Reproduktionsmedizin
Autoren
Michael K. Bohlmann

Immunologische Aspekte in der Reproduktionsmedizin

Untersuchungen immunologischer Aspekte der embryo-maternalen Interaktionen nehmen in der Reproduktionsmedizin eine immer größere Rolle ein. Störungen von Adhäsion, Invasion und Implantation der semi-allogenen Blastozyste in das rezeptive Endometrium werden als Ursache für Fehlgeburten oder andere – spätere – Schwangerschaftskomplikationen angesehen. Bis dato sind diese hochspezifischen, synchronen Abläufe an der embryo-maternalen Grenzfläche nur unzureichend verstanden. Die Gabe von aus anderen Indikationen als wirksam bekannten Medikamenten muss sich immer vor dem Hintergrund einer korrekten „immunologischen Diagnose“, zutreffender Indikation und dem potenziellen Nebenwirkungsspektrum der Präparate messen lassen. Da aufgrund der Studienlage evidenzbasierte Vorgehensweisen in aller Regel nicht gegeben sind, ist vom routinemäßigen Einsatz immunmodulatorischer Präparate außerhalb von Studien bis dato abzuraten.

Immunologische Vorgänge an der embryomaternalen Grenzfläche

Die embryonale Einnistung in das Endometrium zum Zeitpunkt des eng definierbaren mittlutealen Implantationsfensters stellt einen dynamischen Prozess dar, der einen adäquaten Reifungszustand der Gebärmutterschleimhaut bedingt. Etwaige Störungen der endometrialen Differenzierung werden dabei als Infertilitätsursache angesehen (Strowitzki et al. 2006). Neben Epithelzellen, Stromazellen und Endothelien finden sich im Endometrium zum Zeitpunkt des Implantationsfensters ebenfalls spezifische Immunzellen, die durch Modifikation der endometrialen Rezeptivität wesentlich am maternoembryonalen Dialog zum Zeitpunkt der Einnistung beteiligt sind (Strowitzki et al. 2006). So werden veränderte endometriale Immunzellfunktionen und -konzentrationen als mögliche Ursachen für Sterilität und Infertilität diskutiert.
Von dem je hälftig aus paternalem und maternalem Erbmaterial bestehenden Embryo müssen im Rahmen der der Frühgravidität einzelne Entwicklungsschritte absolviert werden, die wiederum eine endometriale Synchronisierung erfordern. Dieser auch als embryomaternaler Dialog bezeichnete Ablauf von Adhäsion, Invasion und Implantation der semiallogenen Blastozyste wird dabei von einer aktiven Modulation des maternalen Immunsystems begleitet; zudem spielen koordinierte Schritte der Angiogenese und Dezidualisierung eine entscheidende Rolle bei der Implantation.
In der Phase der Invasion tritt der Trophoblast nach Penetration der Basalmembran in direkten Kontakt mit dem aus dezidualisierten Stromazellen, LGL („large granular lymphocytes“) und zahlreichen anderen immunkompetenten Zellen bestehenden stromalen Zellverband der Dezidua. Die feine Balance und Interaktion der immunkompetenten Zellen der embryomaternalen Grenzfläche verhindert dabei die normalerweise beim Kontakt mit fremden Antigenen einsetzende Abstoßungsreaktion. Eine Dysregulation birgt somit das Risiko einer Störung der Schwangerschaft.
Die von entscheidender Bedeutung ablaufenden immunologischen Wechselwirkungen an dieser Grenzfläche sind aktuell nur unvollständig bekannt (Franasiak und Scott 2017) und Gegenstand intensiver Forschungsarbeiten. Es kann daher nicht Ziel dieses Kapitels sein, diese entsprechenden Schritte in allen (bekannten) Einzelheiten darzulegen. Vielmehr sollen anhand eines Überblicks über bekannte und relevante endometriale Immunprozesse sowie selektive exogene Beeinflussungsmöglichkeiten aktuell propagierte Therapieoptionen bei Kinderwunschpatientinnen einer kritischen Prüfung unterzogen werden. Auf weitere, grundsätzliche Aspekte des embryomaternalen Dialogs wird im Kap. „Endometrium und Embryo – Interaktion“ eingegangen.
Grundsätzlich liegt in Hinblick auf immunologische Fragestellungen das Problem vor, dass in risikobehafteten Graviditäten die Untersuchung einer möglicherweise alterierten maternalen Immunantwort auf das Transplantat Embryo hypothetisch nur durch eine (invasive) Endometriumsbiopsie möglich wäre, was mit hoher Wahrscheinlichkeit mit einem tödlichen Ausgang für den Embryo vergesellschaftet wäre.

Immunologische Grundlagen

Im Rahmen einer Schwangerschaft werden die paternalen Antigene des Embryos vom mütterlichen Immunsystem als solche – nämlich als allogen – erkannt. Hierdurch wird eine Expression von Alloantikörpern, wie z. B. Anti-anti-HLA-Antikörpern (Ab2), antipaternalen zytotoxischen Antikörpern (APCA), Mixed-lymphocyte-reaction-blocking-Antikörpern (MLR-Bf) etc., induziert, die jedoch im Gegensatz zu einer Abstoßungsreaktion nach Transplantationen zu einer schützenden Abdeckung („coating“) des Embryos führt. Hierdurch bleibt eine mütterliche zytotoxische Immunreaktion aus (Pandey et al. 2005). Beispielsweise erkennen Ab2-Antikörper Alloantigenrezeptoren auf Immunzellen, wodurch eine T-Zell-aktivierte alloimmune Antwort unterbleibt (Ito et al. 1999).
Eine qualitative oder quantitative Verringerung von protektiven Alloantikörper erhöht die Wahrscheinlichkeit einer Fehlgeburt (Agrawal et al. 2002).
In Abhängigkeit vom Zykluszeitpunkt findet sich im Endometrium und der Dezidua eine unterschiedliche Menge an Leukozyten, welche sich v. a. aus T-Zellen, Makrophagen und CD56-positiven LGL („large granular lymphocytes“) zusammensetzen. Diese immunkompetenten Zellen befinden sich dabei in Kontakt mit anderen Zellarten, wie Stromazellen, Epithelien sowie Endothelzellen von Gefäßen (Kämmerer et al. 2004). Von einigen Autoren wird u. a. ein endometriales Ungleichgewicht bestimmter T-Zell-Subtypen als möglicher Risikofaktor für das Auftreten von Fehlgeburten postuliert.
Die Zyklusabhängigkeit endometrialer Leukozytenpopulation lässt sich besonders gut an diesen LGL festmachen: Finden sich diese CD56-positiven Zellen kaum in der Proliferations- und frühen Sekretionsphase, repräsentieren sie fast 70 % der Leukozyten des endometrialen Stromas der späten Sekretionsphase sowie der intakten Frühgravidität (Quack et al. 2001). Als wesentliches Unterscheidungskriterium zu anderen CD56-positiven Zellen – einem Marker peripherer natürlicher Killerzellen (NK-Zellen) – weisen endometriale LGL keine Positivität der klassischen NK-Zell-Marker CD16 und CD57 auf (Quenby et al. 1999).
Bei CD56-positiven Zellen werden grundsätzlich solche mit schwacher CD56-Expression und der Hauptfunktion Zytolyse von Zellen mit starker CD56-Expression und der bevorzugten Aufgabe der Zytokinsekretion unterschieden: Uterine NK-Zellen zeigen dabei eine starke Zytokinexpression (Parham 2004). Zudem weisen periphere und uterine NK-Zellen ein differierendes Genexpressionsmuster auf (Parham 2004). Es ist daher falsch anzunehmen, allein aus der Aktivität peripherer NK-Zellen auf uterine Funktionen zurückzuschließen (Carrington et al. 2005). Zudem konnte nachgewiesen werden, dass eine erhöhte periphere NK-Zell-Konzentration und -Aktivität durch eine akute Stressauslösung im Rahmen einer Blutentnahme induziert werden kann (Shakhar et al. 2006). Die Fokussierung auf periphere oder uterine NK-Zellen als putative Sterilitätsursache wird daher zunehmend kritisch gesehen (Alecsandru und García-Velasco 2017).
Die alleinige quantitative Bestimmung uteriner NK-Zellen ist bei Frauen mit Kinderwunsch nach Meinung renommierter Experten aufgrund methodischer Probleme – fehlende einheitliche Protokolle zur Bestimmung der Immunzellen, fehlende Zyklustages-spezifische Normwerte, fehlende Bestimmung von Subtypen im Rahmen einer immunhistochemischen Analyse, fehlende Information über immunologische Aktivität sowie fehleranfällige, rein subjektive mikroskopische Quantifizierung – sowie der potenziellen „Krankmachung von Kinderwunsch-Patientinnen“ aufgrund unzutreffender Befunde bzw. der potenziellen Einleitung kostspieliger Therapien ohne klaren Wirknachweis ebenfalls nicht zielführend (Moffett und Shreeve 2015; Sacks 2015).
Empfehlung
Es sind die aus der Messung peripherer NK-Zellen – womöglich noch in einem nichtschwangeren Zyklus – von einigen Autoren abgeleiteten Therapieentscheidungen bei Frauen mit unerfülltem Kinderwunsch in ihrer Sinnhaftigkeit grundsätzlich zu hinterfragen (Moffett und Shreeve 2015).
Analog ist eine (periphere) Bestimmung anderer Immunzellen oder gar von durch sonstige Faktoren – wie distante Entzündungen – leicht beeinflussbaren Zytokinkonzentrationen äußerst kritisch zu sehen.
Nicht nur die endometriale bzw. deziduale Konzentration einzelner Immunzelltypen ist von Bedeutung; vielmehr sind auch Expressionsmuster von Zytokinen sowie deren Rezeptoren von besonderer Relevanz. Insbesondere eine überschießende lokale Freisetzung des Tumornekrosefaktors (TNF) scheint ein erhöhtes Risiko für Schwangerschaftskomplikationen wie wiederholte Fehlgeburten, Präeklampsie und vorzeitige Wehen darzustellen (Haider und Knöfler 2009).
Weiterhin kommt im Hinblick auf den Erhalt der Schwangerschaft CD4-Zellen an der embryomaternalen Grenzfläche eine hohe Bedeutung zu. Zumindest 3, in ihrem Zytokinsekretionsprofil differierende, Subtypen dieser auch als T-Helfer-Zellen (Th-Zellen) bezeichneten Zellen werden dabei unterschieden (Piccinni et al. 1995). Ein als Th-1 bezeichneter Subtyp induziert eine NK-Zell-Aktivierung sowie eine vermehrte Produktion toxischer Zytokine; während Th-2-Zell-Klone eher schwangerschaftsprotektive Zytokine freisetzen (Pandey et al. 2005). Ein dritter Subtyp sezerniert Zytokine sowohl vom Th-1- als auch Th-2-Typ, nimmt aber beispielsweise unter einem modulierenden Progesteroneinfluss ein Th-2-Zell-Sekretionsprofil ein (Piccinni et al. 1995). Insgesamt wird eine Dysbalance zwischen einer Th-1- und Th-2 Zell-Reaktion an der embryomaternalen Grenzfläche als Risikofaktor für Schwangerschaftskomplikationen angesehen (Pandey et al. 2005).

Antiphospholipidsyndrom als Beispiel einer Autoimmunerkrankung

Als Beispiel einer fehlgeleiteten Immunreaktion muss das sog. Antiphospholipidsyndrom (APS) angesehen werden, das durch die Kombination klinischer und laborchemischer Auffälligkeiten charakterisiert ist (Tab. 1). Den Bezug zur Reproduktionsmedizin weist das APS in Form habitueller Aborte – ≥2 Fehlgeburten der gleichen Partnerschaft (Practice Committee ASRM 2008) – auf.
Tab. 1
Klinische und laborchemische Definition des Antiphospholipidsyndroms. (Mod. nach Miyakis et al. 2006)
Laborchemische Befunde
Klinische Auffälligkeiten
Mittel- bis hochtitrig erhöhte Antikörper (IgG/IgM) gegen Cardiolipin
oder gegen β2-Glykoprotein
oder Vorhandensein des Lupus anticoagulans, 2 × im Abstand von >12 Wochen gemessen,
und
… mindestens 3 Frühaborte vor der 10. Schwangerschaftswoche (SSW), bei gleichzeitigem Ausschluss fetaler bzw. maternaler anatomischer und hormoneller Auffälligkeiten sowie chromosomaler Ursachen beider Elternteilen oder
 
… eine Fehlgeburt nach der 10. SSW (inkl. intrauteriner Fruchttod), bei Ausschluss fetaler morphologischer Auffälligkeiten oder
 
… mindestens eine Frühgeburt vor der 34. SSW bei morphologisch normalem Fetus und schwerer, ansonsten ungeklärter fetaler Wachstumsrestriktion (Plazentainsuffizienz), Präeklampsie oder Eklampsie oder
 
… arterielle bzw. venöse Thrombose
Bei an einen APS leidenden Patientinnen werden dabei spezifische Antikörper gegen anionische Phospholipide (z. B. Cardiolipin, β2-Glykoprotein) bzw. phospholipidhaltige Strukturen oder Lupus anticoagulans nachgewiesen.
In höheren Titern finden sich diese Antikörper primär oder sekundär im Rahmen autoimmunologischer Erkrankungen: Hierbei sind Assoziationen zu einem systemischem Lupus erythematodes (SLE), einer rheumatoidem Arthritis oder einem M. Behçet etabliert.
Zur Bestätigung eines APS müssen die erhöhten Antikörpertiter nach frühestens 12 Wochen serologisch bestätigt werden, um transient erhöhte Laborparameter – wie z. B. im Rahmen viraler Infektionen – nicht als falsch-positiv einzustufen.
Klinisch bedeutsam sind die Antikörper durch ihre Beeinflussung des Gerinnungssystems via Verringerung der Fibrinolyse mittels einer reduzierten Protein-C-Aktivität. Ebenso zeigt sich antikörpervermittelt eine verringerte Antithrombinaktivität. Ein APS stellt dabei die bedeutsamste erworbene Thrombophilie dar. Während die Prävalenz der Antikörper in der Normalbevölkerung bei etwa 1–2 % liegt, ist sie bei Frauen mit habituellen Aborten signifikant erhöht (Prävalenz ca. 15 %), unbehandelt liegt ein bis zu 90 %iges Risiko eines erneuten Aborts in einer Folgegravidität vor (Übersicht bei Bohlmann et al. 2009).
Neben ihren direkten thrombophilen Effekten, die sich beispielsweise auch in einem vermehrten Auftreten intervillöser Fibrindepots manifestieren, ist insbesondere die Interaktion der Antikörper mit den Trophoblastzellen bedeutsam: Es findet sich durch diese ebenfalls gegen Epitope des Trophoblasten gerichteten Antikörper eine verzögerte und gestörte trophoblastäre Fusion, sodass deren Invasionskapazität eingeschränkt wird.
Empfehlung
Als Standardtherapie des APS in einer Schwangerschaft bzw. bei thromboembolischen Komplikationen gilt die Kombination aus niedrigdosierten Aspirin sowie Heparin (Toth et al. 2018).
Die Datenlage zu Therapieoptionen bei einem alleinigen Nachweis von Phospholipidantikörpern ohne anamnestische thromboembolische Ereignisse oder Schwangerschaftskomplikationen – z. B. im Rahmen einer Kinderwunschbehandlung – ist nicht eindeutig (Steinvil et al. 2012; Paulmyer-Lacroix et al. 2014). Somit kann nach aktuellem Stand keine evidenzbasierte Empfehlung zur analogen Antikoagulation im Rahmen der Prophylaxe eines (wiederholten) Implantationsversagens ausgesprochen werden.

Immunmodulatorische Therapieansätze

Heparine

Im Rahmen einer Schwangerschaft kommt es zu profunden Veränderungen des mütterlichen Gerinnungssystems (Tab. 2) in Richtung einer gesteigerten Gerinnungsaktivierung (Bohlmann 2011).
Tab. 2
Veränderung ausgewählter Gerinnungsfaktoren im Verlauf der Schwangerschaft. (Mod. nach Hofer et al. 2009)
Faktor
1. Trimenon
2. Trimenon
3. Trimenon
Fibrinogen
↑↑
↑↑↑
Faktor VII
↑↑
↑↑↑
Faktor IX
↑↑
↑↑↑
Faktor X
↑↑
↑↑↑
Faktor XII
↑↑
↑↑↑
Faktor VIII
von-Willebrand-Faktor
↑↑
↑↑↑
Thrombin-Antithrombin-Komplex
 
↑↑
Protein S
Thrombozytenzahl
 
Fibrinolyseaktivität
↓↓
↓↓
Plasminogenaktivator-Inhibitor-1
 
↑↑
↑↑↑
Cave
Bei einer Stimulationsbehandlung im Rahmen einer Kinderwunschtherapie zeigen sich analoge Veränderungen, sodass auch dieser Zeitraum bereits als risikobehaftet für Thrombosen gilt.
Abgesehen von rein therapeutischen Indikationen im Fall thromboembolischer Ereignisse kommen Heparine auch zur Verbesserung des Schwangerschafts-Outcome bei Patientinnen bei einer Kinderwunschbehandlung oder mit wiederholten Komplikationen wie habituellen Aborten zur Anwendung. Es greift jedoch zu kurz, davon auszugehen, dass die verschiedenen Heparine einzig antikoagulatorisch wirken. Bei fehlender Plazentagängigkeit weisen sie zahlreiche Effekte auf endometrialer und dezidualer Ebene (Tab. 3) auf, die bis dato in ihrer Komplexität nicht vollständig untersucht oder gar verstanden sind (Übersicht bei Nelson und Greer 2008 sowie Bohlmann 2011).
Tab. 3
Interaktionen von Heparin mit Faktoren, die im Rahmen der Implantation und der frühen Schwangerschaftsentwicklung eine Rolle spielen. (Mod. nach Nelson und Greer 2008)
Effektor
Effekte von Heparin
E-Cadherin
Down-Regulierung (unfraktioniertes Heparin und Enoxaparin)
„Granulocyte-macrophage colony stimulating factor“ (GM-CSF)
Erhöhung des GM-CSF
„Heparin-binding epidermal growth factor like growth factor“ (HBEGF)
Erhöhung des solublen HBEGF (sHBEGF)
Steigerung der sHBGF-Bindung
Heparanase
Hemmung
„Insulin-like growth factor“ (IGF)
Erhöhung des IGF-1
Interleukine (Il)
Erhöhung des Il-1
Erhöhung des Il-6
Steigerung der Il-11-induzierten STAT3-Aktivierung
Matrix-Metalloproteinasen (MMP)
Induktion der MMP-2-Expression
Induktion der MMP-9-Expression
Selektine
Beeinträchtigung der Adhäsion (UFH)
Beeinträchtigung der Bindung (Tinzaparin)
Keine Inhibierung (Enoxaparin)
Abhängigkeit der Effekte vom Molekulargewicht des verwendeten Heparins
„Tissue inhibitor of MMP“ (TIMP)
Reduktion der TIMP-1-Expression
Reduktion der TIMP-2-Expression
„Transforming growth factor β“ (TGF-β)
Verminderung des TGF-β1
Stellenwert
Klinische Studien über die Applikation von Heparin(en) zur Verbesserung der Schwangerschafts- und Austragungsraten im Rahmen einer Kinderwunschbehandlung brachten entweder keinen signifikanten Vorteil der Heparinanwendung oder sind durch methodischen Schwächen gekennzeichnet, sodass keine generelle Empfehlung zur Heparinapplikation ausgesprochen werden kann (Übersicht bei Bohlmann 2011). Eine ähnliche Konstellation stellt sich auch bei Frauen mit anamnestischen habituellen Aborten und Ausschluss eines APS dar, wo die Datenlage trotz eines guten Sicherheitsprofils wegen eines fehlenden Wirknachweises in großen prospektiv-randomisierten Studien gegen eine Heparinisierung in einer Folgegravidität zur Abortprophylaxe spricht (Bohlmann et al. 2010; Toth et al. 2018).

Progesteron als Immunmodulator

Die klinische Bedeutung des Progesterons geht weit über seine Rolle im Rahmen der Sekretionsphase des weiblichen Zyklus hinaus (Bohlmann et al. 2008). Progesteron ist in der Lage, vielfältige sich u. a. auf endometrialer, uteriner und immunmodulatorischer Ebene abspielende Wechselwirkungen zu induzieren.
So ist Progesteron wesentlich beteiligt an (Schindler 2005)
  • der sekretorischen Veränderung des Endometriums,
  • der endometrialen Dezidualisierung,
  • der Synthese von Proteinen für Implantation und Erhaltung der Schwangerschaft,
  • der Regulation der zellulären Immunität,
  • der Stimulation der dezidualen Lymphozytenproliferation,
  • der Suppression der Aktivität natürlicher Killerzellen,
  • der Suppression einer erhöhten zellulären Zytotoxizität,
  • dem „Shift“ von Th1- zu Th2-Zellen,
  • der Kontrolle uteriner Kontraktionen,
  • dem Erhalt der Zervixstabilität.
Eine Lutealphasenunterstützung durch Gestagene im Rahmen einer durch Down-Regulation mittels GnRH-Analoga gekennzeichneten IVF/ICSI-Behandlung ist aufgrund des dabei entstehenden Progesterondefizits immanent (Daya und Gunby 2004). In letzten Zeit ist insbesondere die Option der Prävention von Frühgeburten durch eine prolongierte Gestagengabe im 2. und 3. Trimenon in den wissenschaftlichen Fokus gerückt (Rode et al. 2009). Im Rahmen dieses Buchkapitels soll jedoch der Schwerpunkt auf der immunmodulatorischen Wirkung des Progesterons liegen.
Bei Patientinnen mit wiederholten Schwangerschaftskomplikationen wie habituellen Fehlgeburten wird ein Ungleichgewicht zwischen den die Trophoblastentwicklung hemmenden und fördernden Zytokinen – mit Oberflächenrezeptoren interagierende und somit intrazelluläre Signalwege beeinflussende Polypeptide – auf endometrialer Ebene beschrieben. Es fand sich in verschiedenen Untersuchungen insbesondere ein Ungleichgewicht zwischen der sog. Th1- und Th2-Zell-Reaktion. Ursächlich für solch eine gestörte Interaktion könnte dabei u. a. ein Mangel an Progesteron sein: Progesteron verschiebt dieses Ungleichgewicht in vitro in Richtung der Zytokine der protektiven Th2-Zell-Reaktion, insbesondere IL-4, IL-5 und LIF (Piccinni et al. 1995, 1998).
Weitere modulierende Effekte des Progesterons werden in der Synthese schwangerschaftsprotektiver Antikörper (Pandey et al. 2005) sowie der Stimulation des Progesteron-induzierten blockierenden „Faktors“ (PIBF) gesehen. Letzterer ist in der Lage, einer Aktivitätsinhibierung von NK-Zellen herbeizuführen sowie ebenfalls eine Th2-Antwort zu induzieren.
In der Tat konnte gemäß einer Cochrane-Analyse bei Frauen mit anamnestisch wiederholten Frühaborten in einer Folgegravidität ein vorteilhafter Effekt einer prophylaktischen Gestagengabe nachgewiesen werden (Haas und Ramsey 2013). Fragen zum optimalen Applikationsweg (vaginal, oral, intramuskulär) sowie Daten zu Dauer und Dosierung der Progesteronsubstitution sind noch nicht ausreichend beantwortet, sodass weitere prospektiv-randomisierte Studien notwendig erscheinen (Oates-Whitehead et al. 2003). Auch bestehen Unterschiede in Bezug auf die Art des Gestagens: Die aktuelle nationale Leitlinie empfiehlt bei habituellen Aborten die prophylaktische Gabe von synthetischem – nicht aber von natürlichem – Gestagen (Toth et al. 2018). Eine Gestagengabe zur generellen Abortprophylaxe bei Frauen mit spontan eingetretener Gravidität und unbelasteter Eigenanamnese scheint jedoch keine vorteilhaften Effekte zu haben (Haas und Ramsey 2013).
Eine klare Positionierung nimmt die Leitlinien-Kommission der DGGG auch bzgl. einer immunologischen Abklärung bei Frauen mit wiederholten Schwangerschaftskomplikationen ein: „Alloimmunologische Untersuchungen … sollten bei Frauen mit wiederholten Spontanborten ohne Hinweis auf eine präexistente Autoimmunerkrankung nicht außerhalb von Studien durchgeführt werden“ (Toth et al. 2018).

Aktive Immuntherapie

Bei Paaren mit wiederholten Fehlgeburten oder wiederholtem Implantationsversagen wird ebenfalls die Anwendung der sog. aktiven Immunisierung propagiert (Übersicht bei Rogenhofer et al. 2011). Die postulierte Rationale einer solchen aktiven Immunisierung liegt dabei in der Immunstimulation und damit einer verbesserten Immunerkennung in der Folgeschwangerschaft.
Das Konzept der aktiven Immunisierung beruht auf der Annahme einer erhöhten HLA-Übereinstimmung zwischen beiden Partnern.
Im Rahmen der Abklärung erfolgt daher zunächst eine HLA-Typisierung (HLA-Klasse-I-Antigene) beider Partner. Liegen dabei identische HLA-I-Antigene vor, erfolgt in einem zweiten Schritt eine Klasse-II-Antigentypisierung. Im Fall einer weiteren Übereinstimmung wird dann auf HLA-differente Zellen eines Spenders zurückgegriffen. Nach der Abnahme von 50–100 ml heparinisiertem Vollblut des Partners oder eines Spenders findet zunächst eine Lymphozytenpräparation statt, die in weiteren Schritten – mittels Dichtezentrifugation – extrahiert und konzentriert werden. Die unter sterilen Bedingungen gereinigten und resuspendierten Lymphozyten werden schließlich der Patientin injiziert. Nach 4 Wochen wird die Immunreaktion der „Geimpften“ durch Testung auf antipaternale HLA-Antikörper überprüft, welche ihrerseits im Rahmen einer Folgeschwangerschaft den Embryo vor dem maternalen Immunsystem mittels „coating“ schützen sollen. Veränderungen des peripheren Th1-/Th2-Verhältnisses bei der Empfängerin sind dabei in Hinblick auf den Schwangerschaftsausgang prognostisch nicht verwertbar (Wilczyński et al. 2012).
Die Nebenwirkungen der Immunisierungstherapie sind lokalen und systemischen Reaktionen intradermaler Vakzinationen gegen virale Infektionskrankheiten vergleichbar. Neben lokalen Ereignissen wie dem Auftreten von Rötungen, Schwellungen und Brennen finden sich in der Literatur auch – selten – Berichte über systemische Nebenwirkungen wie grippeähnliche Symptome, Fieber, etc. Zudem sind anaphylaktische Reaktionen sowie eine potenzielle Induktion von Autoimmunerkrankungen wie ein systemischer Lupus erythematodes denkbar (Rogenhofer et al. 2011). Aufgrund der Herkunft der Vakzine aus Fremdblut besteht weiterhin ein Restrisiko einer Transmission (viraler) Infektionskrankheiten sowie der Induktion irregulärer erythrozytärer und thrombozytärer Antikörper.
Insgesamt ist das theoretische Konstrukt einer aktiven Immunisierung an sich kritisch zu hinterfragen: Trophoblastzellen der fetomaternalen Grenzfläche tragen keine klassischen MHC I-, sondern atypische HLA-G- und HLA-E-Moleküle, die von den im Rahmen einer aktiven Immunisierung induzierten antipaternalen HLA-Antikörpern nicht erreicht werden.
Auch ist der Wirksamkeitsnachweis der aktiven Immunisierung nach Regeln der evidenzbasierten Medizin bis dato nicht erbracht, da zu ihrer Anwendung bei Kinderwunschpatientinnen bis dato keine prospektiv randomisierten, placebokontrollierten Studien vorliegen. Die wenigen, in PubMed gelisteten und bereits in den 1990er-Jahren veröffentlichten internationalen Studien wurden ohne Kontrollgruppen durchgeführt (Carp et al. 1994; Matsuyama et al. 1992). Auch Daten einer deutschen Arbeitsgruppe stammen nicht aus prospektiv randomisierten, placebokontrollierten Studien (Kling et al. 2006, 2008). Es können in diesem Studienansatz daher das Outcome beeinflussende Faktoren wie Effekte von „tender loving care“ im Immunisierungszyklus nicht ausgeschlossen werden, da die erfolglosen Vorzyklen der Patientinnen selbst bzw. das nationale IVF-Register als Vergleichsgröße fungierten.
Über die Langzeitentwicklung von nach aktiver Immunisierung geborenen Kindern liegen keine suffizienten Daten vor, sodass eine Aussage über potenzielle kindliche Risiken bis dato nicht möglich ist.
Stellenwert
Subsumierend kann somit nach heutigem Kenntnisstand die Anwendung der aktiven Immuntherapie zur Verbesserung des IVF-Outcomes aufgrund der insuffizienten Studienlage nicht empfohlen werden.
Zur Anwendung der aktiven Immuntherapie im Fall anamnestischer habitueller Aborte finden sich analoge Einschätzungen internationale Fachgesellschaften: Die Deutsche Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe hat die Anwendung der paternalen Lymphozytenimmunisierung an strenge Voraussetzungen geknüpft, wobei die Applikation vor dem Hintergrund möglicher mütterlicher und kindlicher Komplikationen gesehen werden und – wenn überhaupt – nur in Studien erfolgen sollte (Toth et al. 2018). Noch eindeutiger formuliert es die aktuelle Leitlinie (2011) des britischen Royal College of Obstetricians and Gynaecologists (RCOG): „The use of immunotherapy should no longer be offered to women with unexplained recurrent miscarriage“.

Passive Immuntherapie

Als „passive Immuntherapie“ wird die intravenöse Applikation von Immunglobulinen (IVIG) verstanden. Bei den im Rahmen der Reproduktionsmedizin applizierten Immunglobulinen handelt es sich um gepoolte Antikörper zahlreicher Blutspender, sodass das Antikörperprofil entsprechend variieren kann (Kleinstein 2009). Der Gabe dieser polyvalenten Antikörper wird ein immunmodulatorischer Effekt zugeschrieben, wodurch – beispielsweise bei Frauen mit wiederholtem Implantationsversagen – eine Komplementinaktivierung, hemmende Effekte auf Autoantikörper der Patientin, eine Aktivitätsminderung von NK-Zellen und eine Beeinflussung der Zytokinproduktion und postuliert werden.
In entsprechenden Studien bei Frauen in einer Kinderwunschbehandlung finden sich uneinheitliche Vorgehensweisen zu Beginn (Stimulationsbeginn, Follikelpunktion, Embryotransfer), Dosis, Therapieintervall und Dauer der sehr kostspieligen Applikationen. Die Indikationen für einen solchen Therapieansatz sind bis dato ebenfalls nicht ausreichend geklärt (Kallen und Arici 2003), schwerwiegende Nebenwirkungen wie anaphylaktische Reaktionen und eine potenzielle Infektionstransmission müssen beachtet werden.
Stellenwert
Hinweisen auf vorteilhafte Effekte einer passiven Immuntherapie in einer Metaanalyse von 10 Studien (Li et al. 2013) stehen dabei allerdings eine Reihe von Untersuchungen mit eindeutig negativen Ergebnissen entgegen (Übersicht bei Kleinstein 2009), sodass eine passive Immuntherapie zur Verbesserung der Schwangerschafts- und Austragungsraten im Rahmen einer Kinderwunschbehandlung nicht generell empfohlen werden kann. So empfiehlt die koreanische Leitlinie eine IVIG-Gabe nur bei Patientinnen mit „zellulären Immunanomalien“ und wiederholten Spontanaborten oder wiederholtem Implantationsversagen (Sung et al. 2017); die deutsche Leitlinie zu habituellen Aborten (Toth et al. 2018) führt aus, dass bei Frauen mit habituellen Aborten eine Therapie mit intravenösen Immunglobulinen zur Abortprophylaxe außerhalb von Studien nicht durchgeführt werden sollte (Toth et al. 2018). Eine nationale Positionierung bzgl. Patientinnen mit Implantationsversagen wird der aktuell in Arbeit befindlichen IVF-Leitlinie zu entnehmen sein.

Blockade des Tumornekrosefaktors

TNF-Blocker wie Infliximab, Etanercept, Adalimumab, Certolizumab und Golimumab kommen normalerweise in der Behandlung von Autoimmunerkrankungen wie rheumatoider Arthritis, Psoriasisarthritis, ankylosierender Spondylitis (M. Bechterew) sowie M. Crohn und Colitis ulcerosa zur Anwendung. Ihr Wirkprinzip besteht auf der Hemmung des hauptsächlich von Makrophagen ausgeschütteten Tumornekrosefaktors.
Der klinische Erfahrungshorizont dieser in ihrer primären Indikation sehr effektiven Präparate betrifft dabei einen Zeitraum von knapp 20 Jahren. Aufgrund der altersspezifischen Inzidenzen der jeweiligen Erkrankungen in der fertilen Lebensphase kann mittlerweile auch eine Reihe von Anwendungen in der Schwangerschaft überblickt werden (Clowse 2010).
Als typische Nebenwirkung der immunsuppressiven Therapie mit TNF-Blocker wird die Reaktivierung einer präexistenten Tuberkulose genannt. Zudem wurden u. a. erhöhte Inzidenzen demyelinisierender Erkrankungen sowie das paradoxe Neuauftreten eines systemischen Lupus erythematodes und pustulöser Psoariasitiden berichtet (Clowse 2010). Auch das bei immunsupprimierten Patienten beschriebene erhöhte Auftreten von Malignomen (z. B. Lymphom) muss Beachtung finden. Alle beschriebenen Therapeutika – mit Ausnahme von Etanercept allesamt Antikörper oder deren Fragmente (Certolizmab) – sind placentagängig. Im Rahmen ihrer Anwendung präkonzeptionell bzw. in der Schwangerschaft wurde bei TNFα-Blocker das erhöhte Auftreten von kindlichen Fehlbildungen (VATER- bzw. VACTERL-Anomalienkomplex) zumindest diskutiert (Carter et al. 2006), während andere Autoren methodische Mängel dieser Auswertung hervorheben (Clowse 2010).
Unabhängig davon ist als Grundlage der Anwendung in oben genannten Fällen eine schwere Autoimmunerkrankung der Schwangeren zu sehen, die eine Therapie mit TNF-Blockern aus medizinischer Indikation notwendig machte.
Es liegen Daten einer amerikanischen Arbeitsgruppe zur Anwendung von Adalimumab bei Frauen im Rahmen einer Kinderwunschbehandlung bzw. zur Anwendung von Etanercept oder Adalimumab bei Patientinnen mit habituellen Aborten vor, bei denen eine erhöhte endometriale TNF- Freisetzung postuliert worden war.
Bei 76 Patientinnen mit anamnestischen habituellen Aborten erfolgte eine retrospektive Auswertung einer Folgegravidität, die entweder mit Heparin allein (n = 21), der Kombination aus Heparin und intravenösen Immunglobulinen (IVIG) (n = 37) oder der Kombination aus Heparin, IVIG und einem TNF-α-Blocker (Etanercept oder Adalimumab) (n = 17) nicht randomisiert behandelt worden war (Winger und Reed 2009). Die Patientinnen waren in Hinblick auf Alter, anamnestische Abortanzahl, Thrombophilie und autoimmune Marker vergleichbar. Die Lebendgeburtenrate war mit 19 % im Heparinarm signifikant niedriger als in der mit Heparin + IVIG behandelten Gruppe (54 %) bzw. der Gruppe mit der Kombinationsbehandlung aus Heparin + IVIG + TNF-Blocker (71 %). In allen Gruppen traten nur minimale Nebenwirkungen auf; kindliche Fehlbildungen mit Ausnahme eines M. Down in der Heparin + IVIG-Gruppe wurden nicht detektiert (Winger und Reed 2009).
Auch im Rahmen einer IVF-Behandlung erfolgte eine Anwendung von TNF-Blockern: Bei 75 Patientinnen mit einem „erhöhten Verhältnis des Th1/Th2-Zytokinprofils“ fand ein (nicht randomisierter) Therapieansatz „nach klinischer Entscheidung“ in einem der 4 Arme „Adalimumab + intravenöse Immunglobuline (IVIG)“, „Immunglobuline allein“, „Adalimumab allein“ bzw. „keine Therapie“ statt. Tab. 4 zeigt das Outcome der jeweiligen Studienarme (Winger et al. 2009) dieser retrospektiven Auswertung.
Tab. 4
Anwendung von TNF-Blockern. (Nach Winger et al. 2009)
 
Gruppe I
Gruppe II
Gruppe III
Gruppe IV
p-Wert Gruppe I vs. IV
p-Wert Gruppe II vs. IV
 
Adalimumab + Intravenöse Immunglobuline
Intravenöse Immunglobuline allein
Adalimumab allein
Keine Behandlung
  
Patientenzahl
41
23
6
5
  
Anzahl anamnestisch erfolgloser IVF-Versuche
1,7 + 1,8
0,8 + 1,2
1,2 + 1,6
1,6 + 1,7
0,20
 
Anzahl transferierter Embryonen
2,1 + 0,3
2,0 + 0,2
2,2 + 0,4
1,8 + 0,4
0,07
 
Implantationsrate (pro transferiertem Embryo)
59 %
47 %
31 %
0 %
0,0007
0,009
Klinische Schwangerschaftsrate
80 %
57 %
50 %
0 %
0,0009
0,04
Lebendgeburtenrate
73 %
52 %
50 %
0 %
0,003
0,05
Es wurden dabei Zusammenhänge zwischen dem präkonzeptionellen TNF/IL-10-Zytokin-Quotienten und dem IVF-Outcome aufgestellt (Winger et al. 2011a).
An diesen Studien mit an sich beeindruckenden Ergebnissen und teilweise positiven Kommentaren der internationalen Literatur (Clark 2010) sind jedoch ausgewiesene methodische Schwächen – wie die Gabe des TNF-Blockers 2 Monate vor der Kinderwunschtherapie mit fehlendem Effektnachweis zum Zeitpunkt des Transfers, fehlende Randomisierung, fehlende Placebokontrolle etc. – zu bemängeln. Auch die Daten zum kindlichen Follow-up (Winger et al. 2011b) sind nicht schlüssig (Clowse 2010), da in dieser Auswertung wesentlich mehr Kinder in den Behandlungsarmen „IVIG“ bzw. „keine Therapie“ aufgeführt werden als in der ursprünglichen Publikation.
Stellenwert
Subsumierend kann nach heutigem Kenntnisstand von der Gabe von TNF-Blockern zur Verbesserung des IVF-Outcomes aufgrund der unsicheren Effekte, des niedrigen Evidenzniveaus bisheriger Studien, des fehlenden Langzeit-Follow-ups bei ungeklärtem Risiko im Hinblick auf die Entstehung von Malignomen sowie sonstiger Erkrankungen bei der – i. d. R. ansonsten gesunden (!) – Kinderwunschpatientin sowie der potenziellen Induktion von Fehlbildungen der Kinder nur abgeraten werden. Hier sind sicher zunächst weitere Daten aus dem therapeutischen Anwendungsbereich der Autoimmunerkrankungen abzuwarten, bevor klinische Studien bei Kinderwunschpatientinnen ethisch verantwortbar werden. Insbesondere ist eine unreflektierte Anwendung der TNF-Blocker außerhalb klinischer Studien bei Kinderwunschpatientinnen und aktuell unklarem Risiko zu vermeiden. Die nationale Leitlinie zu habituellen Aborten unterstreicht diesen Ansatz– eine Behandlung mit TNFα-Rezeptorblockern „soll außerhalb von Studien nicht durchgeführt werden“ (Toth et al. 2018).

Granulozytenkoloniestimulierender Faktor (G-CSF)

Der eigentlich aus der Behandlung einer chemotherapieassoziierten Neutropenie bekannte granulozytenkoloniestimulierende Faktor (G-CSF) weist auf endometrialer Ebene ebenfalls verschiedenartige Effekte auf. G-CSF wird vorwiegend von endometrialen Epithelzellen sezerniert, wobei ihm wegen seiner Interaktion mit immunkompetenten Zellen eine proinflammatorische Komponente zugeschrieben wird (Fahey et al. 2005). Besonders bedeutsam dürften auch die eine Dezidualisierung induzierenden Effekte auf endometriale Stromazellen sein (Tanaka et al. 2000).
Seit einiger Zeit wird nun die follikuläre G-CSF-Konzentration als prognostischer Faktor für die oozytäre Reife im Rahmen einer Kinderwunschbehandlung diskutiert (Salmassi et al. 2005; Lédée et al. 2011). Es liegen zudem erste Fallberichte über die erfolgreiche Expansion eines initial inadäquat aufgebauten Endometriums nach uterinen Spülungen mit G-CSF vor (Gleicher et al. 2011).
Eine prospektiv randomisierte, placebokontrollierte Studie berichtet zudem über einen vorteilhaften Effekt einer subkutanen G-CSF-Gabe zur Prävention von erneuten Fehlgeburten bei Frauen mit anamnestischen habituellen Aborten unklarer Genese: In der G-CSF-Gruppe (n = 35) lag die „baby take home rate“ mit 82,8 % signifikant (p = 0,006) höher als in der Placebogruppe (n = 33) mit 48,5 % (Scarpellini und Sbracia 2009).
Eine randomisierte Studie mit 100 Frauen und wiederholtem Implantationsversagen nach IVF/ICSI wies erhöhte biochemische Schwangerschafts- und Implantationsraten nach einer Einmalgabe von 300 μg G-CSF (Einmalgabe von 300 μg), jedoch keine erhöhte klinische Schwangerschaftsrate oder eine Verbesserung der Abortrate auf (Davari-Tanha et al. 2016).
Bis dato herrschen zahlreiche Unklarheiten bzgl. Zeitpunkt, Dosierung und Häufigkeit einer G-CSF-Gabe bei Frauen mit Kinderwunsch oder habituellen Aborten. Die nationale Leitlinie unterstreicht diesen Aspekt und führt aus, dass eine Therapie mit G-CSF „zur Abortprophylaxe bei Frauen mit wiederholten Aborten außerhalb von Studien nicht durchgeführt werden soll“ (Toth et al. 2018).
Stellenwert
Es ist somit sicherlich zu früh, die Gabe von G-CSF bei Kinderwunschpatientinnen bzw. Frauen mit habituellen Aborten generell zu empfehlen. Diese Aussage gilt umso mehr, als Hinweise aus Zellkulturexperimenten vorliegen, dass G-CSF die Proliferation und Migration maligner Zellen steigern kann (Gutschalk et al. 2006).

Zusammenfassung

Subsumierend lässt sich somit feststellen, dass mit Ausnahme der Behandlung der Autoimmunerkrankung Antiphospholipidsyndrom bis dato die Datenlage zur „immunologischen“ Behandlung in der Reproduktionsmedizin nicht durch Studien mit ausreichend hohem Evidenzniveau abgesichert sind – oder aber in solchen Studien ein Therapieerfolg eben nicht nachgewiesen werden konnte.
Es ist daher zum jetzigen Zeitpunkt unter der Maßgabe Primum nihil nocere von einem Einsatz „immunmodulatorischer“ Präparate wie TNF-Blocker, G-CSF und Verfahren der aktiven und passiven Immunisierung aufgrund des unklaren Therapieerfolges und potenzieller Risiken außerhalb klinischer Studien klar abzuraten.
Dies gilt gerade vor dem Hintergrund, dass es sich bei den uns konsultierenden Patientinnen i. d. R. um junge, ansonsten gesunde Frauen handelt, bei denen die Langzeitfolgen fragwürdiger „Therapie“-Ansätze nicht abzusehen sind.
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