dass intakt erscheinendes Peritoneum histologisch Endometriose aufweisen kann. Es fällt nicht schwer, die Vielzahl unendeckter Endometriosen zu errechnen, würden nur genügend Biopsate pro Patientin entnommen. Diese Entdeckung submikroskopischer Endometrioseläsionen wird umso kritischer, bedenkt man eine ungeahnte Zahl von Frauen, die primär nicht als endometrioseverdächtig erscheinen, sondern unter variablen Schmerzzuständen und Befindlichkeitstörungen leiden. In einer 10-Jahres-Retrospektive deckten Kang et al. (2006) auf, dass die Mehrzahl der Frauen mit unklarem chronischem Unterbauchschmerz, die sich einer diagnostischen Laparoskopie unterzogen, nachweislich eine Endometriose hatten.
Die Methode der Autofluoreszenz beispielsweise zeigt, dass die peritoneale Endometriose viel mehr ist, als was uns das bloße menschliche Auge gestattet, wahrzunehmen. Sie versetzt uns in die Lage, die gesamte Ausdehnung der Erkrankung zu ermessen, okkulte Formen und Frühstformen zu diagnostizieren, was möglicherweise bei adoleszenten Patientinnen hilfreich sein könnte.
Inzwischen allseits Bestandteil der Wahrnehmung ist die Einsicht, welcher Camouflage die Endometriose fähig ist. Das Wissen um die Pleiomorphe atypischer Läsionen trägt eher zu diagnostischer Unsicherheit bei, als dass es uns in unserer ärztlichen Handlungsfähigkeit sicherer macht. Klinisch erhebt sich die Frage, ob die Eradikation sämtlicher visualisierbarer Läsionen, was bei einer benignen Erkrankung eine ausgedehnte Debulkingoperation bedeuten würde, wirklich angemessen und zielführend ist. Eine R-0-Resektion ist anzustreben, aber nicht Conditio sine qua non, sondern abhängig von der individuellen Situation der Patientin, von Symptomatik und Familienplanung.

Endometriose und Malignität – gibt es ein erhöhtes Risiko?

Bei mehr als 40.000 diagnostizierten Fällen pro Jahr gilt die Endometriose als eine der häufigsten benignen Erkrankungen der Frau. In annähernd 50 % der Fälle findet man Endometriose bei Frauen mit chronischen Schmerzzuständen bzw. sog. idiopathischer Infertilität. Seit jeher gilt die Endometriose als eine benigne Erkrankung, wenngleich sie sich biologisch wie ein Malignom verhält mit invasivem, progressivem und hormonabhängigem Wachstum. Vom inflammatorischen peritonealen Milieu bis hin zu Rezidivneigung und Metastasierung wird diese als chronische Erkrankung zu begreifende Entität in der klinischen Terminologie wie eine onkologische Erkrankung charakterisiert.
Schon im ausgehenden 19. Jahrhundert bzw. zu Beginn des 20. Jahrhunderts wurde immer wieder über die Endometriose und ihr onkogenes Potenzial berichtet (Sampson 1925).
Mit Beginn des 2. Jahrtausends liegen Ergebnisse aus groß angelegten Studien vor, die ein Risikopotenzial onkologischer Folgeerkrankungen bei Frauen mit Endometriose präsentieren. Unter Zugrundelegung des Schwedischen Krebsregisters ergab sich in einem Kollektiv von etwa 21.000 Frauen mit gesicherter Endometriose in einem Follow-up von insgesamt 12 Jahren ein um das Zweifache erhöhtes Risiko, an einem Ovarialkarzinom zu erkranken. Weitere Assoziationen von Endometriose und malignen Erkrankungen wurden für das Non-Hodgkin-Lymphom, das maligne Melanom und auch für den Brustkrebs konstatiert. Eine statistisch nachgewiesene vierfache Erhöhung für das Risiko des Auftretens eines Ovarialkarzinoms wurde für die Patientengruppe ermittelt, für die über einen längeren Zeitraum eine Ovarialendometriose dokumentiert war (Brinton et al. 1997). In einer Folgestudie konnten diese Daten insbesondere für das Risiko des Ovarialkarzinoms auf der Basis von insgesamt nahezu 65.000 Frauen statistisch signifikant nachvollzogen werden (Melin et al. 2006). Eine neuere epidemiologische Studie aus den USA bestätigt diese Einschätzung (Peirce et al. 2012)
Hier bestätigte sich die Tastsache, dass Frauen mit einer frühen Diagnose einer Ovarialendometriose einem höheren Risiko ausgesetzt sind, im Verlauf des späteren Lebens ein Ovarialkarzinom zu entwickeln.
Die Literatur weist aus, dass bestimmte histopathologische Subtypen des Ovarialkarzinoms prädominant im Zusammenhang mit einer Endometriose vergesellschaftet sind. Während der häufigste Subtyp des Ovarialkarzinoms, das seröse Karzinom, nur in etwa 6 % der Fälle mit einer Endometriose vergesellschaftet ist, zeigen das Klarzell-Karzinom bzw. das endometrioide Ovarialkarzinom mit deutlich höheren Prozentsätzen (38 %/21 %) eine Assoziation zur Endometriose.
Von besonderer Bedeutung zur Prognoseeinschätzung für eine maligne Transformation der Endometriose kann die histopathologische Klassifizierung der endometriotischen Läsionen sein. Auch hier kann man vergleichbar den Präkanzerosen des Endometriums zwischen typischen und atypischen Zellformationen unterscheiden (Grading). Die atypische Endometriose im Sinne einer histopathologischen Klassifikation scheint das größte Potenzial zur malignen Transformation zu haben.
In brillanter Weise konnten Dinulescu et al. (2005) in einem Mausmodell zeigen, dass bei Aktivierung einer onkogenen K-Ras-Mutante und gleichzeitig intaktem Tumorsuppressor Pten eine histologisch klar identifizierbare Peritonealendometriose entsteht, während bei inaktivem Pten ein peritoneales Karzinom entsteht. Inzwischen konnten weitere potenzielle Genmutationen (z. B. ARID 1, p53) entdeckt werden, die identisch sowohl an der Pathogenese der Endometriose als auch des Ovarialkarzinoms beteiligt sind.
In Anbetracht der hohen Inzidenz der Endometriose kann hier nur eine sorgfältige und systematische Diagnostik empfohlen werden mit differenzierter histopathologischer Begutachtung. Die Möglichkeit einer malignen Transformation endometriotischer Läsionen legt aber auch den Schluss nahe, Endometrioseherde großzügig zu exzidieren, um neben den therapeutischen Effekten die Möglichkeit einer sorgfältigen histopathologischen Klassifizierung zu gewährleisten. Eine solche Vorgehensweise gilt dann nicht nur für Frauen im reproduktiven Alter, sondern auch für die Frau in der Postmenopause.

Behandlung der Endometriose bei Kinderwunsch

Unerfüllter Kinderwunsch betrifft etwa 10–15 % der Bevölkerung im gebärfähigen Alter und gilt als ein Problem von erheblichem sozioökonomischem Ausmaß. Zwischen 25 % und 50 % der Frauen mit unerfülltem Kinderwunsch haben eine Endometriose und 30–50 % der Frauen mit Endometriose haben unerfüllten Kinderwunsch. Bei fertilen Paaren liegen die Fertilitätsraten bei etwa 0,15 bis 0,20 pro Monat und nehmen mit dem Alter ab. Bei infertilen Frauen mit unbehandelter Endometriose verringert sich die Fertilitätsrate wesentlich auf Werte so niedrig wie ca. 0,02 bis 0,10 (Missmer et al. 2004).
Obwohl die Wirksamkeit der pharmakologischen Behandlung zur Linderung von endometrioseassoziierten Schmerzen gut belegt ist, gibt es keine schlüssigen Beweise für positive Ergebnisse, wenn das Problem die Sterilität ist. Im Gegensatz dazu wird die Fertilität während der medikamentösen Behandlung nahezu eliminiert, da alle Arzneimittel, die zur Behandlung der Endometriose verwendet werden, die Ovulation hemmen.
Die effektivste Therapieoption zur Erfüllung des Kinderwunsches ist die operative Sanierung durch die komplette Entfernung von Endometrioseherden.
Allerdings ist die Endometriose eine Erkrankung mit multiplen und pleiomorphen Erscheinungsformen (peritoneale Endometriose, Endometriome/Endometriosezysten, tief infiltrierende Endometriose, Adenomyose, Endometrioserezidiv). Gerade die Heterogenität des Endometriosekollektivs bei Patientinnen mit unerfülltem Kinderwunsch stellt eine besondere Herausforderung für den Therapeuten dar.
Nach wie vor stellt sich trotzdem die Frage, wie die Behandlung von Endometriose bei infertilen Patientinnen gehandhabt werden soll, v. a. im Hinblick auf die Bestimmung des richtigen Zeitpunkts, zu dem es indiziert sein kann oder nicht, ein chirurgisches Verfahren oder eine assistierte Reproduktionsmethode durchzuführen.
Das gilt jetzt weniger für Frauen mit ausgeprägter Schmerzsymptomatik als vielmehr für Frauen mit unerfülltem Kinderwunsch und symptomloser Endometriose. Nach wie vor lässt sich eine Endometriose letztlich nur invasiv, also operativ, diagnostizieren.
Die pathophysiologischen und immunodynamischen Ergebnisse der Endometrioseforschung aus den letzten Dekaden betonen zwei wesentliche Ereignisse: einerseits die ausgeprägte intraperitoneale Inflammation und andererseits das disruptive Potenzial der Erkrankung für diverse Organsysteme. Gerade die Inflammation mit einer Vielzahl zytotoxisch wirksamer Substanzen wie diverse Zytokine sind ursächlich an einer Reduktion der Fertilität beteiligt. TNF-alpha beispielsweise kompromittiert die Follikulogenese über die Erhöhung der Apoptoserate von Granulosazellen. Makrophagen attackieren zur Befruchtung bereitstehende Spermatozoen. In Anbetracht dessen erscheint eine komplette Entfernung der hochaktiven Endometrioseherde geboten, und hier erhält die operative Strategie ihre prädominante Bedeutung.
Wenn die Diagnose in Übereinstimmung mit den Grundsätzen der guten klinischen Praxis gestellt wurde und das Operationsteam ausreichende Expertise beweist, wird die Operation optimale Ergebnisse erzielen können.
Die deutsche interdisziplinäre S2k-Leitlinie für die Diagnostik und Therapie der Endometriose beschreibt eine häufige Assoziation von Endometriose und Infertilität, wobei ein kausaler Zusammenhang nicht letztlich geklärt ist, und betont dabei die notwendigen Erfahrungen und Fertigkeiten des Behandlers in der operativen Fertilitätstherapie sowie die Kooperation mit der Reproduktionsmedizin als Voraussetzung für die Behandlung von Frauen mit Endometriose und Kinderwunsch.

Operative Therapie der peritonealen Endometriose (rASRM-Stadium I und II)

Zum Effekt der operativen Entfernung (Koagulation/Resektion) von Endometrioseherden bei Patientinnen mit Sterilität und Endometriosestadium rASRM I und II werden immer wieder zwei ältere randomisierte, kontrollierte Studien als Beleg zitiert: Marcoux et al. (1997) und Parazzini (1999). Marcoux et al. randomisierten intraoperativ insgesamt 341 Patientinnen (mittleres Alter 30,5 Jahre, mittlere Infertilitätsdauer 31 Monate). Bei einer Nachbeobachtungszeit von 36 Wochen wurden in der Gruppe mit Resektion der Endometriose 30,7 % (50 von 179) der Patientinnen schwanger und in der Gruppe mit ausschließlich diagnostischer Laparoskopie 17,7 % (29 von 169; kumulative Inzidenz-Ratio 1,7, 95 % KI 1,2–2,6). Die Geburtenrate ist nicht angegeben. Zusätzliche fertilitätssteigernde Maßnahmen finden ebenfalls keine Erwähnung (Marcoux et al. 1997).
Parazzini (1999) randomisierten intraoperativ 101 Patientinnen mit Endometriose rASRM I und II bei einer mittleren Infertilitätsdauer von 38 Monaten. Während der Nachbeobachtungszeit von hier mindestens einem Jahr wurden 12 Patientinnen in der Resektionsgruppe (12 von 54 = 22,2 %) und 13 in der Gruppe mit diagnostischer Laparoskopie schwanger (13 von 47 = 27,6 %). Es ergeben sich keine statistisch signifikant unterschiedlichen Ergebnisse, auch nicht im Hinblick auf die Geburtenrate von jeweils n = 10 (Parazzini 1999).
In einer aus diesen beiden Studien errechneten Cochrane-Metaanalyse kommen Jacobson et al. (2010) insgesamt zu einem positiven, aber in der Effektstärke unsicheren Ergebnis hinsichtlich des Vorteils einer Resektion bezüglich einer verbesserten Schwangerschaftsrate (Odds Ratio 1,66; 95 % KI 1,09–2,51) (Jacobson et al. 2010). Das Konfidenzintervall zeigt die mögliche Schwankungsbreite des wirklichen Effekts bei deutlich inkongruenten Ergebnissen der beiden Studien.
12 Jahre später, in einer retrospektiven Kohortenstudie (n = 661) von Patientinnen mit Endometriose der Stadien rASRM I und II, die sich einer Behandlung zur In-vitro-Fertilisierung (IVF) unterzogen, zeigte sich bei denjenigen Patientinnen (n = 399), deren Endometrioseherde vor einer IVF-Behandlung reseziert wurden, eine Erhöhung der Schwangerschaftsrate im ersten IVF-Zyklus um 10,7 % (29,4 % vs. 40,1 %, p = 0,004) und eine um 6,9 % höhere Geburtenrate (p = 0,04) (Opøien et al. 2011). Hier zeigt sich also ein klarer Vorteil der operativen Strategie.
Bei Frauen mit unerfülltem Kinderwunsch und Endometriose rASRM I und II empfehlen auch die ESHRE-Leitlinien für das Management von Frauen mit Endometriose eine operative Laparoskopie (Exzision oder Ablation der Endometrioseläsionen) mit einschließender Adhäsiolyse anstatt einer rein diagnostischen Laparoskopie, um die Schwangerschaftsraten zu erhöhen (Dunselman et al. 2014).
Eine kürzlich veröffentlichte neue Studie bestätigt, dass eine peritoneale Endometriose mit einem großen Ausmaß entzündlicher Störungen verbunden ist, die zu einer fehlerhaften Follikulogenese, Befruchtung und/oder Implantation führen und sich als erhöhtes Risiko für eine Fehlgeburt präsentieren (Kohl Schwartz et al. 2017).

Operative Therapie der ovariellen Endometriose

Die ovarielle Endometriose gehört zu den schwersten Formen der Endometriose. In Bezug auf die Behandlung der Sterilität wurde kein therapeutischer Nutzen von einer medikamentösen Therapie bei Frauen mit einer ovariellen Endometriose nachgewiesen. Das Operationsrisiko und die damit verbundene potenzielle Schädigung der Ovarialfunktion müssen vor der Operation gründlich untersucht werden. Dennoch ist eine operative Sanierung der ovariellen Endometriose bei vielen Frauen Therapie der Wahl.
Bei Patientinnen mit einer ovariellen Endometriose erscheint das komplette Ausschälen des Endometrioms der Fensterung und Koagulation bezüglich der spontanen Schwangerschaftsrate überlegen (Alborzi et al. 2004; Hart et al. 2008). Eine präoperative medikamentöse Therapie verbessert die Ergebnisse nicht (Hart et al. 2008; Donnez et al. 1996) (Abb. 7).
Der Effekt von ovariellen Endometriomen auf das IVF-Behandlungsergebnis ist unklar. Einige systematische Übersichtsarbeiten zeigen, dass Endometriome vor Beginn einer IVF-Behandlung mit Blick auf die erzielten Schwangerschaftsraten nicht operativ behandelt werden müssen (Benschop et al. 2010; Tsoumpou et al. 2009). Andererseits ist nach operativer Versorgung die Follikelpunktion erleichtert und das Infektionsrisiko vermindert. Darüber hinaus muss die seltene Möglichkeit eines Ovarialkarzinoms auf dem Boden einer Endometriose bedacht werden (Matalliotakis et al. 2006; Moini et al. 2005; Peirce et al. 2012).
Im Fall der operativen Therapie favorisieren auch die ESHRE-Leitlinien eine komplette Ausschälung der Endometriome und Endometriosezysten im Gegensatz zu Drainage der Zyste und Elektrokoagulation (Dunselman et al. 2014).
Andererseits scheint bei Frauen mit Endometriomen, die >3 cm messen, ohne operative Intervention die Schwangerschaftsrate im Falle einer primären IVF-Behandlung nicht kompromittiert zu sein (Benschop et al. 2010; Hart et al. 2008). Aber auch diesen Patientinnen empfehlen die DGGG-Leitlinien, vor Nutzung der assistierten Reproduktionstechnologie eine Zystektomie zu erwägen, um endometrioseassoziierte Schmerzen und/oder den Zugang zu den Follikeln zu verbessern.

Operative Therapie der tief infiltrierenden Darmendometriose (TIE) und schwere Endometriose (rASRM-Stadium IV)

Die Auswirkungen der Operation auf die Fertilität bei tief infiltrierender Endometriose ist Gegenstand einer anhaltenden Kontroverse in der Literatur. Das Hauptproblem ist, dass für die tief infiltrierende Endometriose inkl. Darmbefall keine kontrollierten, randomisierten Studien vorliegen, deren primäre Fragestellung der Vergleich der operativen Therapie versus keine operative Therapie im Hinblick auf die erzielte Schwangerschafts- und Geburtsrate wäre.
Bei tief infiltrierender Endometriose mit Darmbefall ergab eine prospektive Kohortenstudie eine signifikant höhere IVF-induzierte Schwangerschaftsrate nach vorheriger kompletter operativer Sanierung (Bianchi et al. 2009). Patientinnen mit Darmendometriose boten in einer weiteren prospektiven Kohortenstudie eine höhere Schwangerschaftsrate nach Segmentresektion des Rektosigmoids im Vergleich zu verbleibendem Darmbefall (28,3 % vs 20 % p-Wert n. a.) (Stepniewska et al. 2009).
In einer weiteren Studie fanden sich bei Patientinnen mit TIE und Kinderwunsch nur nach laparoskopischer Operation spontane Schwangerschaften verglichen mit offen-chirurgischem Vorgehen (Daraï et al. 2011). Eine Fall-Kontrollstudie konnte dagegen nach radikaler retroperitonealer Resektion der TIE mit signifikant höherer Komplikationsrate keinen zusätzlichen Vorteil für die reproduktive Funktion im Vergleich zu einer Entfernung von lediglich intraperitonealen Läsionen zeigen (Douay-Hauser et al. 2011).
In zwei prospektiven Kohortenstudien bei infertilen Frauen mit mittelschwerer und schwerer tief infiltrierenden Endometriose, die eine laparoskopische Operation mit Entfernung von Läsionen und Adhäsiolyse erhielten, betrug die spontane Schwangerschaftsrate 57–69 % (mäßige Endometriose) und 52–68 % (schwere Endometriose). Die ESHRE gab die Empfehlung, die operative Intervention dem „expectant management“ vorzuziehen, um eine höhere Spontanschwangerschaftsrate zu erzielen (Dunselman et al. 2014; Nezhat et al. 1989; Vercellini et al. 2006).
Insgesamt sind die Belege für eine Operation bei Kinderwunschpatientinnen mit tief infiltrierender Darmendometriose mit der alleinigen Absicht, die Lebendgeburtenrate zu erhöhen, begrenzt. Eine neuere Studie kommt zur Schlussfolgerung, dass Frauen von der kolorektalen Chirurgie (sowohl die komplette Segmentresektion als auch das sog. Shaving betreffend), vor einer IVF-Behandlung mit einer höheren Schwangerschaftsrate profitieren (Ballester et al. 2017). Die gleiche Arbeitsgruppe favorisiert jedoch auch eine weniger aggressive Vorgehensweise mit dem Verweis auf eine erhöhte Komplikationsrate (Darwish und Roman 2016).
Im Falle eines Endometrioserezidivs herrscht höherer Konsens – hier ist die assistierte Reproduktion (IVF) einer erneuten operativen Therapie hinsichtlich der Schwangerschaftsrate überlegen (Pagidas et al. 1996). In die Überlegungen, ob man ein weiteres Mal operiert oder ohne weiteren Eingriff reproduktionsmedizinische Techniken zur Anwendung bringt, gehen der Zustand der Tuben, die Dauer der Infertilität, das Alter der Patientin, das Ausmaß der Endometriose und die fertilitätsunabhängige, endometriosebedingte Symtomatik sowie der Wunsch der Patientin mit ein (DGGG 2014; Adamson und Pasta 2010).
Generell gilt: Je ausgedehnter der Endometriosebefall und je höher das Alter der Patientin, desto früher ist die assistierte Reproduktion (IVF) zu empfehlen.
Auf diesen Sachverhalt sollten aber auch jüngere Patientinnen mit ausgedehnter Endometriose und unerfülltem Kinderwunsch hingewiesen werden. Die sog. ultralange GnRH-Agonisten-Vorbehandlung (3–6 Monate) im Rahmen einer IVF/ICSI-Behandlung nach operativer Sanierung soll zu signifikant höheren Schwangerschaftsraten bei Endometriosestadien rASRM III und IV führen (Rickes et al. 2002; Sallam et al. 2006).

Was ist wichtig bei Patientinnen mit Endometriose und Kinderwunsch

Der kausale Zusammenhang zwischen Endometriose und Infertilität ist letztlich nicht komplett aufgeklärt. Nichtsdestotrotz stellt die Endometriose eine bedeutende Einschränkung der Konzeptionschancen dar.
Die komplette operative Entfernung der Endometrioseherde bei minimaler und milder Endometriose führt zu einem Anstieg der Schwangerschaftsrate und zu einer Verkürzung der Zeit bis zum Eintritt einer Schwangerschaft.
Auch wenn das Operationsrisiko und die damit verbundene potenzielle Schädigung der Ovarialfunktion vor der Operation einer ovariellen Endometriose gründlich bedacht werden müssen, ist die operative Sanierung der ovariellen Endometriose bei vielen Frauen dennoch Therapie der Wahl.
Bei tief infiltrierender Darmendometriose entscheidet sich das operative Vorgehen anhand der individuellen Situation und der Symptomatik der Patientin. Die Indikation zur Operation sollte unter Berücksichtigung aller Vor- und Nachteile gestellt werden.
Im Falle eines Endometrioserezidivs stellt die assistierte Reproduktion (IVF-Behandlung) eine relevante und erfolgversprechende Therapievariante dar.
Auch nach „IVF-Failure“ und vor einer erneuten IVF-Behandlung muss eine operative Intervention in Betracht gezogen werden.
Für die Behandlung von Frauen mit Endometriose und unerfülltem Kinderwunsch sind entsprechende Erfahrungen und Fertigkeiten in der Fertilitätschirurgie sowie die Kooperation mit der Reproduktionsmedizin Conditio sine qua non. Die enge Zusammenarbeit erfahrener Reproduktionschirurgen und Reproduktionsmediziner ist hierfür Voraussetzung.
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