Uroonkologie
Autoren
Hedwig Deubzer und Angelika Eggert

Grundlagen der pädiatrischen Uroonkologie

In Deutschland erkranken jährlich ca. 2200 Kinder und Jugendliche neu an einer Krebserkrankung. Während bei Erwachsenen die Karzinome >90 % der Neuerkrankungen ausmachen, sind diese bei Kindern und Jugendlichen mit <3 % sehr selten. Daher lassen sich Erkenntnisse aus der Erwachsenenonkologie nur zu einem geringen Teil auf die pädiatrische Onkologie übertragen. Die häufigsten Erkrankungen bei Kindern sind Leukämien (34 %), Hirntumoren (23 %), Lymphome (12 %) und Neuroblastome (8 %). Vor allem die enge interdisziplinäre Zusammenarbeit von behandelnden Ärzten, Pflegepersonal, psychosozialem Dienst und Forschern in den vergangenen Jahrzehnten hat den Kampf gegen Krebs bei Kindern zu einer Erfolgsgeschichte der Medizin gemacht, sodass in den Industrieländern heute 82 % der betroffenen Patienten mindestens 15 Jahre überleben und als geheilt gelten.

Epidemiologie

Die Daten des zentralen Kindertumorregisters in Mainz (Kaatsch et al.: Bericht des Kinderkrebsregisters 2017) weisen aus, dass in Deutschland jedes Jahr bei etwa 2200 Kindern und Jugendlichen im Alter bis zu 18 Jahren eine bösartige Erkrankung neu diagnostiziert wird. Die Wahrscheinlichkeit für ein neugeborenes Kind, innerhalb seiner ersten 15 Lebensjahre an einem Malignom zu erkranken, beträgt 0,2 %; mit anderen Worten: etwa jedes 470. Kind ist in diesem Zeitraum davon betroffen. Andererseits betreffen nur 1 % aller Krebserkrankungen überhaupt ein Kind oder einen Jugendlichen; es sind also im Vergleich zu Krebserkrankungen im Erwachsenenalter seltene Erkrankungen.
Die Verteilung der Tumorerkrankungen bei Kindern und Jugendlichen ist anders als bei Erwachsenen: Leukämien und Lymphome machen knapp die Hälfte aller Diagnosen aus, Hirntumoren und embryonale solide Tumoren sind die zweitwichtigste Gruppe. Die Karzinome der inneren und äußeren Körperoberflächen, die bei Erwachsenen einen großen Teil der malignen Erkrankungen bilden, fehlen im Kindesalter so gut wie völlig und kommen bei Jugendlichen selten vor (Tab. 1).
Tab. 1
Diagnosenverteilung bei 16.964 Kindern und Jugendlichen mit bösartigen Erkrankungen bis zum Alter von 18 Jahren des Kindertumorregisters in Mainz. (Nach Kaatsch 2017)
Art der bösartigen Erkrankung
 
Leukämien
30,3
Lymphome und andere retikuloendotheliale Neoplasien
14,3
Hirntumoren
23,8
Tumoren des sympathischen Nervensystems
5,6
Renale Tumoren
4,7
Keimzelltumoren und andere gonadale Tumoren
4,0
5,8
Knochentumoren
5,2
Retinoblastome
1,5
Lebertumoren
1,3
Karzinome
2,9
Andere Diagnosen
8,5
Die Diagnostik sowohl der hämatologischen Systemerkrankungen wie auch der soliden Tumoren umfasst heute neben der Histologie bzw. Zytologie regelhaft zusätzliche histochemische, immunologische und molekulargenetische Parameter, die für das Verständnis der Tumorbiologie und für die genaue Beurteilung der Prognose immer wichtiger werden (Pochedly 1994).
Maligne Erkrankungen im Kindesalter haben im Allgemeinen eine sehr hohe Wachstumsgeschwindigkeit, die sich folgendermaßen erklären lässt: Nichtmaligne Zellen benötigen mitogene Wachstumssignale, um aus der Ruhephase in den Zellzyklus einzutreten. Solche Signale (lösliche Wachstumsfaktoren, Zell-Zell-Kontakte oder Zell-Matrix-Kontakte) steuern im gesunden Organismus Proliferation und Abbau (Apoptose) von Zellen und Geweben. Tumorzellen haben durch Mutation die Fähigkeit erworben, ihr Wachstum autonom, somit unabhängig von den physiologischen Wachstumssignalen, zu steuern. Sie steigern entweder die Proliferationsrate oder hemmen die Apoptoserate. Beides führt zu einer Anhäufung maligner Zellen. Maligne Erkrankungen des Kindesalters sind durch eine besonders hohe Proliferationsrate gekennzeichnet.
Das Metastasierungsverhalten korreliert ebenfalls mit der Teilungsgeschwindigkeit. Bei vielen Kindern besteht zum Diagnosezeitpunkt eine organüberschreitende regionale oder systemische Erkrankung. Andererseits korreliert auch die Chemosensibilität von Tumorzellen eng mit der hohen Proliferationsgeschwindigkeit bei vielen bösartigen Krankheiten im Kindesalter. Deshalb ist der Stellenwert der Chemotherapie im multimodalen Therapiekonzept mit Chirurgie und Strahlentherapie häufig höher als bei Krebskrankheiten von Erwachsenen. Dies bedeutet, dass beim soliden Tumor eines Kindes eine onkologisch-radikale Tumorresektion so gut wie niemals primär anzustreben ist (Tab. 2). Häufig kann die Operabilität nach histologischer Diagnosesicherung durch eine vorgeschaltete Chemotherapie (= neoadjuvantes Konzept) deutlich verbessert werden.
Tab. 2
Heilungsraten durch alleinige Operation (Übersicht früherer Behandlungsdaten nach Göbel 1987)
Erkrankungsarten und Stadium
Heilungsraten durch alleinige Operation (%)
Wilms-Tumoren
 
– Stadium I
10–35
– Stadium IV
0
 
– Stadium I
99
– Stadium IV
0
 
– Stadium I
10–20
– Stadium IV
0
20
8
 
– der Hoden, Stadium I
73
– der Ovarien, Stadium I
55

Prognose

In Deutschland besteht der Standard der Behandlung eines malignen Tumors im Kindesalter in einer interdisziplinär geplanten Kombination aus Operation, Strahlentherapie, Chemotherapie, evtl. autologer oder allogener Hämatopoetischer Stammzelltransplantation sowie weiterer Therapiemodalitäten (Eggert et al. 2016). Richtlinien dieser Behandlung werden in kooperativen Therapieoptimierungsstudien deutschlandweit, europaweit oder teilweise sogar international, festgelegt (Abschn. 3). Auf der Basis der so gewonnenen Erfahrungen der letzten Jahrzehnte können mit diesen Konzepten heute 82 % der Kinder und Jugendlichen langfristig geheilt werden (Kaatsch 2017).
Die Überlebenswahrscheinlichkeiten für einzelne Tumorarten werden sowohl in den Studien als auch über das Kinderkrebsregister ständig überwacht (Tab. 3), dabei verhält sich die Rezidivwahrscheinlichkeit über die Zeit bei den einzelnen Krebsarten verschieden: Kinder mit hochmalignem Non-Hodgkin-Lymphom oder einem Keimzelltumor, die nach 18 Monaten rezidivfrei sind, können bereits dann als geheilt gelten; hingegen werden z. B. nach Neuroblastom selbst nach 5 Jahren noch vereinzelt Rezidive auftreten.
Tab. 3
Überlebensraten nach malignen Erkrankungen im Kindesalter. (Nach Kaatsch 2017)
Tumorart
3-Jahres-Überlebensrate (%)
5-Jahres-Überlebensrate (%)
15-Jahres-Überlebensrate (%)
Retinoblastom
98
97
97
94
93
93
Nephroblastom (Wilms-Tumor)
93
93
93
Neuroblastom (alle Stadien)
80
77
76
Lebertumoren
80
79
79
73
71
69
75
71
70
92
91
90
73
72
71
99
98
97
Non-Hodgkin-Lymphom
89
87
86

Lokalisation

In den verschiedenen Organen bzw. Körperregionen treten bösartige Tumoren mit unterschiedlicher Häufigkeit auf. Diese Feststellung gilt auch für die primären bösartigen Organerkrankungen des Urogenitaltrakts bei Kindern, so dass unter Berücksichtigung der Gesamtinzidenz zwischen relativ häufigen und seltenen Tumorerkrankungen für jedes Organ zu unterscheiden ist (Tab. 4).
Tab. 4
Bösartige Tumoren des Urogenitaltrakts und des Retroperitonealraums
Lokalisation
Häufige Tumoren
Seltene Tumoren
Nieren
Wilms-Tumor
Klarzellsarkom
Non-Hodgkin-Lymphom
Weichteilsarkom
Nebennieren
NNR-Karzinom
Neurofibrom
Retroperitonealraum
Neuroblastom
Weichteilsarkom
Keimzelltumor
Malignes Phäochromozytom
Non-Hodgkin-Lymphom
Extrarenaler Wilms-Tumor
Harnleiter
Weichteilsarkom
 
Blase
Weichteilsarkom
 
Harnröhre
Weichteilsarkom
 
Hoden
Keimzelltumor
Weichteilsarkom
Non-Hodgkin-Lymphom
Neuroblastom
Sertoli-Leydig-Zelltumor
Nebenhoden
Weichteilsarkom
 
Skrotum
Weichteilsarkom
 

Generelle Konzepte der Diagnostik und Therapie

Prinzipiell erfolgt die Diagnostik in der pädiatrischen Onkologie nach den gleichen Prinzipien, die in der Onkologie bei Erwachsenen gelten. Die Initialdiagnostik sollte ausnahmslos in einer pädiatrisch-onkologischen Klinik erfolgen, denn eine kritische Auswahl der Untersuchungsverfahren und Interpretation ihrer Ergebnisse ist die Voraussetzung für eine korrekte Diagnose. Angesichts der oft raschen Wachstumskinetik der kindlichen Tumoren ist eine zügige Diagnostik indiziert. Generell erfolgt die onkologische Therapie bei Kindern multimodal und risikoadaptiert. Eine onkologische Primärtherapie außerhalb der etablierten Therapieoptimierungsstudien ist abzulehnen und gilt als ärztlicher Kunstfehler, da bereits geringfügige Abweichungen von den aktuellen Standards die erreichbaren günstigen Ergebnisse gefährden können. In diagnostisch oder therapeutisch unklaren Situationen sind die Referenzeinrichtungen und Studienzentralen zwingend miteinzubeziehen. Da die oft beachtlichen Behandlungserfolge bislang auf dieser Basis erreicht wurden, erfolgt auch der Einsatz neuerer Zytostatika oder molekular gezielter Medikamente in der Primärtherapie kindlicher Malignome ausschließlich im Rahmen klinischer Studienprotokolle.

Kooperative Therapieoptimierungsstudien

Im Rahmen der GPOH (Gesellschaft für Pädiatrische Onkologie und Hämatologie) sind in Deutschland seit über 40 Jahren kooperative Behandlungsprotokolle etabliert.
Sie werden von interdisziplinär strukturierten Studienkommissionen erstellt, in regelmäßigen Abständen überarbeitet und durch Fachgremien der Deutschen Krebsgesellschaft e. V. und der Stiftung Deutsche Krebshilfe begutachtet. Mehr als 90 % aller neu erkrankten Kinder werden nach diesen Protokollen einheitlich untersucht, behandelt und zentral ausgewertet, sodass flächendeckend ein hoher Standard und eine freiwillige Qualitätskontrolle gewährleistet sind.
Die Therapieprotokolle sind risikoadaptiert geplant, um die Intensität der Chemo- und/oder Strahlentherapie dem individuellen Rückfallrisiko des Patienten anpassen zu können. In fast allen Protokollen wird der Stratifikation gegenüber der Randomisation die höhere Bedeutung beigemessen und der Therapiezweig mit dem besten Therapieergebnis der Vorläuferstudie unter Berücksichtigung der Risikofaktoren zur Standardtherapie der neuen Therapieoptimierungsstudie gewählt.
Dabei werden bei Patientengruppen mit hohen Heilungschancen Therapiereduktionen bzw. bei solchen mit ungünstiger Prognose Therapieintensivierungen vorgenommen. Auf diese Weise wird die jeweils als optimal eingeschätzte Therapie verabreicht; durch die Hinzufügung neuer Therapieelemente bei Patienten mit hohem Rezidivrisiko wird gleichzeitig der Wissensstand erweitert. Die Ergebnisse dieser Therapieoptimierungsstudien sind im internationalen Vergleich ebenbürtig, in einzelnen Fällen auch führend.
Die risikoadaptierte Therapie innerhalb eines interdisziplinären, kooperativen Therapieprotokolls bietet dem einzelnen Patienten offensichtlich die bestmöglichen Heilungsaussichten, wie anhand der Behandlungsdaten für unterschiedliche Tumorerkrankungen unter Berücksichtigung der Spezialisierung des Behandlungszentrums sowie Teilnahme bzw. Nichtteilnahme an den Therapieprotokollen eindrucksvoll gezeigt worden ist (Murphy 1995).
Durch Implementierung der EU Clinical Trials Directive 2004 in nationales Recht wurden diese Therapieoptimierungsstudien denselben formalen Anforderungen unterworfen wie Studien der Pharmaindustrie mit neuen Wirksubstanzen. Wegen des damit verbundenen organisatorischen und finanziellen Aufwands war seit diesem Zeitpunkt ein Teil dieser Studien nicht mehr durchführbar und wurde in so genannte Registerstudien ohne Therapieweiterentwicklung überführt. Für die Qualitätsverbesserung ist das ein Rückschritt. Andererseits resultierte daraus ein Anreiz zur Angleichung der Behandlungsstrategien in Europa mit zunehmenden Zahlen an europaweit durchgeführten Studien (Vassal et al. 2016). Klinische Studien, in denen molekular gezielt wirkende Antitumorsubstanzen zu den bisherigen Therapieverfahren addiert werden oder diese ersetzen könnten, sind infolge der geringen Fallzahlen der geeigneten Patientensubgruppen ohnehin nur noch multinational denkbar (Pearson et al. 2017).
Da die überwiegende Zahl der Tumorerkrankungen des Kindes- und Jugendalters hochmaligner Natur sind, ist bei bestehendem Tumorverdacht möglichst frühzeitig in einem interdisziplinären Fachgespräch das diagnostische und therapeutische Programm abzustimmen. Kann aufgrund der Symptome und prätherapeutischen Befunde eine Organzugehörigkeit des vorhandenen Tumors erkannt und so eine Artdiagnose differenzialdiagnostisch erwogen werden, stehen die jeweiligen Studienzentralen zur Konsultation zur Verfügung (Tab. 5).
Tab. 5
Die aktuellen Therapieoptimierungsstudien und die Studienleitungen für Tumoren des Urogenitaltraktes bei Kindern und Jugendlichen
Extrakraniale Keimzelltumoren:MAKEI 05, MAHO 98
Dr. med. Gabriele Calaminus
Universitätsklinikum Bonn Zentrum für Kinderheilkunde
Päd. Hämatologie/Onkologie
Konrad-Adenauer-Allee 119
53113 Bonn
Telefon +49 (228) 287 33305
Fax +49 (228) 287 33605
Gabriele.Calaminus@ukb.uni-bonn.de
Nephroblastom (Wilms-Tumor): SIOP 2001/GPOH
Prof. Dr. med. Norbert Graf
Universitätsklinikum des Saarlandes
Klinik für Pädiatrische Onkologie und Hämatologie
66421 Homburg/Saar
Telefon +49 (6841) 1628 397
Fax +49 (6841) 1628 302
Norbert.Graf@uniklinikum-saarland.de
Neuroblastom: NB Interims-Register; NB-Low Risk/Intermediate Risk 2015
Prof. Dr. med. Thorsten Simon & Dr. med. Barbara Hero
Klinikum der Universität zu Köln
Klinik für Kinderheilkunde: Hämatologie/Onkologie
Kerpener Straße 62
50924 Köln
Telefon +49 (221) 478 4380
Fax +49 (221) 478 4689
thorsten.simon@uk-koeln.de
Neuroblastom: High Risk & Relapse
Prof. Dr. med. Angelika Eggert
Charité Universitätsmedizin Berlin
Klinik für Pädiatrie m.S. Onkologie & Hämatologie/SZT
Augustenburgerplatz 1
13353 Berlin
Telefon +49 30 450 666 114
Fax +49 30 450 566 132
neuroblastomstudie@charite.de
Weichteilsarkome: CWS-SoTiSaR, CWS-Guidance & CWS-2007-HR
Prof. Dr. med. Ewa Koscielniak, Prof. Dr. med. Thomas Klingebiel
Klinikum Stuttgart, Olgahospital-Pädiatrisches Zentrum, Studienzentrale CWS (Päd. 5 Hämatologie/Onkologie), Postfach 103652, 70031 Stuttgart,
Telefon +49 (711) 278 73870
Fax +49 (711) 278 72749
E-Mail: cws@olgahospital-stuttgart.de
Informationen der GPOH (pädiatrisch-onkologische Fachgesellschaft) und zu Therapiestudien sind unter www.kinderkrebsinfo.de abrufbar.
Zusammenfassende Bewertung
Aus Sicht des gesamten Gesundheitssystems sind Krebserkrankungen im Kindesalter seltene Ereignisse. Histologisch sind diese Tumoren meist embryonalen Ursprungs, Karzinome fehlen völlig. Diagnostik und Behandlung sind seit 4 Jahrzehnten interdisziplinär und auch multizentrisch in nationalen und zunehmend auch internationalen Studien organisiert. Anders wären belegbare Fortschritte bei so seltenen Erkrankungen nicht erreichbar.
Im Ergebnis erfolgt die Standardversorgung eines krebskranken Kindes in Deutschland gemäß der jeweils aktuellen „Therapieoptimierungsstudie“ (siehe auch Niemeyer und Eggert 2017).
Die Heilungsrate aller malignen Erkrankungen von bis zu 18-jährigen Patienten liegt aktuell bei 82 %, die der urologisch relevanten Entitäten eher etwas höher.
Literatur
Eggert A et al (2016) Pädiatrische Onkologie: Behandlungsstrukturen und aktuelle Herausforderungen. Onkologe 22(12):904–907CrossRef
Göbel U (1987) Principles in the treatment of neoplasms in childhood and adolescence. Monatsschr Kinderheilkd 135(7):436–441PubMed
Kaatsch P (2017) Deutsches Kinderkrebsregister, Jahresbericht 2017, Mainz. http://​www.​kinderkrebsregis​ter.​de/​dkkr/​ergebnisse/​jahresberichte.​html
Murphy SB (1995) The national impact of clinical kooperative group trials for pediatric cancer. Med Pediatr Oncol 24:279–280CrossRef
Niemeyer C, Eggert A (Hrsg) (2017) Pädiatrische Hämatologie und Onkologie. Springer, Berlin
Pearson ADJ et al (2017) From class waivers to precision medicine in paediatric oncology. Lancet Oncol 18(7):e394–e404CrossRef
Pochedly C (1994) Neoplastic disease of childhood. Harwood Academic, Chur
Vassal G, Schrappe M, Pritchard-Jones K, Ladenstein R et al (2016) The SIOPE strategic plan: a European cancer plan for children and adolescents. J Cancer Policy. https://​doi.​org/​10.​1016/​j.​jcpo.​2016.​03.​007CrossRef