Uroonkologie
Autoren
Roman Mayr, Maximilian Burger und Marco J. Schnabel

Behandlungspläne medikamentöser Therapie des Prostatakarzinoms

Die Androgenentzugstherapie (ADT) stellt die Basis der medikamentösen Therapie des Prostatakarzinoms dar.
Im metastasierten Hormon-sensitiven Stadium (mHSPC) können die Patienten von einer Kombination der ADT mit Docetaxel (außerhalb der Zulassung) oder Abirateron in Kombination mit Prednisolon (Zulassung lediglich für Hochrisikopatienten, hierzu müssen bestimmte Kriterien erfüllt sein) profitieren.
Im metastasierten, kastrationsresistenten Stadium (mCRPC) kommen bei asymptomatischen bzw. mild symptomatischen Patienten Abirateron + Prednisolon oder Enzalutamid in Frage, beim symptomatischen mCRPC kann Docetaxel eingesetzt werden. Bei Progress unter Docetaxel kann Cabazitaxel als Zweitlinientherapie erfolgen, Radium-223 als Drittlinientherapie. Lutetium-PSMA sollte lediglich bei austherapierten Patienten im Rahmen von Studien verabreicht werden.
Für den Sonderfall des nicht-metastasierten, kastrationsresistenten Prostatakarzinoms (m0 CRPC) sind aktuell Enzalutamid oder Apalutamid zugelassen.

Androgenentzug

Die Androgenentzugstherapie (ADT) stellt die Basis der medikamentösen Therapie des Prostatakarzinoms dar. Der Hormonentzug kann operativ mittels bilateraler Orchiektomie oder medikamentös erfolgen.
Medikamentös werden grundsätzlich zwei Varianten unterschieden, die direkte Blockade des Androgenrezeptors und die hypophysär Hemmung der Testosteronproduktion mittels GnRH-Analoga oder -Antagonisten.
Die medikamentöse Therapie erfolgt in der Regel als Dauertherapie bis zum Tod. Im Stadium der Hormonsensitivität kann ein intermittierender Hormonentzug individuell mit dem Patienten vereinbart werden, jedoch ist Studienlage zum onkologischen Ergebnis uneindeutig.

Medikamentöse Therapie des mHSPC

Patienten mit metastasiertem Prostatakarzinom im Hormon-sensitiven Stadium können von einer kombinierten ADT mit Docetaxel oder Abirateron + Prednisolon profitieren.
Bei der Kombination mit Docetaxel handelt es sich um eine Behandlung außerhalb der Zulassung, es empfiehlt sich daher vor Therapiebeginn einen Antrag auf Kostenübernahme bei der Krankenkasse zu stellen. In den Studien zum mHSPC wurde die Dosierung mit Docetaxel 75 mg/m2, im 3-wöchentlichen Intervall über 6 Zyklen untersucht, es empfiehlt sich daher dieses Schema anzuwenden Tab. 1.
Tab. 1
Dosisanpassung Docetaxel
Blutbild
 
Thrombozyten ≥ 75.000/μl
100 % Docetaxel
Neutrophile ≥ 1000/μl
100 % Docetaxel
Thrombozyten 50.000–75.000/μl
75 % Docetaxel
Neutrophile 500–1000/μl
75 % Docetaxel
Thrombozyten <50.000/μl
Kein Docetaxel
Neutrophile<500/μl
Kein Docetaxel
Leberfunktion
 
GOT oder GPT >1,5- bis 3,5-fach Normwert
75 % Docetaxel
AP >2,5- bis 6-fach Normwert
75 % Docetaxel
GOT oder GPT >3,5-fach Normwert
Kein Docetaxel
AP >6-fach Normwert
Kein Docetaxel
Nebenwirkungsprofile Docetaxel (>10 %)
  • Neutropenie, Anämie, Thrombozytopenie
  • Übelkeit, Erbrechen, Diarrhoe, Anorexie
  • Stomatitis
  • Alopezie
  • Hautreaktionen (1 Woche nach Docetaxel-Infusion)
  • Neurosensorische Störungen
  • Asthenie
Die Kombination mit Abirateron+Prednisolon ist für die Behandlung des mHSPC zugelassen, jedoch nur für Hochrisikopatienten. Hierfür müssen 2 von 3 Kriterien erfüllt sich, Prostatakarzinom Gleason ≥ 8, ≥ 3 Knochenmetastasen oder ≥ 1 viszerale Metastase. Weiterhin muss die Therapie binnen 3 Monaten nach Diagnosestellung begonnen werden, wobei der Tag der Bildgebung mit Metastasennachweis entscheiden ist. Weiterhin ist zu beachten, dass für die Indikation mHSPC nur 5 mg Prednisolon 1× pro Tag mit 1000 mg Abirateron kombiniert werden (Tab. 2).
Tab. 2
Therapieplan Abirateron. Klinik für Urologie, Universitätsklinik Regensburg
Therapieplan Abirateron + Prednisolon
Indikation
• Metastasiertes, Hormon-sensitives Prostatakarzinom (mHSPC) mit Diagnosestellung ≤ 3 Monate und mind. 2 von 3 Hochrisikokriterien:
 - Prostatakarzinom Gleason ≥ 8
 - ≥ 3 Knochenmetastasen
 - ≥ 1 viszerale Metastase
• Metastasiertes, kastrationsresistentes Prostatakarzinom (mCPRC)
 - Asymptomatisch oder mild symptomatisch
 - Nach Docetaxel-Versagen
Dosierung
• mHSPC: Abirateron 1000 mg + Prednisolon 5 mg 1×/Tag
• mCRPC: Abirateron 1000 mg + Prednisolon 10 mg 1×/Tag
Therapiedauer
• Dauertherapie bis zum Progress oder Tod
Dosisanpassung
 - keine Anpassung
 - schwer, keine klinische Erfahrung
• Leberinsuffizienz
 - Leicht (Child-Pugh-A) keine Anpassung
 - mäßig (Child-Pugh-B) keine klinische Erfahrung, keine Anpassung
 - schwer (Child-Pugh-C) kontraindiziert
Nebenwirkungen (>10 %)
• Hypokaliämie
Ödeme
• Harnwegsinfektion
• Herzmuskelschwäche, Angina pectoris
• Leber-Enzym-Werterhöhung (ALAT)
Kontraindikation (relative)
Einsatz nur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung bei
• Patienten mit einer Herz-Kreislauf-Erkrankung in der Vorgeschichte.
 - Bluthochdruck muss vor der Behandlung korrigiert werden
 - Kaliummangel im Blut muss vor der Behandlung korrigiert werden
 - Schwere oder schlecht behandelbare Angina pectoris
 - Kürzlich aufgetretener Herzinfarkt
 - Herzrhythmusstörungen
• schwere Nierenfunktionsstörung
• Nachweis oder Anzeichen einer Leberentzündung
• Funktionsstörungen der Nebennierenrinde, wenn die Kombinationstherapie mit Prednison oder Prednisolon beendet wird
• Abirateron ist CYP2D6 Inhibitor (u. a. Metoprolol, Codein, Propanolol, Haloperidol, Tramadol, Oxycodon, Venlafaxin)
• Abirateron ist potentieller CYP2C8 Inhibitor (Pioglitazon)
Literatur
Latitude Studie (Fizazi et al. 2017). COU-AA 301 Studie (Fizazi et al. 2012).
COU-AA 302 Studie (Basch et al. 2013). https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/zytiga (Zugegriffen am 29.03.2019)

Medikamentöse Therapie des mCRPC

mCRPC

Als Erstlinientherapie beim mCRPC stehen abhängig von der Symptomatik drei Therapieoptionen zur Wahl. Für ein asymptomtisches oder mild symptomatisches mCRPC kommen Abirateron + Prednisolon (Tab. 2) oder Enzalutamid (Tab. 3) in Frage. Beim symptomatischen mCRPC kann Docetaxel (Abb. 1, 2, 3 und 4) eingesetzt werden.
Tab. 3
Therapieplan Enzalutamid. Klinik für Urologie, Universitätsklinik Regensburg
Therapieplan Enzalutamid
Indikation
• Nicht-metastasiertes, kastrationsresistentes Prostatakarzinom (m0 CRPC) mit
 - PSA Verdopplungszeit ≤ 10 Monate Monate
• Metastasiertes, kastrationsresistentes Prostatakarzinom (mCPRC)
 - asymptomatisch oder mild symptomatisch
 - nach Docetaxel-Versagen
Dosierung
• m0 CPRC: Enzalutamid 160 mg
• mCRPC: Enzalutamid 160 mg
Therapiedauer
• Dauertherapie bis zum Progress oder Tod
Dosisanpassung
Niereninsuffizienz, keine Anpassung bei leichter bis mäßiger
• Leberinsuffizienz, keine Anpassung bei leichter bis schwerer
Nebenwirkungen (>10 %)
• Flush-Symptomatik
• Frakturen
• Asthenie
• Fatigue
Kontraindikation (relative)
Einsatz nur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung bei
• Kardiovaskuläre Erkrankung
 - Myokardinfarkt binnen letzter 6 Monate
 - Instabile Angina pectoris binnen letzter 3 Monate
 - Herzinsuffizienz NYHA III oder IV (LVEF <45 %) mit unkontrolliertem Bluthochdruck oder Bradykardie
 - QT-Verlängerung
• schwere Niereninsuffizienz
• schwere Leberinsuffizienz (Erhöhung Wirkspiegel)
• erhöhte Gefahr von Krampfanfallen bei
 - Z. n. Krampfanfall
 - Z. n. Schlaganfall oder Gehirnverletzung
 - Hirntumor oder Hirnmetastasen
• Cave: hohes Potenzial für Medikamenteninteraktion
 - Dosisreduktion Enzalutamid auf 80 mg bei Einnahme von starkem CYP2C8 Inhibitor (z. B Gemfibrozil)
 - Enzalutamid ist starker Induktor für CYP3A4, moderat für CYP2C9, CYP2C19
Literatur
AFFIRM Studie (Scher et al. 2012). PREVAIL Studie (Beer 2014).
Prosper Studie (Hussain et al. 2018).
In der Zweitlinientherapie des mCPRC kann Cabazitaxel (Abb. 5, 6 und 7) nach Docetaxel-Versagen eingesetzt werden, zusätzlich zu den genannten Erstlinienoptionen.
Nebenwirkungsprofile Cabazitaxel (>10 %)
  • Neutropenie, Anämie, Leukopenie, Thrombozytopenie
  • Diarrhoe, Übelkeit, Erbrechen, Obstipation, Abdominalschmerz
  • Anorexie
  • Geschmacksstörungen
  • Dyspnoe, Husten
  • Alopezie
  • Rückenschmerzen, Arthralgie
  • Hämaturie
  • Ermüdung, Asthenie, Fatigue, Fieber
Dosisanpassung Cabazitaxel
Cave: Co-Mediakation mit starken CYP3A Hemmer, ggf. 25 % Dosisreduktion
Leberfunktion: Bilirubin 1 bis ≤3 fache des oberen Normwertes oder GOT und/oder GPT um das >1,5-fache des oberen Normwertes erhöht
15 mg/m2 Cabazitaxel
Bilirubin >3 fach des oberen Normwertes erhöht
kein Cabazitaxel
Neutropenie: Neutrophile < 1500 Zellen/μl
kein Cabazitaxel
Neutropenie ≥ Grad 3 > 1 Woche trotz entsprechender Behandlung (inkl. G-CSF):
  • ➔ Behandlungsunterbrechung bis Neutrophile > 1500 Zellen/mm3
  • ➔ anschließend Dosisreduktion auf 15 mg/m2 KOF
febrile Neutropenie:
  • ➔ Behandlungsunterbrechung bis Neutrophile > 1500 Zellen/μl und
    Verbesserung des Zustandes
  • ➔ anschließend Dosisreduktion auf 15 mg/m2 KOF
Diarrhoe ≥ Grad 3 oder anhaltenden Diarrhoe:
  • ➔ Behandlungsunterbrechung bis zur Verbesserung oder Normalisierung
  • ➔ anschließend Dosisreduktion auf 15 mg/m2 KOF
periphere Neuropathie ≥ Grad 2:
  • ➔ Behandlungsunterbrechung bis zur Verbesserung oder Normalisierung
  • ➔ anschließend Dosisreduktion auf 15 mg/m2 KOF
Kreatininanstieg 3,1 – 6fach der oberen Norm: Behandlungsabbruch
Behandlungsabbruch, falls bei reduzierter Dosis weiterhin Auftreten oben genannter Nebenwirkungen
Seit Inkrafttreten der aktuellen Zulassungsbeschränkung der EMA kann Radium-223 regulär erst in der Drittlinientherapie des mCRPC eingesetzt werden. Ein früherer Einsatz von Radium-223 ist zulassungskonform nur möglich, falls der Patient für andere Therapien ungeeignet ist oder diese ablehnt. Die Kombination aus Radium-223 mit einer Osteoprotektion aus Bisphosphonat oder Denosumab ist obligat.
Lutetium-PSMA ist Option für austherapierte Patienten und sollte im Rahmen von Studien verabreicht werden.

m0 CRPC

Eine neue Therapieindikation stellt das nicht-metastasierte, kastrationsresistente Prostatakarzinom mit raschem PSA-Progress dar. Hierfür müssen folgende drei Kriterien erfüllt sein: Ein biochemischer Progress zum CRPC, kein Nachweis von Metastasen in der konventionellen Bildgebung aus CT Thorax/Abdomen/Becken und Skelettszintigrafie, eine PSA-Verdoppelungszeit ≤ 10 Monate. Aktuell zugelassene Substanzen für das m0 CRPC sind Enzalutamid (Tab. 3) oder Apalutamid (Tab. 4).
Tab. 4
Therapieplan Apalutamid. Klinik für Urologie, Universitätsklinik Regensburg
Therapieplan Apalutamid
Indikation
• Nicht-metastasiertes, kastrationsresistentes Prostatakarzinom (m0 CRPC) mit
 - PSA Verdopplungszeit ≤ 10 Monate Monate
Dosierung
• m0 CPRC: Apalutamid 240 mg
Therapiedauer
• Dauertherapie bis zum Progress oder Tod
Dosisanpassung
Niereninsuffizienz, keine Anpassung bei leichter bis mäßiger
• Leberinsuffizienz, keine Anpassung bei leichter bis mäßiger
Nebenwirkungen (>10 %)
• Fatigue
• Hautausschlag
• Gewichtsverlust
• Arthralgie
• Sturzereignis
• Frakturen
Therapie
Einsatz nur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung bei
• Kardiovaskuläre Erkrankung
 - Myokardinfarkt binnen letzter 6 Monate
 - Instabile Angina pectoris binnen letzter 3 Monate
 - Herzinsuffizienz NYHA III oder IV (LVEF <45 %) mit unkontrolliertem Bluthochdruck oder Bradykardie
 - QT-Verlängerung
 - Z. n. arterielle / venöse Thrombembolie
• schwere Niereninsuffizienz
• schwere Leberinsuffizienz (Erhöhung Wirkspiegel)
• erhöhte Gefahr von Krampfanfallen bei
 - Z. n. Krampfanfall
 - Z. n. Schlaganfall oder Gehirnverletzung
 - Hirntumor oder Hirnmetastasen
• Apalutamid ist starker Induktor für CYP3A4 und CYP2C19
Literatur
Spartan Studie (Smith et al. 2018).
Literatur
Basch E et al (2013) Abiraterone acetate plus prednisone versus prednisone alone in chemotherapy-naive men with metastatic castration-resistant prostate cancer: patient-reported outcome results of a randomised phase 3 trial. Lancet Oncol 14(12):1193–1199
Beer TM (2014) Enzalutamide in metastatic prostate cancer before chemotherapy. N Engl J Med 371:424–433
Fizazi K et al (2012) Abiraterone acetate for treatment of metastatic castration-resistant prostate cancer: final overall survival analysis of the COU-AA-301 randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 study. Lancet Oncol 13(10):983–992
Fizazi K et al (2017) Abiraterone plus prednisone in metastatic, castration-sensitive prostate cancer. N Engl J Med 377:352–360
Hussain M et al (2018) Enzalutamide in men with nonmetastatic, castration-resistant prostate cancer. N Engl J Med 378:2465–2474
Scher HI et al (2012) Increased survival with enzalutamide in prostate cancer after chemotherapy. N Engl J Med 367:1187–1197
Smith MR et al (2018) Apalutamide treatment and metastasis-free survival in prostate cancer. N Engl J Med 378:1408–1418