Reproduktionsmedizin
Autoren
Michael Ludwig und Klaus Diedrich

Historischer Abriss zur Reproduktionsmedizin

Da die Fortpflanzung seit jeher ein integraler Bestandteil des Lebens war, verwundert es nicht, dass sich auch in der Bibel Hinweise auf einen unerfüllten Kinderwunsch und „reproduktionsmedizinische Maßnahmen“ finden. Im Alten Testament wird die Geschichte von Abraham und Sarah erzählt. Sarah wurde nicht schwanger, daher gab sie Abraham ihre Magd Hagar zur Seite. Aus dieser Verbindung ging Ismail hervor, danach allerdings wurde Sarah selber auch schwanger, geboren wurde Isaak. Isaak heiratete Rebecca, auch diese Ehe war zunächst kinderlos, durch, wie es in der Bibel heißt, Gottes Willen. Erst nachdem Isaak um Nachwuchs gebetet hatte, machte Gott diese Verbindung fertil, und die Zwillinge Esau und Jakob wurden geboren.

Die Reproduktionsmedizin im Alten Testament

Da die Fortpflanzung seit jeher ein integraler Bestandteil des Lebens war, verwundert es nicht, dass sich auch in der Bibel Hinweise auf einen unerfüllten Kinderwunsch und „reproduktionsmedizinische Maßnahmen“ finden.
Im Alten Testament wird die Geschichte von Abraham und Sarah erzählt. Sarah wurde nicht schwanger, daher gab sie Abraham ihre Magd Hagar zur Seite. Aus dieser Verbindung ging Ismail hervor, danach allerdings wurde Sarah selber auch schwanger, geboren wurde Isaak.
Isaak heiratete Rebecca, auch diese Ehe war zunächst kinderlos, durch, wie es in der Bibel heißt, Gottes Willen. Erst nachdem Isaak um Nachwuchs gebetet hatte, machte Gott diese Verbindung fertil, und die Zwillinge Esau und Jakob wurden geboren.
Jakob wiederum hatte zwei Frauen: Rachel und Lea. Da Jakob aber Rachel aber mehr liebte als Lea, strafte ihn – so die Ausführungen in der Bibel – Gott mit Kinderlosigkeit. Erst nachdem Lea mehrere Söhne geboren hatte, gab Gott auch der anderen Beziehung die Fertilität zurück, und Josef wurde geboren. Vorab allerdings hatte Rachel wie einst Sarah ihre Magd Bilha zu Jakob gegeben, auch aus dieser Verbindung gingen zwei Söhne hervor.
Das Problem des unerfüllten Kinderwunsches existiert also bereits seit Jahrtausenden. Der Vorgang, dass die Ehefrau selbst einer anderen Frau den Geschlechtsverkehr mit ihrem Mann erlaubt, damit sie selbst Mutter des dann geborenen Kindes werden kann, entspricht im weitesten Sinne einer Kombination aus Eizellspende und Leihmutterschaft. Eine kausale Abklärung der Sterilität gibt es nicht, die Kinderlosigkeit wird als Strafe Gottes verstanden.

Entwicklung der Prävalenz des unerfüllten Kinderwunsches

Die Wahrscheinlichkeit eines unerfüllten Kinderwunsches wird häufig als in den letzten Jahrzehnten zunehmend beschrieben, ohne dass für diese Vermutung Quellen angegeben werden. Allerdings gibt es alte Statistiken aus Australien um das Jahr 1900, in denen bereits über eine ungewünschte Kinderlosigkeit in der Höhe von 11 % geschrieben wird (Cummins 1999). Von einer ähnlichen Rate geht man auch heute noch aus (Snick et al. 1997).

Ovarielle Stimulation

Vor der Entwicklung moderner reproduktionsmedizinischer Maßnahmen war es notwendig, die Physiologie zu verstehen: zunächst die Physiologie der endokrinologischen Zusammenhänge, später die Physiologie der Gametenbildung, der Fertilisation und frühembryonalen Entwicklung. Tatsächlich musste zunächst verstanden werden, welche Funktion überhaupt den morphologisch fassbaren und daher bekannten Organen und Zellen zukam. Die folgenden Ausführungen gehen daher auf die endokrinologische Grundlagenforschung der letzten 100 Jahre sowie die daraus resultierenden Entwicklungen von Medikamenten für die ovarielle Stimulation ein.

Bestrahlung zur Stimulation von Ovarien und Hypophyse

Im frühen 20. Jahrhundert wurde in der Bestrahlung der Eierstöcke eine mögliche Therapie der Subfertilität gesehen (Halberstaedter 1905). Andere Arbeiten beschrieben in den 1920er-Jahren den Vorteil einer Bestrahlung der Hypophyse (Beclere 1926). Noch in den 1940er-Jahren wurde in der wissenschaftlichen Arbeit von Finkler (1949) dargelegt, dass „die Bestrahlung der Eierstöcke und Hypophyse zur Therapie der Sterilität bei der Frau eine allgemein akzeptierte therapeutische Maßnahme darstellt“.
1949 wurde in einer Studie an 130 Frauen eine Bestrahlung der Eierstöcke und der Hypophyse mit einer Dosis von 200 kV angewendet. 35 % der Frauen wurden schwanger, bei Frauen mit einer Amenorrhö trat in 46 % der Fälle eine Blutung ein (Finkler 1949). Man vermutet heute, dass der stimulierende Effekt der Bestrahlung in einer Hyperämie bestand. 45 Jahre später wurde über eine erhöhte Wahrscheinlichkeit von Ovarialkarzinomen nach einer solchen Therapie berichtet (Ron et al. 1994).

Erforschung der endokrinologischen Physiologie

Die Hypophyse war morphologisch bereits im antiken Griechenland bekannt. Der Arzt Galen vermutete, dass die Hypophyse eine Art Abfalleimer sei, um Metaboliten des Gehirns zu sammeln und abzuleiten. Die Bezeichnung Glandula pituitaria stammt aus dieser Betrachtungsweise: Die Abfallstoffe sollten als Pituita (Nasenschleim) über die Nase abgeleitet werden. Erst im 17. Jahrhundert kam man zu der Schlussfolgerung, dass keinerlei Verbindung zwischen Nase und Hypophyse besteht und dass die Hypophyse daher eine andere Funktion haben müsse.
Untersuchungen zu Anfang des 19. Jahrhunderts belegten, dass eine Entfernung der Hypophyse zur Atrophie der Genitalorgane bei erwachsenen Hunden führte und dass sich diese Tiere nicht sexuell weiterentwickelten, wenn sie bereits kurz nach der Geburt hypophysektomiert wurden. Bernhard Aschner beschrieb seine Beobachtung, dass bei Gehirnverletzungen nach Reitunfällen die Hypophyse nicht mehr korrekt funktionierte. Er zog daraus den Schluss, dass es eine Steuerung der Hypophyse durch übergeordnete Zentren geben müsse (Aschner 1912).
Experimente in den 1930er-Jahren belegten, dass nach Retransplantation des vorderen Hypophysenlappens die Entwicklung der Genitalorgane wieder hergestellt wurde (Smith 1926; Smith und Engle 1927). Bernhard Zondek zeigte, dass die Ovarfunktion durch die Hypophyse reguliert wurde (Zondek 1926; Abb. 1).
Es war ebenfalls Bernhard Zondek, der 1930 zwei Hormone in der Hypophyse postulierte: das „Follikelreifungshormon“ Prolan A und das „Luteinisierungshormon“ Prolan B (Zondek 1930). Wenige Monate später konnte tatsächlich die Funktion dieser Hormone belegt werden (Fevold et al. 1931).
Das dritte Gonadotropin, humanes Choriongonadotropin (HCG), wurde 1943 beschrieben (Zondek und Aschheim 1927; Abb. 2).
Die späten 1960er- und frühen 1970er-Jahre waren geprägt durch die Suche nach der Hypothalamus-Hypophysen-Funktion bzw. die dort wirkenden Faktoren (GnRH; Guillemin 1967). Zwei verschiedene Laboratorien lieferten sich ein Kopf-an-Kopf-Rennen, um das GnRH zu entschlüsseln. 1971 konnte Andrew Schally als erster über die Erfolge seiner Arbeitsgruppe berichten (Schally et al. 1971).
Schließlich bedurfte es der Arbeiten von Knobil und seiner Arbeitsgruppe, um das Sekretionsmuster von GnRH (zirkhorale pulsatile Sekretion) zu demonstrieren (Knobil 1974, 1980). Es wurde offensichtlich, dass die dauerhafte Gabe von GnRH zu einer Ausschaltung der normalen Hypophysenfunktion führte, während die pulsatile Gabe die Sekretion der Gonadotropine FSH und LH stimulierte (Wildt et al. 1981).
Dieses Verständnis war für die Entwicklung der modernen Stimulationsprotokolle notwendig.

„Pregnant mare serum gonadotrophin“ (PMSG)

Parallel zu den Untersuchungen der Steuerung der weiblichen Reproduktion wurden bereits medikamentöse Ansätze entwickelt, um dieses Wissen in die Therapie zu übertragen. Konsekutiv wurden die Gonadotropine aus
  • dem Urin trächtiger Stuten,
  • den Hypophysen verstorbener Menschen und schließlich
  • dem Urin postmenopausaler Frauen
gewonnen, bevor alle Gonadotropine gentechnisch und somit unabhängig von tierischen oder menschlichen Quellen hergestellt werden konnten.
Die Geschichte begann 1930, als zwei Autoren aus dem Urin trächtiger Stuten Gonadotropine extrahierten und darüber berichteten (PMSG; Cole und Hart 1930). Bereits Mitte der 1930er-Jahre wurde PMSG bei anovulatorischen Frauen zur Stimulationsbehandlung angewendet. Schon 1946 wurde das im Prinzip bis heute verwendete Stimulationsprotokoll erstmalig beschrieben: Die Stimulation mit den Gonadotropinen FSH und LH (bzw. PMSG) und das Auslösen der Ovulation mit HCG (Mazer 1946).
Bereits zu dieser Zeit, Anfang der 1940er-Jahre, wurde jedoch klar, dass die Anwendung tierischer Gonadotropine zur Bildung von Antikörpern – zu der Zeit „Antihormone“ genannt – führte. Verschiedene Arbeitsgruppen postulierten solche „Antihormone“, weil es nach mehrfachen Stimulationsversuchen zu einem Wirkungsverlust des PMSG kam (Ostergaard 1942; Zondek und Sulman 1942). Bis in die 1970er-Jahre hinein wurde allerdings PMSG zur Kinderwunschbehandlung, z. B. in der damaligen DDR, eingesetzt (Groot-Wassink und Blawert 1973).

„Human pituitary gonadotrophins“ (HPG)

1958 wurde eine andere Quelle der Gonadotropine beschrieben: Hypophysenextrakte menschlicher Leichen. Diese Gonadotropine wurden HPG („human pituitary gonadotrophins“) genannt (Bettendorf 1963; Gemzell et al. 1958). Bis 1988 wurden diese Substanzen eingesetzt. Leider kam es durch die Verwendung solcher Präparate zum Auftreten der Jakob-Kreuzfeld-Erkrankung (Cochius et al. 1990; Dumble und Klein 1992). Somit fand auch diese Ära ein Ende.

Clomifencitrat

Einen ganz anderen Weg beschritt eine amerikanische Arbeitsgruppe. Sie beschrieb 1961 das Antiöstrogen MRL-41 mit seiner Fähigkeit, Ovulationen bei anovulatorischen Frauen zu induzieren (Greenblatt et al. 1961). Dieses Produkt wurde später unter dem Namen Clomifencitrat bekannt und ist bis heute integraler Bestandteil der Kinderwunschtherapie bei anovulatorischen Frauen.
Prinzipiell ist Clomifen nichts anderes als ein selektiver Östrogenrezeptormodulator. Andere dieser Substanzen wurden nie in dieser Frequenz zur Kinderwunschtherapie verwendet, auch wenn dies z. B. für Tamoxifen durchaus möglich wäre.

Humanes Menopausengonadotropin (HMG)

HMG (humanes Menopausengonadotropin) wurde parallel zu HPG entwickelt. Es stammte aus dem Urin postmenopausaler Frauen und wurde durch ein Verfahren extrahiert, das der bei der italienischen Firma Serono angestellte Chemiker Donini entwickelt hatte (Donini et al. 1964). Dazu wurde Kaolin verwendet, um Glykoproteine aus dem Urin zu absorbieren. 1954 wurde erstmalig gezeigt, dass diese Gonadotropine zur Stimulation der Ovarien und damit zum Wachstum des Uterus verwendet werden können. 1953 wurden Ovarien bei hypophysektomierten Ratten stimuliert (Borth et al. 1954). 1959 fand die Anwendung beim Menschen statt, erste Lebendgeburten wurden 1962 berichtet (Lunenfeld et al. 1960, 1962). Bereits zu dieser Zeit wurde deutlich, dass eine gewisse „Schwellendosis“ notwendig war, um die Follikel zu stimulieren. Ohne den Protagonisten Bruno Lunenfeld wären diese Entwicklungen nicht möglich gewesen. Er hat über viele Jahrzehnte hinweg die Forschungen und Entwicklungen auf diesem Gebiet ganz wesentlich geprägt.
Um die Präparate zu optimieren, wurde dem HMG HCG zugesetzt, da durch den Aufbereitungsprozess LH-Aktivität verloren ging. 1 Amp. HMG enthält traditionell 75 Einheiten LH- und 75 Einheiten FSH-Aktivität. HCG kann daher in allen HMG-Produkten nachgewiesen werden (Stokman et al. 1993).
Um FSH-Präparate zu entwickeln, die möglichst eine geringe LH-Aktivität enthielten, wurden polyvalente Antikörper gegen HCG in der Kaolin-Säule eingesetzt, sodass gereinigtes FSH produziert werden konnte (Donini et al. 1966; Eshkol und Lunenfeld 1967). Ein weiterer Schritt bestand in der Konzentration von FSH-Molekülen durch den Einsatz von FSH-Antikörpern, die zunächst FSH aus der Lösung banden, um es später von diesen Antikörpern wieder zu trennen.

Rekombinante Gonadotropine

Rekombinante Technologien erlaubten schließlich in den späten 1980er-Jahren die Entwicklung rekombinanter Gonadotropine. Zur optimalen Glykosylierung der Glykoproteine wurden dazu Zellen des chinesischen Hamsters eingesetzt. 1990 stand erstmalig rekombinantes menschliches FSH für klinische Studien zur Verfügung. 1992 wurde die erste Schwangerschaft mit rekombinantem FSH im Rahmen eines IVF-Zyklus etabliert. 1995 wurde mit Gonal F das erste, 1996 mit Puregon das zweite rekombinante menschliche FSH europaweit zugelassen. 1997 berichtete eine Arbeitsgruppe die Erzielung einer Schwangerschaft unter Verwendung von nur rekombinanten Produkten (FSH, LH und HCG; Agrawal et al. 1997). Rekombinantes LH wurde im Jahr 2000, rekombinantes HCG im Jahr 2001 europaweit für die Therapie zugelassen.
In modernen Präparationen werden rekombinante Gonadotropine nicht mehr nach ihrer Aktivität, sondern nach Masse abgefüllt, was eine genauere Dosierung erlaubt. Dies führte zu einer Abkehr von der klassichen Angabe „Internationale Einheiten“ (IE). Das rekombinante HCG-Präparat Ovitrelle wird somit in einer Dosierung von 250 μg verkauft, was in etwa 6500 IE entspricht. Die Abfüllung nach Masse trifft auch auf andere Produkte zu. Hier hält sich jedoch bis heute die Dosierung nach Internationalen Einheiten.
Als weitere Innovation wurde im Januar 2010 mit Elonva das erste lang wirksame Gonadotropinpräparat zugelassen. Erste Studien dazu wurden bereits Anfang der 2000er-Jahre durchgeführt (Bouloux et al. 2001; Duijkers et al. 2002).

GnRH-Analoga

Der erste Einsatz von GnRH-Analoga beruhte auf der Anwendung von GnRH-Agonisten; das erste „lange Protokoll“ wurde 1984 beschrieben (Porter et al. 1984). GnRH-Antagonisten wurden erst Ende der 1990er-Jahre zugelassen, zunächst 1999 Cetrotide und im Jahr 2000 der GnRH-Antagonist Ganirelix in Europa unter dem Namen Orgalutran, in den USA unter dem Namen Antagon.

Geschichte der Inseminationsbehandlung

Die Insemination wurde bereits vor über 200 Jahren beschrieben. John Hunter soll 1770 erstmals eine Patientin wegen einer Hypospadie des Ehemannes erfolgreich intravaginal inseminiert haben. Der Franzose Girault behandelte 1938 10 Frauen mit „langer Zervix und engem Ostium“ durch eine homologe intrauterine Insemination. 8 der 10 Frauen sollen dabei schwanger geworden sein.
1884 wird die erste donogene Insemination aufgrund einer Azoospermie erfolgreich mit dem Eintritt einer Schwangerschaft durchgeführt. Dieser Erfolg wird erst 25 Jahre später durch einen damals beteiligten Studenten veröffentlicht (Army und Quagliarello 1987; Nachtigall 1987).
Zum Verständnis auch der Unzulänglichkeiten der in den ersten Jahren durchgeführten Therapien sei auf ein 1866 erschienenes Buch von James Marion Sims verwiesen. Dieser Autor baute seine gesamte Theorie zum unerfüllten Kinderwunsch auf der damals nicht ungewöhnlichen These auf, dass das Konzeptionsoptimum während der Menstruation zu suchen ist. Nach seinen Angaben führte er bei 6 Paaren 55 Inseminationen durch mit einer eingetretenen Schwangerschaft. Da er selbst seine technischen Unzulänglichkeiten erkannt hatte, schloss er von seiner Analyse einige Inseminationen aus, war aber mit der Schwangerschaftsrate von 1/27 immer noch zu Recht unzufrieden. Ein Zitat aus seinem Buch sei hier abgedruckt, da es einmal mehr darstellt, dass ganz wesentliche Grundlagen, die uns heute selbstverständlich erscheinen, noch nicht bekannt waren:
Ich zweifle nicht daran, dass wir eine grössere Kenntnis der Embryologie erlangen werden als wir gegenwärtig besitzen und wenn wir nach Jahren die Gesetze der Conception besser verstehen, dann wird unzweifelhaft jemand die Prinzipien, welche ich durch diese Experimente festzustellen versucht habe, mit grösserer Genauigkeit anwenden, als ich es gethan habe. Wenn wir mehr über die eigentliche Conceptionszeit wüssten, dann könnte diese mechanische Befruchtung hinlänglich exakt ausgeführt werden … (Sims 1866)

Der erste Bericht einer erfolgreichen In-vitro-Fertilisation (IVF)

1932 publizierte Aldous Huxley sein Buch „Brave New World“. In diesem Roman beschreibt Huxley die Technik „IVF“, wie wir sie heute kennen. Der Unterschied allerdings bestand darin, dass Huxleys Vision nicht den Embryotransfer, sondern die komplette extrakorporale Entwicklung eines Menschen vorsah, die von ihm sogenannte „Exogenese“.
1937 wurde im New England Journal of Medicine ein Editorial publiziert, dessen Wortlaut sich im Original wie folgt liest (Editorial 1937):
Conception in a watchglass
The „Brave New World“ of Aldous Huxley may be nearer realization. Pincus and Enzmann have started one step earlier with the rabbit, isolating an ovum, fertilizing it in a watch glass and reimplanting it in a doe other than the one which furnished the oocyte and have thus successfully inaugurated pregnancy in the unmated animal. If such an accomplishment with rabbits were to be duplicated in the human being, we should in the words of „flaming youth“ be „going places.“
Die hier zitierte Arbeit von Pincus und Enzmann (1934) beschrieb allerdings eine erfolgreiche Übertragung von Gameten und deren Fusion beim Kaninchen, noch keine IVF.

Die frühe Geschichte der In-vitro-Fertilisation (IVF)

Die Untersuchungen zur Physiologie der Eizelle sowie der menschlichen Fertilisation wären ohne die bahnbrechenden Arbeiten von Robert Edwards seit den späten 1950er-Jahren nicht denkbar. Nachdem Edwards in England keinen ausreichenden Zugang zu menschlichen Ovargeweben bekam, führte ihn ein 6-wöchiger Forschungsaufenthalt 1965 an das Johns-Hopkins-Hospital in Baltimore. In Kooperation mit Georgia und Howard Jones gelang es Edwards, gemeinsam mit einem jungen Studenten Roger Donahue Eizellen aus Operationspräparaten des Ovars zu isolieren, sie in in vitro über die Metaphase I zur Metaphase II zu entwickeln und schließlich zu fertilisieren (Edwards 1965).
Es war ebenfalls Robert Edwards, der bereits 1967 die Idee hatte, das Geschlecht des sich entwickelnden Embryos zu klären (Edwards und Gardner 1967). Dies gelang beim Kaninchen mit der exakten Voraussage des Geschlechts aller geborener Tiere im Jahre 1968 (Gardner und Edwards 1968).
De facto hatte er damit die grundlegende Idee der Präimplantationsdiagnostik beschrieben.
Bis zur klinischen Etablierung der Präimplantationsdiagnostik dauerte es allerdings weitere 20 Jahre, bis in England Alan Handyside 1989 nach Entwicklung der Polymerasekettenreaktion („polymerase chain reaction“; PCR) über die erste Anwendung an menschlichen Embryonen und 1 Jahr später über die erste Geburt berichten konnte (Handyside et al. 1989, 1990).
Bereits Anfang der 1970er-Jahre wendeten Steptoe und Edwards HMG und HCG zur Stimulation an (Steptoe und Edwards 1970). Die Eizellen wurden während einer Laparoskopie gewonnen. Bereits aus dieser Zeit stammt die Beobachtung einer Lutealphaseninsuffizienz als Folge einer zu hoch dosierten Gonadotropinstimulation. Dies führte später, in den 1980er-Jahren, zur Idee der Supplementierung der Lutealphase – zunächst mit HCG-, später mit Progesteronpräparaten. Die induzierte Lutealphaseninsuffizienz war auch der Grund für die Pioniere der IVF, auf den natürlichen Zyklus bzw. später auch eine Clomifenstimulation zurückzugreifen.
Eine erste klinische Schwangerschaft stellte sich leider als Tubargravidität heraus (Steptoe und Edwards 1976). Die erste Geburt nach IVF gelang 1978 den Pionieren Steptoe und Edwards (Steptoe und. Edwards 1978). Zuvor waren in Australien 1973 zwei biochemische Schwangerschaften berichtet worden (De Kretzer et al. 1973).
Anfang der 1980er-Jahre gelang die transvaginale Gewinnung der Eizellen unter Ultraschallkontrolle, was das Verfahren der IVF deutlich vereinfachte, da auf die Laparoskopie verzichtet werden konnte (Wikland und Hamberger 1984).
Anfang der 1980er-Jahre wurde v. a. von australischen Gruppen die Stimulationsbehandlung weiterentwickelt. Protokolle mit Clomifen und HCG wurden wieder eingeführt (Trounson et al. 1981). Ferner wurde gezeigt, dass ein Zeitintervall von 36 h zwischen HCG-Gabe und Gewinnung der Eizellen sinnvoll ist, um optimal ausgereifte Eizellen zu erhalten (Trounson et al. 1982).

Weiterentwicklung der In-vitro-Methoden beim Menschen

Ende der 1970er-Jahre war somit die IVF als Therapie beim Menschen etabliert.
Ursprünglich war die Motivation zur Entwicklung der Technik die Therapie von Frauen mit tubarer Sterilität gewesen. Sehr schnell aber gab es weitere Ansätze.
Die Idee einer Eizell- und Embryonenspende wurde frühzeitig in den 1980er-Jahren in die Praxis umgesetzt (Lutjen et al. 1984; Trounson et al. 1983). Hier lag die Indikation bei Frauen mit einer prämaturen Ovarialinsuffizienz.
Zur Optimierung der Fertilisation bei eingeschränkter männlicher Fertilität wurden bis Anfang der 1990er-Jahre unterschiedliche Verfahren entwickelt. Den größten Erfolg hat dabei die intrazytoplasmatische Spermieninjektion (ICSI) gehabt, die 1992 eher per Zufall durch den amerikanischen Gastarzt Gianpierro Palermo in Belgien an der Freien Universität Brüssel entwickelt wurde (Palermo et al. 1992).
Bereits 1987 hatte man versucht, durch die subzonale Spermieninjektion (SUZI) bei der männlichen Subfertilität die Chancen auf eine Fertilisierung der Eizelle zu optimieren (Laws-King et al. 1987). Aus Singapur wurde 1988 die erste Geburt nach SUZI berichtet (Ng et al. 1988). Relativ schnell nach Einführung der ICSI zeigte sich allerdings, dass die ICSI der SUZI deutlich überlegen war (Van Steirteghem et al. 1993a, 1993b).
Erwähnenswert ist noch die Technik des „gamete intra-fallopian transfer“ (GIFT), die Übertragung der Gameten in die Tuben zur Fertilisation in vivo (Asch et al. 1987, 1988; Molloy et al. 1985). Die GIFT wurde über ein Jahrzehnt hinweg v. a. in Australien angewendet, sie wird aber seit der Jahrtausendwende kaum noch genutzt. Modifikationen dieser Technik sind der „embryo intrafallopian transfer“ (EIFT) und der „zygote intrafallopian transfer“ (ZIFT). Der Nachteil, der schließlich zur zunehmend geringeren Anwendung führte, war der gegenüber der konventionellen IVF höhere Aufwand mit der Laparoskopie.

Kryokonservierung

Auf die frühen 1980er-Jahre gehen auch die Techniken zur Kryokonservierung von Eizellen (Chen 1986) und Embryonen (Trounson und Mohr 1983) zurück.
Ein wichtiger Schritt in der Entwicklung der modernen Kryokonservierungsverfahren war die Beobachtung von Polge Ende der 1940er-Jahre, dass Gefrierschutzmittel wie Glycerol die Ergebnisse deutlich verbessern können.
Die erste Schwangerschaft nach Transfer eines zuvor kryokonservierten 8-zelligen menschlichen Embryos ging leider in der 24. Schwangerschaftswoche nach vorzeitigem Blasensprung und konsekutivem Amnioninfektionssyndrom durch Abort zu Ende (Trounson und. Mohr 1983). Wenig später aber wurden auch Geburten berichtet (Zeilmaker et al. 1984).

… und heute?

Wie ist die Geschichte der Reproduktionsmedizin (einen Überblick zeigt Abb. 3) in den vergangenen 20 Jahren weitergegangen nach der Entwicklung der Präimplantationsdiagnostik und v. a. der wenige Jahre später revolutionären Einführung der ICSI in das therapeutische Spektrum?>
Ein wesentlicher Fokus lag sicherlich in der Optimierung der Kulturbedingungen sowie der Standardisierungen im Laborbereich. Darüber hinaus wurden zahlreiche Techniken erprobt, um den Erfolg in individuellen Fällen zu verbessern. Dazu gehört das heute weit verbreitete „assisted hatching“ sowie als innovative Ansätze die Anwendung des Polarisationsmikroskops zur Beurteilung der Zona pellucida.
Andere Verfahren wie die hohe Vergrößerung von Spermien vor deren Auswahl für die ICSI (IMSI) konnten weniger überzeugen. Die Liste von Modifikationen der unterschiedlichen Stimulations- und Kulturprotokolle ist endlos. Viele Verfahren blieben im Status der „Pilotphase“ oder der „Einzelfallbeobachtung“.
Schlussendlich gab es seit der ICSI nie mehr ein Verfahren, das in ähnlicher Weise die Konzeptionschancen in der Reproduktionsmedizin vervielfacht hätte.
Ein ganz wesentlicher Schwerpunkt der vergangenen 2 Jahrzehnte lag aber auch in der Reduzierung v. a. in Bezug auf das Mehrlingsrisiko und das Risiko eines ovariellen Überstimulationssyndroms. In mühsamer Arbeit mit Seminaren, Kongressen und Einzelpublikationen wurde den Reproduktionsmedizinern das Dilemma höhergradiger Mehrlingsschwangerschaften vor Augen geführt. Am Ende stand in einigen Ländern der elektive Einzelembryotransfer („elective single embryo transfer“; eSET) als ideale Lösung.
Bezüglich des ovariellen Überstimulationssyndroms wurde die forcierte Lutealphasenunterstützung mit HCG verlassen, man besann sich bei Hochrisikopatientinnen auf die einfachen Stimulationsprotokolle unter Anwendung von Clomifen zurück, die bereits in den frühen 1980er-Jahren Anwendung gefunden hatten. Vieles wurde als Innovation gefeiert, was die Pioniere der IVF bereits Jahre zuvor auf den Weg gebracht hatten.
Die Behandlung im Rahmen der IVF wurde über die letzten 30 Jahre hinweg deutlich vereinfacht: Die Laparoskopie wurde abgelöst von der transvaginalen ultraschallgesteuerten Punktion. Das lange Protokoll ermöglichte eine genaue Steuerung des Zyklus. Die Gonadotropine können mit modernen Hilfsmitteln leichter appliziert werden, kaum ein Medikament muss noch intramuskulär gegeben werden; es ist die Regel, dass die Patientinnen sich sämtliche Medikamente im Zyklus selbst applizieren. Durch das lang wirksame FSH-Präparat wird die Zahl der notwendigen Injektionen reduziert.
Während zu Anfang der IVF die Patientinnen nach dem Embryotransfer noch 2 Wochen bis zum Schwangerschaftstest absolute Bettruhe einhalten mussten, ist heute die IVF ein ambulantes Verfahren. Studien konnten ausreichend gut belegen, dass die Frauen nach dem Embryotransfer aufstehen und den Ambulanzbereich verlassen können.
Zukünftige Entwicklungen werden sich auch auf die weitere Vereinfachung der Medikation konzentrieren. In diesem Buch wird an verschiedenen Stellen auf weitere Optimierungsmöglichkeiten der Therapie, v. a. im Laborbereich, eingegangen.
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