Reproduktionsmedizin
Autoren
Frank Nawroth und Michael Ludwig

Wiederholtes Implantationsversagen – diagnostische und therapeutische Ansätze

Die Implantation als erfolgreicher Beginn einer sich etablierenden Schwangerschaft stellt das Ergebnis eines durch zahlreiche Faktoren von Embryo und Endometrium beeinflussten Zusammenspieles dar. Dabei lässt sich im Einzelnen oft nicht eruieren, was Ursache der wiederholt ausbleibenden Einnistung ist und ab wann Krankheitswert vorliegt. Für verschiedene therapeutische Ansätze zur Verbesserung der Implantation gibt es keine oder nur wenige Interventionsstudien, die bei der vermuteten Kausalität umgekehrt auch den Nutzen der Behandlung beweisen. Das Kapitel stellt den aktuellen Kenntnisstand der Diagnostik sowie der therapeutischen Möglichkeiten zur Verbesserung der Implantation dar.

Definition

Die Implantation als erfolgreicher Beginn einer sich etablierenden Schwangerschaft stellt das Ergebnis eines durch zahlreiche Faktoren von Embryo und Endometrium beeinflussten Zusammenspieles dar. Dabei lässt sich im Einzelnen oft nicht eruieren, was Ursache der wiederholt ausbleibenden Einnistung ist und ab wann Krankheitswert vorliegt. Insbesondere nach aufwendigen reproduktionsmedizinischen Therapien wie z. B. einer IVF entsteht auf Seiten der Paare bereits frühzeitig Leidensdruck mit der resultierenden Frage nach diagnostischen, vor allem aber auch therapeutischen Optionen.
Eine einheitliche Definition für das wiederholtes Implantationsversagen (repeated implantation failure, RIF) existiert nicht. Tan et al. (2005) definierten damit eine ausbleibende Schwangerschaft nach 2–6 IVF-Zyklen, in denen kumulativ mehr als 10 Embryonen sehr guter Qualität transferiert wurden.
Polanski et al. (2014) widmeten sich in einem Review der Frage nach einer sinnvollen Definition und schlugen – angesichts der überaus heterogenen Literatur zu diesem Thema – vor, als RIF die ausbleibende Implantation nach zwei konsekutiven Transfers (IVF-, ICSI-, Kryo-Zyklen) mit kumulativ wenigstens vier Embryonen oder wenigstens zwei Blastozysten guter Qualität und zeitgerechter Entwicklung zu bezeichnen.

Ursachen

HOX-Gene und Implantation

HOX-Gene vermitteln verschiedene Wirkungen der Sexualsteroide im weiblichen Zyklus und sind daher wichtig für Wachstum, Differenzierung und Rezeptivität des Endometriums. Die Expression verschiedener Gene (z. B. HOXA10 und -11) steigt signifikant in der Lutealphase, zeitgleich zum Implantationsfenster sowie mit steigenden Östradiol- und Progesteronwerten. Andere spezifische molekulare und morphologische Marker des Implantationsfensters wie z. B. β3-Integrin, die Pinopodien sowie IGFBP-1 werden durch HOX-Gene reguliert (Donaghay und Lessey 2007). Frauen mit einer verminderten HOXA10- und/oder HOXA11-Expression in der Lutealphase weisen niedrigere Implantationsraten auf.
Eine verminderte HOXA10- und/oder HOXA11-Expression in der Lutealphase wurde im Zusammenhang mit der Endometriose, dem PCO-Syndrom, einer Hydrosalpinx und Myomen gezeigt (Taylor et al. 1999; Cermik et al. 2003; Daftary et al. 2007; Rackow und Taylor 2010).

Einfluss der Gameten und Embryonen

Die Qualität der Embryonen ist ein bekannter Einflussfaktor auf die Implantationschance (Toth et al. 2011). Neben der bekannten Relevanz der Oozytenqualität wird momentan auch die Bedeutung der Diagnostik und genetischen Beratung hinsichtlich Aneuploidien der Spermien kritisch diskutiert (Caseiro et al. 2015; Kohn et al. 2016).

Angeborene organische Faktoren

Das uterine Septum ist ein bekannter Risikofaktor für Aborte (Ban-Frangez et al. 2009; Sugiura-Ogasawara et al. 2010). Neben dem mechanischen Einfluss wird dafür ursächlich eine suboptimale Angiogenese/Vaskularisation des Septums vermutet.
In Analogie zum Einfluss auf das Abortrisiko wird seit Längerem ein negativer Einfluss des Septums auf die Konzeption, also auch auf die Implantation diskutiert. Zwei prospektive Untersuchungen zeigten, dass Frauen mit einem Uterusseptum und idiopathischer Sterilität von der Septumdissektion profitieren (Pabuçcu und Gomel 2004; Mollo et al. 2009) (Tab. 1).
Tab. 1
Vergleich der Schwangerschaftsraten nach Septumdissektion bei idiopathischer Sterilität. (Mollo et al. 2009)
 
Septumdissektion (n = 44)
Kontrollen (n = 132)
P
Schwangerschaftsrate nach 12 Mon.
38,6 %
(17/44)
20,4 %
(27/132)
<0,05
Lebendgeburtenrate
34,1 %
18,9 %
<0,05
Aus den genannten Gründen verdient nach aktuellem Kenntnisstand auch das Septum eine Nennung im Zusammenhang mit möglichen Einflüssen auf die Implantation sowie als Ursache einer wiederholt ausbleibenden Implantation.
Zeigte sich allerdings ein unauffälliger vaginalsonographischer Befund bei Patientinnen mit wenigstens zwei erfolglosen Embryotransfers, verbesserte eine Hysteroskopie die Lebendgeburtenrate nicht (El-Toukhy et al. 2016).

Erworbene organische Faktoren

Übersicht

Für verschiedene organische Faktoren ist sowohl eine erniedrigte Fekundität/Zyklus als auch eine gestörte uterine Rezeptivität bekannt. In einem aktuellen Review wird vermutet, dass eine „Selektivität“ des Endometriums existiert, um Embryonen „auszusortieren“. Diese muss sich mit einer „Rezeptivität“ die Waage halten, um Embryonen die Implantation zu ermöglichen. Daraus abgeleitet postuliert der Autor, dass eine Dysbalance zwischen „Selektivität“ und „Rezeptivität“ zum Implantationsversagen beiträgt (Macklon 2017).
Über welche Faktoren eine gestörte Rezeptivität des Endometriums vermittelt werden könnte, ist in Tab. 2 dargestellt (Donaghay und Lessey 2007; Cakmak und Taylor 2011).
Tab. 2
Mögliche negative Einflüsse organischer Faktoren auf die Implantation. (Überarbeitet nach Donaghay und Lessey 2007; Cakmak und Taylor 2011; Lessey und Kim 2017)
Erkrankung
Mögliche negative Beeinflussung der Implantation durch …
– eine verminderte αV β3-Integrin- und LIF-Expression während des Implantationsfensters
– eine mangelnde Expression von IL-11 und IL-11Ra in der Lutealphase
– einen fehlenden HOXA10- und HOXA11-Peak in der Lutealphase
– eine gesteigerte EMX2-Expression
– eine Progesteronresistenz
– ein verändertes Verhältnis von PR-A zu PR-B
– eine verminderte HOXA10-Expression durch Hypermethylierung seiner Promotorregion
– Anstieg von IL-17
– einen wahrscheinlich vergleichbaren Pathomechanismus wie bei der Endometriose
Hydrosalpinx
– eine mechanische Behinderung der Apposition durch den intermittierenden Einstrom von Flüssigkeit aus der Hydrosalpinx in das Cavum uteri
– eine verminderte αV β3-Integrin- und LIF-Expression
– eine verminderte HOXA10-Expression
Myome
– eine Verformung der Endometriumoberfläche bei submukösen Myomen
– einen Verschluss der Tubenostien oder des Zervikalkanales
– eine verminderte HOXA10- und BTEB1-Expression
Endometriumpolyp
– eine mechanische Beeinflussung von Spermientransport und Embryoimplantation
– niedrige IGFBP-1- und Osteopontin-Level in der Lutealphase
– niedrige Progesteronrezeptor-Level in der Lutealphase
Endometritis
– eine Verminderung der endometrialen Rezeptivität

Endometrium

Einfluss der ovariellen Stimulation
Für eine erfolgreiche Implantation bedarf es eines mit dem Embryo synchronisierten Endometriums mit einem offenen Implantationsfenster. Man vermutet, dass häufig die fehlende Synchronisation zwischen Embryo und Endometrium zum Implantationsversagen führt (Valdes et al. 2017).
Länger bekannt ist, dass die ovarielle Stimulation im Rahmen einer IVF im Vergleich mit spontanen Zyklen zu einer zeitlich unterschiedlichen Endometriumreifung führt und dadurch die Synchronität von Embryo und Endometrium unterbrochen werden kann (Papanikolaou et al. 2005; Teh et al. 2016). Die Implantationsraten sinken signifikant, wenn die Asynchronität 3 Tage (± 1,5 Tage) überschreitet (Teh et al. 2016). Den nachteiligen Effekt einer ovariellen Stimulation auf die Rezeptivität des Endometriums zeigten unter anderem zwei Studien an „normal“ bzw. „high respondern“, bei denen die Kryozyklen zu besseren Ergebnissen als die Transfers in den „Frisch“-Zyklen führten (Shapiro et al. 2011a, b).
Eine Möglichkeit zur Umgehung dieses Problems im Zusammenhang mit der Stimulation wäre die aktuell intensiv diskutierte „Freeze all“-Strategie, also die Kryokonservierung aller fertilisierten Zellen ohne einen Transfer im stimulierten IVF- oder ICSI-Zyklus. Alle Embryotransfers erfolgen dann ausschließlich in späteren Kryozyklen, in denen das Endometrium durch eine spontane Follikelreifung oder eine Hormonsupplementierung vorbereitet wird. Obwohl durchaus Studien signifikant bessere Ergebnisse in Kryozyklen im Vergleich zu „Frisch“-Zyklen zeigten (Magdi et al. 2017), wird momentan auf die Notwendigkeit weiterer randomisierter Studien verwiesen, die eine abschließende Beurteilung erlauben (Shapiro und Garner 2017). Die aktuellste Cochrane-Analyse zeigt pauschal – unter dem Verweis auf eine unzureichende Studienqualität – keinen Unterschied in der kumulativen Lebendgeburtenrate (Wong et al. 2017). Vielleicht könnte das „Freeze all“ aber einer Subgruppe von Paaren mit einem Implantationsversagen nutzen (Shapiro et al. 2014). Hier besteht Klärungsbedarf.
Eine andere denkbare Option zur Lösung des Problems der Asynchronität infolge einer intensiven ovariellen Stimulation wäre die „natural cycle“-IVF (NC-IVF). Auch hierfür fehlen momentan aber beweisende Studiendaten zum Nutzen beim Implantationsversagen.
Weitere Überlegungen betreffen die Tatsache, dass sich der Zeitraum der Rezeptivität des Endometriums („Implantationsfenster“) individuell unterscheidet. Durch die Analyse von Endometriumproben (endometrial receptivity array, ERA) in einem mit Östradiol und nachfolgend zusätzlich mit Progesteron supplementierten Probezyklus wurde bei Patientinnen mit einem Implantationsversagen (n = 85; Kontrollgruppe n = 25) individuell das Implantationsfenster terminiert und entsprechend in einem anschließenden, erneut supplementierten Kryozyklus transferiert. Zeigte sich ein vom eigentlichen erwarteten Zeitraum abweichendes rezeptives Endometrium, dann führte der danach adaptierte Transfer zu einer Implantationsrate von 38,5 %, vergleichbar der Kontrollgruppe (Ruiz-Alonso et al. 2013). Auch zu dieser Option bleiben weitere Studien abzuwarten.
Endometriumscratching
Seit einiger Zeit wird postuliert, dass eine gezielte mechanische Verletzung des Endometriums („Scratching“) die nachfolgenden Implantationschancen verbessert und dies in verschiedenen Studien untersucht. Aufgrund der Heterogenität der verwendeten Methodik sowie der untersuchten Kollektive ließ sich bisher nicht definieren, ob jemand und wenn ja, welche Patientengruppe ggf. vom Scratching profitiert. Panagiotopoulou et al. (2015) erschien eine Metaanalyse der Daten daher nicht sinnvoll. Nichtsdestotrotz kommt eine zur selben Zeit publizierte Cochrane-Analyse zu dem Schluss, dass – bei mäßiger Datenqualität – die Endometriumverletzung zwischen dem 7. Zyklustag des Vorzyklusses und dem 7. Zyklustag des Transferzyklusses die Lebendgeburten- und klinische Schwangerschaftsrate bei Frauen nach >2 vorherigen Embryotransfers verbessern kann (Nastri et al. 2015). Obwohl das Scratching vielerorts Eingang in die Routine gefunden hat, bestehen weiterhin Zweifel am Nutzen. Bei unzureichender Evidenz für den Benefit wird an die Möglichkeit resultierender intrauteriner Adhäsionen erinnert (Valbuena et al. 2017). Angesichts widersprüchlicher Daten sind ergänzende Untersuchungen dringend notwendig und qualitativ hochwertigere Studien zur Beantwortung der offenen Fragen initiiert (van Hoogenhuijze et al. 2017).
Chronische Endometritis
Die Prävalenz einer Endometritis wird unterschiedlich beschrieben. Bouet et al. (2016) gaben sie beim Implantationsversagen mit 14 % an, wenn nicht nur hysteroskopiert, sondern das Endometrium auch biopsiert und untersucht wurde. In einer anderen Arbeit lag sie – untersucht anhand der bakteriellen Besiedelung des Cavums – beim Implantationsversagen bei 29,5 %, wobei die Autoren die alleinige bakteriologische Untersuchung für die Diagnostik als unzureichend beschrieben (Kitaya et al. 2016). Die am häufigsten nachgewiesenen pathogenen Keime waren Streptokokken (27 %), Escherichia coli (11 %), Enterococcus faecalis (14 %), Mycoplasma genitalium (15 %) und Ureaplasma urealyticum (11 %), wobei sich die endometriale Kultur von der vaginalen bzw. endozervikalen Abstrichkultur unterschied, welche daher nicht repräsentativ sind (Cicinelli et al. 2008).
Länger bekannt ist, dass bei einer Hysteroskopie darstellbare diffuse endometriale Mikropolypen (ca. 1 mm) auf eine chronische Endometritis hinweisen. Die Wahrscheinlichkeit einer Endometritis steigt in diesem Kollektiv um das etwa 124-Fache gegenüber Patientinnen ohne Mikropolypen (Cicinelli et al. 2008). Die Definition eines solchen hysteroskopischen Befundes unterliegt einer gewissen Subjektivität und findet sich nicht bei jeder entzündlichen Veränderung des Endometriums, so dass die alleinige hysterosokopische Beurteilung die zu erwartenden Prävalenz unterschätzt. Eine Alternative stellt die Bestimmung differenzierter B-Zellen – der Plasmazellen – dar, welche sich mit der konventionellen HE-Färbung aber nicht ausreichend verlässlich nachweisen lassen (Kitaya et al. 2016).
Der immunhistochemische Nachweis von Plasmazellen im Endometrium mit Hilfe eines monoklonalen Antikörpers gegen das CD138-Antigen hingegen weist eine Sensitivität und Spezifität von 100 % (versus 75 % bzw. 65 %) auf (Vicetti Miguel et al. 2011). Überschreitet die Zahl der Plasmazellen in einem definierten Areal der Endometriumprobe einen Cut off, liegt eine chronische Endometritis vor. Als Grenzwert wurden eine Plasmazelle/High Power Field (HPF) bzw. 10 Plasmazellen/10HPF empfohlen (Johnston-MacAnanny et al. 2010).
In einer retrospektiven Untersuchung fand sich bei Patientinnen mit Implantationsversagen (dort definiert als Transfer von ≥4 Embryonen guter Qualität in ≥3 Transfers bei Frauen <40 Jahre) signifikant häufiger eine chronische Endometritis. Allerdings lag die Prävalenz mit 40,8 % (93/228) erstaunlich hoch, was auf den niedrigen gewählten Cut off von ≥1 Plasmazelle/10HPF zurückzuführen sein dürfte (Song et al. 2018).
Bei wiederholtem Implantationsversagen und einer chronischen Endometritis führte die antibiotische Therapie (nach Antibiogramm der nachgewiesenen Erreger) bei einer nachfolgenden IVF zu einem signifikanten Anstieg der Schwangerschafts- und Lebendgeburtenrate, wenn die antibiotische Therapie erfolgreich war (verglichen mit einer Gruppe mit persistierender Endometritis) (Cicinelli et al. 2015). Kitaya et al. (2017) bestätigten einen signifikanten Anstieg der Lebendgeburtenrate nach antibiotischer Therapie bei Implantationsversagen und chronischer Endometritis. In einer aktuellen Meta-Analyse zum Einfluss einer chronischen Endometritis und ihrer antibiotischenTherapie auf die IVF-Ergebnisse beim Implantationsversagen zeigte sich eine signifikant verbesserte Implantations-, klinische Schwangerschafts- und Lebendgeburtenrate. Allerdings definierten die eingeschlossenen Studien das Implantationsversagen unterschiedlich (Vitagliano et al. 2018).
Zur Bestätigung der Effektivität einer antibiotischen Therapie besteht weiterer Klärungsbedarf durch prospektive Studien (Nawroth und Frahm 2017).
Aktivierung des Endometriums durch Seminalplasma
Seminalplasma kann die Funktion des Endometriums modulieren, so dass ein positiver Einfluss auf die Implantation und Entwicklung der Embryonen postuliert wurde (von Wolff et al. 2009). Daraus abgeleitet wurden vier prospektiv-randomisierte Studien durchgeführt, bei denen zum Zeitpunkt der Follikelpunktion Seminalplasma intrazervikal/intravaginal appliziert wurde. Die Zusammenfassung der Daten (n = 780) in einer Metaanalyse zeigte eine signifikante Verbesserung der kumulativen Schwangerschaftsrate gegenüber der Kontrollgruppe (46,3 % vs. 37,2 %; RR 1,23; 95 % CI 1,05–1,45) (Saccone et al. 2017). Das ist sicherlich ein interessanter und einfach umsetzbarer Therapieansatz, aber es besteht auch dazu weiterer Untersuchungsbedarf (Nawroth und von Wolff 2018).

Immunologische Faktoren

Obwohl als sicher gilt, dass immunologische Faktoren die Implantation beeinflussen, gibt es momentan zahlreiche offene Fragen zur Physiologie und Pathophysiologie sowie daher auch zu möglichen Testverfahren (T-Helfer-, Natürliche Killer-Zellen, Autoantikörper wie z. B. Antiphospholipid-Ak) und Therapien (Franasiak und Scott 2017). Auch aufgrund des hohen Leidensdruckes der Patientinnen haben sich unterschiedliche – auf unklaren pathophysiologischen Zusammenhängen beruhende – Therapieschemata verbreitet.
Hier muss allerdings daran erinnert werden, dass nicht nur der unklare Nutzen, sondern auch potenziell negative Folgen von Behandlungen im Fokus des Interesses stehen müssen. Robertson et al. (2016) diskutierten dieses Problem beispielsweise für die Therapie mit Corticosteroiden in der assistierten Reproduktion. Angewendet zur Beeinflussung pathologischer Immunprozesse, können sie nachteilig z. B. auf die Plazentaentwicklung und damit das fetale Wachstum wirken. Es bedarf Daten aus weiteren randomisierten Studien und einer besseren Evidenz, um bezüglich der immunologischen Faktoren diagnostische und therapeutische Algorithmen für die Routine zu entwickeln. So lange sollten experimentelle Behandlungen wie z. B. die intravenöse Immunglobulingabe mit Vorsicht betrachtet werden (Fatemi und Popovic-Todorovic 2013).

Thrombophilie

Seit Längerem wird vermutet, dass Thrombophilien nicht nur mit wiederholten Aborten, sondern auch dem wiederholten Implantationsversagen assoziiert sind (Grandone et al. 2001). Obwohl es schwierig erscheint, einen einzelnen Risikoparameter zu definieren, scheint zumindest die Kumulation mehrerer Thrombophiliefaktoren bei Patientinnen mit Implantationsversagen häufiger als bei Kontrollen aufzutreten (Coulam et al. 2006; Toth et al. 2011; Fatemi und Popovic-Todorovic 2013). Verlässliche Aussagen zu einem kausalen Zusammenhang sind aus Metaanalysen derzeit schwierig, da die Studien heterogen und methodisch unterschiedlich sind (Di Nisio et al. 2011).
Neben der Diagnostik und dem noch zu beweisenden pathophysiologischen Zusammenhang bleibt auf der anderen Seite die Frage nach der Therapie. Während bei einer Thrombophilie ein Vorteil durch die entsprechende Behandlung vorstellbar ist, stellt sich die Frage nach der empirischen Therapie mit Heparin ohne Laborauffälligkeit. In einer Metaanalyse von Studienergebnissen von Frauen mit Implantationsversagen verbesserte die Gabe von niedermolekularem Heparin die Lebendgeburtenrate im Vergleich zu Kontrollen um 79 %. Die Autoren weisen allerdings darauf hin, dass aufgrund der geringen Fallzahl das Ergebnis zurückhaltend interpretiert werden sollte. Für eine abschließende Bewertung bedarf es unbedingt weiterer prospektiv randomisierter Studien (Potdar et al. 2013). Aktuell gibt es keine ausreichende Evidenz für die Empfehlung eines Thrombophiliescreenings beim wiederholten Implantationsversagen.

Therapiemöglichkeiten zur Verbesserung der Implantation

Die diskutierten Therapieoptionen zur positiven Beeinflussung der Implantation und ihre entsprechende Studienlage sind in Tab. 3 zusammengefasst.
Tab. 3
Möglichkeiten der Diagnostik und Therapie bei wiederholtem Implantationsversagen und Datenlage zu deren Nutzen. (Überarbeitet und ergänzt nach Cakmak und Taylor 2011)
 
Therapie
Beispiele für Studien mit Hinweisen/Beweisen für einen positiven Einfluss auf die Implantation
Ablation/Exzision der Endometriose
Jacobson et al. 2010 (weiterer Studienbedarf)
GnRH-Agonisten, operative Sanierung
Keine
Hydrosalpinx
Proximale Okklusion oder Salpingektomie
Johnson et al. 2010
Myome
Resektion submuköser Myome
Keine
Endometriumpolyp
Polypresektion
Keine
Endometritis
(Nachweis durch Endometriumbiopsie)
Antibiotische Therapie
Cicinelli et al. 2015; Kitaya et al. 2017; Vitagliano et al. 2018 (weiterer Studienbedarf)
Antiphospholipid-Ak-Syndrom sowie PAI1-Polymorphismus: Heparin + 100 mg ASS/d, Faktor V-Leiden-Mutation, Protein C-/S-Mangel, Prothrombin-Mutation: Heparin
Keine
Uterus septus
Septumdissektion
Pabuçcu und Gomel 2004; Mollo et al. 2009 (weiterer Studienbedarf)
Endometriumdysfunktion unter einer ovariellen Stimulation zur IVF
„freeze all“
Spontanzyklus oder niedrig dosierte ovarielle Stimulation
(„natural cycle IVF“, „modified natural cycle IVF“, „mild IVF“)
„endometrial receptivity array“
(ERA)
Magdi et al. 2017 (weiterer Studienbedarf)
Keine
Ruiz-Alonso et al. 2013 (weiterer Studienbedarf)
Modulation der Funktion des Endometriums
Intrazervikale/intravaginale Applikation von Seminalplasma zum Zeitpunkt der Follikelpunktion
Saccone et al. 2017; Nawroth und von Wolff 2018 (weiterer Studienbedarf)
Für verschiedene therapeutische Ansätze zur Verbesserung der Implantation gibt es keine oder nur wenige Interventionsstudien, die bei der vermuteten Kausalität umgekehrt auch den Nutzen der Behandlung beweisen.
Das wiederholte Ausbleiben der Implantation bleibt ein mit zahlreichen Fragen behaftetes klinisches Problem und erfordert zu deren Beantwortung weitere Untersuchungen, damit individuell sinnvolle diagnostische und Therapiemaßnahmen definiert werden können.
In der Therapie des Implantationsversagens finden sich zahlreiche individuelle „Rezepte“ bei meist nur geringer wissenschaftlicher Evidenz. Oft wissen wir wenig über den potenziellen Nutzen verschiedener Maßnahmen und ebenso wenig über deren mögliche nachteilige Wirkungen. Es gilt daher abzuwägen, ob und wie man aktiv werden kann, ohne zu schaden.
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