Reproduktionsmedizin
Autoren
Ludwig Wildt, Bettina Böttcher und Gerhard Leyendecker

Pulsatile GnRH-Therapie

Die hypothalamische Ovarialinsuffizienz stellt ein komplexes Krankheitsbild dar, dessen pathophysiologische Grundlage die Reduktion der hypothalamischen GnRH-Sekretion darstellt. Sie kann durch genetische Defekte, anatomische Läsionen oder funktionelle Faktoren bedingt sein; in Abhängigkeit von ihrem Ausmaß manifestiert sich die Reduktion der GnRH-Sekretion in einem pathophysiologischen Kontinuum, welches sich von der primären über die sekundäre Amenorrhö bis zur Corpus-luteum-Insuffizienz erstrecken kann. Die Therapie der hypothalamischen Amenorrhö besteht bei Frauen mit Kinderwunsch in der pulsatilen Gabe von GnRH, welche die gonadotrope Partialfunktion der Hypophyse auf physiologische Weise wiederherstellt. Bei korrekter Diagnose kann durch diese Therapie der Zyklusablauf vollständig ohne das Risiko der Überstimulation normalisiert und eine Schwangerschaftsrate erzielt werden, die der Schwangerschaftsrate von Frauen mit normalen Zyklus entspricht. Die pulsatile Behandlung mit GnRH stellt deshalb die First-line-Therapie der hypothalamischen Amenorrhö bei Frauen mit Kinderwunsch dar.

Einleitung

Die pulsatile GnRH-Therapie (Gonadotropin Releasing Hormone) wird seit mehr als 30 Jahren zur Behandlung der hypothalamischen Amenorrhö eingesetzt. Sie beruht auf der Nachahmung des physiologischen, pulsatilen Sekretionsmusters von GnRH (Übersicht: Knobil 1980; Herbison 2018), welches bei Frauen mit hypothalamischer Amenorrhö abwesend oder unterschiedlich stark eingeschränkt ist, und hat sich von Beginn an als effektives Verfahren zur Ovulationsinduktion bei Frauen mit hypothalamischer Ovarialinsuffizienz erwiesen (Leyendecker et al. 1980a, b). Sie ist durch eine hohe Schwangerschaftsrate und geringe Nebenwirkungen, insbesondere durch ein niedriges Mehrlingsrisiko gekennzeichnet. Voraussetzung für ihre erfolgreiche Anwendung sind die korrekte Stellung der Diagnose sowie die Berücksichtigung pathophysiologischer Grundlagen der zugrunde liegenden Funktionsstörung.
Darüber hinaus wurde und wird die pulsatile Gabe von GnRH als Hilfsmittel zur Aufklärung der Regulation der Ovarialfunktion und zur Differenzialdiagnose hypothalamisch-hypophysärer Erkrankungen verwendet. Auf diese Aspekte sowie auf praktische Gesichtspunkte der Behandlung soll im folgenden Beitrag eingegangen werden. Die wissenschaftliche Entwicklung, die zur Einführung der pulsatilen GnRH-Therapie geführt hat, ist vor einiger Zeit zusammenfassend dargestellt worden (Wildt und Leyendecker 2011; Strowitzki 2011).
Zusammenfassungen der Behandlungsergebnisse und Therapieempfehlungen sind in letzter Zeit publiziert worden (Gronier et al. 2014; Gordon et al. 2017; Tranoulis et al. 2018).

Physiologische Grundlagen

Die Kontrolle der hypophysären Gonadotropinsekretion bei der Frau erfolgt durch den Hypothalamus und das Ovar. Die hypothalamische Kontrolle wird durch das von Neuronen im mediobasalen Hypothalamus gebildete und in das hypothalamisch-hypophysäre Portalgefäß sezernierte GnRH vermittelt, das die Produktion und Sekretion von LH und FSH durch die Hypophyse stimuliert. Der reifende Follikel und das Corpus luteum stellen die ovarielle Komponente des Kontrollsystems dar, welches die Gonadenfunktion steuert.
Östradiol und Progesteron als Sekretionsprodukte von Follikel und Corpus luteum wurden lange als die wesentlichen bei der Kontrolle der Gonadotropinsekretion beteiligten ovariellen Komponenten angesehen. In den letzten Jahren wurde jedoch zunehmend erkannt, dass auch ovarielle (Inhibine, Aktivine, AMH und andere) und hypothalamische Peptide (Endorphine, Dynorphin, Kisspeptin) in diesem Zusammenhang eine wichtíge, bisher jedoch erst unzureichend aufgeklärte und komplexe Rolle spielen (Ferin et al. 1984; Ying 1988; Wildt et al. 1993a, b; Ludwig 2008; Braun und Kiesel 2010; Lunenfeld und Bühler 2018).
Östradiol und Progesteron steuern die hypophysäre Gonadotropinsekretion über stimulierende und inhibierende Mechanismen, die als positive und negative Rückkopplungsschleifen bezeichnet werden. Die Dynamik dieses Kontrollsystems wurde im Detail beschrieben, und es stellte sich heraus, dass beim Menschen und den höheren Primaten das Ovar und nicht das zentrale Nervensystem den Zeitgeber für den Ablauf des menstruellen Zyklus darstellt (Wildt und Leyendecker 1981, 2011; Wildt und Neuwinger 1995; Leyendecker et al. 1990; Knobil 1974, Knobil et al. 1980a, b).
Durch die klassischen Untersuchungen von Knobil und Mitarbeitern am präpuberalen weiblichen Rhesusaffen und an adulten weiblichen Rhesusaffen mit Läsionen im Bereich des mediobasalen Hypothalamus, durch die die endogene GnRH-Sekretion aufgehoben wurde, konnte gezeigt werden, dass die hypothalamische GnRH-Sekretion pulsatil erfolgen muss, um die Gonadotropinsekretion aufrechtzuerhalten und dass die negativen und positiven Rückkopplungsmechanismen von Östradiol auf der Ebene der Hypophyse und nicht des Hypothalamus ausgeübt werden. Der Hypothalamus übt demnach eine zwar obligate, jedoch nur permissive Rolle bei der Regulation der LH- und FSH-Sekretion während des menstruellen Zyklus aus, während der zeitliche Ablauf von Follikelreifung, Ovulation und Corpus-luteum-Funktion durch Rückkopplungsschleifen zwischen Ovar und Hypophyse gesteuert werden (Knobil 1974, 1980a, b; Wildt et al. 1980; Wildt und Leyendecker 1981; Leyendecker et al. 1981).

Hypothalamische Ovarialinsuffizienz

Als Ovarialinsuffizienz ist eine Störung der Follikelreifung mit entsprechender Einschränkung der ovariellen Hormonsekretion definiert. Ätiologisch lassen sich vier Hauptkategorien der Ovarialinsuffizienz (Übersicht) unterscheiden (Plotz 1981).
Übersicht Die vier Hauptkategorien der Ovarialinsuffizienz
  • Primäre Ovarialinsuffizienz
  • Hypothalamische Ovarialinsuffizienz
  • Hyperandrogenämische Ovarialinsuffizienz
  • Hyperprolaktinämische Ovarialinsuffizienz
Unabhängig von der Ätiologie manifestiert sich die Ovarialinsuffizienz als pathophysiologisches Kontinuum, das sich von der Corpus-luteum-Insuffizienz über die Oligomenorrhö bis hin zur primären Amenorrhö erstreckt (Leyendecker et al. 1981, 1990).
Der Begriff der hypothalamischen Amenorrhö wurde von Klinefelter, Albright und Griswold vor über 70 Jahren zur Beschreibung von amenorrhoischen Patientinnen geprägt, bei denen aufgrund niedriger Konzentrationen von FSH im Urin angenommen wurde, dass die Ursache der Zyklusstörung oberhalb der Hypophyse zu suchen war (Klinefelter et al. 1943). Aufgrund der in der Originalarbeit beschriebenen Fälle wurde der Begriff in der Folgezeit auf Patientinnen eingeengt, bei denen eine psychogene Ursache der Zyklusstörung vermutet wurde (Reifenstein 1946).
Wir gebrauchen den Begriff hier in seinem ursprünglichen Sinn zur Bezeichnung von Ovarialfunktionsstörungen, deren Ursache oberhalb der Hypophyse lokalisiert ist und denen eine reduzierte Sekretion von GnRH aus dem Hypothalamus als einheitlicher Pathomechanismus zugrunde liegt (Leyendecker et al. 1981).
Die Reduktion der hypothalamischen GnRH-Sekretion kann dabei sowohl anatomisch (Tumor im Bereich des Hypophysen-Hypothalamus-Systems), genetisch (Kallmann-Syndrom, Mutationen im GnRH-Rezeptorgen) oder auch – meistens – funktionell (Stress, psychogene Faktoren, Störungen des Essverhaltens, Leistungssport) bedingt sein und sich als Corpus-luteum-Insuffizienz, anovulatorischer Zyklus oder Oligo- bzw. Amenorrhö klinisch manifestieren. Die hypothalamische Ovarialinsuffizienz stellt somit ein pathophysiologisches Kontinuum auf der Grundlage einer eingeschränkten GnRH-Sekretion dar.
Das Ausmaß der hypothalamischen Funktionseinschränkung spiegelt sich im Pulsationsmuster von LH wider, das sich von der vollständigen Abwesenheit jeder LH-Pulse (z. B. beim Kallmann-Syndrom) über nächtliche Anstiege der Pulsationen bis zu einem annähernd normalen Muster bei leichter Funktionseinschränkung erstrecken kann (Wildt et al. 1983; Brensing et al. 1993). Das pulsatile Muster der Gonadotropinsekretion bei Patientinnen mit verschiedenen Schweregraden der hypothalamischen Amenorrhö entspricht dem Muster, das im Verlauf der Pubertät beobachtet wird und ebenfalls durch eine zunächst auf die Schlafphasen beschränkte Aktivierung des hypothalamischen Pulsgenerators mit einer Zunahme von Amplitude und Frequenz der pulsatilen LH-Sekretion mit dem Fortschreiten der Pubertät gekennzeichnet ist.
Unter dem Aspekt der eingeschränkten pulsatilen Gonadotropinsekretion – unabhängig von deren Ursache – kann die hypothalamische Amenorrhö daher funktionell als Arrest der Pubertätsentwicklung (primäre Amenorrhö) oder als Regression in die Pubertät (sekundäre Amenorrhö) angesehen werden.

Ätiologie der hypothalamischen Amenorrhö

Die Verminderung der Aktivität des Pulsgenerators im mediobasalen Hypothalamus kann verschiedene Ursachen haben: Neben Tumoren im Bereich von Hypothalamus und Hypophyse und genetisch bedingten Störungen kommen eine ganze Reihe funktioneller Störungen als Auslöser einer hypothalamischen Ovarialinsuffizienz in Betracht, auf die weiter unten im Detail eingegangen wird. Mit Ausnahme des Kallmann-Syndroms und anderer genetisch verursachter Störungen, bei denen in den meisten Fällen eine primäre Amenorrhö vorliegt, können alle anderen Störungen in Abhängigkeit vom Zeitpunkt, an dem die Störung erstmals auftritt, sowohl eine primäre wie auch eine sekundäre Amenorrhö zur Folge haben.
In diesem Zusammenhang sind neuere Befunde von Interesse, die zeigen, dass bestimmte heterozygote Mutationen, die in der homozygoten Form zu einer primären Amenorrhö führen, einen Risikofaktor für die Entwicklung einer sekundären hypothalamischen Amenorrhö darstellen können (Abb. 1).

Anatomische Ursachen

Tumoren im Bereich des zentralen Nervensystem und der Hypophyse (Kraniopharyngeome, Hamartome) und andere Läsionen können zu einer Einschränkung des Transports von GnRH über das hypothalamisch-hypophysäre Portalgefäßsystem zur Hypophyse oder zur Zerstörung von Hypophysen und Hypothalamusgewebe führen und damit die Ursache einer primären oder sekundären hypothalamischen Amenorrhö darstellen (Gacs 1987; Davies et al. 1996; Wettstein et al. 1996; Miyamoto et al. 2000; Oberfield und Garvin 2000; Isoo et al. 2000; Niederau 2009).

Genetische Ursachen

Das Kallmann-Syndrom stellt die häufigste genetische Ursache einer primären hypothalamischen Amenorrhö dar.
Es wird X-chromosomal rezessiv vererbt, überwiegend ist das männliche Geschlecht betroffen (im Verhältnis 4:1 bis 5:1). Die autosomalen Gene, die für die Entstehung des Kallmann-Syndroms verantwortlich sind, sind nicht bekannt. Ein an das X-Chromosom gebundenes Gen (KAL) wurde dagegen identifiziert und kloniert. KAL kodiert Anosmin, ein sekretorisches Protein, das in steigenden Mengen mit der Differenzierung und dem Wachstum des Bulbus olfactorius produziert wird. Anosmin ist ein neurales Zelladhäsionsmolekül, das für die Migration der olfaktorischen und GnRH-produzierenden Nervenzellen von Bedeutung ist. Bei einer Mutation des KAL-Gens können weder die GnRH-produzierenden noch die olfaktorischen Neurone den Anschluss an das ZNS gewinnen. Demnach liegt dem GnRH-Mangel beim Kallmann-Syndrom eine Störung der Migration und damit der topografischen Anordnung der GnRH-Neurone zugrunde.
Als weitere genetische Ursachen eines hypogonadotropen Hypogonadismus wurden darüber hinaus Mutationen im Gen des GnRH-Rezeptors, des DAX1-Gens (X-chromosomale adrenale Hypoplasie und hypogonadotroper Hypogonadismus) und des PC1-Gens (Prohormon-Convertase 1 Gen) nachgewiesen. Mutationen im GnRH-kodierenden Gen selbst konnten beim Menschen bisher nicht identifiziert werden (Kallmann et al. 1944; Caronia et al. 2011; Seminara und Crowley 2001; Achermann und Jameson 2001; Waldstreicher et al. 1996; Gordon 2010; Rugarli 1999).

Funktionelle Ursachen

Funktionelle Ursachen einer hypothalamischen Amenorrhö können ätiologisch unter dem Begriff einer „Stressreaktion“ im weiteren Sinn zusammengefasst werden. Die endokrine Stressreaktion ist gekennzeichnet durch die Aktivierung des hypothalamischen CRH-Systems, das über eine Steigerung der ACTH-Sekretion neben dem Anstieg von Cortisol einen äquimolaren Anstieg endogener Opiate, die mit ACTH Bestandteil des Proopiomelanocorticotropins (POMC) sind und aus diesem Präkursormolekül enzymatisch abgespalten werden, auslöst (Ferin et al. 1984).
Vom Hypophysenvorderlappen (HVL) sezerniertes β-Endorphin kann durch den retrograden Blutfluss zwischen HVL und Hypothalamus in die Eminentia mediana gelangen (Bergland und Page 1979). Darüber hinaus wurden im Bereich der Eminentia mediana Nervenendigungen identifiziert, die zu Endorphin-produzierenden Neuronen gehören und die durch axo-axonale Synapsen mit den GnRH-produzierenden Zellen des Nucleus arcuatus verbunden sind. Damit wäre ein funktionell und anatomisch plausibler Mechanismus gegeben, durch den Stress über die Freisetzung endogener Opiate eine Hemmung der GnRH-Freisetzung und damit eine hypothalamische Amenorrhö verursachen könnte (Wildt et al. 1993a, b; Krsmanovic et al. 2009).
Eine Vielzahl von „Stressoren“ konnte identifiziert werden, die zu einer hypothalamischen Amenorrhö führen können. Dazu gehören die körperliche Belastung und der Leistungssport, die Anorexie und der Gewichtsverlust im Zusammenhang mit einer anorektischen Reaktion sowie Besonderheiten der Ernährung und belastende Lebenssituationen, auf deren Bedeutung im Zusammenhang mit der hypothalamischen Amenorrhö hier nicht eingegangen werden kann, die aber in der Erhebung der Anamnese berücksichtigt werden müssen (Peters et al. 1982; Chan und Mantzoros 2001; Warren und Chua 2008; Gordon 2010).

Diagnostisches Vorgehen

Anamnese und Befund

Frauen mit primärer hypothalamischer Amenorrhö weisen, sofern bisher keine Behandlung mit Sexualsteroiden durchgeführt wurde, ein infantiles, aber normal angelegtes Genitale auf. Bei Verdacht auf das Vorliegen eines Kallmann-Syndroms müssen Hyposmie und Anosmie durch gezielte Befragung bzw. objektive Olfaktometrie ausgeschlossen werden. Die Agenesie des Bulbus olfactorius lässt sich in der Kernspintomografie des Schädels nachweisen, die aus diesem Grunde und zum Ausschluss von Läsionen im Bereich des Hypophysenstiels, des Hypophysenvorderlappens (HVL) und des Hypothalamus indiziert ist (Klingmüller et al. 1987).
Darüber hinaus können molekulargenetische Untersuchungen zur weiteren Abklärung und Sicherung der Diagnose erforderlich werden. Der Ausfall weiterer hypophysärer Partialfunktionen muss bei primärer Amenorrhö vor Beginn einer Therapie durch entsprechende Funktionsdiagnostik gezielt ausgeschlossen werden.
Bei jüngeren Patientinnen stellt sich die Frage, ob eine primäre Amenorrhö oder eine verzögert, aber im Prinzip normal verlaufende Pubertät (Pubertas tarda, konstitutionelle Entwicklungsverzögerung) vorliegt. Die Differenzialdiagnose ist letztlich nur durch den Verlauf, d. h. die spontan, aber verspätet einsetzende Ovarialfunktion bei Pubertas tarda möglich.
Bei Frauen mit sekundärer hypothalamischer Amenorrhö finden sich häufig anamnestische Angaben über unregelmäßige, instabile Zyklen in der Vorgeschichte und das frühere Ausbleiben der Periode in Belastungssituationen (Abitur, Prüfungssituationen, Trennung vom Elternhaus).
Empfehlung
Nach akuten Belastungssituationen und nach der entsprechenden Vorgeschichte muss gezielt und detailliert gefragt werden.
Das auf die Größe bezogene Körpergewicht (Body-Mass-Index) liegt meist unterhalb des Normbereichs oder im unteren Normalbereich. Angaben über einen zeitlichen Zusammenhang des Auftretens der Zyklusstörung mit Gewichtsverlust, der meist bewusst herbeigeführt wurde, sind häufig, wobei offenbar das Ausmaß des Gewichtsverlustes und nicht das absolute Körpergewicht von Bedeutung sind. Die Übergänge zwischen einfachem Gewichtsverlust, anorektischer Reaktion und der Anorexia nervosa können dabei fließend sein. Ebenfalls von großer Bedeutung in diesem Zusammenhang ist die Frage nach aktuell oder früher betriebenem Leistungssport, da seit Langem bekannt ist, dass Leistungssport, insbesondere Ausdauersportarten, gehäuft mit einer hypothalamischen Ovarialinsuffizienz assoziiert sind („athlet‘s triad“).

Labordiagnostik und endokrine Funktionsdiagnostik

Die Labordiagnose der hypothalamischen Ovarialinsuffizienz ist eine Ausschlussdiagnose, die gestellt wird, wenn LH, FSH, der LH/FSH-Quotient, Prolaktin, Testosteron und DHEAS im Serum nicht erhöht sind (Leyendecker 1979; Leyendecker et al. 1981; Plotz 1981). Der freie Androgenindex kann als Folge der durch den Östrogenmangel niedrigen SHBG-Spiegel im oberen Normbereich liegen. Die Serumspiegel des AMH (Anti-Müller- Hormon) können bei Frauen mit schwerer hypothalamischer Amenorrhö im unteren Normbereich oder sogar unterhalb der Nachweisgrenze liegen, was in diesem Fall nicht als Ausdruck einer verminderten ovariellen Reserve angesehen werden darf. Hochnormale oder erhöhte Spiegel von AMH können einen Hinweis auf ein PCO-Syndrom (polyzystisches Ovarsyndrom) darstellen, welches durch die gleichzeitig bestehende hypothalamische Amenorrhö maskiert ist.
Der Diagnose der hypothalamischen Ovarialinsuffizienz schließt sich die Ermittlung des Schweregrades durch den Gestagen-, Clomifen- und GnRH-Test an (Abb. 2). Diese Funktionsteste müssen standardisiert und in fester zeitlicher Reihenfolge durchgeführt werden.
Am Beginn steht der Gestagentest, bei dem täglich 10 mg Medroxyprogesteronacetat (MPA) für 10 Tage eingenommen werden. Der Gestagentest stellt einen Bioassay für die Proliferation des Endometriums und damit für die Höhe der endogenen Östrogenspiegel und das noch vorhandene Ausmaß der pulsatilen Gonadotropinsekretion dar.
Tritt eine Blutung ein, wird am 5. Blutungstag mit dem Clomifentest begonnen. 100 mg Clomifenzitrat werden täglich für 5 Tage eingenommen und die ovarielle Reaktion durch Ultraschall und Hormonbestimmung kontrolliert. Der Test ist positiv, wenn innerhalb von 3 Wochen der Einnahme der letzten Tablette eine uterine Blutung erfolgt bzw. wenn ein Anstieg von Progesteron als Indikator für die stattgehabte Ovulation nachgewiesen werden kann. Die Durchführung regelmäßiger Ultraschallkontrollen ist zur Erkennung von polyfollikulärer Entwicklung und zur Vermeidung von Mehrlingsschwangerschaften notwendig.
Ist der Gestagentest negativ, d. h. tritt innerhalb einer Woche nach Einnahme der letzten Tablette keine Blutung ein, schließt sich innerhalb von 6 Wochen der GnRH-Test (100 μg GnRH i.v.) an.
Nach dem Ergebnis dieser funktionellen Tests lässt sich die hypothalamische Amenorrhö in unterschiedliche Schweregrade (Abb. 2 und 3) einteilen.
Wir haben gezeigt, dass der so bestimmte Schweregrad der hypothalamischen Amenorrhö in enger Beziehung zum 24-Stunden-Muster der pulsatilen Gonadotropinsekretion steht (Wildt et al. 1983; Brensing et al. 1993).
Die Ermittlung des Schweregrades erlaubt demnach Rückschlüsse auf den Grad der Einschränkung der GnRH-Sekretion; sie ist darüber hinaus für die Wahl der Initialdosis von GnRH notwendig.

Bildgebende Verfahren

Die Ultraschalluntersuchung der Ovarien und die Bestimmung der Zahl und der Größe der sonografisch nachweisbaren antralen Follikel (AFC, antraler Follicle-Count) erlauben ebenfalls Rückschlüsse auf die Schwere der Funktionsstörung. Während beim Grad 3c nur kleine Follikel mit einem Durchmesser unter 5 mm (und entsprechend niedrige AMH-Werte) gefunden werden, können bei Grad 1 und 2 Follikel bis zu einer Größe von 14 mm nachgewiesen werden. Diese Follikel können akkumulieren und ein sonografisches Bild ergeben, das als multizystisches Ovar bezeichnet wurde, dessen Abgrenzung vom polyzystischen Ovar beim PCO u. U. schwierig sein kann.
Definition multizystisches/polyzystisches Ovar
Das multizystische Ovar unterscheidet sich vom polyzystischen Ovar durch die Lokalisation der Follikel, die über die gesamte Schnittfläche verteilt sind, und das Fehlen einer dichten Innenzone im Zentrum des Ovars.
Eine Untersuchung der Hypophysen-Hypothalamus-Region mit Hilfe der Magnetresonanztomographie muss bei primärer Amenorrhö durchgeführt werden; sie sollte auch bei gestagennegativer sekundärer Amenorrhö zum Ausschluss einer Raumforderung vorgenommen werden.
Auf die Differenzialdiagnose zwischen Sheehan-Syndrom und sekundärer hypothalamischer Amenorrhö bzw. dem Nachweis einer kombinierten hypothalamisch-hyperandrogenämischen Ovarialinsuffizienz wird in Abschn. 6.2 eingegangen.

Therapeutisches Vorgehen

Pulsatile GnRH-Therapie

Die Indikation zur pulsatilen GnRH-Therapie ergibt sich in erster Linie bei bestehendem Kinderwunsch. Bei primärer Amenorrhö oder bei sekundärer Amenorrhö nach neurochirurgischen Eingriffen im Bereich von Hypophyse/Hypothalamus oder bei Verdacht auf das Vorliegen einer Hypophysitis oder eines Sheehan-Syndroms kann, auch ohne Kinderwunsch, die pulsatile GnRH-Behandlung über einen oder auch mehrerer Zyklen mit der Auslösung von Ovulationen indiziert sein, um die prinzipielle Reaktionsfähigkeit der Hypophyse zu dokumentieren (Leyendecker et al. 1981; Begon et al. 1993; Bergh et al. 1985).

Apparative Voraussetzungen

Zur Durchführung der pulsatilen GnRH-Therapie wurden von der Ferring Arzneimittel GmbH im Lauf der letzten 30 Jahre verschiedene tragbare, elektronisch gesteuerte Infusionspumpen (Zyklomat) und die dazugehörigen Sets mit Batterien und Applikatoren sowie Lutrelef® (GnRH) entwickelt. Die ursprünglich verwendeten peristaltischen Pumpensysteme wurden später durch eine Kolbenpumpe mit entsprechenden Kartuschen ersetzt. Abb. 4a zeigt die bisher verwendeten Pumpen, mit denen sowohl die intravenöse als auch die subkutane Therapie durchgeführt werden können. Neuere elektronische gesteuerte Systeme zur ausschließlich subkutanen Applikation sind in den letzten Jahren entwickelt worden und für die pulsatile GnRH-Therapie zugelassen (Omipad-LutrePulse-System®, Abb. 4b).

Beginn der Therapie, Applikation, Dosis und Überwachung

Die pulsatile GnRH-Therapie kann bei gestagennegativen Patientinnen (Ovarialinsuffizienz Grad 3a, b und c) jederzeit begonnen werden. Bei leichteren Schweregraden beginnen wir die Therapie nach einer gestageninduzierten Entzugsblutung oder nach einer durch die Vorbehandlung mit einer Östrogen-Gestagen-Kombination (z. B. monophasisches orales Kontrazeptivum) ausgelösten Blutung. Dadurch wird sichergestellt, dass keine größeren Follikel vorhanden sind, die u. U. zu einer frühen Ovulation und ggf. auch zu einer Mehrfachovulation im ersten Zyklus führen könnten.
Die Verabreichung von GnRH kann entweder subkutan oder intravenös erfolgen. Die subkutane Applikation ist technisch einfach und wird von den Patientinnen gut toleriert, sie ist in den meisten Fällen ausreichend. Der erforderliche Nadelwechsel kann von der Patientin meist selbst vorgenommen werden. Die Dosierung ist bei der intravenösen Applikation im Prinzip genauer und zuverlässiger, sie wird von uns jedoch nur noch im Zusammenhang mit wissenschaftlichen Fragestellungen oder bei einer fehlenden Reaktion auf die subkutane Verabreichung eingesetzt, z. B. bei adipöseren Patientinnen.
Dosierung
Die initiale Dosierung beträgt
  • bei Grad 1 und 2: 5 μg GnRH/Puls im Abstand von 90 min,
  • bei Grad 3 werden bei s.c. Applikation in Abhängigkeit vom Körpergewicht 5–10 μg/Puls appliziert.
Abb. 5 zeigt das entsprechende Flussdiagramm für die Durchführung der Therapie.
Überwachung der Therapie
Die Follikelreifung wird unter der pulsatilen GnRH-Therapie nach den in der Sterilitätsbehandlung üblichen Kriterien überwacht. Bei Anlegen der Pumpe wird sonografisch das Vorhandensein größerer Follikel >10 mm ausgeschlossen und nach 6–8 Tagen die erste Kontrolle durch Sonografie der Ovarien und Bestimmung von LH und E2 vorgenommen. Postovulatorisch wird die Funktion des Corpus luteum durch Bestimmung von Progesteron im Serum überprüft. Die weiteren Kontrollen werden jeweils beim Füllen der Pumpe durchgeführt, was in Abhängigkeit von der Dosis pro Puls im Abstand von 10–30 Tagen erforderlich ist.
Ovulation und Lutealphasenunterstützung
Eine Ovulationsauslösung durch HCG ist bei der pulsatilen GnRH-Therapie nicht erforderlich und nicht indiziert, da der präovulatorische LH-Peak durch die physiologischen, zwischen Hypothalamus-Hypophysen-Ovar-System wirksamen Rückkopplungsmechanismen bei abgeschlossener Follikelreifung ausgelöst wird.
Die Substitution der Lutealphase kann, nach erfolgter Ovulation, z. B. durch dreimalige Gabe von 1500 IU HCG im Abstand von 3 Tagen erfolgen (Abb. 6). Die alleinige Substitution mit Gestagenen ist nicht sinnvoll, da das Corpus luteum ohne direkte Stimulation durch LH innerhalb kurzer Zeit seine Funktion einstellt und somit bei Eintritt einer Schwangerschaft kein funktionsfähiges Corpus luteum graviditatis zur Aufrechterhaltung der frühen Schwangerschaft erzeugt werden kann.
Die Frequenz der GnRH-Pulse kann in der Lutealphase auf 1 Puls im Abstand von 2–4 h erniedrigt werden, was der Pulsationsfrequenz von LH in der Lutealphase des normalen Zyklus entspricht. Die Weiterführung der pulsatilen Therapie ist unserer Auffassung nach vorzuziehen, da im Falle des Nichteintretens einer Schwangerschaft die Therapie unmittelbar mit einer Erhöhung der Pulsfrequenz auf einen Pulsabstand von 90 min nach Eintritt der Menstruation weitergeführt werden kann.
Mit Eintreten einer Schwangerschaft wird das Corpus luteum durch das von der Blastozyste und dem frühen Embryo produzierte HCG ausreichend unterstützt, die Pumpe kann dann abgenommen werden.

Dauer der Therapie

Die pulsatile GnRH-Therapie kann ohne Unterbrechung unter Beibehaltung der einmal ermittelten Dosis von GnRH/Puls so lange fortgeführt werden, bis eine Schwangerschaft eingetreten ist oder die Behandlung aus anderen Gründen beendet wird (Abb. 7).

Erfolgsrate

Bei korrekter Stellung der Diagnose „hypothalamische Amenorrhö“ beträgt die mittels der pulsatilen GnRH-Therapie erzielte Ovulationsrate 100 %. Können keine Ovulationen induziert werden, muss nach anderen gleichzeitig bestehenden Störungen (anatomischer Ausfall der gonadotropen Partialfunktion der Hypophyse, PCO-Syndrom) gesucht werden (Leyendecker et al. 1981; Begon et al. 1993; Mattle et al. 2008b, c; Leyendecker und Wildt 1996).
Die Schwangerschaftsrate ist, wie bei jeder ovulationsauslösenden Therapie, von einer Reihe anderer Faktoren (Tubenfaktor, Spermiogramm) abhängig. Wie Abb. 8 zeigt, ist die kumulative Schwangerschaftsrate bei pulsatiler GnRH-Therapie – sofern die Amenorrhö die einzige Ursache der Sterilität darstellt – identisch mit der von verschiedenen Autoren mitgeteilten Schwangerschaftsrate bei Frauen mit normaler Ovarialfunktion und gesundem Partner. Sie beträgt in Abhängigkeit vom Alter etwa 30 % pro Zyklus. Die Abortrate ist ebenfalls nicht höher als bei gesunden Frauen und liegt in dem von uns und anderen behandelten Kollektiven deutlich unter 10 % (Leyendecker und Wildt 1985, 1996; Christin-Maitre et al. 2007). Die Schwangerschaftsverläufe unterscheiden sich nicht von denen spontan eingetretener Graviditäten.

Pulsatile GnRH-Therapie bei Hyperprolaktinämie

Bereits in der ersten Publikation, in der die Normalisierung des Zyklus durch pulsatile GnRH-Therapie beschrieben wurde, konnte gezeigt werden, dass diese Behandlung auch bei einer Hyperprolaktinämie zu einer Normalisierung der Ovarialfunktion führt (Leyendecker et al. 1980a). Dieser Befund wurde durch weitere Untersuchungen bestätigt (Berg et al. 1983b).
Die pulsatile GnRH-Therapie kann daher auch erfolgreich zur Induktion ovulatorischer Zyklen bei Hyperprolaktinämien eingesetzt werden, bei denen eine Resistenz gegen Dopaminagonisten besteht oder aufgrund von Unverträglichkeit keine Behandlung mit Dopaminagonisten durchgeführt werden kann (Abb. 9).
Diese Befunde stehen mit der Auffassung in Einklang, dass die Störung der Ovarialfunktion bei Hyperprolaktinämie wie bei der hypothalamischen Ovarialinsuffizienz durch eine verminderte Aktivität des hypothalamischen Pulsgenerators bedingt ist.

Überstimulation und Mehrlingsrisiko

Bei korrekter Diagnosestellung (Ausschluss einer Hyperandrogenämie) und der Auswahl der adäquaten Dosis von GnRH per Puls ist das Risiko einer ovariellen Überstimulation und damit auch das Risiko der Mehrlingsschwangerschaft äußerst gering. (Leyendecker et al. 1981; Leyendecker und Wildt 1982,1983, 1985, 1996; Berg et al. 1983a; Hadziomerovic und Wildt 2006; Christin-Maitre et al. 2007; Mattle et al. 2008b). Da bei leichteren Schweregraden der hypothalamischen Amenorrhö initial bereits größere Follikel vorhanden sein können, ist dies durch die Ultraschalluntersuchung der Ovarien bei Beginn der Therapie und ggf. durch Vorbehandlung mit einem monophasischen Ovulationshemmer auszuschließen.

Diagnostische Verwendung der pulsatilen GnRH-Therapie

Neben dem therapeutischen Einsatz kann die pulsatile GnRH-Therapie auch zu diagnostischen Zwecken verwendet werden. Nach neurochirurgischen Eingriffen kann bei Persistieren der Amenorrhö die prinzipielle Intaktheit der Hypophysenvorderlappenfunktion durch die pulsatile GnRH-Therapie überprüft werden (Abb. 10; Begon et al. 1993; Bergh et al. 1985).
Die fehlende Reaktion auf die pulsatile Gabe von GnRH spricht – bei adäquater Dosierung und Applikationsweise – für einen primär hypophysären Defekt als Ursache der Amenorrhö. Dafür kommen kausal im Wesentlichen in Betracht:
  • das Sheehan-Syndrom (Abb. 11),
  • die Hypophysitis und
  • die seltene Zerstörung der Hypophyse durch entzündliche Granulome oder bei Hämochromatose.
In diesen Fällen kann durch die Therapie mit Gonadotropinen meist eine Ovulation ausgelöst werden.

Therapie bei Corpus-luteum-Insuffizienz und anovulatorischem Zyklus

Die pulsatile GnRH-Therapie führt bei Frauen mit primärer oder sekundärer hypothalamischer Amenorrhö in allen Fällen zur Follikelreifung, Ovulation und Corpus-luteum-Funktion. Bei leichteren Schweregraden der hypothalamischen Ovarialinsuffizienz sind die Resultate der Therapie jedoch weniger genau vorhersehbar. Dies dürfte durch die bei Frauen mit Corpus-luteum-Insuffizienz oder anovulatorischen Zyklen noch in erheblichem Umfang vorhandene endogene GnRH-Sekretion, die mit der exogenen Zufuhr interferiert, sowie durch die bei leichteren Funktionsstörungen bestehende Schwierigkeit der differenzialdiagnostischen Abgrenzung von anderen Ursachen der Ovarialinsuffizienz, v. a. der Hyperandrogenämie und des PCO-Syndroms, bedingt sein.

Pulsatile GnRH-Therapie und PCO-Syndrom

Dem PCO-Syndrom liegt keine pathologische, insbesondere keine reduzierte Störung der GnRH-Sekretion zugrunde. Deshalb ist eine pulsatile GnRH-Therapie aus pathophysiologischer Sicht zur Ovulationsauslösung bei diesen Patientinnen nicht geeignet.
Wegen der Häufigkeit des PCO-Syndroms in der weiblichen Gesamtbevölkerung von ca.10–15 % und wegen der unterschiedlichen Pathogenese ist es jedoch nicht überraschend, dass hypothalamische Ovarialinsuffizienz und die Anlage zum PCO-Syndrom gemeinsam vorkommen können. Das PCO-Syndrom manifestiert sich meist bereits in der Pubertät mit dem Einsetzen der pulsatilen Gonadotropinsekretion. Bei Fehlen der gonadotropen Stimulation bei hypothalamischer Amenorrhö kann sich deshalb ein PCO-Syndrom verbergen, das durch die pulsatile GnRH-Therapie demaskiert wird.
Wir haben gezeigt, dass dies bei ca. 5–10 % der Frauen mit hypothalamischer Amenorrhö der Fall sein kann, was der Häufigkeit des PCO-Syndroms in der Gesamtbevölkerung entspricht (Mattle et al. 2008a). Wie Abb. 12 zeigt, kommt es in diesen Fällen nach anfänglicher Normalisierung der Ovarialfunktion zum Anstieg der Androgene und zur erneuten Anovulation mit dem typischen Erscheinungsbild eines PCO-Syndroms.

Zusammenfassung

Die hypothalamische Ovarialinsuffizienz stellt ein komplexes Krankheitsbild dar, dessen pathophysiologische Grundlage die Reduktion der hypothalamischen GnRH-Sekretion darstellt. Die Reduktion der GnRH-Sekretion kann durch genetische Defekte, anatomische Läsionen oder funktionelle Faktoren bedingt sein; in Abhängigkeit von ihrem Ausmaß manifestiert sich die Reduktion der GnRH-Sekretion in einem pathophysiologischen Kontinuum, das sich von der primären über die sekundäre Amenorrhö bis zur Corpus-luteum-Insuffizienz erstrecken kann.
Die Therapie der hypothalamischen Amenorrhö besteht bei Frauen mit Kinderwunsch in der pulsatilen Gabe von GnRH, welche die gonadotrope Partialfunktion der Hypophyse und die Rückkopplungsmechanismen zwischen Ovar und Hypophyse auf physiologische Weise wiederherstellt. Bei korrekter Diagnose kann durch diese Therapie der Zyklusablauf vollständig ohne das Risiko der Überstimulation normalisiert und eine Schwangerschaftsrate erzielt werden, die der Schwangerschaftsrate von Frauen mit normalem Zyklus entspricht. Die pulsatile Behandlung mit GnRH stellt deshalb die First-line-Therapie der hypothalamischen Amenorrhö bei Frauen mit Kinderwunsch dar.
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