Inseminationsbehandlung

Der früher häufig angewendete Postkoitaltest hat heutzutage kaum noch eine Relevanz, da dessen prädiktiver Wert relativ gering ist. Dennoch wurden Studien angelegt, die einen pathologischen Postkoitaltest als Indikation für eine intrauterine Insemination angaben. In einer Metaanalyse, in der 5 Studien erfasst wurden, zeigte sich allerdings kein positiver Effekt der intrauterinen Insemination bei Patientinnen, die einen pathologischen Postkoitaltest aufwiesen (Helmerhorst et al. 2005; Nawroth et al. 2010). Auch der sog. immunologische Effekt beim Nachweis von spermatozoenbindenden Antikörpern ist weitgehend unklar. Dies gilt sowohl für den Nachweis im Seminalplasma bzw. im zervikalen Mukus als auch im Serum der Paare.

Insofern bleiben als zervikale Faktoren klassische Indikationen wie eine zervikale Stenose nach operativen Eingriffen. Fraglich allerdings ist, inwieweit bei normalem Menstruationsvolumen tatsächlich intrazervikale Adhäsionen eine Schwangerschaft verhindern können, d. h. inwieweit in diesen Fällen die Spermienpassage beeinträchtigt wird.

Bezüglich der andrologischen Faktoren existieren immer noch keine eindeutigen Studien zu den genauen Mindestanforderungen an ein Spermiogramm für eine intrauterine Insemination. Die aktuellen Cochrane-Analysen machen aufgrund der mangelnden Studienqualität deutlich, dass noch keine eindeutigen Kriterien beschrieben werden können, die für oder gegen eine IUI sprechen (Bensdorp et al. 2007).

Eine größer angelegte Studie von Merviel et al. und ältere Daten sowie Übersichtsarbeiten lassen vermuten, dass die Gesamtzahl motiler Spermien nach Ejakulationspräparation >5 Mio. betragen sollten (Merviel et al. 2010; Ludwig 2004; Akanji und Bhattacharya 2010). Auch eigene Daten zeigen anhand von über 700 Inseminationen, dass der TMSC-Cut-off bei über 5 Mio. nach Präparation liegen sollte (Tetteh 2009). Beim TMSC unter 1 Mio. bzw. unter 5 % normal geformter Spermatozoen konnten Ombelet und Mitarbeiter bestätigen, dass eine erfolgreiche Insemination eher unwahrscheinlich ist (Ombelet 2003).

Eine andere Arbeit kam in der retrospektiven Analyse von über 1100 Inseminationszyklen bei 283 Paaren zu dem Schluss, dass die Gesamtanzahl der Spermien mehr als 10 Mio. betragen und die Gesamtmotilität bei über 30 % liegen sollte (Dorjpurev et al. 2011). Ebenso schlussfolgerten Schröder et al. (2004) in ihrer Übersichtsarbeit eine Grenze bei über 10 Mio./ml TMSC und 5 % normaler Morphologie für erfolgreiche Inseminationstherapien. Insgesamt sollte die normale Morphologie über 4 % liegen, um die Schwangerschaftsraten signifikant zu verbessern (Van Waart et al. 2001). Interessanterweise konnte keine Steigerung der Schwangerschaftsrate erzielt werden, wenn der TMSC über 10 Mio. lag (Van Voorhis et al. 2001).

Die empfohlene Abstinenz der Ejakulation vor einer Insemination wurde immer mit 3–4 Tagen angegeben, da dann das Maximum der TMSC beobachtet worden ist. Eine längere Abstinenz führt zu einer höheren Spermiendichte bei gleichzeitiger Abnahme der Motilität (Magnus et al. 1991). Andere Daten zeigen die Notwendigkeit einer kürzeren Abstinenz (Jurema et al. 2005; Marshburn et al. 2009).

Die Cochrane-Analyse von Verhulst et al. (2006) legte dar, dass eine Insemination im Vergleich zum optimalen Zyklusmonitoring eine 1,6-fache Steigerung der Schwangerschaftsraten ergab, hier wurden 6 prospektive randomisierte Studien mit über 500 Frauen eingeschlossen (Verhulst et al. 2006). Dieses konnte auch in neueren Arbeiten bestätigt werden (Farquhar et al. 2017).

Auch zeigte sich, dass die Insemination nach ovarieller Stimulation (Clomifen oder Gonadotropine) im Vergleich zur Insemination mit Spontanzyklus signifikante Verbesserungen zeigte.

In diesem Zusammenhang sollte aber erwähnt werden, dass intrauterine Inseminationen bei z. B. PCOS-Patientinnen mit unregelmäßigen Zyklen im Vergleich zum Zyklusmonitoring mit Clomifen keinen Vorteil ergeben (Abu Hashim et al. 2011). Neuere Daten von Wordsworth et al. (2011) konnten auch belegen, dass bei Paaren mit idiopathischer Sterilität eine Clomifenstimulation mit anschließender Insemination für 6 Monate keinen Vorteil bringt gegenüber abwartendem Verhalten. Die Autoren schließen daraus, dass die Insemination keinen Vorteil bringt bei diesen Paaren, insbesondere vor dem Hintergrund der Kosteneffektivität (Wordsworth et al. 2011).

In einer Übersichtsarbeit und ausführlichen Zusammenfassung der bis dahin vorhandenden Literatur kam Greb (2004) zu dem Schluss: „Wenn bestimmte Voraussetzungen erfüllt sind, kann mittels ovarieller Stimulation in Verbindung mit intrauteriner Inseminationen über eine limitierte Anzahl von Behandlungszyklen eine 3-bis 5-fache Erhöhung der monatlichen Fruchtbarkeitsrate bei vorliegender Endometriose erzielt werden“ (Greb 2004, S. 196).

Eine Indikation zur intrauterinen Insemination kann bei der Impotentia coeundi gegeben sein, sofern eine Korrektur, z. B. der anatomischen Defekte, und bestimmte andere Maßnahmen nicht möglich sind. Psychogene Faktoren können unter dem Druck des Kinderwunsches nur schwer behoben werden – eine Begleitung ist jedoch in jedem Fall sinnvoll. Das gleiche gilt für Patientinnen mit Vaginismus, bei denen zusätzlich eine psychosomatische und psychotherapeutische Diagnostik und Therapie eingeleitet werden sollte. Bei weiterhin bestehendem Vaginismus und Kinderwunsch ist eine intrauterine Insemination hier als Möglichkeit gegeben.

Ein weiterer Aspekt ist die Insemination bei HIV-betroffenen Paaren mit Kinderwunsch, insbesondere die Therapie bei HIV-Infektionen des Mannes und Nichtinfektiosität der Frau. Bei HIV-positiven Männern ist die homologe Insemination nach entsprechender Kryokonservierung der Spermien und spezifischen Aufbereitungsschritten die Standardmaßnahme, wenn die Spermiogrammparameter normal oder nur leicht eingeschränkt sind. Durch Dichtegradientenzentrifugation wird nach PCR-Testung auf HIV das Seminalplasma und Zellfraktionen von Spermien getrennt. Nach 2 Waschschritten soll das Spermienpellet mit Kulturmedium bedeckt und inkubiert werden (37 °C). Die motilen Spermien befinden sich dann anschließend in der oberen Grenzschicht. Es erfolgt eine erneute hochsensitive PCR-Testung auf HIV-Nukleinsäuren mit anschließender Kryokonservierung (Kupka et al. 2007; Tandler-Schneider et al. 2008).

Durch eine hohe Qualitätssicherung der zusammengeschlossenen reproduktionsmedizinischen Zentren konnte eine Multicenterstudie mit über 1000 Paaren mit HIV-positiven Partnern und über 3300 Behandlungszyklen zeigen, dass es zu keiner Serokonversion der HIV-negativen Partnerin kam (Bujan et al. 2007; Vitorino et al. 2011).

Im Rahmen der intrauterinen Insemination gilt die donogene Insemination als weitere Maßnahme im Rahmen der Reproduktionsmedizin, auch wenn durch die Verfahren der intrazytoplasmatischen Spermieninjektion (ICSI) die Rate der donogenen Inseminationen jährlich rückläufig ist und derzeit bei ca. 1000 Geburten pro Jahr nach donogener Insemination liegt. Die hauptsächlichen Indikationen der donogenen Insemination sind (Katzorke 2007):

Bei der donogenen Insemination werden zusätzliche Kriterien in der Diagnostik der Samenspender gefordert (Arbeitskreis für donogene Insemination e.V., www.donogene-Insemination.de). Zur Organisation und rechtlichen Regulierung einer Samenbank wird auf das Kap. „Samenbanken: Organisation und rechtliche Regulierungen“ verwiesen.

Darüber hinaus sei hier auf die Arbeit von Thorn und Wischmann (2010) und auf das Kap. „Psychosomatik und psychosoziale Betreuung in der Reproduktionsmedizin“ verwiesen. Auch die psychosozialen Aspekte der Spendersamenbehandlung sollten dabei berücksichtigt werden (Wischmann 2008).

Eine wichtige Frage, die stets in den Praxen und in reproduktionsmedizinischen Zentren gestellt wird, ist, ob gegenüber Inseminationen im Spontanzyklus eine intrauterine Insemination nach vorheriger Stimulation mit einem Gonadotropin- oder mit einem Clomifenpräparat Vorteile bringt. In einer größeren Metaanalyse bei idiopathischer Sterilität konnte gezeigt werden, dass die Schwangerschaftsrate nach einer ovariellen Stimulation signifikant höher ist als bei einer Insemination im Spontanzyklus (Verhulst et al. 2006).

Weitere Untersuchungen zeigten etwas konträre Ergebnisse. Einige Publikationen gaben an, dass die Gonadotropinstimulation die Schwangerschaftsrate gegenüber der Clomifenstimulation um nahezu das 2-fache erhöht (Cantineau et al. 2007a, b). Eine andere Publikation von Dankert et al. (2007) zeigte keinen signifikanten Unterschied im Erfolg einer Insemination nach Clomifen- oder FSH-Stimulation. Bei einer Follikelreifungsstörung ist sicherlich eine Stimulation zur Vorbereitung auf die Insemination in jedem Fall sinnvoll.

Eine ältere Metaanalyse belegte ein geringradigen Vorteil des rekombinierten FSH (recFSH) gegenüber dem hochgereinigten FSH (hpFSH) in Bezug auf die Schwangerschaftsrate (Matorras et al. 2011).

Auch sollte in diesem Zusammenhang berücksichtigt werden, dass in Deutschland die gesetzliche Krankenkasse 50 % einer Insemination übernimmt, bei Gonadotropinstimulation 3 Versuche, bei einer Clomifenstimulation 8 Versuche. Die Kosten nach einer Clomifenstimulation für die Insemination sind erheblich geringer als die Kosten für die Stimulation mit Gonadotropinpräparaten (Gesamtkosten derzeit ca. 200 Euro vs. 700 Euro).

In vielen retrospektiven Studien konnte das höhere Risiko von Mehrlingsschwangerschaften nach FSH-Stimulation bei einer Insemination klar verifiziert werden (Tab. 1). Die Anwendung von GnRH-Antagonisten zur Verhinderung eines vorzeitigen LH-Anstiegs im Rahmen der FSH-Stimulation zur Insemination sollte aufgrund der höheren Kosten kritisch gesehen werden. Auch wird der Einfluss der GnRH-Antagonisten auf die Schwangerschaftsrate kontrovers diskutiert (Cantineau et al. 2011; Bakas et al. 2011).

Nach den Daten von guten randomisierten, kontrollierten Studien von 503 Paaren bei idiopathischer Sterilität von Reindollar et al. (2010) konnte gezeigt werden, dass nach 3 Inseminationen mit Clomifenstimulation eine anschließende FSH-Stimulation nicht sinnvoll ist. Es sollte dann direkt auf eine invasivere reproduktionsmedizinische Maßnahme übergegangen werden, wie die IVF bzw. ICSI (Tab. 2).

Nach Aboulghar et al. (2000) sind 3 bis maximal 6 intrauterine Inseminationen indiziert. Die Schwangerschaftsrate ist in den Versuchen 4–6 bereits rückgängig, dies bestätigen auch eigene Daten mit über 700 Inseminationen (Aboulghar et al. 2010; Tetteh 2009). Einige Publikationen, u. a. die von Custers et al. (2009), raten sogar zu bis zu 9 Zyklen der Insemination, andere sehen dies kritisch. Dickey et al. (2002) konnten anhand von über 3300 Inseminationszyklen zeigen, dass nach 4 bis maximal 6 Zyklen der Insemination diese Form der Therapie ausgeschöpft ist und weiterführende Maßnahmen (IVF/ICSI) durchgeführt werden sollten (Dickey et al. 2002; Nawroth et al. 2010).

In letzter Zeit wird zunehmend Letrozol zur Stimulation bei Inseminationen verwendet. Ausschlaggebend war wahrscheinlich die Arbeit von Legro und Mitarbeiter in NEJM 2014, die eine höhere Schwangerschaftsrate nach Letrozol bei PCOS-Patientinnen zeigte im Vergleich zur First-line-Therapie Clomifen (Legro et al. 2014). In dieser Arbeit konnte allerdings auch gezeigt werden, dass das Endometrium nicht höher aufgebaut war bei Letrozol im Vergleich zu Clomifen. Auch in früheren Arbeiten konnte ein Vorteil von Letrozol bei der Insemination im Vergleich zu Clomifen dargestellt werden; hierbei wurde allerdings 9 Tage Letrozol und 100 mg Climifen gegeben. In dieser randomisierten Studie war das Endometrium in der Letrozol-Gruppe höher aufgebaut (Fouda und Sayed 2011). Andere Arbeiten konnten dies bestätigen durch Untersuchungen von Stimulationen mit Clomifen und HMG versus Letrozol und HMG (Liu et al. 2016).

Die anhaltende Diskussion „Wie dick muss das Endometrium bei der Insemination wirklich sein, damit es zu einer Schwangerschaft kommt?“ ist weiterhin nicht geklärt und wird kontovers diskutiert. In einer neuen Übersichtsarbeit von Weiss und Mitarbeitern wird deutlich, dass es keinen Beweis gibt, der einen Zusammenhang zwischen Endometriumsdicke und Schwangerschaftsrate bei Stimulation zur Insemination zeigt. Fünf randomisierte Studien zeigten allerdings keinen Unterschied in der Endometriumsdicke bei Letrozol- versus Clomifen-Stimulation (Weiss et al. 2017).

Eine Lutealphasenunterstützung ist bei Inseminationen im Spontanzyklus oder monofollikulärer Reaktion auch nach Clomifen nicht erforderlich (Kyrou et al. 2010). Allerdings sollte bei polyfollikulärer Reifung (>2 Follikel) nach ovarieller Stimulation zur Insemination oder auch bei der Gonadotropinstimulation eine Gestagengabe in der Lutealphase durchaus diskutiert werden, da sich zum Teil höhere Schwangerschaftsraten zeigen (Erdem et al. 2008). In einer kürzlich publizierten Übersichtsarbeit von Green und Mitarbeiten bei über 4000 Inseminationszyklen konnte nochmals dargelegt werden, dass eine Lutealphasenunterstützung mit Progesteron bei Inseminationen nach Clomifen oder Clomifen in Kombination mit Gonadotropinen keinen positiven Effekt auf die Schwangerschaftsrate hat. Bei reiner Gonadotropinstimulation scheint es einen positiven Effekt zu geben (Green et al. 2017). Es gibt Hinweise, dass die supraphysiologischen Östradiolwerte in der späteren Follikelphase zu einer negativen Rückkopplung und Hemmung der LH-Freisetzung führt und dabei die Funktionsfähigkeit des Corpus luteum stört (Beckers et al. 2003; Nawroth et al. 2010). Es ist dabei unerheblich, ob die Gabe von Progesteron vaginal durch Crinone® (Merck Serono) oder durch Utrogest® 200 mg 3 × 1 (Dr. Kade/Besins Pharma GmbH) bzw. Famenita® 200 3 × 1 (exeltis) oder Prolutex® (IBSA) Spritzen s.c. durchgeführt wird.