Ein Pleuraerguss beruht auf einer Störung des physiologischen Flüssigkeitstransports zwischen Pleura parietalis und visceralis und ist ein häufiges Symptom bzw. Krankheitsbild. Die Ursachen sind vielfältig und reichen vom harmlosen prognostisch kaum relevanten Begleiterguss, z. B. infektiöser Genese, über prognostisch bedeutsamere Ergüsse, z. B. bei Herzinsuffizienz oder bei malignem Erguss als Ausdruck eines fortgeschrittenen Tumorleidens. Neben Schmerzen und Husten ist Dyspnoe das Hauptsymptom. Die Therapie ist wesentlich von der Ätiologie abhängig. Transsudate können zumeist durch eine internistische Behandlung der Grunderkrankung günstig beeinflusst werden. Thoraxchirurgischer Handlungsbedarf ergibt sich bei exsudativen Ergüssen oder aus diagnostischen Gründen. Dann besteht zumeist die Indikation zur videoassistierten Thorakoskopie gegebenenfalls mit Pleurabiopsie (u. a. auch zur Durchführung molekularpathologischer Analysen) und Talkumpleurodese. Alternativ kann in palliativer Situation die Anlage eines pleuralen Dauerkatheters erfolgen.
Pleuraergüsse sind mit einer jährlichen Inzidenz von etwa 450.000 relativ häufig, multifaktoriell bedingt und gehen oft mit einer relevanten Morbidität und Mortalität einher (Jany und Welte 2019; De Biasi und Puchalski 2016). Entsprechend ist eine sorgfältige Diagnose für die Therapie unabdingbar. Im Pleuraspalt befinden sich als Gleitschicht zwischen Pleura visceralis und parietalis ca. 5 ml eiweißreiche Flüssigkeit, die bei einem mittleren Flüssigkeitsumsatz von 0,2 ml/kg/h innerhalb einer Stunde erneuert und vom Gleichgewicht zwischen hydrostatischem und onkotischem Druck bestimmt wird. Die Lymphgefäße der Pleura parietalis sind zuständig für die Resorption, die bei vermehrter Bildung von Pleuraflüssigkeit auf das ca. 20-Fache gesteigert werden kann (Jany und Welte 2019).
Ein Pleuraerguss tritt dann auf, wenn die Balance zwischen Bildung und Resorption gestört ist.
Grundsätzlich führen ein erniedrigter onkotischer Druck, ein erhöhter pulmonal-kapillärer Druck, eine gesteigerte Permeabilität, eine lymphatische Obstruktion oder ein reduzierter negativer intrapleuraler Druck zur Ergussbildung.
Ätiologie
Die am häufigsten zugrunde liegenden Erkrankungen sind die Herzinsuffizienz, eine Lungenembolie, Pneumonien und Malignome (Jany und Welte 2019; Feller-Kopman und Light 2018). Grundsätzlich wird zwischen Transsudaten und Exsudaten unterschieden. Transsudate resultieren aus einem Ungleichgewicht zwischen hydrostatischem und onkotischem Druck und sind auf dem Boden der Grunderkrankung meist leicht zu diagnostizieren (Tab. 1). Im Gegensatz dazu beruhen Exsudate auf unterschiedlichen Mechanismen und bedürfen daher einer umfangreicheren Diagnostik (Tab. 2). Aufgrund der altersbedingten Komorbidität ist ein Pleuraerguss nicht selten multifaktoriell bedingt, was eine besondere diagnostische und therapeutische Herausforderung darstellt (Jany und Welte 2019). Sonderformen sind das Pleuraempyem (Kap. „Pleuraempyem“), der Chylothorax (Kap. „Chylothorax“) und der Hämatothorax (Kap. „Allgemeine Aspekte des Thoraxtraumas“) (Tab. 1 und 2).
Hinsichtlich des diagnostischen Vorgehens bei Pleuraergüssen werden in der Literatur diverse Vorschläge gemacht, die sich nach Erfahrung, apparativen Möglichkeiten und Wertigkeit der einzelnen Untersuchungsverfahren richten. Es steht außer Zweifel, dass für die ätiologische Einordnung eines Pleuraergusses die Anamnese, eine klinische Untersuchung, radiologische Befunde und Laborergebnisse in der Zusammenschau bewertet werden müssen.
Anamnese, körperliche Untersuchung
Aufgrund der oft unspezifischen Beschwerden und der Vielzahl der Differenzialdiagosen kommt der sorgfältigen Anamneseerhebung eine besondere Bedeutung zu. Neben den typischen Symptomen Dyspnoe, trockener Husten und evtl. pleuritischen Schmerzen ist auch der zeitliche Verlauf der Beschwerden von Bedeutung (Jany und Welte 2019). Die Frage nach bekannten Grunderkrankungen, Medikamenten und einer Schadstoffexposition (Nikotin, Asbest) sollte nicht fehlen. Im Rahmen der Perkussion und Auskultation findet sich (meist basal) ein (ein- oder doppelseitig) gedämpfter Klopfschall sowie ein vermindertes bzw. aufgehobenes Atemgeräusch. Wegweisend sind ein Pleurareiben sowie Zeichen einer hydropischen Dekompensation oder weitere Begleitsymptome.
Bildgebende Verfahren
Bei jeglichem Verdacht auf das Vorliegen eines Pleuraergusses ist die Anfertigung eines konventionellen Röntgen-Thorax in 2 Ebenen dringend zu empfehlen (Kap. „Bildgebende Diagnostik in der Thoraxchirurgie“). Damit können neben weiteren, gegebenenfalls wegweisenden Pathologika Ergussmengen ab 200 ml (p.a.-Aufnahme) erkannt werden, in der Seitaufnahme sogar ab 50 ml (Jany und Welte 2019). Der thorakale Ultraschall (Kap. „Bildgebende Diagnostik in der Thoraxchirurgie“) dient nicht nur der Abschätzung der Ergussmenge, sondern kann besser als die radiologische Bildgebung Septierungen und Konsolidierungen nachweisen. Außerdem ist die Sonografie vor allem bei bettlägerigen und beatmeten Patienten einer Röntgen-Liegendaufnahme überlegen (Jany und Welte 2019). Entscheidend in der Diagnostik ist auch die thorakale Computertomografie (Hooper et al. 2010), wann immer möglich mit Gabe von Kontrastmittel. Hier lassen sich auch kleinste Ergüsse und pleurale Veränderungen nachweisen, außerdem finden sich womöglich entscheidende Hinweise auf die Grunderkrankung. Ergänzend kann sich gegebenenfalls die Indikation zur Durchführung einer Bronchoskopie, z. B. zum Ausschluss eines endoluminalen Tumors ergeben (Jany und Welte 2019) (Abb. 1 und 2).
Abb. 1
Röntgen-Thorax p.a.
Abb. 2
Thorax-Sonografie
×
×
Diagnostische Pleurapunktion (Thorakozentese)
Die diagnostische Punktion eines Pleuraergusses sollte immer dann erfolgen, wenn die Ursache unklar ist, insbesondere aber bei Verdacht auf einen Hämatothorax oder ein Pleuraempyem. Es werden je nach Fragestellung ca. 10–50 ml Erguss, wann immer möglich unter sonografischer Kontrolle abpunktiert. Hierdurch lässt sich das Pneumothorax-Risiko von 9,3 % auf 4 % reduzieren (Beaudoin und Gonzalez 2018). Kontraindiziert ist eine Punktion bei hämorrhagischer Diathese, therapeutischer Antikoagulation und mangelnder Compliance. Die Einnahme von Acetylsalicylsäure ist unproblematisch. Die Punktion erfolgt bevorzugt im Sitzen nach sonografischer Lokalisation (Kap. „Endoskopische invasive Diagnostik in der Thoraxchirurgie und Thoraxpunktion“), Hautdesinfektion und steriler Abdeckung meist dorsal grundsätzlich am Oberrand der Rippe. Nach unkomplizierter diagnostischer Punktion muss nicht zwingend eine Bildgebung erfolgen, aber immer eine schriftliche Befund-Dokumentation (Berger und Mertelsmann 2017). Ein Video zur Punktionstechnik findet sich unter www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMvcm053812 (Zugriffsdatum 06.07.2021).
Labordiagnostik
Schon die Inspektion der punktierten Flüssigkeit (klar, serös, eitrig, blutig, milchig) kann diagnoseweisend sein. Wesentlich ist die Unterscheidung zwischen einem Transsudat und Exsudat. Dies ist sonografisch nicht möglich (Beaudoin und Gonzalez 2018), beeinflusst aber das weitere Vorgehen (Tab. 3) entscheidend (Jany und Welte 2019).
Zum Nachweis eines Exsudates haben sich seit Jahrzehnten die Light-Kriterien (Bestimmung von LDH und Gesamteiweiß, Tab. 4) mit einer Sensitivität von 99 % und einer Spezifität von 98 % (Beaudoin und Gonzalez 2018) bewährt. Allerdings werden 25 % der Transsudate als Exsudate fehldiagnostiziert, bei Patienten mit Herzinsuffizienz unter Diuretikatherapie oder nach wiederholter Punktion (Feller-Kopman und Light 2018).
Tab. 4
Light-Kriterien zur Differenzierung Exsudat/Transsudat
Darüber hinaus wird das Material in Abhängigkeit von der Fragestellung zumeist für Zytologie, Mikrobiologie und/oder pH-Bestimmung asserviert. Letztere ist vor allem hilfreich bei Verdacht auf das Vorliegen eines Pleuraempyems. Auch bei einem serösen parapneumonischen Erguss ergibt sich bei einem pH-Wert <7,2 die Indikation zur Thoraxdrainagenanlage. Leider ist es nur in ca. 25 % der Fälle möglich, einen Keim im Punktat nachzuweisen. Entsprechend ist auch die Anzahl falsch-negativer mikrobiologischer Befunde hoch (Jany und Welte 2019). Bessere Ergebnisse gelten für den zytologischen Nachweis einer Pleurakarzinose bei malignem Erguss. Beim Lungenkarzinom gelingt die Diagnose in ca. 50 %, bei anderen Malignomen in ca. 60 %. Ein Pleuramesotheliom kann in der Regel nur histologisch gesichert werden. Eine Bestimmung von Tumormarkern im Punktat wird nicht empfohlen (Jany und Welte 2019), wohingegen sich die Bestimmung von proBNP im Erguss (>1500 pg/ml) zum Beweis einer zugrunde liegenden Herzinsuffizienz etabliert hat (Porcel 2018).
Pleurabiopsie
Sollte im Rahmen der oben genannten Untersuchungen die Ätiologie eines exsudativen Pleuraergusses weiter unklar bleiben, ergibt sich die Indikation zur Pleurabiopsie, die grundsätzlich sonografisch oder CT-gesteuert perkutan bzw. mittels (videoassistierter) Thorakoskopie (VATS) durchgeführt werden kann (Hooper et al. 2010). Letztere hat den Vorteil, dass neben der Diagnostik mit makroskopischer Beurteilung der Pleura und gezielter Biopsie, auch für molekularpathologische Analysen, gegebenenfalls auch gleich eine Therapie (z. B. Dekortikation oder Pleurodese) möglich ist, Kap. „Videothorakoskopie (VATS)“.
Therapie
Neben der Therapie der Grunderkrankung ergibt sich die Indikation zur raschen und/oder dauerhaften Ergussentlastung beim symptomatischen Erguss bzw. bei respiratorischer oder kardialer Dekompensation, die durch das Ausmaß des Pleuraergusses bedingt ist. Maligne Ergüsse, die auf ein fortgeschrittenes Tumorleiden hinweisen, sind die zweithäufigste Ursache für ein Exsudat und die häufigste Indikation zur Entlastung (Feller-Kopman und Light 2018). Zugrunde liegt meist ein Lungenkarzinom, gefolgt vom Mammakarzinom und Lymphomen. 25 % der Patienten mit einem Lungenkarzinom haben bereits bei Erstdiagnose einen Erguss, 50 % entwickeln diesen im Verlauf (Feller-Kopman und Light 2018). Die Prognose ist schlecht: Das mediane Überleben liegt bei 4–7 Monaten (Feller-Kopman und Light 2018), die 30-Tage-Mortalität bei 37 % (De Biasi und Puchalski 2016). Bei rezidivierenden Ergüssen muss die Therapieentscheidung in Abhängigkeit von der Gesamtsituation, individuell und nach Patientenwunsch getroffen werden. Entscheidend ist dabei, ob der Patient von der Entlastung profitiert und die Lunge anschließend voll expandiert ist. Zuvor sollte eine endobronchiale Obstruktion ausgeschlossen sein. Bei asymptomatischen Patienten besteht keine Indikation zur Intervention (Feller-Kopman et al. 2018). Interessant ist, dass die Schwere der Dyspnoe nicht unbedingt mit der Ergussmenge korreliert und sich wohl nur deshalb nach Punktion so rasch bessert, weil vor allem die Geometrie des Zwerchfells wiederhergestellt wird, während sich die Lungenvolumina selbst nur zögerlich ändern (Feller-Kopman und Light 2018; Thomas et al. 2015).
Ergussentlastung (Thorakozentese)
Eine therapeutische Pleurapunktion ist grundsätzlich ambulant möglich, bei stationären Patienten kann alternativ die Anlage einer Thoraxdrainage (Kap. „Thoraxdrainage“) zur Ergussentlastung erfolgen, insbesondere bei sehr großvolumigem Erguss.
Patient sitzend (gegebenenfalls mit Unterstützung am Bettrand), alternativ Seitenlage/gegebenenfalls Rückenlage
Empfehlung:
Thrombozyten >50.000/μl, PTT <40 s, INR <1,4 (Quick >60 %)
Pausieren: NOAK 48–72 h, UFH 4 h, NMH low dose 10–12 h, NMH high dose 24 h
Durchführung:
Sonografische Lokalisation
Hautdesinfektion, sterile Abdeckung
Lokalanästhesie (z. B. Scandicain 1 %) subkutan und am Rippenoberrand infiltrieren, Vorschieben der Nadel unter ständiger Aspiration und Infiltration bis zur Pleura parietalis
Bei Aspiration von Pleuraflüssigkeit: Nadel zurückziehen
Punktion mit kommerziell erhältlichem Pleurapunktionsset (verschiedene Anbieter)
Tab. 5: Therapeutische Pleurapunktion Das postinterventionelle Pneumothoraxrisiko liegt bei 0,6–6 %, wobei dieser auch erst verspätet auftreten kann. Deshalb wird eine Beobachtung über 1–4 Stunden empfohlen. Eine routinemäßige Röntgenaufnahme nach Punktion ist bei asymptomatischem Patienten nicht erforderlich, sollte aber bei postinterventionellen Schmerzen oder Dyspnoe sowie gegebenenfalls zur Dokumentation der kompletten Re-Expansion bzw. zum Ausschluss einer gefesselten Lunge erfolgen (Jany und Welte 2019; Feller-Kopman et al. 2018). Rezidivierende Punktionen kommen nur bei Patienten in stark reduziertem Allgemeinzustand und bei deutlich eingeschränkter Lebenserwartung (<1–3 Monaten) in Betracht und sollten ansonsten vermieden werden, da sie nicht nur für den Patienten unangenehm und potenziell risikobehaftet sind, sondern insbesondere Eiweiß-reiche Exsudate bei wiederholten Punktionen zur Klammerung/Verklebungen neigen.
Pleurodese
Unter Pleurodese versteht man die Verklebung der Pleurablätter durch Induktion einer Entzündungsreaktion (mit konsekutiver Fibrosierung und Bildung von Adhäsionen) mittels intrapleuraler Instillation eines Agens. Voraussetzung für das Gelingen sind ein weitgehend intaktes Mesothel sowie ein enger und breiter Kontakt zwischen den Pleurablättern (Clive et al. 2016). Die Pleurodese ist Mittel der Wahl zur palliativen Therapie eines symptomatischen, rezidivierenden malignen Pleuraergusses. Ziel ist die Verbesserung der Dyspnoe und damit der Lebensqualität mit Reduktion von Krankenhausaufenthalten und Arztkontakten (Feller-Kopman und Light 2018; Koegelenberg et al. 2018). Grundsätzlich ist sie auch möglich bei nichtmalignen Ergüssen, die nach Ausschöpfung aller medikamentösen Maßnahmen nicht beherrschbar sind, seltener auch beim therapierefraktären Chylothorax oder bei persistierender Luftfistel. Vor jeder Pleurodese muss eine einmalige diagnostische therapeutische Punktion erfolgt sein mit Nachweis der gebesserten Symptomatik und dem Ausschluss einer gefesselten Lunge. Als Goldstandard gilt die Pleurodese mittels VATS und Talkumpoudrage (hydriertes Magnesiumsilikat mit einer Partikelgröße >10 μm), deren Erfolg in Abhängigkeit vom Primarius bei 80–90 % liegt. In der Regel bringen wir 4 g Talkum mit einem Zerstäuber ein. Wichtig ist, alle Bereiche des Hemithorax zu erreichen und für eine gleichmäßige Verteilung des Talkums Sorge zu tragen. Die Drainage muss mit ausreichend Öffnungen versehen sein, um den gesamten dorsobasalen Pleuraraum, insbesondere jedoch den Phrenikokostalwinkel zu drainieren. In Folge der inflammatorischen Reaktion kommt es häufig zu einer Körpertemperaturerhöhung bis zu 38 °C am 1. postoperativen Tag. Die Drainage wird in der Regel etwa 4 Tage belassen und nach radiologischem Ausschluss eines relevanten Restverhalts bei einer Fördermenge <150 ml/24 h entfernt (Abb. 3).
Abb. 3
a-c Thorakoskopische Talkumpleurodese (Poudrage) bei Pleurakarzinose
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Bei Patienten, denen ein operativer Eingriff nicht zugemutet werden sollte, kann eine Pleurodese auch mittels Talkumslurry über eine liegende Thoraxdrainage erfolgen.
Pleurodese mittels Talkumslurry (mod. nach Berger und Mertelsmann2017; *Koegelenberg et al.2018)
Drainage der Pleuraflüssigkeit, bis zur vollständigen Entfaltung
Fördermenge möglichst <150 ml/24 h*
Durchführung der Pleurodese:
Durchführung auf einer Überwachungsstation mit Monitoring
i.v.-Zugang legen!
Systemische Analgesie (z. B. ½ Ampulle Dipidolor s.c. ca. 20 min vor Applikation)
2–5 g Talkum + 10 ml Scandicain 2 % mit 40–100 ml NaCl 0,9 % in Blasenspritze aufziehen und über liegende Drainage applizieren, Nachspülen mit 20 ml NaCl 0,9 %
Abklemmen der Drainage für 1 h
Drainage öffnen, Sog 10 cm H2O
Nachsorge und Kontrollen:
Sog für 48 h mit 10 cm H2O
Sog ab nach 48 h und Röntgenkontrolle
Entfernen der Thoraxdrainage, wenn Fördermenge <150 ml/24 h
Gegebenenfalls Verlaufskontrolle mittels Sonografie/Röntgen-Thorax in den folgenden Wochen
Tab. 6: Pleurodese mittels Talkumslurry, modifiziert nach (Berger et al. 2017 und *Koegelenberg et al. 2018) Hier liegt die Erfolgsrate bei 60–70 %. Zusätzliche Vorteile der VATS liegen in der Möglichkeit der Pleurabiopsie, einer Pleurolyse und gezielten Drainagenplatzierung. Eine parallele Medikation mit NSAR und Steroiden sollte vermieden werden, obwohl es hierfür in der Literatur keine eindeutigen Belege gibt. Heutige Alternativen zu Talkum sind Iodopovidon, Silbernitrat, Doxycyclin und Corynebacterium parvum (Clive et al. 2016).
Bei ca. 30 % der Patienten mit Pleurakarzinose und symptomatischem Erguss ist die Lunge nicht reexpansionfähig (Feller-Kopman und Light 2018; Feller-Kopman et al. 2018). In diesem Fall ergibt sich ebenso wie bei inoperablen bzw. Patienten mit kurzer Lebenserwartung oder auch bei Versagen einer Pleurodese die Indikation zur Implantation eines Pleuradauerkatheters. Dieser wird ultraschallgesteuert in Seldingertechnik in der Regel zwischen hinterer und vorderer Axillarlinie gelegt oder auch im direkt im Rahmen einer Thorakoskopie bei intraoperativ nicht expansionsfähiger Lunge platziert.
Pleuradauerkatheter (mod. nach Berger und Mertelsmann2017und *Koegelenberg et al.2018)
Patient meist Seitenlage/gegebenenfalls Rückenlage/gegebenenfalls sitzend (bei starker Dyspnoe)
Empfehlung:
Thrombozyten >50.000/μl, PTT <40 s, INR <1,4 (Quick >60 %)
Pausieren: NOAK 48–72 Std, UFH 4 h, NMH low dose 10–12 h, NMH high dose 24 h
Durchführung:
Sonografische Lokalisation
Hautdesinfektion, sterile Abdeckung
Lokalanästhesie (z. B. Scandicain 1 %) subkutan und am Rippenoberrand infiltrieren, Vorschieben der Nadel unter ständiger Aspiration und Infiltration bis zur Pleura parietalis, bei Aspiration von Pleuraflüssigkeit: Nadel zurückziehen
Lokalanästhesie subkutan entlang geplantem Tunnel von dorsal nach ventral
Kleiner Schnitt am Tunneleingang und Tunnelende
Punktion am Tunnelende und Einbringen Seldingerdraht pleural
Subkutanes Durchziehen des Katheters vom Tunneleingang bis Tunnelende mit Tunnelungsinstrument
Platzieren des Einführungsdilatators inklusive Splitschleuse über Seldingerdraht und Einbringen des Katheterendes nach peural unter Aufreißen und schrittweiser Entfernung der Splitschleuse
Polyestercuff muss direkt am Tunneleingang subkutan zum Liegen kommen
Versorgung der beiden Schnitte: Tunnelende 2 Einzelknopfnähte, Tunneleingang 1 Einzelknopfnaht mit Annaht des Katheters (14 Tage belassen)
Es handelt sich um einen weichen Silikonkatheter, der am hinteren Ende fenestriert ist und über ca. 3–4 cm subkutan getunnelt wird. Am Tunnelende kommt zur Prävention einer Dislokation und von Infekten ein Polyestercuff zum Liegen. Die Entlastung erfolgt durch Konnektion mit einer Vakuumflasche bzw. einem Beutel, entweder nach Schulung des Patienten bzw. seiner Angehörigen oder alternativ durch einen Pflegedienst.
Die Infektionsrate liegt bei ca. 5 %, wobei der Katheter nach Einleitung einer systemischen Antibiotikatherapie meist belassen bleiben kann, es sei denn, der Infekt ist konservativ nicht beherrschbar (Jany und Welte 2018). Interessant ist, dass es bei 45 % der Patienten innerhalb von 2–6 Wochen zu einer spontanen Pleurodese kommt, insbesondere bei täglicher Entlastung. Erste Studien zur ergänzenden Pleurodese mit Talkum oder Silbernitrat belegen eine noch raschere Verklebung und damit kürzere Liegedauer des Katheters (Feller-Kopman und Light 2018; Koegelenberg et al. 2018). Sehr gute Erfolge finden sich in ersten Untersuchungen mit Silbernitrat-beschichteten Kathetern, hier bleiben längerfristige Ergebnisse abzuwarten (Koegelenberg et al. 2018). Im Falle der Ausbildung einer spontanen Kammerung mit rückläufiger Mobilisierbarkeit des Ergusses und progredienter Dyspnoe, kann über den Katheter eine Fibrinolyse, z. B. mit Urokinase durchgeführt werden. Inzwischen zeigen aber zahlreiche Studien, dass sich im Vergleich zwischen Pleurodese und IPC grundsätzlich kein Unterschied bezüglich der Dyspnoe und der Lebensqualität ergibt, wenn auch die Patienten in der Pleurodese-Gruppe häufiger erneuter Interventionen bedürfen, während die Patienten der IPC-Gruppe häufiger Komplikationen erleiden (Feller-Kopman und Light 2018). Bei kurzem Überleben ist der IPC zunächst kostengünstiger als eine operative Pleurodese, was sich bei längerer Liegedauer durch den Materialverbrauch jedoch relativiert.
Literatur
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Clive AO et al (2016) Interventions for the management of malignant pleural effusions: a network meta-analysis. Cochrane Database Syst Rev 5:1–221
De Biasi E, Puchalski J (2016) Pleural effusions as markers of mortality and disease severity: a state-of-the-art review. Curr Opin Pulm Med 22:386–391CrossRef
Feller-Kopman DJ, Light R (2018) Pleural Disease. N Engl J Med 378:740–751CrossRef
Feller-Kopman DJ et al (2018) Management of malignant pleural effusions. An official ATS/STS/STR clinical practice guideline. Am J Resp Crit Care Med 198(7):839–849CrossRef
Hooper C et al (2010) Investigation of a unilateral pleural effusion in adults: British Thoracic Society pleural disease guideline 2010. Thorax 65(Suppl2):ii4–i17PubMed
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Porcel JM (2018) Biomarkers in the diagnosis of pleural diseases: a 2018 update. Ther Adv Respir Dis 12:1–11CrossRef
Thomas R et al (2015) Physiology of breathlessness associated with pleural effusions. Curr Opin Pulm Med 21:338–354CrossRef
