Behandlung prostatakarzinomspezifischer Komplikationen

Die Obstruktion durch ein Prostatakarzinom unterscheidet sich in Diagnostik und operativer Therapie nicht wesentlich von der durch ein Prostataadenom ausgelösten Obstruktion. Bei einem kastrationsnaïven, also bislang unbehandelten Prostatakarzinom und fehlender Dringlichkeit ist die Androgendeprivation eine wesentlich wirksamere medikamentöse Therapieoption als die medikamentös-konservative Therapie der benignen Prostatahyperplasie. Der Hormonentzug führt zu einer Volumenreduktion des Organs und zu einer Minderung der Beschwerden (Smith et al. 1997; Krupski et al. 2003). Mittelfristig ist das Risiko für eine persistierende oder neu entstehende karzinombedingte Obstruktion jedoch relativ groß (Smith et al. 1997; Oefelein 2004). Dies gilt insbesondere bei prätherapeutisch hohen IPSS-Score (Terk et al. 1998) und/oder einem Prostatavolumen >50 cm³ (Wang et al. 2000). Bei fehlender Dinglichkeit sollte zunächst die Wirkung der Hormonablation abgewartet werden, bevor operative Maßnahmen erwogen werden.

Sowohl eine transurethrale Elektroresektion als auch eine Laserevaporisation kommen als elektive Therapiealternativen in Betracht. Das betrifft das kastrationsnaïve und das kastrationsresesistente Prostatakarzinom. Die Eingriffe unterscheiden sich technisch nicht wesentlich vom Vorgehen bei benigner Hyperplasie, allerdings sind die Komplikationswahrscheinlichkeit und die Mortalität erhöht (Marszalek et al. 2007; Heidenreich et al. 2015). Einige Autoren empfehlen daher, die Resektion auf eine sog. Miktionsrinne zu begrenzen (Mazur und Thompson 1991). Alternativ wäre eine transurethrale oder besser eine suprapubische Dauerkathetereinlage die am wenigsten invasive Sofortlösung. Rezidivierende Infekte, konsekutive Harnröhrenstrikturen (Santucci und McAninch 2002) und die Notwendigkeit regelmäßiger Wechsel der Katheter sind dabei zu bedenken.

Eine weitere Möglichkeit ist die Einlage eines Memotherm-Stents in die prostatische Harnröhre. Besonderer Vorteil ist die Sofortwirkung und die geringe Invasivität, Nachteile sind eine mögliche Dislokation und/oder Schmerzen sowie der relativ hohe Preis des Stents (Bozkurt et al. 2013).

Wenn ein lokal fortgeschrittenes, kastrationsnaïves Prostatakarzinom keinen ausreichenden Effekt durch eine primäre Androgendeprivation erfährt und/oder zeitgleich zusätzliche Probleme des Harntraktes wie z. B. eine Harnleiterobstruktion oder eine schmerzhafte Infiltration des Blasenbodens bestehen, sollte eine (vordere) Exenteration als eine Alternative durchaus erwogen werden. Sofern Zustand und zu erwartende Lebenserwartung dies erlauben, kommt diese Therapiealternative durchaus auch im kastrationsresistenten Stadium in Betracht (Heidenreich und Böhmer 2016) Neuere Serien zeigen eine vertretbare Morbidität sowie eine sehr gute Lebensqualität nach dem Eingriff. Als wichtigstes Risiko ist eine Rektumperforation in bis zu 13 % der Fälle zu nennen (Leibovici et al. 2005; Shekarriz et al. 2001).

Vor Beginn jeder Maßnahme ist es empfehlenswert, den Funktionsanteil der betreffenden Niere zu bestimmen. Goldstandard in der Chemotherapie des hormonrefraktären Karzinoms ist Docetaxel (Taxotere). Diese Substanz wird fast nicht renal eliminiert. Insofern kann bei geringer oder fehlender Symptomatik trotz Chemotherapie auf eine (operative) Therapie einer einseitigen Obstruktion verzichtet werden.

Zoledronsäure als Medikament zur Osteoprotektion soll nicht im kastrationsnaïven, sondern erst im kastrationsresistentem Stadium eingesetzt werden (S3-Leitlinie 2019). Eine ähnlich restriktive Indikationsstellung ist auch bei der Alternative des RANKL-Antikörpers Denosumab naheliegend, allerdings gibt es keine Studien, die diese Vermutung untermauern. Grund ist die kumulative Toxizität der Präparate, insbesondere im Hinblick auf eine Kieferosteonekrose bei potenziell langer Behandlungsdauer, bevor es zum Progress in die Kastrationsresistenz kommt. Das Bisphosphonat Zoledronsäure kann insbesondere bei Patienten mit vorbestehender renaler Dysfunktion zu einer Verschlechterung der Nierenfunktion bis hin zum Nierenversagen führen. Deshalb sollte eine gestaute Niere abgeleitet werden, wenn Therapie mit Zoledronsäure geplant ist. Alternativ kann das nicht renal eliminierte Präparat Denosumab subkutan verabreicht werden. Denosumab gilt bezüglich einer Vermeidung von skelettassoziierten Komplikationen als mindestens gleichwertig (Abschn. 1.2).

Ist die funktionstragende Niere gestaut, und/oder es besteht eine erhebliche Symptomatik durch die Stauung, so sollten folgende Regeln beachtet werden:

Ist die Dringlichkeit eher relativ und das Prostatakarzinom kastrationsnaïv, sollte der primäre Effekt einer Androgendeprivation abgewartet werden. Bei mangelnder Wirkung und/oder weiterer lokaler Progredienz bei ansonsten guter Prognose ist die vollständige Exenteration mit Anlage eines endständigen Anus praeter und Harnableitung vor allem dann angezeigt, wenn lokale Symptome (Schmerzen) bestehen (Leibovici et al. 2005; Kamat et al. 2003). Alternativ zur Operation kommt – bei fehlenden lokalen Symptomen und nicht manifestem Ileus – eine Chemotherapie mit Docetaxel (Taxotere) in Betracht. Diese Therapie sollte vor allem dann gewählt werden, wenn zusätzlich symptomatische Fernmetastasen bestehen. Bei geringer oder fehlender Symptomatik kommt als weitere zugelassene Medikation Abirateron ebenfalls in Betracht. Eine palliative Bestrahlung der Prostata ist v. a. dann eine Alternative, wenn lokale Schmerzen, z. B. durch eine Infiltration des Beckenbodens, im Vordergrund stehen und der Befund nicht resektabel erscheint.

Massive Schmerzen, Sensibilitätsstörungen, Paresen oder Dysfunktionen sind alarmierende Leitsymptome einer beginnenden Rückenmarkkompression in Folge der ossären Metastasierung des Prostatakarzinoms. Besteht dieser Verdacht, ist eine sofortige, absolute Bettruhe bis zum Abschluss der Diagnostik indiziert. Die Diagnostik sollte neben der neurologischen Untersuchung vor allem in bildgebenden Verfahren bestehen: spinales CT bzw. MRT.

Je nach Ausmaß der Infiltrationen bzw. der Kombination von Infiltrationen mit Instabilität der Wirbelsäule muss interdisziplinär (Neurochirurgie, Traumatologie, Urologie, Strahlentherapie) diskutiert und entschieden werden, welches Verfahren für den Patienten die größte Effektivität und Behandlungsgeschwindigkeit verspricht. Mögliche posttherapeutische Konsequenzen müssen dabei besonders kritisch bewertet werden. Unterschieden werden sollte zwischen Symptomen, die durch eine mangelhafte Stabilisierung der Wirbelsäule auftreten, und solchen, die unmittelbar durch eine Kompression oder Infiltration des Wirbelkanals hervorgerufen werden, da diese differenzialtherapeutisch orthopädisch stabilisiert oder neurochirurgisch dekomprimiert werden können.

Das Prostatakarzinom metastasiert in 75 % der Fälle ossär (Coleman 1997). Nicht nur osteoklastische Metastasen mit Befall der Compacta können die Stabilität des betroffenen Knochens beeinträchtigen, sondern auch osteoblastische Metastasen. Ursache ist die massive Störung der verschiedenen Steuerungsfaktoren des Auf- und Abbaus innerhalb des Knochens. Bei plötzlich neu aufgetretenen oder stark progredienten Schmerzen in Extremitäten muss immer an (drohende) pathologische Frakturen gedacht werden und sofort eine entsprechende Diagnostik eingeleitet werden. Eine lang andauernde Androgendeprivation bedingt darüber hinaus in vielen Fällen eine Osteoporose, welche in sich ebenfalls eine Frakturgefahr birgt. Townsend beschrieb 1997 in der Zeitschrift Cancer eine 9 %-ige Frakturrate nach LHRH-Therapie. In 1/3 dieser Fälle handelt es sich um osteoporosebedingte Frakturen, in 9 % bestanden pathologische Frakturen und 40 % waren durch ein Trauma bedingt. Keine dieser Frakturen wurde vom Urologen primär erkannt (Townsend et al. 1997).

Jede symptomatische Knochenmetastasierung im hormonnaïven Stadium soll sofort mit einer Androgendeprivation (Orchiektomie oder LHRH-Analogon + Testosteronrezeptorantagonist oder LHRH-Antagonist) behandelt werden (Interdisziplinäre Leitlinie der DGU 2019). Sofern der Betroffene eine Lebenserwartung von unter 15 Jahren hat und keine sehr große Metastasenlast besteht, ist die begleitende Testosteronrezeptorblockade (z. B. mit Bicalutamid 50 mg) nur in den ersten 4 Wochen notwendig, um negative Auswirkungen eines Flaire-up-Phänomens, d. h. des vorübergehenden Testosteronanstiegs bei Gabe eines LHRH-Analogons, zu verhindern. Wird statt des LHRH-Analogons ein LHRH-Antagonist verabreicht, ist diese Begleitmedikation überflüssig.

Im Falle einer nicht- oder geringsymptomatischen Knochenmetastasierung bei geringer Metastasenlast (≤5 Knochenmetastasen), ist Bicalutamid 150 mg äquieffektiv im Vergleich zur Kastration (Kolvenbag et al. 2001). Bicalutamid 150 Mono weist demgegenüber allerdings ein wesentlich günstigeres Nebenwirkungsprofil auf. Um einer Schwellung der Brustdrüsen vorzubeugen, sollte bei Beginn der Bicalutamid-Medikation eine Bestrahlung der Brustdrüsen vorgenommen werden. Eine spätere Bestrahlung der Brustdrüsen, z. B. erst bei Auftreten einer schmerzhaften Schwellung, kann die Schwellung nicht rückgängig machen (Iversen 2002).

Bei Knochenmetastasen in der Kastrationsresistenz ist entweder die Gabe des Bisphosphonats Zoledronsäure intravenös oder des RANKL-Antikörpers Denosumab subkutan indiziert. Im direkten Vergleich zeigte Denosumab gegenüber Zoledronsäure ein um 18 % verringertes Auftreten von skelettassoziierten Komplikationen („skeletal related event“, SRE). Weiterhin war sowohl das Intervall bis zum ersten SRE wie auch Folgeintervalle bis zu weiteren SRE gegenüber der Standardmedikation Zoledronsäure um 3,6 Monate verlängert (Fizazi et al. 2011).

Im Gegensatz zu Zoledronsäure wird Denosumab nicht renal eliminiert. Eine Harnableitung eines einseitig obstruierten Harntraktes ist daher nicht unbedingt notwendig (s. o.).

Das weitere Nebenwirkungsspektrum unterscheidet sich nur geringfügig zwischen den Substanzen. In annähernd gleichem Maße (1–2 %) kommt es kumulativ innerhalb von 2 Jahren zur oben erwähnten Osteonekrose des Unterkiefers, deshalb muss vor Applikation einer der Substanzen in jedem Fall eine Zahnstatusüberprüfung/Sanierung stattfinden. Im Rahmen der Applikation von Zoledronsäure sind Akut-Phase-Reaktionen geringfügig häufiger, Denosumab führt zu etwas mehr Hypokalziämien (Fizazi et al. 2011).

Die Behandlung einer Fraktur erfolgt vordringlich operativ, die Technik richtet sich dabei nach der Lokalisation. Bei drohender Fraktur muss in Abwägung der Stabilität erörtert werden, ob eine Radiatio allein, nach Möglichkeit in Kombination mit der Gabe von Bisphosphonaten (insbesondere Zoledronsäure) (Heidenreich 2003) oder Denosumab (Fizazi et al. 2011), oder eine Radiatio in Kombination mit einer stabilisierenden Maßnahme wie etwa einem Korsett zum Ziel führt.

Hirnmetastasen bei Prostatakrebs sind selten. Eine stereotaktische Punktion sollte daher zum Ausschluss eines Zweittumors immer erörtert werden. Standardtherapie ist eine sofortige, hoch dosierte Gabe von Kortison und eine 3D-geplante perkutane Radiotherapie (Fervenza et al. 2000). Dies führt zu subjektiven Ansprechraten von 80 %.

Starke chronische Schmerzen gehören insbesondere beim Prostatakarzinom zum typischen Bild der fortgeschrittenen, metastasierten Erkrankung. Zur Beurteilung der Wirksamkeit einer Schmerztherapie ist die sorgfältige Einteilung und Dokumentation der Schmerzsymptomatik obligat.

Folgende zwei Scores sind besonders gut geeignet, das Schmerzniveau von Tumorpatienten zu erfassen (De Conno et al. 1994) (Tab. 1).

Begleitend sollten therapeutische Lokalanästhesie, Krankengymnastik, Massagen, Wärmeanwendungen, reflextherapeutische und psychologische Interventionen zur Schmerzbehandlung mit einbezogen werden.

Die in der Übersicht genannten Grundsätze helfen bei der Therapieplanung (Steinberger und Beyer 2005).