Reproduktionsmedizin
Autoren
Kay Neumann und Georg Griesinger

Polyzystisches Ovarsyndrom (PCOS)

Bereits 1721 wurde durch Antonio Vallisneri, einem Mediziner, Wissenschaftler und Naturforscher aus Padua, das polyzystische Ovarsyndrom (PCOS) anhand auffallend großer Ovarien bei einer verheirateten, infertilen Frau beschrieben. 1935 berichteten Stein und Leventhal von Zyklusunregelmäßigkeiten und Hirsutismus bei einer Gruppe von Frauen mit großen sowie mit einer hohen Anzahl an Follikeln versehenen Ovarien. Als Therapie wurde im Jahre 1948 von Stein und Leventhal eine chirurgische Keilresektion am Ovar postuliert, welche in einer Studie zu einer postoperativen Schwangerschaftsrate von 65 % führte. In der Folge wurde das PCOS auch lange als Stein-Leventhal-Syndrom bezeichnet.

Geschichte des polyzystischen Ovarsyndroms

Bereits 1721 wurde durch Antonio Vallisneri, einem Mediziner, Wissenschaftler und Naturforscher aus Padua, das polyzystische Ovarsyndrom (PCOS) anhand auffallend großer Ovarien bei einer verheirateten, infertilen Frau beschrieben (Vallisneri 1721). 1935 berichteten Stein und Leventhal von Zyklusunregelmäßigkeiten und Hirsutismus bei einer Gruppe von Frauen mit großen sowie mit einer hohen Anzahl an Follikeln versehenen Ovarien (Stein und Leventhal 1935). Als Therapie wurde im Jahre 1948 von Stein und Leventhal eine chirurgische Keilresektion am Ovar postuliert, welche in einer Studie zu einer postoperativen Schwangerschaftsrate von 65 % führte (Stein et al. 1948). In der Folge wurde das PCOS auch lange als Stein-Leventhal-Syndrom bezeichnet.

Diagnostik des PCOS

Per definitionem ist ein Syndrom das gleichzeitige und gemeinsame Auftreten mehrerer Symptome. Die Diagnose PCOS ist eine Ausschlussdiagnose, andere endokrinologische Erkrankungen müssen als Verursacher einzelner Symptome zuvor weitestgehend ausgeschlossen worden sein. 2004 definierte das ESHRE/ASRM-Konsensustreffen das PCOS als gleichzeitiges Vorliegen von 2 der 3 folgenden Kriterien (Rotterdam-Kriterien) (Rotterdam ESHRE/ASRM-Sponsored PCOS Consensus Workshop Group 2004):
Definition PCOS
  • Klinische und/oder laborchemische Hyperandrogenämie
  • Zyklusunregelmäßigkeiten im Sinne einer Oligo-/Amenorrhö
  • Polyzystisches Ovar (ein- oder beidseitig ≥12 Follikel 2–9 mm pro Ovar und/oder Ovarvolumen >10 ml)
Diagnosekriterien
  • Hyperandrogenämie: Ein Serum-Hormonstatus (LH, FSH, AMH, Östradiol, freies Testosteron, Sex-Hormon-Binding-Globulin (SHBG), Prolaktin, ggf. inklusive Androstendion und Dehydroepiandrosteron Sulphat [DHEAS]) sollte zwischen 1. und 5. Zyklustag bzw. bei Amenorrhö ohne Zyklusbindung erhoben werden. Während der laborchemische Nachweis einer Hyperandrogenämie gut objektivierbar ist, unterliegt die Diagnose einer klinischen Hyperandrogenämie dem subjektiven Eindruck des Untersuchers. Eine klinische Hyperandrogenämie (Seborrhö, Akne, androgenes Behaarungsmuster) kann von der Patientin leicht durch entsprechende Pflege/Kosmetik verborgen werden. Darüber hinaus kann eine starke Varianz im Ausmaß des Hirsutismus ethnisch begründet sein. Daher ist es ratsam, in der täglichen Routine die Diagnose einer klinischen Hyperandrogenämie zurückhaltend zu stellen. Auch Akne oder Alopezie können unspezifische Zeichen für eine Hyperandrogenämie sein. Objektiviert werden kann eine klinische Hyperandrogenämie durch den Ferriman-Gallwey-Score (Ferriman und Gallwey 1961).
  • Zyklusunregelmäßigkeiten im Sinne einer Oligo-/Amenorrhö: Regelhaft ist die Zyklusanamnese bereits wegweisend für die Diagnostik einer Oligo- (>35 d) oder Amenorrhö. Bei unklaren Angaben oder zur Absicherung des Verdachts ist eine sonografische Follikulometrie im Zyklusverlauf in Kombination mit einer laborchemischen Ovulationskontrolle geeignet.
  • Polyzystische Ovarmorphologie: Als polyzystisch definiert ist der sonographische Nachweis von ≥12 Follikeln von 2–9 mm Durchmesser und/oder ein Volumen von zumindest einem Ovar von >10 ml. Die Untersuchung der Ovarien erfolgt per transvaginaler Sonografie. Der subjektive Eindruck des Untersuchers alleine ist nicht ausreichend zur Feststellung einer PCOS-Morphologie und kann zur Überdiagnose des PCOS führen. Bei Nachweis einer Zyste oder eines Graafschen Follikels muss die Ultraschalluntersuchung im Folgezyklus wiederholt werden. Unter der Einnahme von oralen Kontrazeptiva kann eine sonografische Beurteilung der Ovarien nicht durchgeführt werden. Für peri- oder postmenopausale Frauen gibt es keine entsprechenden Diagnosekriterien. Bei Frauen unter 35 Jahren sind „polyzystische Ovarien“ im Sinne des PCOS-Diagnosekriteriums bei mehr als 50 % zu finden (Lauritsen et al. 2014).
Die Diagnosekriterien des PCOS unterlagen in der Vergangenheit einem lebhaften Diskurs, der u. a. die Rotterdam-Kriterien in Frage stellte. So wurde moniert, dass für das PCOS insbesondere die Hyperandrogenämie charakteristisch sei. Die Diagnose PCOS kann jedoch anhand der Rotterdam-Kriterien auch ohne das Vorliegen einer Hyperandrogenämie gestellt werden (Vorliegen von 2 von 3 Kriterien) (Azziz et al. 2006). Daher wurde 2012 auf Betreiben des „National Health Institute“ (NIH) die Verwendung einer Subklassifikation in Ergänzung zu den Rotterdam-Kriterien empfohlen (NIH 2012) (Tab. 1).
Tab. 1
Verschiedene PCOS-Phänotypen. (Mod. nach Lizneva et al. 2016)
Parameter
Phänotyp A
Phänotyp B
Phänotyp C
Phänotyp D
Hyperandrogenämie
+
+
+
Zyklusstörung
+
+
+
PCOS-Morphologie
+
+
+
Klassifizierung
NIH-Kriterien 1990
+
+
  
ESHRE/ARSM-Kriterien 2003
(Rotterdam-Kriterien)
+
+
+
+
„Androgen Excess & PCOS Society“-Kriterien 2006
+
+
+
 

Epidemiologie

Literaturangaben zur Prävalenz des PCOS variieren in Abhängigkeit von Diagnosekriterien und der Ethnie der Patientinnen. So ist die Prävalenz unter Anwendung der Rotterdam-Kriterien höher (6–21 %) als nach NIH-Kriterien (5–10 %). Die höchste Prävalenz wird für die Türkei 19,9 % (Yildiz et al. 2012) und Australien (21,3 %) berichtet (Boyle et al. 2012). Da für Deutschland konkrete Studiendaten fehlen, wird von einigen Autoren eine Prävalenz von 4–12 % angenommen.
In einer Studie der Universität Kopenhagen zeigt sich eine Prävalenz des PCOS nach Rotterdam-Kriterien von 16,6 %. Durch Austausch des Kriteriums PCOS-Morphologie in der Ultraschalluntersuchung durch antralen Follikelcount >19 bzw. durch einen Serum-AMH-Wert >3,5 pmol/l sank die Prävalenz auf 6,3 % bzw. 8,5 % (Lauritsen et al. 2014). Die Sinnhaftigkeit einer Verwendung eines definierten Serum-AMH-Grenzwerts bei der Diagnosestellung PCOS hat sich in weiteren Studien bestätigt (Dewailly et al. 2014a).

Evolutionäre Aspekte des PCOS

Auf den ersten Blick scheint eine hereditäre Komponente bei einem Syndrom, welches zur Subfertilität führt, wenig plausibel. Beim PCOS jedoch ist eine genetische Komponente inzwischen durch zahlreiche Studien gezeigt worden. Interessanterweise wurden in verschiedenen ethnischen Gruppen die gleichen PCOS-begünstigenden Gen-Loci identifiziert. Daher wird vermutet, dass die genetische Prädisposition und das PCOS älter sein muss als die Emigration der Menschheit aus Afrika (>50.000 Jahre) (Azziz et al. 2011). Es wurde postuliert, dass in prähistorischen Zeiten eine Insulinresistenz einen Selektionsvorteil dargestellt haben könnte. So könnte ein in Bezug auf Kalorienverbrauch „sparsamer Genotyp“ in Zeiten von Hungersnöten ein Vorteil gewesen sein. Zudem könnte ein geringeres reproduktives Potenzial der Frauen ermöglicht haben, besser das Fortbestehen des bereits vorhandenen Nachwuchses zu sichern (Azziz et al. 2011). Andererseits wurde auch spekuliert, ob die in frühen Menschheitszeiten sehr niedrigen BMI-Werte in Kombination mit einem PCOS zu einer „Linksverschiebung“ im Verhältnis Fertilität/BMI, d. h. zu einer normalen Fertilität geführt haben könnten im Gegensatz zu einer in Abhängigkeit vom BMI reduzierten Fertilität bei Frauen ohne PCOS (Corbett et al. 2009).
Des Weiteren könnten die PCOS-begünstigenden Gene durch männliche Gen-Träger konserviert worden sein. Denn durch die genetische Veranlagung kommt es bei männlichen Gen-Trägern nicht zu einer Beeinflussung der Fertilität, jedoch zu den metabolischen „Vorteilen“ (Insulinresistenz) (Azziz et al. 2011). Zusammenfassend scheint die genetische Prädisposition zum PCOS in Zeiten verminderter Kalorienzufuhr ein metabolischer Vorteil gewesen zu sein. In den letzten beiden Generationen der Menschheitsgeschichte ist die Kalorienzufuhr allerdings drastisch gestiegen, wodurch vermutlich ehemalige Selektionsvorteile zu Nachteilen wurden (Ünlütürk et al. 2016).

Ätiologie und Pathophysiologie

Die Ätiologie und Pathophysiologie des PCOS ist bislang nur rudimentär verstanden. Ein PCOS entwickelt sich wahrscheinlich auf dem Boden einer polygenetischen Prädisposition. Die Genese ist multifaktoriell. Insbesondere übermäßige Kalorienzufuhr und Übergewicht in Kombination mit einer Insulinresistenz triggern die Ausbildung der klassischen PCOS-Symptomatik mit Hyperandrogenämie und ovarieller Dysfunktion. Genaue Ursachen sind bislang trotz zahlreicher Veröffentlichungen noch wenig verstanden. Ein unbestrittenes Hauptmerkmal des PCOS ist die gestörte neuroendokrine Funktion der Hypophysen-Hypothalamus-Achse.
Der Takt der hypophysären GnRH-Pulsfrequenz wird maßgeblich durch das negative Feedback von Progesteron gesteuert. Bei Frauen mit PCOS ist die Progesteron-Sensibilität des GnRH-Taktgebers reduziert, vermutlich bedingt durch den mit dem PCOS häufig einhergehenden Androgenüberschuss. So führt eine Anovulation, zusammen mit einer Progesterondesensibilisierung der neuroendokrinen Achse, kompensatorisch zu einer erhöhten GnRH-Pulsfrequenz (Kap. „Endokrine Kontrolle der Ovarfunktion“). Eine erhöhte GnRH-Pulsfrequenz zieht eine vermehrte LH-Ausschüttung der Hypophyse und einen relativen FSH-Mangel nach sich (erhöhter LH/FSH-Quotient im Serum) (Pastor et al. 1998). Erhöhter LH-Tonus und relativer FSH-Mangel sind einerseits vermutlich in die gestörte Follikelreifung involviert. Andererseits bindet LH an den Thekazellen und stimuliert so übermäßig die Synthese von Testosteron.
Zudem wird die ovarielle Testosteronsynthese durch eine Hyperinsulinämie, die bei Insulinresistenz entsteht, noch weiter verstärkt.
Genaue Mechanismen sind diesbezüglich noch unklar. Zudem haben In-vitro-Experimente an kultivierten Thekazellen von PCOS-Ovarien eine übermäßige Androgensynthese bereits ohne externen LH-Stimulus gezeigt. Schließlich führt eine Hyperinsulinämie zu einer verminderten Expression des sexualhormonbindenden Globulins (SHBG), wodurch der Anteil des freien, biologisch aktiven Testosterons ansteigt.
Durch den Überschuss an Androgenen wird o. g. neuroendokrine Fehlregulation der GnRH-Pulsfrequenz im Sinnes eines Circulus vitiosus aufrechterhalten (McCartney und Marshall 2016).

PCOS, Anti-Müller-Hormon und gestörte Follikulogenese

Ein weiteres Charakteristikum des PCOS sind 2- bis 4-fach erhöhte Serumwerte des Anti-Müller-Hormons (AMH). AMH wird von den Granulosazellen sezerniert (Dewailly et al. 2014b). Einerseits führt die erhöhte Anzahl an Granulosazellen, wie sie beim PCOS vorkommt, zu höheren AMH-Werten, anderseits haben In-vitro-Untersuchungen eine bis zu 75-fach erhöhte AMH-Produktion von Granulosazellen beim anovulatorischen PCOS gezeigt (Pellatt et al. 2007). Da AMH die Follikelreifung inhibiert, trägt es so vermutlich zur gestörten Follikelreifung beim PCOS bei. Zudem wirkt AMH inhibitorisch auf die FSH-abhängige Aromatisierung von Androstendion und Testosteron und fördert dadurch ebenfalls den Androgenüberschuss (Dumont et al. 2015).
Die Höhe des Serum-AMH-Spiegels korreliert mit der klinischen Ausprägung des PCOS, insbesondere eine ovarielle Dysfunktion ist mit erhöhten AMH-Werten assoziiert (Garg und Tal 2016). Zusammenfassend kommt es beim PCOS zu einer erhöhten Anzahl an langsam wachsenden Follikeln, einem Abbruch des späten Follikelwachstums, welcher zum sog. „Follikel-Arrest“ führt, sowie zu einer gestörten follikulären Apoptose, die den Überschuss an wachsenden Follikeln verstärkt (Dumont et al. 2015) (Abb. 1).
Laborchemische Merkmale des PCOS

Genetische Prädisposition des PCOS

Im klinischen Alltag berichten Patientinnen gelegentlich von einer familiären Häufung des PCOS. Tatsächlich konnten inzwischen zahlreiche Gen-Loci identifiziert werden, die mit dem Vorkommen des PCOS assoziiert sind.
Die Vererbung erfolgt polygenetisch und autosomal (Casarini et al. 2016). Es wird aber auch für einzelne Gene ein X-chromosomaler Erbgang (AR-Gen) vermutet. Einige Gen-Loci codieren für Proteine, die in Signalkaskaden der Gonadotropine (u. a. FSHR, LHCGR-Gen), der Insulinwirkung (INSR-Gen), des Androgen-Haushalts oder in die metabolische Regulation (FTO-Gen) involviert sind. Bei anderen Gen-Loci ist zwar eine Assoziation mit dem Vorkommen des PCOS gezeigt worden, der Zusammenhang zwischen Gen und Pathogenese ist aber noch unklar (Casarini et al. 2016). Die Online-Datenbank (http://www.pcoskb.bicnirrh.res.in) zeigt eine Sammlung mit dem PCOS assoziierter Gene inklusive Literaturverweisen.

PCOS und metabolisches Syndrom

Übergewicht bei vorhandener genetischer Prädisposition gilt als ein Trigger des PCOS. 50–70 % der Frauen mit PCOS haben Übergewicht oder sind adipös und zeigen Merkmale des metabolischen Syndroms (Übergewicht, pathologischer Lipidstoffwechsel, Insulinresistenz, arterieller Hypertonus etc.). Vermutlich ist Leptin, ein Peptidhormon, das von Adipozyten synthetisiert wird und dessen Menge proportional zur Körperfettmasse ist, in die Pathogenese des PCOS involviert. Genaue Mechanismen sind bislang allerdings noch unklar. Untersuchungen des Lipidstoffwechsels haben ein vermehrtes atherosklerotisches Risikopotenzial mit erhöhten Triglyzeriden, Cholesterin, „low-density liproprotein“ (LDL) und einem geringeren „high-density lipoprotein“ (HDL) bei Frauen mit PCOS gezeigt. Ein verringertes Apolipoprotein A-1 und erhöhtes Apolipoprotein C-I sind bei Frauen mit PCOS in die Dysregulation des Lipidstoffwechsels involviert.
Ein weiteres Charakteristikum des PCOS ist eine Insulinresistenz, die auf einer gestörten Insulinbindung am Insulinrezeptor oder auch durch Modifikation der Insulinsignalkaskade entstehen kann. Diese wird für 30 % der normalgewichtigen und 70 % der übergewichtigen Frauen mit PCOS beschrieben (Randeva et al. 2012). Es wird vermutet, dass u. a. eine verminderte Verfügbarkeit von Ionisitol und die Dysbalance des Androgenhaushalts zur Entwicklung der Insulinresistenz beiträgt (Anagnostis et al. 2017). Die Insulinresistenz ist auch ein Risikofaktor für die Entwicklung eines Diabetes mellitus Typ II (DM II). Nach Langzeit-Studiendaten von Dahlgren (1992) entwickeln 16 % der Frauen mit PCOS bis zur Menopause einen DM II. Zudem ist in der Schwangerschaft das Risiko, einen Gestationsdiabetes zu entwickeln, erhöht (relatives Risiko: 2,78) (Yu et al. 2016).
Ein arterieller Hypertonus wird für Frauen mit PCOS 9–25 % häufiger als in der Normalbevölkerung berichtet. Es wird spekuliert, ob der Androgenüberschuss und eine Aktivierung des Renin-Angiotensin-Systems in die Pathogenese des arteriellen Hypertonus beim PCOS involviert sein könnten (Anagnostis et al. 2017).
Des Weiteren wurden erhöhte Homocystein-Werte, welche als kardiovaskulärer Risikofaktor bekannt sind, beim PCOS beobachtet. Diese scheinen jedoch bei Frauen mit PCOS unabhängig vom BMI, Androgenhaushalt oder einer medikamentösen Intervention zu sein.

Risikofaktor PCOS

Zahlreiche Studien haben untersucht, ob das PCOS mit weiteren Erkrankungen assoziiert ist. Für psychiatrische Erkrankungen (insbesondere Depressionen), DM II sowie für das Endometriumkarzinom wird inzwischen eine höhere Prävalenz für Frauen mit PCOS angenommen (Tab. 2).
Tab. 2
PCOS und assoziierte Erkrankungen
Erkrankung
Zusammenhang zum PCOS
Pathogenese
Quelle
Kardiovaskuläre
Morbidität/Mortalität
Unklar, ggf. Risikoerhöhung unerheblich
Insulinresistenz, Lipidstoffwechselar, Hypertonus
Anagnostis et al. 2017
Psychiatrische Erkrankungen
(u. a. Depressionen)
Risiko wahrscheinlich erhöht
Unklar
Hanson et al. 2017
DM II
OR 4,00–4,43 (unabhängig vom BMI)
Insulinresistenz
Moran et al. 2010
RR 2,78
Insulinresistenz
Yu et al. 2016
Wahrscheinlich kein Zusammenhang
Hanson et al. 2017
Barry et al. 2014
Endometriumkarzinom
Erhöhtes Risiko: OR 2,79
Übergewicht, Diabetes mellitus (Konfounder?)
Hanson et al. 2017
Barry et al. 2014
Ovariakarzinom
Wahrscheinlich kein Zusammenhang
Hanson et al. 2017
Barry et al. 2014
OR = Odds Ratio; RR = Relatives Risiko; DM II = Diabetes mellitus Typ II
Bei der Assoziation des PCOS zum Endometriumkarzinom ist allerdings bislang unklar, ob das Vorliegen von konfundierenden Faktoren (Zyklusstörung, Östrogenüberexposition, Übergewicht, Diabetes) den statistischen Zusammenhang verursacht und die Diagnose PCOS per se nicht mit einem erhöhten Risiko für die Entwicklung eines Endometriumkarzinoms einhergeht (Hanson et al. 2017; Barry et al. 2014).
Für eine erhöhte Prävalenz kardiovaskulärer Erkrankungen bei Frauen mit PCOS ist die Studienlage heterogen, obwohl Frauen mit PCOS ein erhöhtes kardiovaskuläres Risikoprofil aufweisen. Im reproduktiven Alter, wenn das PCOS symptomatisch ist und mit einem kardiovaskulären Risikoprofil einhergeht, ist das kardiovaskuläre Risiko allgemein sehr gering. Im fortgeschrittenen Alter, d. h. insbesondere bei postmenopausalen Frauen, sistiert die PCOS-Symptomatik und das kardiovaskuläre Risikoprofil bessert sich, jedoch steigt nun statistisch das altersassoziierte Risiko. Daher wird spekuliert, ob der tatsächliche Einfluss des PCOS auf die kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität gering ist (Anagnostis et al. 2017).

PCOS und Fertilität

Anovulatorischer Infertilität liegt zu 80 % ein PCOS zugrunde (ESHRE/ASRM 2008). Bei Frauen mit PCOS ist zwar die Zeit bis zum Schwangerschaftseintritt verlängert, jedoch bleibt die lebenslange Fertilität unbeeinträchtigt (Koivunen et al. 2008).
Zudem profitieren Frauen mit PCOS im fortgeschrittenen reproduktiven Alter von der charakteristisch erhöhten ovariellen Reserve. So bleiben Antralfollikelzahl und Lebendgeburtenrate stabil verglichen zu Frauen mit Eumenorrhö (Mellembakken et al. 2011), sodass bei alleinigem PCOS als Ursache für den unerfüllten Kinderwunsch eine Aufklärung über die tendenziell gute Fertilitätsprognose erfolgen kann.

Management des PCOS

Screening auf gestörte Glukosetoleranz

Frauen mit PCOS und einem BMI >30 kg/m2 und damit erhöhtem Risiko für einen Prä-Diabetes oder Diabetes mellitus sollten vor Beginn einer Kinderwunschbehandlung einer Abklärung der Glukosetoleranz zugeführt werden (Balen et al. 2016).
Obwohl eine Insulinresistenz bei bis zu 85 % der Frauen mit PCOS auftritt, wird vor Beginn einer Kinderwunschbehandlung aufgrund der Komplexität der Diagnostik kein regelhaftes Screening einer Insulinresistenz empfohlen. Stattdessen wird eine Abklärung der Glukosetoleranz mittels eines oralen Glukose-Toleranztests (OGTT) mit 75 g Glukose empfohlen (Balen et al. 2016). Falls dieses aufgrund mangelnder Compliance etc. nicht möglich ist, kann auch das Hb1c-Level evaluiert werden (erhöht ab >5,7 %, beweisend für DM II >6,4 %, allerdings nicht validiert im Kontext des PCOS).

Anovulatorisches PCOS

Gewichtsreduktion und Lebensstiloptimierung

Bei der Kinderwunschbehandlung von Frauen mit PCOS und Übergewicht/Adipositas ist zunächst eine Gewichtsreduktion und Lebensstiloptimierung anzustreben. Für eine Kinderwunschbehandlung kann ein BMI <30 kg/m2 bzw. eine Gewichtsreduktion von 5–10 % mit der Patientin als Ziel anvisiert werden, bei einem von BMI >35 kg/m2 sehen einzelne Autoren eine Kinderwunschbehandlung kritisch (Balen und Anderson 2007). Andererseits zeigt eine Studie von 2016 keine Verbesserung der Lebendgeburtenrate (oder Verbesserung der Kosteneffektivität) bei übergewichtigen/adipösen infertilen Frauen nach vorheriger (milder) Gewichtsreduktion vor einer Kinderwunschbehandlung (Mutsaerts et al. 2016; van Oers et al. 2017), weshalb ein erhöhter BMI-Wert als alleiniges Ausschlusskriterium für eine Kinderwunschbehandlung hinterfragt worden ist (Legro 2016).
Nichtsdestotrotz sollte bereits bei Übergewicht (BMI >25 kg/m2) eine Aufklärung über die erhöhten Schwangerschafts- und Geburtskomplikationen (Präeklampsie, HEELP, Sectio-Rate, Geburtsverletzungen, fetale Makrosomie etc.) erfolgen (Neumann et al. 2017).
Eine alleinige Gewichtsreduktion kann bereits für eine Zyklusnormalisierung und eine damit einhergehende Spontankonzeption ausreichend sein. Zur Unterstützung kann Metformin eingesetzt werden, welches sich hierbei als effektiv herausgestellt hat (Naderpoor et al. 2015).
Anwendung von Metformin (Metaanalyse von Naderpoor et al. 2015)
  • Dosierung: bis zu 2× täglich 500–850 mg
  • Anwendungsdauer: 6–12 Monate
  • Zusätzliche Lebensstilmodifikation durch kalorienarme Ernährung und Sport
Bei einem BMI ≥35 kg/m2 und ausbleibendem Erfolg einer Lebensstilumstellung über mindestens 6 Monate kann zudem ein bariatrischer Eingriff erwogen werden. Die Studienlage zeigt eine deutliche postoperative Verbesserung der Fertilität bei allerdings teils geringer Qualität der Studien (Balen et al. 2016).
Allerdings kann es nach rapidem Gewichtsverlust in einer späteren Schwangerschaft zu einem verminderten fetalen Wachstum („small-for-gestational-age“) kommen, weswegen nach einem bariatrischen Eingriff auch wegen der transienten Malabsorption bei Bypass-Chirurgie für 6–12 Monate keine Schwangerschaft angestrebt werden darf (Balen et al. 2016).

Medikamentöse Ovulationsinduktion mittels Clomifen oder Letrozol

Bei ausbleibenden Spontanovulationen als Ursache des unerfüllten Kinderwunschs ist eine ovarielle Stimulation zur Ovulationsinduktion mit Verkehr zum Optimum (VZO) Mittel der Wahl.
Zur ovariellen Stimulation war jahrelang der selektive Östrogenrezeptormodulator (SERM) Clomifen Mittel der Wahl. Der Wirkmechanismus beruht auf einer vermehrten Gonadotropinausschüttung durch Blockade der negativen Rückkopplung an der Hypophyse. Clomifen gilt als effektive Erstlinientherapie (Ovulationsrate 73 %, Schwangerschaftsrate 36 % und Lebendgeburtenrate 29 % über 6 Monate) (Homburg 2005). Allerdings auf Kosten einer Mehrlingsrate von ca. 11 % (Kousta et al. 1997). Daher ist ein engmaschiges Zyklusmonitoring erforderlich. Behandlungsziel ist die Mono-Ovulation. Spätestens ab ≥3 Follikeln mit 14 mm Durchmesser sollte aufgrund des Mehrlingsrisikos von einer Ovulationsinduktion abgesehen und auf die Notwendigkeit von ausschließlich geschütztem Geschlechtsverkehr hingewiesen werden (Abb. 2).
Ab einem Follikeldurchmesser von 17 mm sollte eine Ovulationsinduktion mittels hCG 5000 IE s.c. zur möglichst effektiven Terminierung des VZO erfolgen (±1–2 h nach hCG-Injektion + erneut nach 2 Tagen).
Der Versuch der Herbeiführung eines Schwangerschaftseintritts über VZO ist über insgesamt 6 Zyklen sinnvoll (Balen et al. 2016).
Allerdings kann die anti-östrogene Wirkung von Clomifen bei manchen Frauen zu einer verminderten Endometriumschleimhautdicke führen, Messungen <8 mm sind prognostisch ungünstig für einen Schwangerschaftseintritt (Homburg 2010).
Aromataseinhibitoren wie Letrozol hingegen führen nicht zu einer signifikanten Beeinträchtigung der Endometriumschleimhautdicke, da es zu keiner Blockade von Östrogenrezeptoren am Endometrium kommt (Abb. 3). Zudem kommt es durch die inhibierte Aromatisierung von Androgenen zu Östrogenen zur Stimulation einer FSH-Ausschüttung ohne Blockade des Feedbacks der Hypophysen-Hypothalamus-Achse und damit seltener zu einer polyfollikulären Reifung als unter Clomifen (Homburg 2010).
Ein Cochrane Review von 2014 zeigte konsekutiv für Letrozol weniger Mehrlingsschwangerschaften verglichen zu Clomifen (OR 0,38) trotz höherer Schwangerschaftsraten (OR 1,4) und einer tendenziell höheren Lebendgeburtenrate (OR 1,6) (Franik et al. 2014).
Zugelassen ist Letrozol allerdings für die Behandlung des hormonrezeptorpositiven Mammakarzinoms, weshalb eine Aufklärung über einen Off-label-Einsatz notwendig ist.

Medikamentöse Ovulationsinduktion mittels Gonadotropinen

Aufgrund des hohen Monitoring-Aufwands und hoher Kosten sollten Gonadotropine stets nur eine Zweitlinientherapie beim PCOS bleiben (Kap. „Ovarielle Stimulation: Begriffsbestimmung und Wirkweise“). Der Einsatz von Gonadotropinen, typischerweise bei höhergradiger ovarieller Dysfunktion, kann einen hohen Aufwand bis zu Erreichung der notwendigen FSH-Exposition mit sich bringen, über den die Frauen vor der Behandlung aufgeklärt werden sollten.
Durch Verwendung von Clomifen als Erstlinientherapie und Gonadotropinen als Zweitlinientherapie kann insgesamt bei bis zu 75–80 % Frauen mit PCOS eine Lebendgeburt erreicht werden.

Einsatz von Metformin und Inositol

Metformin wirkt als Insulinsensitizer, Hauptort der Wirkung ist der Glukosestoffwechsel der Leber. Durch den Wirkmechanismus vermindert Metformin die Insulinresistenz beim PCOS. Die Kombination von Metformin mit einer Lebensstilumstellung und Gewichtsreduktion hat sich gegenüber alleiniger Lebensstilumstellung/Gewichtsreduktion als günstig erwiesen. Wobei die alleinige Gabe von Metformin ohne zusätzliche Lebensstilumstellung zu keiner Gewichtsreduktion führt (Naderpoor et al. 2015).
Eine Metformin-Gabe in Kombination mit einer Gewichtsreduktion kann bereits ohne zusätzliche ovarielle Stimulation das Zyklusgeschehen normalisieren und die Spontankonzeptionsrate steigern. Die alleinige Verwendung von Metformin zur Ovulationsinduktion ist allerdings einer Clomifen-Therapie unterlegen (kumulative Lebendgeburtenrate nach 6 Monaten: 7,2 % versus 22,5 %; Legro et al. 2007). Allerdings profitieren Frauen mit Übergewicht und Clomifen-resistentem PCOS von einer Kombination von Clomifen mit Metformin (Schwangerschaftsrate OR 1,59 versus Clomifen ohne Metformin). Aufgrund des metabolisch günstigen Wirkprofils von Metformin wurde in einer großen norwegischen Studie untersucht, ob die beim PCOS erhöhten Schwangerschaftskomplikationen (Gestationsdiabetes, Präeklampsie etc.) durch Metformin vermindert werden können. Es zeigte sich kein statistisch signifikanter Nutzen, allerdings ein Trend zu geringeren Abortraten und weniger Frühgeburtlichkeit, was weiter untersucht werden soll (Vanky et al. 2010).
Der Einsatz von Metformin sollte einschleichend beginnend, Startdosis ist 1 × 500 mg/täglich, Zieldosis ist 2 × 850–1000 mg/täglich.
Neuere Insulinsensitizer wie Exenatide oder Liraglutide, die dem Glucagon-like-Peptid I ähneln, wurden ebenfalls beim PCOS untersucht. Es zeigt sich bei alleiniger Gabe kein Vorteil gegenüber Metformin. Es sind aber weitere Studien notwendig, um einen evtl. vorhandenen Nutzen zu evaluieren.
Inositol, chemisch ein sechswertiger cyclischer Alkohol, wird ebenfalls eine Wirkung als Insulinsensitizer zugeschrieben. So soll Myo­Inositol die Glukoseaufnahme und FSH-Empfindlichkeit und das isomere D­Chiro­Inositol die insulinabhängige Androgensynthese beim PCOS vermindern (Facchinetti et al. 2015). Als therapeutische Dosierung werden 2–4 g täglich empfohlen. Abgesehen von einer Studie von Artini et al. (2013) an 50 Frauen mit PCOS, die eine signifikante klinische Verbesserung der PCOS-Symptomatik postuliert, fehlt bislang noch der robuste Nachweis eines klinischen Nutzens. Insgesamt ist daher zwar aufgrund des geringen Nebenwirkungsspektrums eine Therapie mit Inositol vertretbar, sollte aber stets vor dem Hintergrund eines noch ausstehenden überzeugenden Nachweises bedacht werden.

Ovarian Drilling

Wie eingangs beschrieben wurde bereits 1948 von Stein und Lewenthal eine Keilresektion des Ovar als therapeutischer Ansatz beim PCOS postuliert (Stein et al. 1948). Heutzutage wird als operative Form der Therapie des PCOS ein laparoskopisches Drilling des Ovars (LOD), bei dem bewusst Ovargewebe punktiert und zerstört wird, wodurch die Anzahl der antralen Follikel abnimmt, als Zweitlinientherapie durchgeführt. Ein LOD kann ein Zyklusgeschehen wiederherstellen und den erhöhten LH-Tonus sowie Testosteronspiegel senken. Da hierdurch eine physiologische monofollikuläre Follikelreifung induziert wird, kann nach LOD bei einsetzendem Spontanzyklus auf ein aufwendiges Zyklusmonitoring verzichtet werden (Mehrlingsrate OR 0,13 versus Gonadotropinen) (Balen 2013). Allerdings geht eine Laparoskopie besonders bei Frauen mit Übergewicht mit relevanten Operationsrisiken einher. Daher ist inzwischen ein LOD eher in den Hintergrund geraten und hat den Stellenwert einer Zweitlinientherapie im Fall einer Clomifen/Letrozol-Resistenz und Kontraindikation gegen Gonadotropine. Bei zusätzlich vorhandener Indikation für eine Laparoskopie kann ein LOD auch als Erstlinientherapie erfolgen (Balen et al. 2016).

Komplementäre und alternative Therapieformen beim PCOS

Akupunktur und pflanzliche Heilmittel wurden in der Therapie des PCOS bislang von wenigen Studien evaluiert. Die existierenden Studien wurden aufgrund teils mangelhafter Qualität kritisiert. Eine Cochrane-Analyse von 2010 konnte keinen signifikanten Nutzen von chinesischen Heilkräutern auf Ovulationsraten oder Schwangerschaftsraten feststellen (Zhang et al. 2010). Insgesamt gibt es keine ausreichende Evidenz für eine Rechtfertigung der Verwendung von Akupunktur oder Heilkräutern beim PCOS (Balen et al. 2016).
Abb. 4 zeigt einen Behandlungsalgorithmus bei Diagnose PCOS und Kinderwunsch.

Assistierte Reproduktion bei Frauen mit PCOS

Bei einem ausbleibenden Schwangerschaftseintritt nach Erst- (Clomifen/Letrozol) und Zweitlinientherapie (Gonadotropine) oder bei zusätzlicher tubarer Sterilität bzw. bei einer Einschränkung der männlichen Fertilität ist eine IVF- bzw. ICSI-Therapie der Wahl. Frauen mit PCOS sind bei einer kontrollierten, ovariellen Überstimulationsbehandlung einem besonders hohen Risiko für ein ovarielles Überstimulationssyndrom (OHSS) ausgesetzt, weshalb es hier einige Besonderheiten zu beachten gilt.
Vor dem Behandlungsstart ist ein BMI-Wert <35 kg/m2 wünschenswert, um die Follikelpunktion mit möglichst geringem Risiko durchführen zu können. Zudem sinkt die benötigte Gonadotropin-Dosis mit dem Körpergewicht, also dem Verteilungsvolumen der Gonadotropine in der wässrigen Phase. Nach Erreichen der ovariellen Schwellendosis kann es dann rasch zur unkontrollierten ovariellen Überstimulation mit Folge eines OHSS kommen. Daher sollte bei Frauen mit PCOS eine kontrollierte ovarielle Überstimulation grundsätzlich im Antagonisten-Protokoll erfolgen (Griesinger et al. 2006), um die Auslösung der finalen Eizellreifung mit einem GnRH-Agonisten (anstatt hCGs) im Fall eines imminenten OHSS durchführen zu können.
Beim PCOS und geringem BMI kann bereits durch Stimulationsprotokolle mit 125 IE FSH täglich eine adäquate polyfollikuläre Reifung erreicht werden.
Das neuartige humanisierte rekombinante FSH Follitropin delta (Rekovelle®) verspricht in der ESTHER-1-Studie eine verbesserte Pharmakodynamik mit einem geringeren Risiko für ein OHSS und scheint damit für Frauen mit PCOS besonders geeignet zu sein (Nyboe Andersen et al. 2017). Da allerdings durch die Ein-/Ausschlusskriterien der ESTHER-1-Studie ein symptomatisches PCOS größtenteils ausgeschlossen wurde, lassen sich die guten Studienergebnisse in Bezug auf gleichwertigen Oozyten-Gewinn bei geringerem OHSS-Risiko nicht auf Frauen mit PCOS übertragen.
Der Wirkstoff Corifollitropin alfa ist beim PCOS kontraindiziert.
Des Weiteren wurden für Frauen mit PCOS in einigen Studien grundsätzlich geringere Fertilisierungs- und höhere Abortraten im Rahmen einer IVF berichtet (35,8 % versus 23,6 %) (Balen et al. 1993). Eine deutlich erhöhte Lebendgeburtenrate konnte in einer Studie durch Einsatz von Metformin im Kryo-Zyklus (OR 2,86) bzw. während des Stimulationszyklus, der zum „freeze-all“ führte (OR 9,33), beim PCOS erzielt werden (Brewer et al. 2010).

PCOS in der Schwangerschaft

Schwangerschaften bei Frauen mit PCOS gehen mit einer erhöhten Rate an Komplikationen einher. So wurde in einer Metaanalyse von Boomsma et al. (2006) mit n = 720 eingeschlossenen Frauen mit PCOS eine erhöhte Inzidenz an Gestationsdiabetes (OR 2,94), schwangerschaftsinduziertem Hypertonus (OR 3,67), Präeklampsie (OR 3,47) und Frühgeburtlichkeit (OR 1,75) nachgewiesen. Für die Neugeborenen von Müttern mit PCOS besteht ein erhöhtes Risiko für die postpartale Notwendigkeit einer intensivmedizinischen pädiatrischen Betreuung (OR 2,31) bei vermehrter Mortalität der Neugeborenen (OR 3,07). Vermutlich ist hier der Risikofaktor Adipositas ein bedeutender Konfounder, was die Notwendigkeit einer Aufklärung über die in Abhängigkeit vom BMI erhöhten Risiken für die Schwangerschaft bei Kinderwunsch unterstreicht (Neumann et al. 2017).
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