Natürlicher Zyklus und Spontanschwangerschaftsraten

Bei der Beurteilung der Sinnhaftigkeit und Effektivität reproduktionsmedizinischer Maßnahmen spielen Fragen nach dem „normalen“ Zyklus und den natürlichen Schwangerschaftsraten eine wichtige Rolle. Leider ist heute das Wissen über den normalen Zyklus eher gering, da viele gängigen medizinischen Maßnahmen wie z. B. die Einnahme hormoneller Kontrazeptiva über Jahre und Jahrzehnte den normalen Zyklus für viele Frauen nicht mehr erfahrbar machen (Frank-Herrmann et al. 2006).

Aus den in der deutschen Zyklusdatenbank mit derzeit über 36.000 natürlichen Zyklen dokumentierten Informationen zeigt sich als ein nicht selbstverständliches Ergebnis, dass der normale weibliche Zyklus im Gegensatz zu den gängigen Vorstellungen eine große Schwankungsbreite hat:

Dies bestätigen Ergebnisse anderer Arbeitsgruppen (Wilcox et al. 2000). Der Eisprung „in der Zyklusmitte“ ist eine nicht hilfreiche Vereinfachung, und der „gezielte“ Geschlechtsverkehr liegt demzufolge nicht unbedingt im fertilen Fenster (Fehring 2002; Fehring et al. 2006).

Um die beobachtbaren Zyklusphänomene richtig zu deuten, ist es sinnvoll, die Physiologie des normalen Zyklus zu kennen und bei der Interpretation von Zyklusaufzeichnungen (z. B. Basaltemperaturkurven) auch zu nutzen:

Der Menstruationszyklus ist nicht mit dem ovariellen Zyklus gleichzusetzen, sondern ist dessen 4-wöchige Endphase. Der ovarielle Zyklus mit der Entwicklung vom Primärfollikel bis zum sprungreifen Tertiärfollikel dauert ca. 1 Jahr (Gougeon 1990). Noch ist unbekannt, wie lange dabei die vorgeschaltete Initiationsphase mit der Entwicklung vom Primordial- zum Primärfollikel dauert.

Bis zum Auftreten des Antrums in der Follikelwand wird die follikuläre Entwicklung ausschließlich durch lokale Wachstumsfaktoren gesteuert. AMH kontrolliert dabei als sehr wichtiger parakriner Faktor die Follikelrekrutierung aus dem ruhenden Follikelpool wobei vorwiegend hemmende Wirkungen bestehen. Es wird in den Granulosazellen der kleinen antralen Follikel (2–7 mm) synthetisiert. In den verbleibenden Wochen bis zur Ovulation, auch sekundäre Rekrutierung genannt, steigen die FSH-Empfindlichkeit und die Aktivität der Aromatase. Diese Abläufe sind durch die Frau nicht direkt beobachtbar.

Antrale Follikel werden von einer schmalen Theca-externa-Schicht umgeben. Bereits unter geringem LH-Einfluss findet dort die ovarielle Androgensynthese statt. Nach Passage der Basalmembran werden die Androgene von den Granulosazellen der Theca interna FSH-abhängig zu Östrogenen aromatisiert. Die größte FSH-Sensibilität haben die Follikel zur Zeit des luteofollikulären Übergangs in der frühen Follikelphase. Im Prozess der Follikelselektion spielt AMH eine sehr wichtige Rolle, weil es einerseits die FSH-Wirkung am wachsenden Follikel hemmt und selbst wiederum durch das von den Granulosazellen synthetisierte Östradiol gehemmt wird. FSH induziert in den Granulosazellen die Bildung von LH-Rezeptoren, so dass dort nach dem LH-Anstieg und der Ovulation die Biosynthese der Lutealphasenhormone Östradiol und Progesteron startet. Kommt es nicht zum Eintreten einer Schwangerschaft, stirbt das Corpus luteum durch Apoptose (Erickson und Shimasaki 2001).

Diese zyklischen Abläufe bedingen die schwankenen Konzentrationen der wichtigsten ovariellen Steroide im Zyklus:

Die genitalen und extragenitalen Wirkungen dieser Hormone sind für die zyklischen Veränderungen bei einer Frau verantwortlich, und nur diese können selbst beobachtet werden (s. unten), spiegeln indirekt aber die Vorgänge im Ovar in den vergangenen Monaten der Follikelreifung wider.

Gesteuert wird der Menstruationszyklus aus Kerngebieten im Hypothalamus (Hypothalamus-Hypophysen-Ovar-Achse). Die hypothalamischen Kerngebiete reagieren unterschiedlich auf die ovariellen Steroide (Hemmung, Stimulation). Da die primäre Rekrutierung und Follikelreifung im Ovar größtenteils gonadotropinunabhängig verläuft, kommt dem Ovar selbst eine passive Steuerungsfunktion zu. Das erklärt, warum das Zyklusgeschehen einer Frau nicht nur altersabhängig variabel ist (Einregulierung des Zyklusgeschehens bzw. später im Leben Ausklingen der ovariellen Funktion), sondern auch phasenweise großen Schwankungen unterworfen sein kann.

Die Schwankungen in der Zykluslänge spielen sich zunächst ausschließlich in der Follikelphase mit entweder normal langer, verzögerter oder auch akzelerierter Follikelreifung ab. Verläuft die Follikelentwicklung weitgehend ungestört, kommt es zu einer stabilen Gelbkörperfunktion, die 12–14 Tage andauert. Die Lebensdauer des Corpus luteum wird dann durch programmierten Zelltod beendet, es sei denn, eine Schwangerschaft ist eingetreten. Insofern kann die Lebensdauer des Corpus luteum als ovarielle Uhr betrachtet werden (Erickson und Shimasaki 2001).

Die meisten Tage im Zyklus sind unfruchtbar. Die Fruchtbarkeit einer Frau im eigentlichen Sinne wird durch die Lebenszeit der menschlichen Eizelle bestimmt. Getriggert durch die ansteigende Östradiolkonzentration im Serum kommt es nach einer anfänglichen Hemmung der Gonadotropinsekretion zu einer plötzlichen Stimulierung und zum präovulatorischen LH-Anstieg. Etwa 24–36 h danach geschehen 90 % aller Eisprünge.

LH gibt den entscheidenden Impuls zur Vollendung der ersten Reduktionsteilung der Eizelle, die damit potenziell befruchtungsfähig wird. Dieser Zustand ist nur von kurzer Dauer (12 bis maximal 24 h mit gegen Ende stark abnehmendem Fertilisationspotenzial). Durch die mehrtägige Befruchtungsfähigkeit menschlicher Spermien im inneren Genitale ergibt sich eine entsprechend lange fruchtbare Zeit im Zyklus.

Der LH-peak liegt in ca. 25 % der Fälle postovulatorisch (Roos et al. 2015).

Tab. 1 zeigt die Schwangerschaftswahrscheinlichkeit an den verschiedenen Tagen des Zyklus anhand der Daten einer europäischen Multicenter-Studie (Colombo und Masarotto 2000; Masarotto und Romualdi 1997). Die Tabelle zeigt, dass die Wahrscheinlichkeit einer Konzeption an den präovulatorischen Tagen (≤1 Tag präovulatorisch) am höchsten ist.

Die durchschnittliche Empfängniswahrscheinlichkeit im Zyklus liegt bei 28 % (Colombo-Masarotto-Daten) bis 35 % pro Zyklus (Bilian et al. 2010), wenn Verkehr an mehreren fruchtbaren Tagen stattgefunden hat.

In der Epidemiologie können wir Konzeptionswahrscheinlichkeiten auf einzelne Zyklustage, einen gesamten Menstruationszyklus oder eine Folge von Zyklen (kumulative Konzeptionsraten oder „time to pregnancy“) beziehen. In Abschn. 2 haben wir bereits die Konzeptionswahrscheinlichkeiten für die einzelnen Zyklustage bzw. einen gesamten Menstruationszyklus angegeben für den Fall, dass die fruchtbaren Tage bekannt sind und tatsächlich auch ein ungeschützter Verkehr stattgefunden hat. Schätzungen von täglichen Konzeptionswahrscheinlichkeiten haben methodische Vorteile, da im statistischen Modell gut Adjustierungen für Kofaktoren (Alter, Umweltfaktoren, Lifestyle u. a.) möglich sind und daher ihr Einfluss leichter hochgerechnet werden kann.

Dazu zeigen zwei prospektive Studien, dass die menschliche Fruchtbarkeit höher ist, als häufig angenommen wird. Die Studien kommen mit völlig unterschiedlicher Methodik zu übereinstimmenden Ergebnissen (Wang et al. 2003; Gnoth et al. 2003b).

Abb. 2 zeigt die kumulative Konzeptionswahrscheinlichkeit für Frauen, die schließlich schwanger wurden (Gnoth et al. 2003a). Dabei zeigt sich, dass die meisten Schwangerschaften innerhalb der ersten 6 Zyklen eingetreten sind und von den schließlich erfolgreichen Paaren lediglich 2 % länger als 12 Zyklen gewartet haben. Besonders interessant ist hier der Alterseffekt. Im unselektierten Kollektiv (Abb. 1) findet man wie erwartet eine deutliche Abnahme der kumulativen Schwangerschaftswahrscheinlichkeit mit zunehmendem Alter. Wie Abb. 3 jedoch deutlich zeigen, findet man bei schließlich erfolgreichen Paaren keine solche statistisch signifikante Abnahme der kumulativen Schwangerschaftsrate.

Bei Spontanschwangerschaftswahrscheinlichkeiten bei Paaren mit mehr als 12 Monate lang unerfülltem Kinderwunsch ermittelte 1997 eine große prospektive Beobachtungsstudie an 726 Paaren über insgesamt 9915 Monate eine kumulative Lebendgeburtenrate nach 36 Monaten von durchschnittlich 52,45 % (Snick et al. 1997). Besonders hohe kumulative Lebendgeburtenraten erreichten Paare mit idiopathischer Sterilität, kurzer Dauer des unerfüllten Kinderwunsches sowie sekundärer Sterilität.

Auf eine vorliegende Subfertilität kann zunächst nur aus der Zahl bisher erfolgloser Zyklen, d. h. kein Eintritt der gewünschten Schwangerschaft, geschlossen werden. Abb. 4 zeigt die Spontanschwangerschaftswahrscheinlichkeit im nächsten Zyklus in Abhängigkeit von der Zahl bisher erfolgloser Zyklen und dem Alter der Frau.

Diese Modellrechnung zeigt, wie die Spontankonzeptionsaussichten mit der Zahl bisher erfolgloser Zyklen und dem Alter der Frau sehr stark abnehmen. Wie zu erwarten, reduziert sich der Alterseffekt mit der Zahl erfolgloser Zyklen deutlich.

Für die Beratung von Paaren mit unerfülltem Kinderwunsch, die Indikationsstellung weiterer Diagnostik und ggf. Einleitung von therapeutischen Maßnahmen ist auf der Basis oben genannter Studien die in Tab. 2 dargestellte Einteilung hilfreich:

Im Vergleich zu den Ergebnissen nach ART (Myers et al. 2008; Gnoth et al. 2011) ist damit „fertility awareness“ bei vielen Paaren sinnvoll.