Reproduktionsmedizin
Autoren
G. Gillessen-Kaesbach und Y. Hellenbroich

Genetik in der Reproduktionsmedizin

Störungen der Fertilität haben bei Frauen und Männern häufig hereditäre Ursachen. Das Spektrum möglicher genetischer Veränderungen ist dabei weit. Es reicht von Chromosomenaberrationen, die in klassischen zytogenetischen Untersuchungen erkannt werden können, über Mikrodeletionen hin zu verschiedenen monogenen Erkrankungen. Fertilitätsstörungen können ferner auch als Teilsymptom bei vielen übergeordneten syndromalen Krankheitsbildern auftreten.
Störungen der Fertilität haben bei Frauen und Männern häufig hereditäre Ursachen. Das Spektrum möglicher genetischer Veränderungen ist dabei weit. Es reicht von Chromosomenaberrationen, die in klassischen zytogenetischen Untersuchungen erkannt werden können, über Mikrodeletionen hin zu verschiedenen monogenen Erkrankungen. Fertilitätsstörungen können ferner auch als Teilsymptom bei vielen übergeordneten syndromalen Krankheitsbildern auftreten.

Chromosomenstörungen

Bei Chromosomenstörungen werden numerische von strukturellen Aberrationen unterschieden.
Bei numerischen Chromosomenstörungen liegen ein oder mehrere Chromosomen in veränderter Kopienzahl in den Körperzellen vor. Sie entstehen durch eine „non-disjunction“ in der Meiose. Beispiele sind das Turner-Syndrom (45,X) und das Klinefelter-Syndrom (47,XXY).
Bei strukturellen Chromosomenstörungen finden sich dagegen Umbauten (Translokationen, Deletionen, Duplikationen, Inversionen) innerhalb eines Chromosoms oder zwischen mehreren Chromosomen. Dabei werden balancierte Zustände, bei denen kein genetisches Material verloren gegangen oder hinzugekommen ist, von unbalancierten Aberrationen unterschieden.

Klinefelter-Syndrom (47,XXY)

Bei infertilen Männern korreliert der Schweregrad einer Oligozoospermie mit der Prävalenz von Chromosomenstörungen. So findet sich bei Männern mit einer Azoospermie in bis zu 15 % der Fälle eine Chromosomenstörung (Soini et al. 2006). Das Klinefelter-Syndrom hat mit einer Inzidenz von ca. 1/1000 bis 1/600 unter männlichen Neugeborenen dabei den größten Anteil.
Während präpubertäre Jungen mit Klinefelter-Syndrom i. d. R. normale Serumspiegel von Testosteron, FSH und LH aufweisen, kommt es während der Pubertät nach einem anfänglichen Anstieg des Testosterons zu einem Plateau im niedrig-normalen Bereich. Diese Testorsteronspiegel reichen i. d. R. für eine normale Pubertätsentwicklung und Ausbildung sekundärer Geschlechtsmerkmale aus. Im weiteren Verlauf zeigt sich typischerweise ein Anstieg von FSH und LH im Sinne eines hypergonadotropen Hypogonadismus. Bei Männern mit Klinefelter-Syndrom findet sich in den meisten Fällen eine Azoospermie aufgrund eines Spermatogenesedefektes (Wikstrom und Dunkel 2011).
Das zusätzliche X-Chromosom stammt in mehr als 50 % der Fälle aus einer „non-disjunction“ in der väterlichen Meiose und in ca. 40 % von der Mutter. Die verbleibenden Fälle sind durch einen postzygotischen Teilungsfehler bedingt und können daher ein Mosaik mit einer chromosomal normalen Zelllinie (47,XXY/46,XY) aufweisen (Hassold et al. 2007). Bei Männern mit einem Mosaik finden sich gelegentlich auch Spermien im Ejakulat.
Mittels TESE in Kombination mit einer ICSI-Behandlung kann z. T. auch Klinefelter-Männer ohne Mosaik zu einer Vaterschaft verholfen werden (Schiff et al. 2005).

Turner-Syndrom (45,X)

Das Turner-Syndrom ist die häufigste chromosomale Ursache für eine Infertilität bei Frauen. Ungefähr 30 % Fälle von primärer Amenorrhö sind auf ein Turner-Syndrom zurückzuführen (Foresta et al. 2002). Bei ungefähr der Hälfte aller Frauen mit der klinischen Diagnose eines Turner-Syndroms findet sich als Ursache eine Monosomie X. Die verbleibenden Fälle sind meist auf chromosomale Mosaike und strukturelle Aberrationen des X-Chromosoms zurückzuführen (Jacobs et al. 1997; Tab. 1).
Tab. 1
Chromosomale Ursachen des Turner-Syndroms. (Nach Jacobs et al. 1997)
Ursache
Karyotyp
Häufigkeit
Monosomie X
45,X
46 %
Isochromosom Xq
45,X/46,X,i (Xq) oder 46,X,i (Xq)
18 %
Ringchromosom X
45,X/46,X,r (X)
16 %
Mosaikmonosomie X
45,X/46,XX oder 45,X/47,XXX
7 %
Strukturaberration des Y-Chromosoms
Variabel
6 %
Deletion Xp
45,X/46,del (Xp) oder 46,X,del (Xp)
5 %
Andere
Variabel
2 %
Frauen mit einer durchgängigen Monosomie X sind in aller Regel infertil aufgrund einer primären Amenorrhö. Die Ovarien sind bei den Patientinnen initial zwar angelegt, degenerieren durch Apoptose allerdings bereits während der Fetalentwicklung (Modi et al. 2003). Bei Turner-Frauen mit einem chromosomalen Mosaik kann dagegen je nach Verteilung der Zellen auch eine (eingeschränkte) Fertilität vorliegen. Bei normalen Frauen ist üblicherweise eines der beiden X-Chromosomen zufällig in allen Körperzellen inaktiviert. Dies soll eine Dosiskompensation zwischen Frauen und Männern bewirken, da das X-Chromosom sehr viel mehr Gene als das Y-Chromosom enthält. Allerdings werden ca. 15–25 % aller Gene auch auf dem inaktiven X-Chromosom weiter exprimiert. Diese sog. pseudoautosomalen Gene haben meist homologe Gene auf dem Y-Chromosom und befinden sich überwiegend im terminalen Bereich des kurzen Arms vom X-Chromosom.
Eine Haploinsuffizienz dieser Gene ist die Hauptursache für das klinische Erscheinungsbild beim Turner-Syndrom. So wird der Kleinwuchs z. B. durch Haploinsuffizienz des SHOX-Gens („short stature homeobox“) verursacht, welches in der Embryogenese bei der Regulation der Skelettentwicklung eine wichtige Rolle spielt (Davenport 2010).

Translokationen

Chromosomale Translokationen können insbesondere die Fertilität im männlichen Geschlecht beeinträchtigen. So finden sich sowohl Robertson-Translokationen als auch reziproke Translokationen bis zu 10-fach häufiger unter infertilen Männern als in der Normalbevölkerung (Walsh et al. 2009). Unter einer Robertson-Translokation versteht man die Fusion zweier akrozentrischer Chromosomen (13, 14, 15, 21 und 22) unter Verlust des kurzen Arms. Die häufigsten Robertson-Translokationen betreffen die Chromosomen 13 und 14 (Abb. 1) sowie 14 und 21.
Insbesondere auch Translokationen, die die Geschlechtschromosomen betreffen, haben häufig eine Fertilitätsstörung zur Folge. So führen Translokationen zwischen dem langen Arms des Y-Chromosoms und einem Autosom regelhaft zu einer Infertilität bei den betroffenen Männern. Ausnahme hierzu sind Translokationen des Heterochromatins vom Y-Chromosom auf den kurzen Arm eines akrozentrischen Chromosoms (meist Chromosom 15), bei denen die Fertilität erhalten bleibt (Ferlin et al. 2006).
Frauen mit einer balancierten Translokation sind meist fertil.
Cave
Es besteht aber grundsätzlich unabhängig vom Geschlecht bei Trägern einer balancierten Translokation ein erhöhtes Risiko für Fehlgeburten oder angeborene Fehlbildungen bei Nachkommen aufgrund einer unbalancierten Weitergabe der Translokationschromosomen in der Keimzellentwicklung. Das individuelle Risiko ist dabei abhängig von den an der Translokation beteiligten Chromosomen und der Größe der translozierten Abschnitte.
Die Wahrscheinlichkeit, dass bei Paaren mit wiederholten Fehlgeburten zumindest einer der Partner eine balancierte Translokation trägt, wird dabei auf ca. 3,5 % geschätzt (Sierra und Stephenson 2006).

Inversionen

Auch chromosomale Inversionen, d. h. die Drehung von chromosomalem Material um 180°, können zu Problemen bei der Reproduktion führen (Shah et al. 2003). Es werden perizentrische Inversionen, bei denen die Bruchpunkte der Inversion zu beiden Seiten des Zentromers liegen, von parazentrischen Inversionen, bei denen sich die Bruchpunkte auf demselben Chromosomenarm befinden, unterschieden. Insbesondere perizentrische Inversionen können in der Meiose durch Crossing-over im Rahmen einer Schleifenbildung zu unbalancierten Gameten führen, bei denen dann Deletionen oder Duplikationen des betroffenen Chromosoms vorliegen. Dies kann je nach Größe der Inversion zu gehäuften Fehlgeburten oder auch behinderten Kindern führen. In seltenen Fällen können Inversionen insbesondere im männlichen Geschlecht zu einer primären Infertilität führen (Meschede et al. 1994).

Mikrodeletionen der AZF-Region auf dem Y-Chromosom

Mikrodeletionen der Azoospermiefaktorregion (AZF) im Bereich des langen Arms vom Y-Chromosom finden sich bei ca. 10–15 % aller Männer mit einer nicht obstruktiven Azoospermie oder schweren Oligozoospermie (Ferlin et al. 2006). Die AZF-Region gliedert sich in die 3 Teilbereiche AZFa, AZFb und AZFc, wobei sich AZFb und AZFc teilweise genomisch überlappen (Disteche 2002). In den AZF-Regionen befinden sich mehrere Gene, die für die Spermatogenese verantwortlich sind. Die meisten AZF-Deletionen entstehen durch intrachromosomale Rekombination zwischen repetetiven palindromisch angeordneten Sequenzblöcken in diesem Bereich. Der genomische Aufbau und der mögliche Umfang der Deletionen stellt sich daher komplexer dar als ursprünglich angenommen (Repping et al. 2002; McLachlan und O’Bryan 2010; Silber und Disteche 2012; Abb. 2).
Die AZFc-Region, die die DAZ-Genfamilie („deleted in azoospermia“) enthält, ist bei infertilen Männern am häufigsten deletiert, gefolgt von Deletionen von AZFb und von AZFb+c (Abb. 3).
Der Umfang der AZF-Deletion hat Einfluss auf den Schweregrad des Spermatogenesdefektes. Bei Patienten mit einer AZFa-Deletion zeigt sich in der Hodenbiopsie meist ein komplettes Sertoli-cell-only-Syndrom (SCOS), Deletionen von AZFb sind dagegen häufig mit einem Spermatogenesearrest und Deletionen der AZFc-Region mit einem fokalen SCOS oder einer Hypospermatogenese assoziiert (Walsh et al. 2009).
Bei Patienten mit AZFa- oder AZFb-Deletionen ist daher die Wahrscheinlichkeit, Spermien im Hoden für eine ICSI-Behandlung zu finden, gering. Patienten mit AZFc-Deletionen haben dagegen eine bessere Prognose (Walsh et al. 2009; Ludwig et al. 2004). Bei ihnen finden sich in ca. 50 % der Fälle Spermien im Hoden.
Bei der Reproduktion ist außerdem zu berücksichtigen, dass Männer mit AZF-Deletionen diese an alle ihre männlichen Nachkommen weitergeben.

Mutationen des CFTR-Gens

Mutationen im CFTR-Gen („cystic fibrosis transmembrane conductance regulator“) können zur kongenitalen bilateralen Aplasie der Vasa deferentia (CBAVD) führen. Das CFTR-Gen liegt auf Chromosom 7q31 und kodiert für einen epithelialen Chloridkanal. Mutationen in diesem Gen sind auch die Ursache der autosomal-rezessiv erblichen zystischen Fibrose (CF, Mukoviszidose). Ungefähr 1–2 % aller infertilen, aber ansonsten gesunden Männer haben eine CBAVD, die sich typischerweise auch bei fast allen CF-Patienten findet. Patienten mit einer klassischen CF unterscheiden sich dabei in ihrem Mutationsspektrum von denen mit einer isolierten CBAVD. Die CBAVD kann somit als mildester Phänotyp im Spektrum der verschiedenen klinischen Ausprägungen einer CF betrachtet werden.
Während bei Patienten mit typischer CF i. d. R. zwei schwere Mutationen (z. B. ΔF508) im CFTR-Gen vorliegen, die zu einem Funktionsverlust des Chloridkanals führen, sind Patienten mit einer CBAVD meist „compound“ heterozygot für eine schwere CF-Mutation und eine milde CF-Mutation (88 %) oder für zwei milde CF-Mutationen (12 %) (Radpour et al. 2008; Claustres et al. 2000; Dequeker et al. 2009; Ong et al. 2017). Zu den typischen milden CF-Mutationen zählen sowohl Missense-Mutationen (z. B. R117H), die zu einem einzelnen Aminosäureaustausch im CFTR-Protein führen, als auch Variationen im Polythymidintrakt im Bereich der Spleiß-Akzeptor-Stelle von Intron 8. Dieser Polythymidintrakt hat 3 häufige Allele (5T, 7T und 9T), von denen das 5T-Allel einen negativen Einfluss auf das Spleißen des CFTR-Gens hat, wodurch Exon 9 nur ineffizient in die CFTR-mRNA eingebaut wird.
Einen zusätzlichen Effekt hat darüber hinaus ein benachbarter TG-Repeat, dessen Kopienzahl (meist TG11, TG12, TG13) mit wachsender Länge das Spleißen in diesem Bereich ebenfalls beeinträchtigt (Walsh et al. 2009; Dequeker et al. 2009).
Die Patienten mit CBAVD haben heutzutage gute Erfolgsaussichten im Rahmen einer ICSI-Behandlung. Dabei ist zu bedenken, dass sie zwangsläufig eines ihrer beiden CFTR-Allele an ein Kind weitergeben.
Bei Männern mit einer schweren und einer milden CFTR-Mutation bedeutet dies, dass die schwere CFTR-Mutation mit einer 50 %igen Wahrscheinlichkeit an ein Kind weitergegeben wird. Sollte die Partnerin zufällig ebenfalls heterozygote Anlageträgerin für eine CFTR-Mutation sein, würde ein gemeinsames Kind mit einer 50 %igen Wahrscheinlichkeit von einer CF oder CBAVD betroffen sein (Tab. 2).
Tab. 2
Risikokonstellation bei Paaren mit CFTR-Mutationen
CFTR-Genotyp beim Mann mit CBAVD
CFTR-Genotyp der Partnerin
Wahrscheinlichkeit für Genotyp und möglichen Phänotyp der Kinder
 
„Compound“ heterozygot für eine schwere und eine milde Mutation (schwer/mild)
Heterozygot schwer/normal
25 % schwer/schwer
→ CF
25 % schwer/normal
→ gesund
25 % mild/schwer
→ CBAVD, atypische CF
25 % mild/normal
→ gesund
Heterozygot mild/normal
25 % schwer/mild
→ CBAVD, atypische CF
25 % schwer/normal
→ gesund
25 % mild/mild
→ CBAVD, atypische CF
25 % mild/normal
→ gesund
„Compound“ heterozygot für zwei milde Mutationen (mild/mild)
Heterozygot schwer/normal
50 % mild/schwer
→ CBAVD, atypische CF
50 % mild/normal
→ gesund
Heterozygot mild/normal
50 % mild/mild
→ CBAVD, atypische CF
50 % mild/normal
→ gesund
CBAVD = kongenitale bilaterale Aplasie der Vasa deferentia, CF = zystische Fibrose (Mukoviszidose)
Empfehlung
Da die Heterozygotenfrequenz in Deutschland bei ca. 1 : 25 liegt, ist eine entsprechende Testung der Partnerin daher dringend anzuraten.

Genomisches Imprinting – Bedeutung für die Reproduktionsmedizin

Reproduktionsmedizinische Maßnahmen wie die In-vitro-Fertilisation (IVF) und die intrazytoplasmatische Spermieninjektion (ICSI) sind seit der Geburt von dem ersten durch IVF gezeugten Kind Louise Brown 1978 integraler Bestandteil einer Kinderwunschsprechstunde. Etwa jedes 80. Kind wird auf diese Weise gezeugt.
Es finden sich unterschiedliche Angaben über eine erhöhte Wahrscheinlichkeit für angeborene Fehlbildungen (Bonduelle et al. 2002; Hansen et al. 2002; Ludwig und Katalinic 2002, Katalinic et al. 2004; Bertelsmann et al. 2008). 2002 gab es erste Berichte über eine mögliche Häufung von Imprintingerkrankungen bei Kindern, die durch IVF oder ICSI gezeugt wurden (Cox et al. 2002; DeBaun et al. 2003). Es wurde auch über 5 Fälle von Retinoblastom nach IVF-Behandlung berichtet (Moll et al. 2003).

Epigenetik und Imprinting

Definition Genomisches Imprinting
Unter genomischem Imprinting versteht man den epigenetischen Prozess, bei dem die weibliche und männliche Keimbahn eine spezifische Prägung (Imprint) an bestimmten chromosomalen Regionen erhält, durch die eines der beiden elterlichen Allele funktionell inaktiv wird.
Diese Imprints sind stabil in der Meiose und verändern sich im weiteren Leben nicht. Man geht davon aus, dass es 60 Gene beim Menschen gibt, die dem Imprinting unterliegen. Diese Gene finden sich häufig in Clustern und sind nicht gleichmäßig über das gesamte Genom verteilt. Solche Cluster finden sich beim Menschen auf den Chromosomen 7, 11, 14, und 14 und 15. Epigenetische Veränderungen werden durch eine biochemische Veränderung der DNA verursacht. Die wichtigste Modifikation der DNA wird durch eine Methylierung von 5-Cytosin an CpG-Dinukleotiden bewirkt.
Bereits in der Keimbahn findet eine spezifische Prägung des mütterlichen bzw. väterlichen Genoms statt. Die allelspezifische Expression ist von der Transmission durch die väterliche Keimbahn abhängig (Ideraabdullah et al. 2008; Reik et al. 2001). Während die primordialen Keimzellen während der Gametogenese demethyliert werden, findet im Anschluss ein epigenetischer Reprogrammierungsprozess statt. In tierexperimentellen Studien konnte gezeigt werden, dass durch Methoden der assistierten Reproduktion die Reprogrammierung der Methylierung in der Gametogenese und frühen Embryonalentwicklung gestört wird. So konnte bei Rindern und Schafen ein Large-offspring-Syndrom (LOS) beobachtet werden, das durch eine aberrante Methylierung und Expression des IGF2R-Gens verursacht wird (Young et al. 2001). Auch die Vielzahl von biologischen Problemen wie Wachstumsstörungen der Plazenta, fetaler Großwuchs und Fehlbildungen, die beim Klonieren auffallen, sind in hohem Maße auf eine fehlerhafte Reprogrammierung der Methylierung zurückzuführen. Auch Experimente an Mausembryonen konnten zeigen, dass durch reproduktionsmedizinische Maßnahmen ein aberrantes Methylierungsmuster entstehen kann (Doherty et al. 2000).
Weitere Studien weisen auf einen Zusammenhang zwischen männlicher Infertilität und dem Auftreten von Imprintingerkrankungen auf. In Spermien von subfertilen Männern zeigten sich dieselben aberranten Methylierungsmuster wie bei den durch reproduktionsmedizinische Maßnahmen geborenen Kindern mit einer Imprintingerkrankung (Kobayashi et al. 2009).
Weiterhin wird diskutiert, dass durch Stimulierung der Ovulation (Superovulation) ein gestörtes Imprinting sowohl in maternalen wie auch paternalen Allelen erfolgen kann (Market-Velker et al. 2010).
Epimutationen beruhen auf einer fehlerhaften DNA-Methylierung oder einem aberranten Histonmodifizierungsmuster. Man unterscheidet zwischen einer primären Epimutation, die ohne DNA-Mutation auftritt, und einer sekundären Epimutation als Folge eine DNA-Mutation. Fehler des Imprintings können sowohl durch primäre wie auch durch sekundäre Epimutationen entstehen. Man geht davon aus, dass Epimutationen auch durch Umweltfaktoren beeinflusst werden können. Hier besteht z. B. ein Zusammenhang zwischen einem niedrigen Folsäurespiegel in Kombination mit genetischen Risikofaktoren, der zu einer erniedrigten DNA-Methylierungsrate führt (Friso et al. 2002).

Imprintingerkrankungen

Epimutationen in Genen, die dem Imprinting unterliegen, sind für eine Reihe von Imprintingerkrankungen verantwortlich (Tab. 3). Epimutationen spielen darüber hinaus auch eine wesentliche Rolle bei der Entstehung von Krebs- und komplexen Erkrankungen. Fehlerhaftes Imprinting als Ursache für eine spezifische Imprintingerkrankung konnte zum ersten Mal bei Patienten mit Prader-Willi-Syndrom und Angelman-Syndrom gezeigt werden. Eine Übersicht ist Tab. 3 zu entnehmen.
Tab. 3
Relevante Imprintingerkrankungen beim Menschen
Krankheitsbild
Häufigkeit
Chromosomale Region
Prader-Willi-Syndrom (PWS)
1/25.000–1/10.000
15q11-q13
Angelman-Syndrom (AS)
1/20.000–1/10.000
15q11-q13
Beckwith-Wiedemann-Syndrom (BWS)
1/15.000
11p15,
Silver-Russell-Syndrom (SRS)
1/10.000–1/3000
11p15; upd (7)mat
Transienter neonataler Diabetes mellitus
1/800.000–1/40,000
6q24
Pseudohypoparathyreodismus Ib
?
20q13.11
Upd (14)mat/pat
?
14q32.2
Das Prader-Willi-Syndrom (PWS) ist gekennzeichnet durch
  • eine neonatale muskuläre Hypotonie,
  • Fütterungsprobleme,
  • eine sich etwa ab dem 3. Lebensjahr entwickelnde Adipositas,
  • Verhaltensauffälligkeiten
  • eingeschränkte geistige Entwicklung.
Beim Angelman-Syndrom (AS) handelt es sich um einen wesentlich schwereren Phänotyp, der gekennzeichnet ist durch
  • schwere psychomotorische Entwicklungsverzögerung,
  • ataktische Bewegungsstörung,
  • meist fehlende Sprache;
  • charakteristisch sind auch kraniofaziale Auffälligkeiten wie eine Mikrozephalie, Prognathie und ein weiter Zahnabstand.
  • Patienten mit AS haben ein freundliches Verhalten, auch Lachattacken werden beschrieben.
Interessanterweise konnte sowohl für das PWS wie auch das AS durch Untersuchung an Prometaphasechromosomen dieselbe de-novo-Deletion am Chromosom 15 (15q11-q13) nachgewiesen werden (Ledbetter et al. 1981; Magenis et al. 1987).
Die Frage, wie ein und dieselbe Deletion einen völlig unterschiedlichen Phänotyp aufweisen kann, wurde durch die Untersuchung der elterlichen Herkunft dieser Deletion geklärt. Während sich die Deletion beim PWS immer auf dem vom Vater geerbten Chromosom 15 befindet, liegt sie beim AS immer auf dem von der Mutter geerbten Chromosom – ein erster Hinweis, dass der Phänotyp davon abhängig sein kann, ob die Veränderung auf dem mütterlichen oder väterlichen Chromosom vorhanden ist. Die Identifizierung einer uniparentalen Disomie, also der Herkunft eines Chromosomenpaars von nur einem Elternteil, konnte dann beweisen, dass beide Krankheiten durch einen Funktionsverlust von mindestens einem maternal bzw. paternal geprägten Gen verursacht werden (Nicholls et al. 1989; Malcolm et al. 1991).
Die häufigste Ursache für eine maternale uniparentale Disomie ist eine Fehlverteilung der Chromosomen in der Meiose 1 oder 2. Durch eine Befruchtung einer disomen Eizelle entsteht eine Trisomie 15. Häufig tritt dann ein postzygoter Reparaturmechanismus („trisomy rescue“) auf, der dann, wenn das väterliche Chromosom 15 verloren geht, zu einer maternalen uniparentalen Disomie 15 führt. Beim AS scheint es so zu sein, dass eine nullisome Eizelle befruchtet wird. Der spontane Reparaturmechanismus („monosomy rescue“) besteht in einer Duplikation des väterlichen Chromosoms 15, also einer paternalen uniparentalen Disomie 15.
In der Zwischenzeit weiß man, dass eine in interstitelle Deletion 15q11-q13 die häufigste molekulare Ursache sowohl für PWS wie auch AS ist. Während eine maternale uniparentale Disomie 15 bei etwa 25–30 % der Patienten mit PWS vorhanden ist, findet man eine paternale uniparentale Disomie nur etwa bei 1–2 % der Patienten mit AS. Bei etwa 5–10 % der Patienten mit AS zeigt sich eine Mutation im UBE3A-Gen, das nur in einigen Arealen des Gehirns monoallelisch exprimiert wird. Interessanterweise zeigt ein kleiner Teil der Patienten mit PWS (1–3 %) und AS (2–4 %) einen Imprintingdefekt. Dies hat zur Folge, dass beim PWS das paternale Chromosom einen maternalen Epigenotyp aufweist mit der Folge, dass die paternal exprimierten Gene der Region 15q11-q13 stumm sind, eine reziproke Situation findet sich beim AS.
Eine weitere häufige Imprintingerkrankung ist das Beckwith-Wiedemann-Syndrom (BWS), das gekennzeichnet ist durch
Bei Patienten mit BWS finden sich häufig diagnostisch verwendbare Ohrkerben am Lobulus. Im Gegensatz zum PWS und AS ist die psychomotorische Entwicklung unauffällig. Bei einigen Patienten mit BWS besteht ein erhöhtes Risiko für embryonale Tumoren (meist Wilms-Tumoren oder Hepatoblastome).
Der geprägte chromosomale Bereich liegt auf dem Chromosom 11 (11p15). Man unterscheidet 2 Cluster:
  • das distale Imprintingcluster 1 (IC1) und
  • das proximale Imprintingcluster 2 (IC2).
Im IC1 liegt das fetale Wachstumsfaktorgen IGF2, das vom väterlichen Allel transkribiert wird, sowie das embryonal exprimierte H19-Gen, das vom maternalen Allel transkribiert wird. Im IC2 findet sich das maternal transkribierte Allel des KCNQ1-Ionenkanalgen, das paternal abgelesene KCNQ1-Transkript und das „maternal“ CDKN1C-Gen, das einen negativen Zellzyklusregulator darstellt. Molekulare Ursachen für das BWS sind epigenetische Defekte wie Hypo- und Hypermethylierung, eine paternale uniparentale Disomie, Mikrodeletionen oder -duplikationen oder Genmutationen.
Viele Gene, die dem Imprinting unterliegen, sind für das Wachstum von Fetus und Plazenta sowie für die Entwicklung des Gehirns von Bedeutung.
Daher ist es nicht verwunderlich, dass die unterschiedlichen Imprintingerkrankungen eine Reihe von überlappenden klinischen Zeichen zeigen wie die in der Übersicht genannten.
Klinische Zeichen von Imprintingstörungen
  • Wachstumsstörungen, insbesondere ein niedriges oder hohes Geburtsgewicht
  • Gedeihstörugnen im Neugeborenen- und Säuglingsalter
  • neonatale Muskelhypotonie
  • Hypo- oder Hyperglykämien
  • Körperasymmetrie

Imprintingerkrankungen im Zusammenhang mit reproduktionsmedizinischen Maßnahmen

Vor einiger Zeit wurde postuliert, dass reproduktionsmedizinische Maßnahmen wie IVF und ICSI ein fehlerhaftes Imprinting verursachen können. So wurde in diesem Zusammenhang 3 Patienten mit AS nach ICSI beschrieben (Cox et al. 2002; Orstavik et al. 2003).
Diese Beobachtung trifft auch auf eine andere Imprintingerkrankung, das Beckwith-Wiedemann-Syndrom zu (DeBaun et al. 2003; Gicquel et al. 2003; Maher et al. 2003; Halliday et al. 2004). Allerdings sind beim BWS Kinder betroffen, die sowohl durch IVF wie auch ICSI gezeugt wurden.
Interessanterweise wurde bisher nicht über einen möglichen Zusammenhang von reproduktionsmedizinischen Maßnahmen und Imprintingerkrankungen wie Silver-Russell-Syndrom, PWS, neonataler transienter Diabetes, Pseudohypoparathyreoidismus oder einer maternalen bzw. paternalen uniparentalen Disomie 14 berichtet. Dies mag zum einen daran liegen, dass diese Krankheitsbilder äußerst selten auftreten. Es könnte aber auch in der molekularen Krankheitsentstehung begründet sein. Nur bei AS und BWS findet sich eine Hypomethylierung des mütterlichen Allels, das normalerweise methyliert ist (El-Maarri et al. 2001; Ludwig et al. 2005).
Bisher weiß man allerdings nicht genau, zu welchem Zeitpunkt der Reprogrammierung der Methylierung Veränderungen des Imprintings auftreten können. Auch Kulturbedingungen des Embryos könnten eine Rolle spielen. Es finden sich auch Hinweise, dass ein Zusammenhang mit Subfertilität der Eltern bestehen könnte. Ludwig et al. (2005) konnten zeigen, dass die Prävalenz von Patienten mit AS und einem Imprintingfehler höher ist bei subfertilen Paaren. Das höchste Risiko fand sich bei Paaren, die einen Kinderwunsch von mehr als 2 Jahren hatten und eine Therapie wegen Infertilität durchlaufen hatten. Das bedeutet, dass möglicherweise die Superovulation eine größeres Risiko für Imprintingerkrankungen darstellt als die reproduktionsmedizinische Maßnahme (Chang et al. 2005).
Zusammenfassend muss man sagen, dass Imprintingerkrankungen nach IVF/ICSI sehr selten sind.
Da alle Imprintingerkrankungen sehr selten sind, konnte durch keine Studie ein eindeutig erhöhtes Risiko für ihr Auftreten verifiziert werden. Ein kausaler Zusammenhang ist aber nicht auszuschließen.
Empfehlung
Paare vor einer IVF/ICSI-Behandlung sollten über das allgemeine Risiko von Imprintingerkrankungen hingewiesen werden, eine diesbezügliche invasive Diagnostik erscheint nicht indiziert zu sein.

Epigenetische Aspekte von Aborten

Spontanaborte stellen ein häufiges medizinisches Problem dar. Obwohl in vielen Fällen Chromosomenstörungen, Thrombophilien, endokrine Störungen oder immunologische Faktoren eine Rolle spielen, bleibt die Ursache jedoch in den meisten Fällen ungeklärt. In jüngster Zeit wurden epigenetische Untersuchungen an fetalen Muskeln von Spontanaborten und Fehlgeburten durchgeführt, die zeigten, dass in mehreren Genen, die dem Imprinting unterliegen, eine Hypermethylierung nachgewiesen werden konnte (Pliushch et al. 2010; Zechner et al. 2010). Obwohl nicht auszuschließen ist, dass die Methylierungsauffälligkeiten als Folge des Abortes aufgetreten sind, könnte es aber auch ein Hinweis sein, dass es sich um einen fehlerhaften Methylierungsmechanismus handelt. Eine weitere interessante Beobachtung in dieser Studie war, dass die fehlerhaften Methylierungsmuster überwiegend bei männlichen Feten zu beobachten waren.
Eine weitere Studie des Methylierungsmusters erfolgte an Abortmaterial und Gewebeproben von Kindern, die durch IVF/ICSI gezeugt wurden. Die Ergebnisse wurden verglichen mit Untersuchung des Methylierungsmusters von Aborten und Fehlgeburten nach spontaner Konzeption. Es zeigten sich keine signifikanten Unterschiede der Rate des Methylierungsmusters (Tierling et al. 2010).
Obwohl es Hinweise auf eine fehlerhafte Reprogrammierung der Methylierung gibt, kann zum jetzigen Zeitpunkt keine abschließende Beurteilung im Hinblick auf die Bedeutung eines Methylierungsdefektes als Ursache für Aborte erfolgen.

Fehlbildungsrisiko bei reproduktionsmedizinischen Maßnahmen

In den letzten Jahren gab eine Vielzahl von Studien, in denen unterschiedliche Hinweise auf ein mögliches Fehlbildungsrisiko aufgrund reproduktionsmedizinischer Maßnahmen dargestellt wurden (Lie et al. 2005; Rimm et al. 2004; Katalinic et al. 2004; Hansen et al. 2005; Bonduelle et al. 2005). Die Vergleichbarkeit dieser Studien wird durch eine Reihe von Faktoren erschwert. So wird der Begriff der Fehlbildung sehr unterschiedlich benutzt, auch der Untersuchungszeitraum und das Studiendesign sind sehr unterschiedlich.
Somit kann die große Variabilität der Fehlbildungsraten, die sich zwischen 1–13 % bewegt, nicht abschließend bewertet werden.
Ein Vergleich der Odds-Ratio zwischen Kindern, die durch IVF bzw. ICSI gezeugt wurden, ergab keinen Hinweis auf ein erhöhtes Fehlbildungsrisiko (Bertelsmann et al. 2008). In der größten Kohortenstudie von Katalinic et al. (2004) betrug die Fehlbildungsrate in der ICSI-Kohorte 8,7 % und in der Kontrollgruppe 6,1 %. Bertelsmann et al. (2008) führten eine systematische Literaturrecherche aller bisher veröffentlichten Studien durch. Sie kommen zu dem Schluss, dass das Fehlbildungsrisiko nach ICSI nicht signifikant erhöht ist im Vergleich zu IVF-gezeugten Kindern.
Literatur
Bertelsmann H, de Carvalho GH, Mund M, Bauer S, Matthias K (2008) Das Fehlbildungsrisiko bei extrakorporaler Befruchtung. Dtsch Ärztebl 105(1–2):11–17
Bonduelle M, Libaers I, Deketelaere V, Derde MP, Camus M, Devroey P, van Steirteghem A (2002) Neonatal data on a cohort of 2889 infants born after ICSI (1991–1999) and of 2995 infants born after IVF (1983–1999). Hum Reprod 17:671–694CrossRef
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