Lungenmetastasen

Der Prozess der Metastasierung maligner Erkrankungen ist bis heute nicht komplett verstanden. So gibt es beispielsweise tumortypische Befallsmuster. Bei Tumoren, die häufig primär in die Lunge metastasieren (Sarkome, Nierenzellkarzinome, kolorektale Karzinome, …) ist die Lungenmetastasektomie eine wichtige Therapieoption. Eine größere Zahl vorhandener Lungenmetastasen ist allerdings häufig mit zirkulierenden Tumorzellen und okkulten Mikrometastasen verbunden, die oft kurz nach der operativen Metastasenentfernung zum Auftreten neuer Herde führen (Leung et al. 2012).

Das Stadium der Oligometastasierung wurde erstmalig 1995 von Hellmann und Weichselbaum beschrieben. Es bestimmt ein Zwischenstadium zwischen der Existenz des Primärtumors alleine und einer diffusen Metastasierung. Es bedeutet eine geringe Anzahl von Metastasen in nur einem oder wenigen Zielorganen zu einem Zeitpunkt, zu dem noch wenige zirkulierende Tumorzellen vorliegen und die Adhärenz der Tumorzellen nur für Prädilektionsorgane ausgebildet ist. Das Stadium der Oligometastasierung ist im Wesentlichen abhängig von der Größe des Primärtumors und damit der Dauer seines Bestehens, so wie seinem Differenzierungsgrad. Eine kurative Therapie ist in diesem Stadium in Einzelfällen noch möglich. Ob sich ein Patient im „Zwischenstadium der Oligometastasierung“ befindet und eine Lokaltherapie von Metastasen erfolgversprechend sein könnte, ist fester Diskussionsbestandteil fast jeder Tumorkonferenz und muss schlussendlich fallbezogen entschieden werden (Hellman und Weichselbaum 1995; Salah et al. 2012).

Die Gründe für eine Lungenmetastasektomie ergeben sich im Stadium der Oligometastasierung aus der Reduktion der Tumorlast und damit der Verzögerung der Krankheitsprogression, der Unterbrechung der Kaskade von weiterer lymphogener und hämatogener Streuung aus der Metastase selbst und der Verringerung der tumorinduzierten Immunsuppression.

Im Vergleich zu manchen systemischen Therapien werden die Operationen meist gut vertragen und können bei intrapulmonalen Rezidiven auch wiederholt durchgeführt werden. Nach erfolgter Metastasektomie ist eine spätere Systemtherapie uneingeschränkt möglich, während ein zu langes Aufschieben der Resektion zur Inoperabilität führen kann (Leung et al. 2012; Roth et al. 1976).

Die operative Lungenmetastasektomie soll dem Patienten Heilung, progressionsfreie Zeit oder ein verlängertes Gesamtüberleben erbringen. Dafür muss der geplante Eingriff onkologisch sinnvoll und zumutbar hinsichtlich der Lebensqualität und des Risikos sein. Hierfür gibt es 5 Eingangskriterien, die unbedingte Voraussetzung für die Indikationsstellung sind (Petrella et al. 2017)

Die Indikationsstellung zur Lungenmetastasektomie kann nicht in einem Schema abgebildet werden. Sie ist für jeden Patienten eine individuelle Entscheidung unter Einbeziehung aller Prognosefaktoren, Therapiealternativen, Begleiterkrankungen und des Patientenwunsches. Sie sollte interdisziplinär, mindestens zwischen Onkologe und Thoraxchirurg, nach Möglichkeit auch mit Strahlentherapeut und Pneumologe erfolgen. Die Kumulation mehrerer negativer Prognosefaktoren, das Vorliegen von Risikofaktoren, eine ungünstige Histologie und/oder bessere Therapiealternativen sollten zu einer zurückhaltenden OP-Indikation führen, da damit ein wirklicher Nutzen für den Patienten unwahrscheinlich wird. Umgekehrt sollte nie ein einzelner negativer Prognosefaktor dazu führen, dass dem Patienten eine Operation vorenthalten wird, sofern eine komplette Entfernung aller Metastasen möglich ist. Eine Liste beschriebener Prognosefaktoren findet sich in Tab. 1. Keiner dieser Faktoren wurde konsistent in allen Publikationen untersucht oder einheitlich als signifikant gefunden, sodass eine genaue Wichtung unmöglich ist. Letztlich ist die Summe der Faktoren, die Erfahrung der Behandler und der gesunde Menschenverstand im Entscheidungsprozess gefragt. Beispielsweise kann auch die Entfernung von >50 Metastasen bei einem Jugendlichen mit kurativ behandeltem Osteosarkom sinnvoll sein, während bei der 80-jährigen Frau mit nur 2 Metastasen eines Hormonrezeptor-positiven Mammakarzinoms und Begleiterkrankungen die Metastasektomie nicht empfehlenswert wäre.

Das Ausmaß des Eingriffes ist radikal und umfasst die vollständige Entfernung jedes verdächtigen Knotens. Eine diagnostische Metastasektomie umfasst in der Regel die repräsentative Entfernung von 2–3 Knoten mit minimalst möglichem Trauma zur Diagnosesicherung. Indikationen für palliative, nichtradikale Resektionen ergeben sich selten bei zerfallenden Tumoren, endobronchialen Blutungen oder anders nicht kontrollierbaren Symptomen.

Die Bildgebung von Lungenmetastasen wird heute vom KM-CT in dünnen Schichten (1 mm) dominiert. Sie muss Läsionen von 1–2 mm Größe darstellen, was ungefähr der Größe entspricht, die manuell detektierbar ist. Trotzdem zeigen Studien, dass das Thorax-CT nur eine Sensitivität von 34–97 % in der Identifizierung von Lungenrundherden besitzt. Allerdings sind zusätzlich getastete Knoten in ca. 50 % nicht maligne (Macherey et al. 2016). Man kann daraus schließen, dass im Falle mehrerer Herde die offene Palpation zur Detektion weiterer okkulter Herde sinnvoll ist und dass ein minimalinvasiver Zugang nur angewendet werden sollte, wenn eine Dünnschicht-CT (1 mm) verfügbar und die Wahrscheinlichkeit kleine Herde zu übersehen eher gering ist (Ludwig et al. 2008). Die Anwendung einer CAD-Software („computer-assisted detection“) erleichtert die Identifizierung von Metastasen und kann mehr Knoten erkennen, als konventionell zu finden sind (Schramm et al. 2011). Neben der Identifizierung und Größenbestimmung, soll die Bildgebung Hinweise auf die Morphologie und auf aggressive Wachstumsmuster liefern (L1, V1, interstitielle Ausbreitung, STAS). Letztere würden gegebenenfalls größere Sicherheitsabstände in der OP-Planung nach sich ziehen (Issa et al. 2019). Die CT-Bildgebung sollte nicht älter als 4 Wochen sein, um einen zwischenzeitlichen Krankheitsprogress nicht zu übersehen (Abb. 1).

Die PET-CT bietet für die Detektion von Metastasen keinen zusätzlichen Nutzen (Macherey et al. 2016). Sie könnte allerdings prognostische Bedeutung haben und damit die Indikationsstellung beeinflussen. So wurde ein Zusammenhang zwischen hohen SUV-Werten (>4,5) und schlechter Prognose gezeigt (Shiono et al. 2018).

Die präoperative Diagnostik vor geplanter Lungenmetastasektomie unterscheidet sich nicht von der vor anderen anatomischen Lungenresektionen. Man kann näherungsweise einen Funktionsverlust (FEV1 und DLCO) von 0,6 % für jede atypische Resektion sowie 5 % für die Thorakotomie, gemessen 3 Monaten postoperativ, erwarten (Welter et al. 2012). Darauf basiert auch die Kalkulation der „funktionellen Operabilität für das geplante Resektionsausmaß“.

Einfache Routinen helfen, Probleme bei Laserresektionen zu vermeiden, insbesondere, wenn diese Art der Operation nicht allzu häufig durchgeführt wird.

Schon präoperativ terminiertes Atemtraining schult und verdeutlicht die Notwendigkeit von disziplinierter Mitarbeit postoperativ, um einen komplikationslosen Verlauf zu ermöglichen.

Das prognostisch wichtigste Ziel ist die komplette Entfernung aller Metastasen. Gleichzeitig soll so viel Parenchym wie möglich erhalten werden, um Lungenfunktion und damit Lebensqualität nicht zu stark einzuschränken. Mindestanforderung an den Chirurgen ist die makroskopische (palpatorisch-chirurgische) komplette Resektion und die pathologische R0-Resektion. Eine pathologische R0-Resektion liegt vor, wenn zirkulär um die Metastase herum mindestens eine intakte Schicht von Alveolen ohne Tumorzellen nachgewiesen wird. Trotz R0-Resektion kommt es allerdings in zahlreichen Fällen zu lokalen Tumorrezidiven in der Lunge (Shiono et al. 2005; Welter et al. 2017). Ursachen hierfür sind aggressive Ausbreitungsmuster der Metastasen, die mit Abstand zur Tumoroberfläche im umliegenden Lungengewebe zu finden sein können: „spread through air spaces“ (STAS), Lymphgefäß- und Blutgefäßinfiltration (L1, V1), interstitielle Ausbreitung, Tumorsatellitenzellen, Pleurainfiltration und andere. Diese können teilweise nur bei sorgfältiger Präparateaufbereitung und gegebenenfalls nur immunhistochemisch nachgewiesen werden. Der Sicherheitsabstand bei epithelialen Tumoren sollte 5–10 mm oder entsprechend dem Radius der Metastase in alle Richtungen sein (Welter et al. 2011, 2017; Nelson et al. 2019). In besonderen Situationen wie z. B. eine >14 mm große CRC-Metastase, eine CRC-Metastase mit KRAS-Mutation (Kirsten Rat Sarcoma [Gen]), Metastasen von Tumoren mit häufiger Lymphangiose, kann die anatomische Resektion zur Entfernung einer Metastase vorteilhaft sein (Shiono et al. 2017; Perentes et al. 2018; Nelson et al. 2019).

Der Sicherheitsabstand muss weiterhin methodenabhängig betrachtet werden. Bei der Anwendung von Klammernahtgeräten und Klemmen wird die viszerale Pleura „um die Metastase herumgewickelt“ und die Alveolen zwischen den Branchen gequetscht. Es entsteht der trügerische Eindruck eines großen Sicherheitsabstandes. Wird die Resektionsklemme geöffnet oder die Klammernahtreihe am Präparat abgetrennt, liegt oft die Metastase offen in der Resektionsfläche. Bei der Anwendung von Kauter und besonders beim Laser spielt eine nicht messbare Vaporisation (Verbrennung, Verdampfung) sowie Karbonisation und Koagulation von Lungengewebe auf beiden Seiten der Resektionslinie eine Rolle. Der „effektive“ Sicherheitsabstand ist daher bei diesen Techniken immer größer als der real vom Pathologen gemessene. So kann bei der Laserresektion z. B. ein real an der Metastase gemessener Sicherheitsabstand von nur 1 mm effektiv einem Abstand von 6–8 mm entsprechen. Die Laserchirurgie geht entsprechend mit besonders niedrigen Raten an lokalen Tumorrezidiven einher und ist eine zu empfehlende Methode bei multiplen Herden (Abb. 2, 3 und 4; Rolle et al. 2002).

In zahlreichen Studien wurde der Befall intrathorakaler Lymphknoten bei Lungenmetastasen als signifikanter Prognosefaktor festgestellt. Ob die radikale Lymphadenektomie die Prognose verbessert, indem sie eine „echte R0-Resektion“ ermöglicht, muss durch zukünftige Studien gezeigt werden (Zellweger et al. 2018). Ein weitgehender internationaler Konsens besteht darin, im Rahmen jeder radikalen Lungenmetastasektomie mindestens ein Lymphknoten-Sampling durchzuführen. Von der deutschen Gesellschaft für Thoraxchirurgie wird zudem die systematische Lymphknotendissektion im Rahmen der Lungenmetastasektomie bei kolorektalen Karzinomen, Nierenzellkarzinomen und Keimzelltumoren empfohlen. Bei diesen Tumorentitäten ist auch ein nachgewiesener ipsilateraler mediastinaler Lymphknotenbefall kein Ausschlusskriterium für eine radikale Lungenmetastasektomie, insbesondere da lymphatische Verbindungen zwischen Abdomen und Thorax auch einen mediastinalen Lymphknotenbefall ohne gleichzeitige Lungenmetastasen verursachen könnten.

Das postoperative Management nach Lungenmetastasektomie unterscheidet sich nicht vom Management nach anderen Eingriffen mit Lungenresektionen. Hervorzuheben ist allerdings, dass nach Laserresektion immer eine lokale inflammatorische Reaktion auf die Verbrennung von Lungengewebe auftritt. Diese äußert sich in deutlich erhöhten Infektparametern und radiologischen Verschattungen, die nur schwer von pneumonischen Infiltraten zu unterscheiden sind. Der Einsatz von Antibiotika muss hier eher zurückhaltend und besonders an der Klinik ausgerichtet werden.

Die Prognose und lokale Kontrolle von Rezidivmetastasen in der Lunge kann durch erneute komplette Resektion exzellent verbessert werden. Dabei hat das krankheitsfreie Intervall zwischen den Metastasektomien große Bedeutung. Die Prognose nach Rezidivresektion ist erneut so gut, wie bei der ersten Metastasektomie (Pfannschmidt et al. 2012).

Daten über das Langzeitüberleben nach Lungenmetastasektomie kommen größtenteils aus einer Zeit vor Immuntherapie und zielgerichteten systemischen Behandlungen und haben daher wohl mehr Aussagekraft hinsichtlich des prognostischen Einflusses der Operation alleine. Komplette Metastasektomien nach CRC gehen mit 5-Jahres-Überlebensraten (JÜR) von 30–67 % einher, abhängig von den bekannten Prognosefaktoren CEA-Wert, Metastasenzahl, KFI und Lymphknotenbefall. Bei RCC liegen die 5-JÜR bei 30–49 % und sind ebenfalls abhängig von KFI, Lymphknotenbefall und vor allem der vollständigen Resektion (R0) (Pastorino et al. 1997; Pfannschmidt et al. 2012; Petrella et al. 2017; Kudelin et al. 2013). Geringere Überlebensraten werden für Melanome berichtet (21–36 %) und besonders günstige bestehen für Keimzelltumoren (68–95 %) (Pfannschmidt et al. 2012; Pastorino et al. 1997; Leung et al. 2012). Obwohl die Prognose nach Resektion von Mammakarzinommetastasen günstig ist (36–59 %), bleibt bisher unklar, welcher Lebenszeitgewinn der Operation, und welcher eher der antihormonellen und anderen zielgerichteten Therapien zuzuschreiben ist.

Singuläre Lungenherde sollten allerdings immer abgeklärt, gegebenenfalls operiert werden, um ein primäres Lungenkarzinom oder einen benignen Tumor nicht zu übersehen und damit zu Unrecht eine metastasierte Erkrankung anzunehmen (Pastorino et al. 1997; Meimarakis et al. 2010, 2013). Seltenere Tumorentitäten (HNO-Tumoren, Pankreaskarzinom, gynäkologische Tumoren, Nebennierenkarzinome und andere) gehen meist mit einer schlechteren Prognose einher.

Die operative Lungenmetastasektomie führt zu moderaten Beschwerden wie Schmerzen, Husten, Leistungsminderung, Müdigkeit, aber nur zu einer geringen Einschränkung der allgemeinen Lebensqualität (Welter et al. 2013) und ist mit einer sehr niedrigen Letalität von 0–1 % verbunden (Meimarakis et al. 2013; Pastorino et al. 1997; Salah et al. 2012; Lin et al. 2015; Shiono et al. 2018).

Nach jeder Lungenmetastasektomie empfiehlt sich eine CT-Kontrolle des Thorax nach 6 Monaten, bei aggressiven Tumoren auch früher. So wie die initiale inflammatorische Begleitreaktion des umgebenden Lungengewebes führt auch die anschließende Vernarbung nach Laser- oder Kauterresektion nicht selten zu Fehlinterpretationen der Bildgebung. Vor der Feststellung eines Metastasenrezidivs sollte daher der behandelnde Thoraxchirurg mit einbezogen werden.