Reproduktionsmedizin
Autoren
Thomas Strowitzki und Klaus Diedrich

Endometrium und Embryo – Interaktion

Das menschliche Endometrium ist für die Einnistung der Blastozyste nur in einem engen Zeitraum von 4–5 Tagen empfänglich. Der Prozess der Einnistung lässt sich in Apposition, Adhäsion und Invasion einteilen. Diese Prozesse werden von einem Netzwerk von zahllosen Faktoren gesteuert. Dazu zählen Hormone, vom Embryo sezernierte Faktoren, Leptin, Wachstumsfaktoren, Chemokine und hCG und endometriale Faktoren. Der Embryo wird über Muzine zum Implantationsort gelenkt. Nach dem Schlüpfen aus der Zona pellucida sezerniert der Embryo L-Selektin, das an Oligosaccharide auf der epithelialen Oberfläche bindet und so den Embryotransport verlangsamt, sodass eine Anheftung über Integrine und das Brückenprotein Osteopontin möglich wird. Anschließend beginnt die Invasion durch das maternale, luminale Epithel in das dezidualisierte Stroma hinein, u. a. gesteuert von Syndekanen, HB-EGF oder Galektin-9 und nach Anschluss an das mütterliche Gefäßbett die frühe Schwangerschaft.

Einleitung

Das menschliche Endometrium ist für die Einnistung der Blastozyste nur in einem engen Zeitraum von 4–5 Tagen empfänglich, dem sog. „window of implantation“ (WOI), das den Zeitraum von Tag 19–24 bei einem 28-tägigen Zyklus umfasst (Dominguez et al. 2003). Mütterliche Dezidua kontrolliert die Implantation (Valbuena et al. 2017). Es ist also mehr als passiv rezeptiv, und kann auch zur frühzeitigen Abstoßung von nicht lebensfähigen Embryonen beitragen (Koot und Macklon 2013). Die Einnistung erfordert demnach einen zeitlich eng abgestimmten Dialog zwischen maternalem Endometrium und dem invadierenden Embryo.

Dezidualisierung des Endometriums

Viele Faktoren tragen zur Dezidualisierung bei: Hormone, Zytokine, Wachstumsfaktoren, Proteinasen, und mehr. Vor allem Studien mit „microarrays“ zur zyklischen Genregulation im Endometrium haben eine Fülle von denkbaren Faktoren aufgezeigt, die für die Implantation von Bedeutung sein könnten (Popovici et al. 2000; Giudice 2003; Carson et al. 2002; Kao et al. 2002; Dominguez et al. 2003; Riesewijk et al. 2003).
Die klinische Bedeutung ist erst kürzlich evaluiert worden. So misst z. B. der kommerzielle ERA-Rezeptivitätsassay 238 Gene, die an gesunden Probanden analysiert wurden und mit der Rezeptivität des Endometriums assoziiert sind (Garrido-Gomez et al. 2013). Koot et al. beschrieben eine Signatur von 303 Genen, die akkurat ein Implantationsversagen vorhersagt (Koot et al. 2016). Die Fülle ist verwirrend, und viele der Moleküle haben sowohl Funktionen in der Dezidualisierung auf maternaler Seite als auch bei der Regelung der Implantation selbst.
Das humane Endometrium besteht im Wesentlichen aus 4 Zellarten (Übersicht). Diese Zelltypen haben während der Einnistung ganz spezielle Aufgaben.
Zellarten des Endometriums
  • Epithelzellen mit Erstkontakt zur Blastozyste
  • Endometriale Stromazellen
  • Endothelzellen
  • Immunkompetente Zellen, vor allem uterine NK-Zellen, dendritische Zellen und T-Zellen

Histologie

Nach der Menstruationsblutung proliferiert das Endometrium unter dem Einfluss der Östrogene und bildet ein dichtes, knapp 10 mm dickes Gewebe, bestehend aus langgestreckten epithelialen Drüsenschläuchen, gestreckten Gefäßen und einem zwischen den Drüsenschläuchen liegenden stromalen Gewebeverband, der aus Stromazellen, Fibroblasten und verschiedenen Immunzellen wie den natürlichen Killerzellen (NK-Zellen, auch „large granular leukocytes“, LGL, genannt), Monozyten/Makrophagen, T-Lymphozyten und B-Lymphozyten besteht.
Nach der Ovulation wird das Endometrium unter dem Einfluss des ovariellen Progesterons transformiert. Die Drüsenschläuche nehmen eine Spiralform an und sezernieren u. a. Zytokine in das Cavum uteri (Sekretionsphase). Aus den Gefäßen entwickeln sich Spiralarterien; die Konzentration der stromalen Immunzellen, insbesondere der für das Endometrium spezifischen NK-Zellen, nimmt stark zu, und die Stromazellen beginnen ihre deziduale Umwandlung. Bleibt die Einnistung aus, so kommt es im Ovar zur Luteolyse wegen der fehlenden Unterstützung durch vom Trophoblasten gebildetes humanes Choriongonadotropin (HCG). Die Progesteronspiegel sinken ab, und der prämenstruelle Gewebeumbau setzt ein.
Östrogen und Progesteron sind schon lange als die wichtigsten Regulatoren der Implantation und der endometrialen Rezeptivität bekannt (Carson et al. 2000; Lim et al. 2002). Neben ihrer zentralen Funktion für die endometriale Proliferation und die sekretorische Transformation beeinflussen sie auch zahlreiche andere endometriale Faktoren. So regulieren sie u. a. die Expression von Integrinen durch das Verhältnis von Östrogen zu Progesteron (Basak et al. 2002). Nach der Einnistung verstärkt Progesteron auch die Immunosuppression an der fetomaternalen Grenze (Szekeres-Bartho et al. 2005).
In den letzten 2 Jahrzehnten sind zahllose Proteine und weitere Moleküle beschrieben worden, die im Endometrium zyklisch exprimiert werden und so eine Rolle während der Implantation spielen könnten.

Biomarker der Dezidualisierung

Die bekanntesten Biomarker der Dezidualisierung sind Prolaktin und IGFBP-1. Beide regulieren u. a. die Trophoblastinvasion (Irwin und Giudice 1998; Jabbour und Critchley 2001). Prolaktin stimuliert zusätzlich die Angiogenese und moduliert uterine NK-Zellen (Gellersen und Brosens 2014).
Welche Bedeutung die einzelnen endometrialen Faktoren haben und wie sie in einem subtilen Netzwerk zusammenspielen, ist noch weitgehend unbekannt.
Die einzelnen Faktoren und ihre möglichen Zusammenhänge werden deshalb im Zusammenhang mit dem jeweiligen Einnistungsstadium dargestellt.

Einnistung des Embryos

Der Prozess der Einnistung lässt sich in 3 Stadien beschreiben.
Prozess der Implantation
  • Apposition
  • Adhäsion
  • Invasion
Der erste Kontakt zwischen der Blastozyste und dem Endometrium erfolgt über lokal wirksame Hormone und Wachstumsfaktoren und steuert die Apposition an die geeignete Implantationsstelle. Anschließend erfolgt die Adhäsion über spezifische Adhäsionsmoleküle, wie αvβ3-Integrin, und letztlich die Invasion, wenn der Embryo das luminale Epithel durchdringt und in das Stroma einwächst.

Apposition

Interaktionen zwischen Embryo und Endometrium beginnen bereits vor dem Anschluss an das endometriale Epithel durch die embryonale Sekretion verschiedener Faktoren, wie Oligosaccharide, GH-Relin oder LIF. Während der Apposition, d. h. während der Annäherung des Embryos an den Implantationsort, sezerniert der kompetente Embryo viele Faktoren, unter anderem Zytokine/Interleukine wie IL-1 und IL-11, Leptin, Wachstumsfaktoren, Chemokine und hCG (van Sinderen et al. 2013).
Humanes Choriogonadotrophin hCG moduliert epitheliale und stromale endometriale Zellen über Interleukin-1 (Bourdiec et al. 2013) und unterdrückt Tissue inhibitor of metalloproteinase-1 (TIMP-1) (Tapia-Pizarro et al. 2013).
Auch umgekehrt sezerniert das Endometrium Stoffe für embryonale Rezeptoren, wie z. B. ebenfalls LIF, Heparin binding epidermal growth factor (HB-EGF) oder Insulin-like Growth Factor-I (IGF-I). Nachdem der Embryo vom maternalen Endometrium erkannt ist, erfolgt die Annäherung an den Implantationsort.
Den Weg zur Einnistungsstelle findet der Embryo durch verschiedene Interaktionen mit mütterlichem Gewebe. Muzine, v. a. MUC1, bestimmen die Auswahl des Implantationsortes. MUC1 ist in sekretorischem Endometrium stark exprimiert (Hey et al. 1994). Normalerweise bildet MUC1 wie ein Film eine Barriere auf dem luminalen Epithel und beeinträchtigt so die Kontaktaufnahme zwischen Embryo und Endometrium. Veränderungen der MUC1-Glykoformen und Interaktionen mit Integrinen determinieren einen eng begrenzten Ort erleichterter Adhäsion des Embryos (Meseguer et al. 2001; DeLoia et al. 1998). Die Blastozyste ist ihrerseits in der Lage, MUC1 zu spalten und kann so ebenfalls den Ort der Einnistung mitbestimmen.
Die Leitung des Embryos zur Implantationsstelle wird durch Selektine bewerkstelligt, die von der Blastozyste exprimiert werden (Genbachev et al. 2003). Selektinrezeptoren auf dem endometrialen Epithel sind in der Phase der Rezeptivität hoch reguliert. Weitere Faktoren, die diesen Prozess steuern, sind Syndekane, HB-EGF und Galektin-9. HB-EGF wird ganz überwiegend im Epithel produziert, aber auch in der Blastozyste und ermöglicht es so, dass Epithelzellen mit dem eindringenden Embryo in Kontakt treten. HB-EGF ist ein gutes Beispiel für die Multifunktionalität von Faktoren. Neben der Regulierung der Implantation ist HB-EGF auch ein wesentlicher Dezidualisierungsfaktor (Cha et al. 2012). Daraus ergibt sich folgende Hypothese:
Der Embryo wird durch das Cavum uteri über Muzine gelenkt. Nach dem Schlüpfen des Embryos aus der Zona pellucida sezerniert der Embryo L-Selektin, das an Oligosaccharide auf der epithelialen Oberfläche bindet und so den Embryotransport verlangsamt, sodass eine Anheftung über Integrine und somit die Adhäsion des Embryos ermöglicht wird.

Adhäsion

Der Adhäsionsprozess der Blastozyste wird von zahlreichen Faktoren unterstützt, wie Integrine und Galektine.
Integrine sind die derzeit sicher am besten charakterisierten Moleküle, denen eine Rolle während der Andockphase des Embryos zugeschrieben wird (Aplin 1997, 2006; Lessey 1998, 2000, 2002; Aplin und Kimber 2004; Kimber 2008). Integrine sind transmembranäre Glykoproteine (Singh und Aplin 2009) aus α- und β-Untereinheiten. Viele Integrine zeigen eine zyklusabhängige Expression. Während der Implantation ist das Integrin αvβ3 von größter Bedeutung (Lessey et al. 1992). Integrine sind sowohl auf der Blastozyste als auch auf dem luminalen Epithel lokalisiert und insbesondere das Integrin αvβ3 auf dem luminalen Epithel kann Osteopontin als Brückenprotein benutzen, das exakt zwischen Trophectoderm und luminalem Epithel lokalisiert ist (Johnson et al. 1999; von Wolff et al. 2004; Lessey et al. 1992; Kang et al. 2014). Osteopontin fungiert als Rezeptor für Integrine und wird in der mittleren und späten Sekretionsphase im glandulären Epithel exprimiert. Es findet sich ebenfalls in uterinen Sekreten in der 2. Zyklushälfte (von Wolff et al. 2001). Osteopontin wird von Progesteron reguliert (Apparao et al. 2001). Darüber hinaus stimuliert hCG MUC 16 und Osteopontin in Kokulturen in vitro, zwei für das Andocken des Embryos an das Endometrium essentielle Moleküle (Racicot et al. 2014).
Galektine gehören zu den Lektinen und haben Funktionen in der Immunmodulation, Zelladhäsion, Chemotaxis und z. B. Abwehr von eindringenden Mikroorganismen. Einzelne Galektine können zu den verschiedensten Zeitpunkten der Einnistung involviert sein. So ist Galektin-1 stromaspezifisch und wird dort zyklusabhängig exprimiert, Galektin-3 findet sich dagegen in epithelialen endometrialen Zellen (von Wolff et al. 2005; Singh und Aplin 2009). Galektin-9 wird ebenso in sekretorischem endometrialem Epithel exprimiert und könnte eine Rolle bei der frühen Invasion spielen (Shimizu et al. 2008).

Invasion

Die Invasion wird ebenfalls von einer Fülle von Faktoren gesteuert. Nach erfolgter Anbindung beginnt die Invasion durch das maternale, luminale Epithel in das dezidualisierte Stroma hinein. Weitere Faktoren, die diesen Prozess steuern, sind Syndekane, HB-EGF und Galektin-9. Nach dem Eindringen des Embryos in das Endometrium kann der Trophoblast Anschluss an das mütterliche Gefäßsystem gewinnen, und die frühe Schwangerschaft wird durch hCG im mütterlichen Blut nachweisbar.

Morphologie der Einnistung

Die Trophoblastzellen fusionieren vermutlich mit den Epithelzellen und penetrieren die Basalmembran, wonach sie in direkten Kontakt mit dezidualisierten Stromazellen und den uterinen NK-Zellen kommen. Das Endometrium durchläuft weitere Veränderungen, um die immunologische Akzeptanz des Embryos sicherzustellen. So differenzieren sich die Stromazellen in funktionell veränderte Deziduazellen, und die Konzentration der endometriumspezifischen NK-Zellen steigt an. Die Aktivität der Invasion ist überwiegend vom Trophoblasten gesteuert, aber auch die Dezidua selbst bestimmt das Ausmaß der Invasion mit (Norwitz et al. 2001).

Uterine NK-Zellen

Uterine NK-Zellen steuern im Wesentlichen die Immunmodulation, die die Invasion des „fremden“ Embryos überhaupt erst erlaubt, und steuern parakrin die Genexpression in Stromazellen (Germeyer et al. 2009). So können NK-Zellen den „major histocompatibility complex“ HLA-G (Human Leukocyte Antigen-G) invasiver Zytotrophoblastzellen erkennen. HLA-G scheint eine Immunsupression der NK-Zellen durch eine Veränderung ihrer Zytokinproduktion zu bewirken und somit einer Lyse der Zytotrophoblastzellen entgegenzuwirken.
Bei der Immunmodulation sind ergänzend verschiedene Mediatoren aktiv wie
  • Glycodelin,
  • LIF (Leukaemia Inhibitory Factor),
  • IL-1 (Interleukin-1) und IL-6,
  • CSF-1 („colony stimulating factor“) u. a.

Leukaemia Inhibitory Factor (LIF)

LIF wurde als der entscheidende Implantationsfaktor des Endometriums im Mausmodell bekannt. Homozygote Mäuse mit einer LIF-Null-Mutation zeigten trotz normaler Blastozystenentwicklung keine Einnistungsreaktion (Stewart et al. 1992). Beim Menschen ist LIF zwar auch während der Implantation von Bedeutung, aber nicht im gleichen Ausmaß wie bei der Maus (Franasiak et al. 2014).

Interleukine

Interleukin-11 und sein Rezeptor finden sich während der Dezidualisierung im Stroma (Dimitriadis et al. 2000). Auch ist IL-11 im endometrialen Epithel bei Frauen mit rezidivierenden Aborten verringert (Linjawi et al. 2004) und könnte somit ebenso bedeutsam für die Implantation sein. Die meisten Interleukine sind an der Regulation der Implantation beteiligt und werden hier durch natürliche Killerzellen gesteuert. So konnte in vitro gezeigt werden, dass uterine NK-Zellen die Genexpression von IL-8 und IL-15 im Endometrium hochregulieren (Germeyer et al. 2009). Auch dem IL-1-System kommt eine wesentliche Rolle in der Implantation zu (Krüssel et al. 2003).

Wachstumsfaktoren (TGF-β, EGF, HB-EGF, IGF)

„Transforming growth factor“ (TGF-β) ist sowohl im Stroma als auch im Epithel und der Dezidua lokalisiert (Bischof und Campana 2000). TGF-β wird dann im Epithel während der Einnistung hochreguliert.
„Epidermal growth factor“ (EGF) findet sich sowohl im Embryo als auch im Endometrium. EGF trägt einerseits wesentlich zu einer normalen Entwicklung des Embryos bei (Dadi et al. 2009), andererseits auch zu einer korrekten Dezidualisierung. Auch „heparin-binding epidermal growth factor“ (HB-EGF) findet sich während der Implantation im Endometrium (Birdsall et al. 1996), insbesondere an der apikalen Oberfläche des luminalen Epithels (Yoo et al. 1997). Ihm wird eine Rolle bei der Kontrolle der Trophoblastinvasion zugeschrieben (Yoo et al. 1997).
Einer der wichtigsten endometrialen Faktoren, der von dezidualisierten endometrialen Stromazellen sezerniert wird, ist das IGF-Bindungsprotein 1, (IGF-BP-1) (Zhou und Bondy 1992). An der Stelle der Implantation interagiert IGF-BP-1 mit dem vom Zytotrophoblasten sezernierten Insulin-like growth factor-II (IGF-II) (Zhou und Bondy 1992). IGF-BP-1 hat auch eine RGD-Aminosäuresequenz, die das Integrin αvβ1 des eindringenden Zytotrophoblasten bindet und so das Ausmaß der Invasivität regelt (Irwin und Giudice 1998).

Faktoren der extrazellulären Matrix

Nachdem der Embryo das endometriale Oberflächenepithel durchbrochen hat, wandern die Trophoblastzellen in das endometriale Stroma und in das mütterliche Gefäßbett ein. Während dieses Prozesses werden Proteasen sezerniert, die die extrazelluläre Matrix abbauen, sog. Matrix-Metalloproteinasen (MMP), in erster Linie MMP2 und MMP9 (Kim et al. 1999; Bischof et al. 1995). Stromazellen produzieren die Matrixproteine Laminin und Fibronektin, die ihrerseits die Prolaktin- und IGF-BP-1-Produktion im Stroma zumindest in vitro steigern (Brar et al. 1995) und somit die Invasion erleichtern. Fibronektin hat darüber hinaus eine sog. RGD-Aminosäuresequenz, mit der es an seinen Rezeptor auf dem eindringenden Zytotrophoblasten binden kann und so auch die Geschwindigkeit der Invasion regeln können soll (Damsky et al. 1994).

Glycodelin

Glycodelin-A gehört zu den am stärksten exprimierten Proteinen im sekretorischen Endometrium und in der Dezidua. Es wird überwiegend von endometrialen Drüsen sezerniert und scheint an der frühen plazentaren Entwicklung beteiligt zu sein (Lee et al. 2011). Microarray-Daten belegen, dass Glycodelin-A eines der am beständigsten hochregulierten Proteine während des WOI ist (Horcajadas et al. 2004; Giudice 2004).

Galektine und Glukosetransporter

Galektine haben zahlreiche Funktionen, wie in der Zell-Zell-Adhäsion, der Migration und der Chemotaxis, und sind wichtige Mediatoren der Entzündungsreaktion (Almkvist und Karlsson 2004).
Galektin-1, -3 und -9 werden in der sekretorischen Phase hochreguliert (von Wolff et al. 2005). Galektin-3 und -9 sind im endometrialen Epithel exprimiert, während Galektin-1 vorwiegend im Stroma zu finden ist (Popovici et al. 2005; von Wolff et al. 2005). Die Expression von Galektin-9-mRNA wird während des WOI angeschaltet (Popovici et al. 2005). Galektin-1 gilt heute als bedeutender Regulator der maternofetalen Toleranz (Fitzgerald et al. 2010).
Glukosetransporterproteine (GLUT) sind im Zuckerstoffwechsel essenziell für die Aufrechterhaltung einer normalen zellulären Funktion. Von den 14 bekannten Glukosetransportermolekülen, die für den Glukosetransport in die Zelle sorgen, sind 7 im Uterus beschrieben worden (Frolova und Morley 2011). GLUT1 wird in endometrialem Gewebe und Dezidua exprimiert (Strowitzki et al. 2001) und steigt in der sekretorischen Phase im dezidualisierten Stroma an (von Wolff et al. 2003). Bei Frauen mit idiopathischer Sterilität wird GLUT1 signifikant vermindert exprimiert (von Wolff et al. 2003).

Zusammenfassung

Die Interaktion zwischen Embryo und Endometrium während der Implantation besteht aus einem fein abgestimmten Netzwerk der verschiedensten Faktoren, von Hormonen über Zytokine bis zu Wachstumsfaktoren.
Auch wenn zahllose Einzelzusammenhänge mittlerweile aufgeklärt sind, haben die Erkenntnisse bis auf die standardisierte Hormontherapie noch kaum Einfluss auf die Therapie von Implantationsstörungen nehmen können. Für keine der angebotenen Therapieformen liegen kontrollierte Studien bzgl. ihrer Wirksamkeit vor.
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