Thoraxchirurgie
Autoren
Corinna Ludwig

Klinische und Labordiagnostik in der Thoraxchirurgie

Bei Verdacht auf eine pulmonale Erkrankung können besondere klinische Merkmale hilfreich sein, um eine Diagnose zu stellen. Besonders Lungenkarzinome können sich in vielfältigen paraneoplastischen Syndromen manifestieren. Auch wenn Tumormarker nur eine geringe Sensitivität und Spezifizität für das Lungenkarzinom haben, kann eine Bestimmung zur Verlaufsuntersuchung sinnvoll sein. Vielversprechen ist die „liquid biopsy“ als nichtinvasiver Tumornachweis.

Klinische Diagnostik

Der Verdacht auf eine pulmonale Erkrankung wird aufgrund entsprechender Anamnese und Symptome erstellt (Tab. 1). Neben der eigentlichen Krankheitsgeschichte und der Dauer der Beschwerden, sind Vorerkrankungen und die familiäre Belastung zu berücksichtigen. Wichtig sind die Erhebung der Rauchergewohnheiten und die Bestimmung der sog. pack years (Konsum von 20 Zigaretten pro Tag für 1 Jahr = 1 pack year). Mehr als 87 % der Lungenkrebstodesfälle sind auf eine Raucheranamnese zurückzuführen. Das Lungenkarzinomrisiko steigt mit der Dauer und der Menge, die der Patient geraucht hat. Passivraucher sind ebenfalls gefährdet. Eine Schadstoffbelastung der Lunge durch Radon, Asbest, Arsen, Kadmium, Chrom, Nickel oder auch durch Bestrahlung (medizinische Bestrahlung) sollte darüber hinaus evaluiert werden.
Tab. 1
Symptome und Klinik bei Lungenkarzinomen (Spiro et al. 2007; Goeckenjan et al. 2011b)
Symptome – klinische Zeichen
Inzidenz
Husten (>4 Wochen), Auswurf
8–75 %
Gewichtsverlust (>10 % des Körpergewichts)
0–68 %
Atemnot/Dyspnoe
3–60 %
20–49 %
6–35 %
Knochenschmerzen
6–25 %
Fingernagelveränderung
0–20 %
0–20 %
Fatigue
0–10 %
Heiserkeit
n. b.
Appetitlosigkeit
n. b.
Bei der körperlichen Untersuchung (Inspektion, Palpation, Perkussion, Auskultation) sollte das Hauptaugenmerk auf die thorakalen Organe und die entsprechenden Lymphknotenstationen gelegt werden. Die meisten Patienten mit einem Pleuraerguss sind beschwerdefrei. Schmerzen weisen öfters auf eine entzündliche Reaktion der Pleura, Atemnot auf die Einschränkung der pulmonalen Funktion oder Störung des Gasaustauschs. Der Allgemeinzustand und die körperliche Leistungsfähigkeit des Patienten wird anhand des ECOG Performance Status/Karnofsky-Index festgelegt (Buccheri et al. 1996). Auf besondere klinische Merkmale tumoröser pulmonaler Erkrankungen muss geachtet werden, z. B. das Horner-Syndrom, Heiserkeit oder ein Vena-cava-superior-Syndrom. Ein besonderes onkologisches Merkmal des Lungenkarzinoms sind paraneoplastische Syndrome, die viele Facetten haben können (Tab. 2).
Tab. 2
Paraneoplasie des Lungenkarzinoms (Spiro et al. 2007; Kreuter et al. 2008)
Paraneoplastische Syndrome
 
Endokrine Syndrome
SIADH, Cushing-Syndrom, Hyperkalziämie, Gynäkomastie, Hypoglykämie, Hyperthyreoidismus
Hämatologische Syndrome
Anämie, Eosinophilie, leukämoide Reaktion, Erythrozytose, Thrombozytose, Thrombopenie, Koagulopathie, Thrombophlebitis
Neurologische Syndrome
Sensorische Neuropathie, Mononeuritis multiplex, Lambert-Eaton Myasthenie, Myasthenia gravis, Enzephalomyelitis, nekrotisierende Myelopathie, Guillain-Barré-Syndrom, limbische Enzephalopathie,
Opsoklonus-Myoklonus, subakute Myelopathie
Dermatologische Syndrome
Erythema gyratum repens, Erythema multiforme, Tylosis, Erythromderma, Sweet-Syndrom, Acanthosis nigricans, nekrolytisches migrierendes Erythem, exfoliative Dermatitis, Pruritus/Urtikaria
Skelettale Syndrome
Marie-Bamberger-Syndrom, Trommelschlägelfinger
Renale Syndrome
Glomerulonephritis, nephrotisches Syndrom
Metabolische Syndrome
Laktatazidose, Hypourikämie
Kollagenose-vaskulitische Syndrome

Labordiagnostik

Als Basislabor wird ein großes Blutbild inklusive Differenzialblutbild und eine umfangreiche metabolische Untersuchung (Elektrolyte, Leberwerte, Nierenretentionswerte und Gerinnung) empfohlen. Weiterführende Laboruntersuchungen sind abhängig von der Klinik zu veranlassen.

Tumormarker (Biomarker) im Blut

Serologische Tumormarker (Huber 2017) beim Lungenkarzinom haben eine zu geringe Sensitivität und Spezifizität, um routinemäßig für ein Lungenkrebsscreening eingesetzt zu werden. In einer Studie von insgesamt 647 Patienten (200 Patienten mit Lungenkrebs) lag die Sensitivität zwischen 20 bis maximal 75 % mit einer verbesserten Analysetechnik. Der positiv prädiktive Wert lag bei 87 % und der negativ prädiktive Wert bei 89 % (Schneider et al. 2002). Unter normalen Screening-Bedingungen ist die Punktprävalenz für das Lungenkarzinom nur 2 %. Ein breites Screening in Deutschland würde zu vielen „Verdachtsfällen“ führen und wäre daher nicht sinnvoll im täglichen Einsatz.
Erwähnenswert sind (Tab. 3):
  • CYFRA 21-1: ein Zytokeratin-19(CK19)-Fragment, ist ein Bestandteil der Proteingruppe der Intermediärfilamente, deren physiologische Rolle noch nicht geklärt ist. Es ist ein saures zytoplasmatisches Protein mit einem Molekulargewicht von 40.000 Da, das in einschichtigen Epithelien vorkommt. Gesunde Personen weisen in 95 % der Fälle CYFRA 21-1-Konzentrationen <3,3 ng/ml im Serum auf. Niereninsuffizienz und Traumen Zytokeratin-reicher Gewebe können eine signifikante Erhöhung von CYFRA 21-1 bewirken. Die wesentliche klinische Bedeutung von CYFRA 21-1 liegt in der Differenzialdiagnose von unklaren Lungenrundherden sowie in der Entdeckung, dem Therapiemonitoring und der frühzeitigen Rezidiverkennung des Lungenkarzinoms, insbesondere des nichtkleinzelligen. Unabhängig vom histologischen Typ beträgt die diagnostische Sensitivität von CYFRA 21-1 für das Bronchialkarzinom 46–61 %, bei einer 95-prozentigen Spezifität gegenüber benignen Lungenerkrankungen, wobei eine sehr gute Korrelation zur Tumorinfiltrationstiefe und zum Tumorstadium besteht.
  • NSE: Die neuronenspezifische Enolase ist ein Glukose-spaltendes Enzym, das u. a. im Gehirn und im peripheren Nervengewebe nachgewiesen werden kann. Es handelt sich um ein sog. Isoenzym, das aus verschiedenen a-, b- und g-Untereinheiten aufgebaut ist. Beim kleinzelligen Bronchialkarzinom hat NSE bei einem Cut-off-Wert von 15,2 μg/L eine diagnostische Sensitivität von ca. 60–81 % (Spezifität: 93 %). NSE korreliert hierbei gut mit der Tumorgröße und -ausbreitung (Thomas 2008).
  • ProGRP: Pro-Gastrin-Releasing-Peptid ist ein längerlebiger Vorläufer des Gastrin-Releasing-Peptids. Zahlreiche Studien konnten zeigen, dass das Neuropeptid ProGRP als Tumormarker nicht nur für die Verlaufs- und Therapiekontrolle des kleinzelligen Bronchialkarzinoms, sondern aufgrund seiner sehr hohen Diskriminationsfähigkeit auch als Marker für die Diagnostik des SCLC geeignet ist. Das hohe Diskriminationsvermögen von ProGRP ergibt sich aus der Tatsache, dass dieser Marker bei benignen Lungenerkrankungen wie auch bei anderen malignen Tumoren u. a. auch NSCLC (Ausnahme: medulläres Schilddrüsenkarzinom) nur in sehr geringen Mengen freigesetzt wird. Bei Patienten mit SCLC werden dagegen selbst bei noch begrenzter Ausdehnung des Tumorbefundes überwiegend sehr hohe Konzentrationen gefunden. Eine ProGRP-Freisetzung von >200 pg/ml ist ein starker Hinweis auf das Vorliegen eines primären Bronchialkarzinoms und spricht mit einer Wahrscheinlichkeit von >99 % für ein kleinzelliges Lungenkarzinom. Eine ProGRP-Freisetzung >100 pg/ml ist – ungeachtet der histopathologischen Klassifizierung – ein deutlicher Hinweis auf eine gemischte Histologie mit einer kleinzelligen Komponente (Stieber et al. 1999).
  • CEA: Das carcinoembryonale Antigen ist nicht spezifisch für das Lungenkarzinom und trotzdem ein immunhistologischer und serologischer Tumormarker. Zellen, die CEA bilden, bauen dieses Glykoprotein in ihre Zellmembran ein und geben es auch ins Blut ab. Der Marker ist somit sowohl auf Zellen als auch in Körperflüssigkeiten nachweisbar. Dieser Tumormarker eignet sich aufgrund seiner geringen Spezifität nur bedingt als Früherkennungsmarker. CEA ist der Tumormarker der Wahl zur Therapie- und Verlaufskontrolle des kolorektalen Karzinoms. Beim Adenokarzinom der Lunge ist die Sensitivität des CEAs mit 40 % am höchsten (Huber 2017).
  • SCCA: Das Squamous-cell-carcinoma-Antigen ist ein im Blut zirkulierendes tumorassoziiertes Antigen bei Plattenepithelkazinomen. Immunhistochemisch ist SCCA in allen normalen und pathologischen Plattenepithelzellen im Zytosol nachzuweisen. Es wird in Speichel, Schweiß und andere Körperflüssigkeiten sezerniert (Huber 2017; Cho 2007).
Tab. 3
Vorkommen der Tumormarker im Blut
Tumormarker beim Lungenkarzinom
Vor Therapie
Verlaufkontrolle
Unbekannt
CYFRA 21-1, NSE, ProGRP, CEA
Nach Histologie
Adenokarzinom
CYFRA 21-1, CEA
CYFRA 21-1, CEA
Plattenepithelkarzinom
CYFRA 21-1
CYFRA 21-1
Großzelliges Lungenkarzinom
CYFRA 21-1, CEA
CYFRA 21-1, CEA
Kleinzelliges Lungenkarzinom
NSE, ProGRP, CYFRA 21-1
NSE/ProGRP, CYFRA 21-1

Liquid Biopsy

Die Methode der Liquid Biopsy ermöglicht es eine Nukleinsäureanalytik zum Nachweis von DNA-Fragmenten aus Tumorzellen im Blut (circulating tumor DNA, cDNA) durchzuführen. Die Methode wird eingesetzt zur Früherkennung von Krebs, zur Abschätzung des Metastasierungsrisikos, zur Identifikation therapeutischer Zielstrukturen und Resistenzmechanismen sowie zum Tumormonitoring. In der ASSESS-Studie an 1311 Proben hat diese Methode eine sehr hohe Spezifizität von 97 % bewiesen (Reck et al. 2016). Falsch-positive Ergebnisse sind fast ausgeschlossen.
Besonders wenn Patienten im fortgeschrittenen Tumorstadium oder im Rezidiv und in einem reduzierten Allgemeinzustand sind, ist diese wenig invasiv und komplikationsarme Methode eine gute Wahl. Die Liquid Biopsy ist eine Ergänzung zur molekuarpathologischen Diagnostik am Tumorgewebe.
Literatur
Buccheri G, Ferrigno D, Tamburini M (1996) Karnofsky and ECOG performance status scoring in lung cancer: a prospective, longitudinal study of 536 patients from a single institution. Eur J Cancer 32A(7):1135–1141CrossRef
Cho WC (2007) Potentially useful biomarkers for the diagnosis, treatment and prognosis of lung cancer. Biomed Pharmacother 61(9):515–519. https://​doi.​org/​10.​1016/​j.​biopha.​2007.​08.​005CrossRefPubMed
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Goeckenjan G, Sitter H, Thomas M et al (2011b) Prevention, diagnosis, therapy, and follow-up of lung cancer. Interdisciplinary guideline of the German Respiratory Society and the German Cancer Society – abridged version. Pneumologie 65(8):e51–e75. https://​doi.​org/​10.​1055/​s-0030-1256562CrossRefPubMed
Huber RM (2017) Manual Tumoren der Lunge und des Mediastinum. München TMuWZV, editor: Tumorzentrum München und W. Zuckschwerdt Verlag, München
Kreuter M, Herth FJF, Eberhardt R (2008) Diagnostik des Bronchialkarzinoms. Der Pneumologe 5:187–198. https://​doi.​org/​10.​1007/​s10405-008-0231-yCrossRef
Reck M, Hagiwara K, Han B et al (2016) ctDNA Determination of EGFR mutation status in European and Japanese patients with advanced NSCLC: The ASSESS Study. J Thorac Oncol 11(10):1682–1689. https://​doi.​org/​10.​1016/​j.​jtho.​2016.​05.​036CrossRefPubMed
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