Reproduktionsmedizin
Autoren
Ralf Dittrich, Laura Lotz und Michael von Wolff

Fertilitätserhalt in der Onkologie

Fertilitätsprotektive Maßnahmen spielen aufgrund steigender Überlebensraten bei Krebserkrankungen sowie Fortschritten in der Reproduktionsmedizin zunehmend eine Rolle. Bei Männern ist die Kryokonservierung von Spermien allgemein etabliert. Im Falle einer Azoospermie sollte die testikuläre Spermienextraktion angeboten werden. Bei Frauen bestehen die Möglichkeit der Verwendung von GnRH-Agonisten zur Reduktion der ovariellen Schädigung, die Kryokonservierung von Oozyten und Ovargewebe und die ovarielle Transposition. Bei der Fülle von Möglichkeiten zum Fertilitätserhalt muss oft ein multimodales Konzept individuell mit der Patientin besprochen werden. Viele der Methoden sind gut kombinierbar. Eine zügige und zeitparallele Zusammenarbeit mit einem spezialisierten Zentrum, insbesondere jenen des Netzwerks FertiPROTEKT e. V., und die korrekte ausführliche Beratung der betroffenen Frauen und Männer sind dabei unerlässlich.

Einleitung

Aufgrund von Fortschritten der medikamentösen, systemischen (Chemotherapie, zielgerichtete Therapien) und lokoregionalen Therapie (Operation, Strahlentherapie) hat sich die Überlebensrate bei malignen Erkrankungen signifikant verbessert. Pro Jahr werden in Deutschland insgesamt 450.000 Krebs-Neuerkrankungen registriert. Hiervon treten ca. 78.000 bis zum 40. Lebensjahr auf (S2k-Leitlinie 2017). Die onkologischen Therapien führen häufig zu einer partiellen oder kompletten Schädigung der Gonadenfunktion bei beiden Geschlechtern mit dem möglichen Einhergehen eines Verlustes der Keimzellen. Eine gonadale Schädigung hängt dabei vor allem vom Alter (höheres Alter bedeutet meist höheres Risiko), der Art, der Dosis und der Dauer der Chemo- und Strahlentherapie ab (Dittrich et al. 2010). Dementsprechend haben einzelne Therapien unterschiedliche gonadentoxische Wirkungen (Tab. 1). Zu klinischen Zeichen der durch Chemotherapie oder Radiatio induzierten Gonadotoxizität zählen Störungen der Pubertätsentwicklung, Menstruationsanomalien (Oligo-, Hypo- und Amenorrhö) bzw. Schädigung der Spermatogenese (passagere Azoospermie/passagere Reduktion der Spermienzahlen, dauerhafte Azoospermie), Infertilität sowie klimakterische Symptome. Des Weiteren müssen auch die Langzeitfolgen eines vorzeitigen Östrogenmangels und/oder Testosteronmangels wie genitale Atrophie, Osteoporose, Gynäkomastie, viszerale Fettleibigkeit und Zunahme kardiovaskulärer Erkrankungen beachtet werden (S2k-Leitlinie 2017).
Tab. 1
Risikoeinstufung einer Infertilität nach Therapie. (Modifiziert nach Wallace et al. 2005)
Hohes Risiko >80 %
Moderates Risiko
Geringes Risiko <20 %
Ganzkörperbestrahlung
Pelvine Bestrahlung
Stammzelltransplantation
Hodgkin-Lymphom (Alkylanzien-Schemata)
AML
Gehirntumor >24 Gy
Non-Hodgkin-Lymphom
Ewing-Sarkom (nicht metastasiert)
ALL
Gehirntumor <24 Gy
Wilms-Tumor
Germinaler Zelltumor (keine Bestrahlung)
Unter dem Eindruck einer lebensbedrohenden Erkrankung scheint die Sorge um die eigene spätere Fruchtbarkeit unbedeutend. Dennoch wird bereits vor diesem Hintergrund die Möglichkeit einer später therapierefraktären Infertilität bei vielen Betroffenen als ähnlich belastend wie die maligne Erkrankung selbst eingestuft. 76  % der Frauen und Männer wünschen sich später ein Kind (Schover 2005). Eine Infertilität ist sowohl für die Betroffene als auch ihren Partner und häufig auch ihre Angehörigen eine sehr belastende Situation.
Daher müssen Konzepte zum Erhalt der Fertilität und die Beratung darüber integraler Bestandteil onkologischer Behandlungen von präpubertären Mädchen und Jungen oder Patienten im reproduktiven Alter sein (S2k-Leitlinie 2017). Vor allem, da mittlerweile etablierte fertilitätsprotektive Techniken zur Verfügung stehen, die eine realistische Chance für eine Erfüllung des Kinderwunsches nach abgeschlossener onkologischer Therapie bieten (Baysal et al. 2015). Eine besonders hohe Expertise bei der Beratung und bei der Durchführung fertilitätsprotektiver Maßnahmen bieten dabei die Zentren des Netzwerks FertiPROTEKT (www.fertiprotekt.com).
Die Beratung von Krebspatientinnen und -patienten hinsichtlich einer späteren Familienplanung muss möglichst zeitnah zur Diagnosestellung des Krebsleidens erfolgen, um eine individuelle Beratung und eine patientenspezifische Option des Fertilitätserhaltes durchführen zu können (Schüring et al. 2017). Die Grunderkrankung selbst, das Alter der Patienten, die onkologische Einschätzung der Prognose (Art der Primärerkrankung, Vorliegen einer metastasierten Situation, Chancen für ein rezidivfreies Überleben bzw. Gesamtüberleben), die Einschätzung des Risikos einer späteren Unfruchtbarkeit sind zentrale Faktoren, die bei der Entscheidungsfindung zu berücksichtigen sind. Eine enge Kooperation zwischen Reproduktionsmedizinern und den onkologisch tätigen Ärzten ist vor allem bei betroffenen Frauen in der Beratungssituation unerlässlich (von Wolff et al. (2011b)).

Gonadotoxizität durch Chemotherapie

Bei Frauen

Chemotherapeutika können die Granulosazellen und damit die Follikelbildung erheblich schädigen. Abhängig von der Größe des Schadens kann dies zu einem prämaturen Ovarialversagen mit vorzeitiger Menopause und einer permanenten Infertilität führen.
Die gonadotoxische Wirkung einzelner Chemotherapeutika hängt dabei von deren Wirkmechanismus, der Dosierung, der Therapiedauer, der Applikationsform, der Begleitbehandlung wie eine simultane Radiotherapie oder einer Ovar-destruierenden Operation, dem Alter der Patientin und der individuellen Disposition ab.
Des Weiteren ist der Effekt einer Chemotherapie abhängig von der Kombination bzw. Sequenz der einzelnen Chemotherapeutika (Tab. 2). Daten zu den individuellen Erkrankungen werden in den publizierten Empfehlungen des Netzwerks FertiPROTEKT (Schüring et al. 2017) und in der S2k-Leitlinie Fertilitätserhalt bei malignen Erkrankungen (S2k-Leitlinie 2017) dargestellt.
Tab. 2
Ovartoxische Wirkung verschiedener Chemotherapeutika. (Modifiziert nach Lambertini et al. 2016; Lee et al. 2006; S2k-Leitlinie 2017)
Hohes Risiko
(>80 %iges Risiko für eine permanente Amenorrhö)
CMF, CEF, CAF, TAC × 6 bei Frauen ≥ 40 Jahre
Konditionierung für Stammzelltranplantation (insbesondere alkylanzienbasierte myeloablative Konditionierung mit Busulfan, Cyclophosphamid, Melphalan)
BEACOPP × 6–8 bei Frauen >35 Jahre
Intermediäres Risiko
(40- bis 60 %iges Risiko für eine permanente Amenorrhö)
CMF, CEF, CAF, TAC × 6 bei Frauen 30–39 Jahre
AC × 4 bei Frauen ≥ 40 Jahre
AC oder EC × 4 → Taxan
BEACOPP × 6–8 bei Frauen 25–35 Jahre
CHOP × 6 bei Frauen ≥ 35 Jahre
Niedriges Risiko
(<20 %iges Risiko für eine permanente Amenorrhö)
CMF, CEF, CAF, TAC × 6 bei Frauen ≤ 30 Jahre
AC × 4 bei Frauen ≤ 40 Jahre
BEACOPP x 6–8 bei Frauen <25 Jahre
ABVD × 2–4
CHOP × 6 bei Frauen <35 Jahre
CVP
FOLFOX bei Frauen ≤40 Jahre
Sehr niedriges oder kein Risiko für eine permanente Amenorrhö
Fluorouracil
Vincristin

Bei Männern

Auch bei Männern ist nach einer Chemotherapie eine Sterilität möglich, da auch hier die meisten Behandlungsoptionen eine gonadenschädigende Wirkung aufweisen. In Abhängigkeit von der Art der Chemotherapie (Tab. 3) kann bereits innerhalb der ersten 2 Monate nach Therapiebeginn eine deutliche Verminderung der Spermienkonzentration gezeigt werden, eine Azoospermie wird frühestens nach 2 Monaten erreicht (Meistrich et al. 1997, 2013). Die Erholung der Spermatogenese hängt vom Überleben der spermatogonialen Stammzellen ab, ihrer Zahl und ihrem Differenzierungspotenzial. Bei Einsatz alkylierender Substanzen, die auch die spermatogonialen Stammzellen vernichten, kann diese Erholung ausbleiben oder zeitlich erheblich verzögert erfolgen (Meistrich et al. 2013).
Tab. 3
Zytostatika, die permanent oder passager eine Azoospermie oder Reduktion der Spermienzahlen verursachen. (Modifiziert nach Jahnukainen et al. 2011; Meistrich et al. 2013; S2k-Leitlinie 2017)
Effekt
Therapie
Kumulative Dosis
Prolongierte Azoospermie
Radiotherapie
2,5 Gy
Cyclophosphamid
19 g/m2
Chlorambucil
1,4 g/m2
Cisplatin
500 mg/m2
Melphalan
140 mg/m2
Procarbazin
4 g/m2
Azoospermie nach Krebserkrankung im Kindesalter
BCNU
1 g/m2
CCNU
500 mg/m2
Als Kombinationstherapeutika eingesetzte Präparate, die zur prolongierten Azoospermie führen
Busulphan
600 mg/kg
Ifosfamid
42 g/m2
Actinomycin D
 
Nitrogen mustard
 
Nur in Kombination mit obigen Präparaten dauerhafte Azoospermie, alleinige Gabe nur passagere Azoospermie
Adriamycin
770 mg/m2
Thiotepa
400 mg/m2
CytosinArabinosid
1 g/m2
Vinblastin
50 mg/m2
Passagere Azoospermie/passagere Reduktion der Spermienzahlen
 
Mercaptopurin
 
Vincristin
 
Vinblastin
 
Bleomycin
 
Dactinomysin
 
Ungeklärter Langzeiteffekt
Carboplatin
 

Gonadotoxizität durch Strahlentherapie

Bei Frauen

Die menschliche Eizelle ist extrem empfindlich gegenüber einer ionisierenden Bestrahlung. Bereits ab einer Organdosis am Ovar von unter 2 Gray (Gy) kommt es zu einem Verlust an Eizellen (Wallace et al. 2003). Das Ausmaß der Schädigung ist stark abhängig vom Alter zum Zeitpunkt der ovariellen Exposition, Dosis und Typ der Bestrahlung sowie deren Fraktionierung (Tab. 4). Bei Kindern vertragen die Ovarien eine höhere Strahlendosis, bis es zu einem vollständigen Verlust der Gonadenfunktion kommt. Bei Patientinnen mit einer Ganzkörperbestrahlung während der Kindheit wurden in 90 % Ausfälle der ovariellen Funktion beschrieben. Bei einer abdominellen Bestrahlung von 20–30 Gy kam es bei 97 % der Mädchen zu einer primären Ovarialinsuffizienz (Wallace et al. 2005). Die Bestrahlung des Uterus kann des Weiteren zur uterinen und tubaren Sterilität und zu erhöhten Schwangerschaftsrisiken, wie Frühgeburtlichkeit, Aborten und erniedrigtem Geburtsgewicht der Kinder führen (Teh et al. 2014).
Tab. 4
Effekt unterschiedlicher Strahlendosen auf die Gonaden. (Meistrich et al. 2013; Wallace et al. 2005)
Effekte
Strahlendosis
Frauen
 
Keine relevanten Effekte
≤0,6 Gy
Keine relevanten Effekte mit <40 Jahren
≤1,5 Gy
Risiko einer Ovarialinsuffizienz: ca. 60 % mit 15–40 Jahren
2,5–5 Gy
Sterilisierende Dosis mit 0 Jahren
≥20 Gy
Sterilisierende Dosis mit 10 Jahren
≥18 Gy
Sterilisierende Dosis mit 20 Jahren
≥16 Gy
Sterilisierende Dosis mit 30 Jahren
≥14 Gy
Sterilisierende Dosis mit 40 Jahren
≥7 Gy
Reduktion des Follikelpools um ca. 50 %
≥2 Gy
Männer
 
Lang andauernde Azoospermie möglich
≥2 Gy total
Permanente Azoospermie möglich
≥4 Gy total
Permanente Azoospermie möglich
≥1,2 Gy fraktioniert

Bei Männern

Bei Männern treten Störungen der Spermienproduktion bereits bei einer Organdosis am Hoden von 0,1 Gy auf. Höhere Dosen führen nach einer dosisabhängigen Zeitdauer zu einem kompletten Verlust der Spermienproduktion. Ungefähr 10 Wochen nach Beginn einer Strahlentherapie ist eine deutliche Verminderung der Spermienkonzentration nachzuweisen, eine Azoospermie wird im Mittel nach 18 Wochen beobachtet (Jahnukainen et al. 2011; Meistrich et al. 2013). Die Erholung der Spermatogenese ist davon abhängig, ob auch die spermatogonialen Stammzellen zerstört wurden und in welchem Ausmaß. Bei einer Dosis von 1,2 Gy fraktioniert und 4 Gy total muss mit einem permanenten Ausbleiben der Spermienproduktion gerechnet werden (Tab. 4). Da die Hormonproduktion mit einer Schwellendosis im Bereich von 14–35 Gy deutlich weniger strahlempfindlich ist, ist die Sexualfunktion im Gegensatz zur Befruchtungsfähigkeit üblicherweise unbeeinträchtigt.

Fertilitätsprotektive Maßnahmen bei Männern

Bei einer Radiatio bietet die Abschirmung des Hodens vor der Strahlung oder die Entfernung aus dem Strahlenfeld eine effektive und in der Praxis weit verbreitete Maßnahme, um unerwünschten Schädigungen vorzubeugen.
Eine hormonelle Suppression der Spermatogenese bei zytostatischer Chemotherapie z. B. mit GnRH-Analoga wurde zwar versucht, liefert aber bis dato keine ausreichende gonadale Protektion (Shetty und Meistrich 2005).

Kryokonservierung von Spermien

Bei pubertären Jugendlichen und Männern ist die Kryokonservierung von Spermien ein etabliertes und akzeptiertes Standardverfahren zum Erhalt der Fertilität (Daudin et al. 2015; Kamischke et al. 2004; Kliesch et al. 1996).
Das Verfahren sollte vor Einleitung einer gonadotoxischen Therapie erfolgen.
Die Kryokonservierung von Spermien kann zeitnah durchgeführt werden, sodass eine Therapieverzögerung nicht zu erwarten ist. Die Kryokonservierung von Spermien ist in nahezu allen Kinderwunschzentren möglich. Im Hinblick auf spätere Nachkommen gibt es keine Hinweise, dass die Verwendung kryokonservierter Samenproben onkologisch erkrankter Patienten mit einem erhöhten Missbildungsrisiko der Nachkommen einhergeht (S2k-Leitlinie 2017).
Die Gewinnung der Probe erfolgt durch Masturbation. Über 80 % der informierten Betroffenen können bei Wunsch erfolgreich ein Kryodepot anlegen (Magelssen et al. 2005). Bei deutlich reduzierter Samenqualität sollte die Anlage eines zweiten Depots mit dem Patienten diskutiert und ermöglicht werden. Die gewonnenen kryokonservierten Spermien können je nach Menge bzw. Qualität für eine Insemination bzw. ICSI-Behandlung zur Verfügung stehen.
Bei einigen Patienten ist aufgrund eines jungen Alters, psychosexueller oder religiöser Faktoren oder aufgrund körperlicher Beeinträchtigungen eine Gewinnung von Spermien durch Masturbation nicht möglich. Hier kann die transrektale Elektroejakulation unter Allgemeinanästhesie eine Alternative zur Gewinnung einer Samenprobe darstellen. Das Verfahren kann unter Umständen auch eine Möglichkeit bei frühpubertären Jugendlichen sein, da das Tanner-Stadium bzw. die Hormonlevel nicht unbedingt mit der Spermatogenese korrelieren (Hovav et al. 2001; Muller und Skakkebaek 1983; Pedersen et al. 1993; Tournaye et al. 2014).

Kryokonservierung von Hodengewebe

Zum Zeitpunkt der Erkrankung sind rund 20 % aller Tumorpatienten azoosperm oder nicht mehr in der Lage, zu ejakulieren (S2k-Leitlinie 2017). Für diese Patienten besteht die Möglichkeit der Gewinnung von Hodengewebe zum Zweck der testikulären Spermienextraktion (TESE) (Albers et al. 2015; Colpi et al. 2009; Kliesch et al. 2009).
Dieses Verfahren ermöglicht 60–70 % der Patienten die Chance, fertilisierungsfähige Spermien einzufrieren (Kliesch et al. 2009). Die TESE ist ein etabliertes Verfahren und wird bei späterem Kinderwunsch mit der intrazytoplasmatischen Spermieninjektion (ICSI) kombiniert. Die Hodengewebsentnahme erfolgt nach Eröffnung der Skrotalhaut und Freilegung der Hoden beidseits üblicherweise in Allgemeinanästhesie. Optimal ist die Entnahme in mikrochirurgischer bzw. mikroskopisch assistierter Technik (Mikro-TESE, mTESE), alternativ multilokulär aus verschiedenen Arealen des Hodens (Standard-TESE). Das Risiko für Nachblutungen, Infektionen und Wundheilungsstörungen liegt in erfahrenen Händen bei <5 % über alle Patientengruppen (Kliesch et al. 2009; Marconi et al. 2012). Die Feinnadelpunktion ist weniger effektiv als die offene Hodengewebsentnahme und wird daher nicht mehr empfohlen (Albers et al. 2015).

Fertilitätsprotektive Maßnahmen bei Frauen

Entscheidend für den Fertilitätserhalt bei Mädchen und Frauen ist es, die Eizellen vor der Chemo- oder der Strahlentherapie zu schützen. Dies kann innerhalb des Körpers durch medikamentöse Ruhigstellung der Ovarien oder Verlagerung der Ovarien aus dem Bestrahlungsfeld erfolgen oder außerhalb durch Kryokonservierung von befruchteten oder unbefruchteten Eizellen oder von Ovarialgewebe. Operativ sollte sofern möglich fertilitätserhaltend operiert werden. Bezogen auf eine Radiotherapie ist auf einen ausreichenden Gonadenschutz durch die Wahl von Bestrahlungsfeldern und Bleischürzen zu achten. Zudem sollte versucht werden, auch den Uterus vor Strahlenschäden zu schützen (Teh et al. 2014).
Bei der Wahl von fertilitätserhaltenden Maßnahmen muss die individuelle klinische Situation der Patientin beachtet werden (Schüring et al. 2017). Die für die Beratung und Entscheidungsfindung wichtigsten Parameter sind: Alter der Patientin, Art und Stadium der Grunderkrankung, geplante Behandlung (Art und Dosis der Chemotherapie oder der Radiatio), die Zeit, die bis zum Beginn der zytotoxischen Behandlung verbleibt, ohne die onkologische Therapie zu beeinflussen, sowie natürlich der Patientenwunsch.
Im Folgenden soll auf die einzelnen Methoden genauer eingegangen werden.

GnRH-Agonisten (GnRHa)

Eine einfache und häufig praktizierte Methode zur Fertilitätsprotektion besteht in der Chemotherapie-begleitenden Behandlung mit GnRH-Agonisten. Das Verfahren beruht auf der Hypothese, dass eine hypophysäre Down-Regulation zu einer „Ruhigstellung“ der ovariellen Aktivität und damit zu einer reduzierten Sensitivität des Germinalgewebes gegenüber zytotoxischen Effekten führt. Mit der Medikation sollte spätestens 7 Tage vor Beginn der Chemotherapie aufgrund der initial vermehrten Gonadotropinfreisetzung der Hypophyse (sogenannter „Flare up“-Effekt) begonnen werden und mindestens noch 1–2 Wochen nach der Gabe des letzten Chemotherapiezyklus anhalten. Ist das Zeitfenster bis zum Beginn der Chemotherapie deutlich kürzer als eine Woche, so besteht die Möglichkeit, die GnRH-Agonisten mit GnRH-Antagonisten zu kombinieren, um den Flare up zu verringern (von Wolff et al. 2011a). Die Vorteile sind eine schnelle Verfügbarkeit und keine schwerwiegenden Nebenwirkungen. Als Nebenwirkungen können reversible Wechseljahrsbeschwerden (auch unter einer alleinigen Chemotherapie möglich) auftreten.
Die Datenlage zur fertilitätsprotektiven Effektivität der GnRHa wird seit Jahren international kontrovers diskutiert.
Die meisten Metaanalysen seit 2011 (Bedaiwy et al. 2011; Chen et al. 2011; Del Mastro et al. 2014; Wang et al. 2013; Yang et al. 2013; Zhang et al. 2013) zeigten nach der parallelen Chemotherapie/GnRHa-Gabe eine signifikant niedrigere Rate für das Auftreten einer prämaturen Ovarialinsuffizienz (premature ovarian insufficiency, POI). Das Risiko lässt sich bei allerdings heterogener Datenlage um etwa die Hälfte reduzieren. Ein signifikanter Einfluss auf die Wahrscheinlichkeit einer späteren Schwangerschaft (also auf die Fertilität) wurde in den Metaanalysen bis 2014 nicht nachgewiesen. Eine prospektiv randomisierte Studie (Moore et al. 2015) sowie eine Metaanalyse aus 2015 (Munhoz et al. 2015) zeigten in der GnRHa-Gruppe eine signifikant höhere Schwangerschaftsrate. Auch Lambertini et al. (2018) zeigten in einer Metaanalyse mit 5 RCTs dass GnRH-Agonisten (zumindest kurzfristig) ovarprotektiv sind. Demeestere et al. (2016) publizierten die erste Studie zum Langzeiteffekt von GnRHa und konnten einen Nutzen bei einem medianen Follow-up vom 5,3 Jahren nach Abschluss der Chemotherapie nicht nachweisen. Der Nutzen einer GnRH-Agonisten-Gabe kann derzeit nicht abschließend beurteilt werden. Daher sollten GnRH-Agonisten, wenn möglich, nicht als alleinige Option zur Fertilitätsprotektion gegeben werden (S2k-Leitlinie 2017).

Transposition der Ovarien

Bei einer geplanten Bestrahlung im kleinen Becken kann eine ovarielle Transposition durchgeführt werden, bei der eines oder beide Ovarien aus dem strahlentherapeutischen Feld heraus geschwenkt werden. Hierdurch kann die ovarielle Strahlenbelastung deutlich reduziert und das Risiko für eine radiogene Ovarialinsuffizienz reduzieren werden (Barahmeh et al. 2013). Der Eingriff wird in der Regel laparoskopisch durchgeführt. Meist ist es erforderlich, die Adnexe komplett vom Uterus zu trennen. In der Literatur sind verschiedene operative Techniken wie kraniale, laterale, mediale und auch anteriore Transpositionen beschrieben worden. Aufgrund der Inhomogenität der Kollektive und dem Fehlen prospektiv randomisierter Studien ist keine verlässliche Aussage zum Vergleich der verschiedenen Techniken möglich, wobei jedoch die kraniale Transposition die sicherste Technik zur Reduktion der Strahlendosis bei einer Bestrahlung des Beckens darstellt.
Die Erfolgsrate bzgl. erhaltene Ovarialfunktion wurde in einer Metaanalyse mit 32 Publikationen und insgesamt 1189 Patientinnen mit 80,8 % (min 17 %, max 95 %) angegeben (Mossa et al. 2015). Man vermutet jedoch einen erheblichen Publikationsbias, da viele Fälle bzw. Studien mit schlechter Erfolgsrate nicht veröffentlicht sein dürften (Kicinski et al. 2015).
Die Höhe der Aufhängung der Ovarien gilt als einer der größten Prognosefaktoren für den ovariellen Funktionserhalt. Die Ovarien sollten mindestens 2 cm oberhalb des Beckenkammes liegen (Hwang et al. 2012). Die Frage, ob eine beidseitige oder nur einseitige Ovartransposition erfolgen soll, kann immer nur streng individuell in Kooperation mit den Strahlentherapeuten entschieden werden. Dabei spielt neben der zu erwartenden Gonadentoxizität auch der eventuelle Wunsch nach einer nur einseitigen Transposition eine Rolle, um über die verbliebene Seite gegebenenfalls eine Spontankonzeption zu ermöglichen.
Obwohl die Effektivität der Ovartransposition zum Erhalt der Ovarialfunktion insgesamt als hoch einzustufen ist, sind Schwangerschaften z. B. nach bestrahltem Zervixkarzinom aus verschiedenen Gründen nach Ovartransposition selten (Kurt et al. 2007).
Hierbei spielt es eine Rolle, ob nach Beendigung der onkologischen Therapie noch Kinderwunsch besteht und ggf. auch reproduktionsmedizinische Maßnahmen erwogen werden (Salih et al. 2015). Eine Rückverlagerung ist technisch schwierig und mit einem hohen Risiko für einen funktionellen Ovarverlust verbunden. Des Weiteren reduziert die Bestrahlung der Gebärmutter erheblich die Schwangerschaftschancen.
Die onkologische Sicherheit wird durch die Ovariopexie nicht wesentlich beeinflusst. Die operativen Risiken einer Ovartransposition sind gering. Postoperativ kann es in 25 % der Fälle zur Ausbildung von Ovarialzysten kommen, die zumeist einer gestörten Eierstockfunktion entsprechen. Die Häufigkeit von Metastasen an den Troikareinstichstellen („port site metastasis“) wird mit <1 % angegeben. Das Risiko der ovariellen Ischämie, das unabhängig von der Bestrahlung zu einer Amenorrhö bei 4 % der Patientinnen führte, ist in Relation zum Nutzen dieser Therapie als begrenzt relevant anzusehen (Kim et al. 2016).

Kryokonservierung von unfertilisierten und fertilisierten Oozyten

Entsprechend dem Vorgehen bei einer In-vitro-Fertilisation (IVF) lassen sich durch eine ovarielle Stimulation und Follikelpunktion Oozyten gewinnen, die unfertilisiert oder fertilisiert kryokonserviert werden können.
Die Kryokonservierung von Oozyten zählt zu den etablierten Verfahren des Fertilitätserhalts bei Frauen.
Die hormonelle Stimulation zur reinen Eizellgewinnung kann unabhängig vom Zyklustag der Patientin erfolgen („random start stimulation“), sodass das Zeitfenster bis zum Beginn der zytotoxischen Therapie nur noch ca. 2 Wochen beträgt (von Wolff et al. 2009, 2016). Die Stimulationsschemata unterscheiden sich, je nachdem ob die Stimulation in der frühen Follikelphase, der späten Follikelphase oder der Lutealphase gestartet wird. Durch die Verwendung von Antagonisten und die Ovulationsinduktion mit GnRHa können ovarielle Überstimulationen vermieden werden, die früher noch zu einer Verschiebung der Chemotherapie geführt hätten.
Das Einfrieren von fertilisierten Oozyten mit 2 Vorkernen (Pronukleusstadium), d. h. einen Tag nach der Eizellgewinnung, ist seit Jahren, besonders in Ländern wie Deutschland, das die geplante Kryokonservierung von menschlichen Embryonen per Gesetz untersagt, ein wesentlicher Bestandteil von assistierten reproduktionsmedizinischen Techniken. Zu berücksichtigen ist, dass fertilisierte Oozyten nur nach Zustimmung beider Partner der Frau übertragen werden können, aufgrund dessen selbst bei einer festen Partnerschaft erwogen werden sollte, einen Teil der Oozyten unfertilisiert zu konservieren (S2k-Leitlinie 2017). Die Kryokonservierung der Oozyten erfolgt inzwischen meist per Vitrifikation.
Die Erfolgsrate ist abhängig von dem Alter bei der Kryokonservierung und der zugrunde liegenden Ovarialreserve, die individuell unterschiedlich ist.
Gemäß registerbasierter Kalkulationen und erster Fallserien beträgt die Geburtenchance pro Stimulation und Kryokonservierung bei Frauen <35 Jahre ca. 30–40 %, nimmt aber bei älteren Frau ab (Alvarez und Ramanathan 2016; Lawrenz et al. 2010). Da die Anzahl der eingefrorenen Oozyten maßgeblich ist für die spätere Konzeptionschance, könnten Doppelstimulationen die Zahl der Zellen erhöhen. Bisher sind diese jedoch überwiegend bei Patienten mit niedriger Eizellreserve durchgeführt worden, um die Zahl der möglichen Transfers zu erhöhen.
Die Risiken bei einer ovariellen Stimulation sind gering. Eine hochgradige Überstimulation im Rahmen der Stimulation von Patientinnen des Netzwerks FertiPROTEKT ist bei 708 Stimulationen nur einmal aufgetreten (von Wolff et al. 2016). Die Fehlbildungsrate von Kindern, die durch kryokonservierte Oozyten geboren wurden, unterscheidet sich nicht von denen nach spontaner Konzeption.
Problematisch könnte zumindest theoretisch die ovarielle Stimulation bei hormonabhängigen Tumoren (z. B. beim Mammakarzinom) sein. Um die steigenden Östrogenkonzentrationen im Rahmen einer ovariellen Stimulation zu reduzieren, wird bei Patientinnen mit Östrogen-sensitiven Tumoren die Zugabe von Aromatasehemmern empfohlen (Kim et al. 2016).
Die Gewinnung von unreifen Eizellen zur Verringerung des Zeitbedarfs bei Stimulationsbehandlungen mit anschließender In-vitro-Maturation kann zukünftig eine klinische Alternativmethode zur konventionellen Stimulationsbehandlung darstellen. Dies ist aber aktuell nicht als Routineverfahren einzustufen, sondern unterliegt einem experimentellen Status. Mit dieser Technik können unreife Oozyten ohne oder mit nur einem verkürzten niedrigdosierten Stimulationsprotokoll (3–5 Tage) gewonnen und nach erfolgreicher In-vitro-Reifung befruchtet oder unbefruchtet eingefroren werden.

Kryokonservierung von Ovargewebe

Die Kryokonservierung von Ovarialgewebe ist eine etablierte Methode, um die Fertilität nach einer onkologischen Behandlung wiederherzustellen (S2k-Leitlinie 2017).
Besonders geeignet ist die Kryokonservierung von Ovargewebe für jüngere Patientinnen, da deren Ovarialreserve und somit die Follikeldichte sehr hoch sind.
Das Verfahren kann unabhängig vom Zyklus erfolgen und führt somit zu keiner Verzögerung der onkologischen Therapie. Laparoskopisch wird meist 50 % des Ovarkortex eines Ovars reseziert. Das ovarielle Gewebe wird direkt nach der Entnahme kryokonserviert oder es kann zu einem auf die Kryokonservierung von Ovargewebe spezialisierten Zentrum mit angeschlossener Kryobank überführt werden. Eine Transportdauer von 4–5 Stunden vor der Kryokonservierung ist dabei bedenkenlos möglich (Rosendahl et al. 2011) und auch bei längeren Zeitspannen (Transport über Nacht) scheint die Vitalität des Gewebes erhalten zu bleiben (Dittrich et al. 2012).
Sollte später nach einem ausreichend langen rezidivfreien Intervall Kinderwunsch bei einer Ovarialinsuffizienz bestehen, so kann das Gewebe retransplantiert werden. Eine Transplantation erfolgt meist in loco typico (orthotope) entweder in oder an das verbliebene Ovar oder in eine Peritonealtasche im Bereich der Fossa ovarica. Aktuellen Studien zufolge bleibt das Gewebe etwa ein halbes bis mehr als 7 Jahre aktiv (Donnez et al. 2013). In dieser Zeit können Schwangerschaften zustande kommen. Bei den orthotopen Transplantationsstellen ist prinzipiell eine natürliche Konzeption möglich, ggf. müssen ART-Maßnahmen (ICSI) angewandt werden. Die Geburtenrate beträgt derzeit ca. 30 %, allerdings ist von einer Steigerung durch eine weitere Optimierung der Operationstechnik auszugehen (Van der Ven et al. 2016).
Ein Fallbericht wurde publiziert, der über eine Geburt nach der Kryokonservierung von Ovargewebe im Alter von 13 Jahren (prämenarchal) und einer Transplantation im Alter von 27 Jahren berichtet (Demeestere et al. 2015). Dieser Fallbericht zeigt, dass eine Transplantation auch nach einer präpubertären Kryokonservierung von Ovargewebe zu Schwangerschaften führen kann. Unterstützt wird dies auch durch zwei Fallberichte, die eine Induktion der Pubertät durch die Transplantation von präpubertär kryokonserviertem Ovargewebe nachgewiesen haben (Anderson et al. 2013; Poirot et al. 2012).
Bei der Autotransplantation des ovariellen Gewebes von Krebspatientinnen besteht ein theoretisches Risiko, mit dem kryokonservierten Gewebe ein Rezidiv zu verursachen (Dolmans et al. 2013). Das Ausmaß des Risikos für ein Wiederauftreten der malignen Erkrankungen nach Retransplantation hängt vor allem von der Art der Erkrankung, dem Stadium und der Menge an transferierten malignen Zellen ab (Tab. 5).
Tab. 5
Risiko einer ovariellen Metastasierung bei verschiedenen Tumorarten. (Modifiziert nach Dolmans et al. 2013 und Bastings et al. 2013)
Hohes Risiko
Moderates Risiko
Geringes Risiko
Leukämie
Burkitt-Lymphom
Ovarialtumore
Mammakarzinom Stadium IV (lobuläre Subtypen)
Darmkrebs
Adenokarzinom der Zervix
Non-Hodgkin-Lymphom
Mammakarzinom Stadium I–III (duktale Subtypen)
Squamöses Zervixkarzinom
Nongenitales Rhabdomyosarkom
Wilms-Tumor
Das Risiko einer Retransplantation von malignen Zellen wird insgesamt als sehr gering erachtet, wenn strenge Qualitätssicherungsmaßnahmen gewährleistet sind.
Bei einem hohen Risiko ist die Kryokonservierung von Ovargewebe als experimentell zu erachten und die Patientin darüber zu informieren, dass das Gewebe möglicherweise nicht oder nur für rein experimentelle Techniken verwendet werden kann.
Eine rein experimentelle Option für diese Patientinnen wäre die Reifung von Eizellen ohne Retransplantation des Gewebes in vitro. Die Möglichkeit, aus den primordialen Follikeln des Ovarialgewebes durch eine vollständige In-vitro-Maturation reife, befruchtungsfähige Eizellen zu gewinnen, gelang bisher nur im tierexperimentellen Bereich, beim Menschen ist es derzeit noch nicht möglich (Liebenthron et al. 2013; Telfer und McLaughlin 2011). Eine weitere Möglichkeit stellt die Xenotransplantation von humanem Ovarialgewebe dar. Ovarialgewebe wird in immundefiziente Mäuse (z. B. SCID-Mäuse), die keine Abstoßungsreaktion gegen Fremdgewebe zeigen, transplantiert, wo Follikel heranreifen und zur Gewinnung der Oozyten punktiert werden können. Dieses Verfahren wird bereits zur Überprüfung der Vitalität des eingefrorenen Gewebes und zur Abschätzung einer malignen Kontaminierung angewandt (Lotz et al. 2011; Rosendahl et al. 2013).

Kombination von verschiedenen fertilitätserhaltenden Techniken

Es existieren inzwischen relativ gut etablierte fertilitätsprotektive Techniken, die eine realistische Chance auf eine spätere Schwangerschaft erlauben (S2k-Leitlinie 2017). Dies gilt insbesondere, wenn mehrere Verfahren zur Steigerung der Effektivität kombiniert werden (von Wolff et al. 2017).
Eine Kombination von fertilitätserhaltenden Maßnahmen sollte vor allem bei Patientinnen mit einem hohen Risiko für eine primäre Ovarialinsuffizienz diskutiert werden.
Möglich ist beispielsweise die Kombination der Entnahme und Kryokonservierung von Ovargewbe, direkt gefolgt von einer ovariellen Stimulation zur Kryokonservierung von Oozyten (Huober Zeeb et al. 2011). Hierdurch lässt sich theoretisch die Chance auf eine zukünftige Schwangerschaft erhöhen, jedoch liegen bezüglich der Effizienz dieser additiven Maßnahme noch keine suffizienten Daten vor (Dittrich et al. 2013).

Fertilitätsprotektive Maßnahmen bei Kindern und Jugendlichen

Der Fertilitätserhalt bei Kindern ist besonders schwer, da einige der etablierten Techniken aufgrund des pubertären Reifezustandes nicht angewandt werden können (Borgmann-Staudt et al. 2015).
Bei Kindern und Jugendlichen stehen ferner die hämatologischen Erkrankungen im Vordergrund, bei denen oft nur ein kurzes Zeitfenster für Beratung und allenfalls Einleitung der fertilitätserhaltenden Therapie bleibt (Balduzzi et al. 2017). Rahmenbedingungen und ethische Überlegungen sind vorgängig genau festzulegen und mit dem Patienten und den Eltern zu besprechen.
Folgende Hinweise zur Anwendung fertilitätsprotektiver Maßnahmen entsprechend den Empfehlungen der S2k-Leitilinie „Fertilitätserhalt bei onkologischen Erkrankungen“ gilt es dabei zu beachten (S2k-Leitlinie 2017):
  • Vor der Pubertät soll eine GnRH-Agonisten-Behandlung nicht stattfinden.
  • Die Ovariopexie soll in Abhängigkeit von der zu erwartenden Strahlendosis am Ovar in der Tumorkonferenz besprochen werden.
  • Postpubertär kann nach Stimulationsbehandlung eine Kryokonservierung von Oozyten erfolgen. Dies soll vor Therapiebeginn stattfinden, wenn dieser um 2 Wochen verschoben werden kann. Hierbei müssen die mit einer Stimulationsbehandlung verbundenen psychischen Belastungen gerade bei Jugendlichen (medikamentöse Applikationen, [vaginale] Ultraschalluntersuchungen, [minimal]invasiver Eingriff) berücksichtigt werden.
  • Die Indikation zur Kryokonservierung von Ovarialgewebe bei prä- und peripubertären Mädchen ist derzeit unklar. Sie erfordert eine individuelle Abwägung von der Art der Therapie und der gonadotoxischen Dosis.
  • Eine Kryokonservierung von Spermien nach der Pubertät (Ejakulation, Elektrostimulation, Hodenbiopsie mit testikulärer Spermienextraktion [TESE]) sowie die Kryokonservierung von Hodengewebe als Fertilitätsreserve für spätere Maßnahmen der assistierten Reproduktion sind möglich.
  • Die Kryokonservierung von immaturem Hodengewebe vor der Pubertät, welches mittels Biopsie entnommen wird, ist noch ein experimenteller Ansatz. Die erforderliche, anschließende Spermienreifung aus den spermatogonialen Stammzellen ist beim Menschen aktuell noch nicht möglich. Ansätze bestehen im Sinne einer Retransplantation von Stammzellen, ektopes, orthotopes Grafting bzw. Xenografting oder auch eine In-vitro-Spermatogenese (Jahnukainen et al. 2012; Schlatt et al. 2009; Stukenborg et al. 2009).

Zusammenfassung

  • Sollten sich präpubertäre Mädchen und Jungen sowie Patienten im reproduktiven Alter bei einem Onkologen zur Durchführung einer gonadotoxischen Therapie vorstellen, sollten fertilitätskonservierende Maßnahmen erwogen werden.
  • Spermien können in nahezu jedem Kinderwunschzentrum kryokonserviert werden.
  • Bei Frauen sollte eine Beratung und ggf. Therapie in spezialisierten Zentren des Netzwerks FertiPROTEKT durchgeführt werden, deren Adressen auf der Website www.fertiprotekt.com zu finden sind.
  • Die Entscheidung, welche Methode des Fertilitätserhalts bei Frauen zur Anwendung kommt, ist stets das Ergebnis einer ausführlichen individuellen Beratung. Die Grunderkrankung selbst, das Alter der Patienten und die onkologische Einschätzung spielen hierbei eine entscheidende Rolle.
  • Handlungsempfehlungen für die Beratung und den Einsatz von fertilitätserhaltenden Maßnahmen in Deutschland können der S2k-Leitlinie „Fertilitätserhalt bei onkologischen Erkrankungen“ entnommen werden.
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