Uroonkologie
Autoren
Klaus-Peter Dieckmann und Axel Heidenreich

Keimzellneoplasie in situ (GCNIS): Therapie

Die Keimzellneoplasie in situ (GCNIS) entwickelt sich in 50 % innerhalb von 5 Jahren zum invasiven Keimzelltumor. Die Überwachungsstrategie mit operativer Therapie im Falle der eintretenden Progession ist eine mögliche Therapieoption. Lokale Strahlentherapie mit 18–20 Gy führt zur Eradikation der GCNIS-Zellen aber auch zur definitiven Sterilität und in 30 % auch zur Leydigzellinsuffizienz. Chemotherapie mit Cisplatin ist unsicher. Dosisabhängig kommt es in 22 % bis 58 % der Fälle zum invasiven Keimzelltumor.

Therapieziele

Die Keimzellneoplasie in situ („Germ Cell Neoplasia in situ“, GCNIS) wurde früher als testikuläre intraepitheliale Neoplasie (TIN) bezeichnet oder auch Carcinoma in situ testis (CIS). Die GCNIS ist eine echte Präkanzerose. Sofern keine spezifische Behandlung erfolgt, gehen 50 % der Fälle innerhalb von 5 Jahren in einen invasiven Keimzelltumor über. Nach 7 Jahren beträgt die Konversionsrate 70 %; (Hoei-Hansen et al. 2005; Dieckmann et al. 2013; Brabrand et al. 2012).
Nur ausnahmsweise bleibt die Krebsentwicklung aus. Das primäre Ziel der Therapie ist die Verhinderung des Tumorausbruchs.

Therapiekonzept

Die GCNIS ist häufig mit einer schweren gonadalen Dysfunktion verbunden. Diese Konstellation wird als „testicular dysgenesis syndrome“ bezeichnet (Rajpert-De Meyts und Hoei-Hansen 2008; Skakkebaek 2004). Die Therapie der GCNIS zielt daher neben der Beseitigung der Tumorgefahr auf eine bestmögliche Erhaltung der gonadalen Funktionen Spermatogenese und Testosteronproduktion (Mortensen et al. 2011).
Therapeutische Optionen sind prinzipiell die
Bei der Differenzialindikation ist die onkologische Gesamtkonstellation zu beachten sowie die anatomisch-topografische Situation der GCNIS (z. B. bilaterale GCNIS bzw. Einzelhoden).

Therapiemodalitäten

Abwartende Strategie

Eine abwartende Strategie mit sorgfältiger Beobachtung ist in ausgewählten Fällen möglich, denn im Regelfall ist die Latenzzeit zwischen GCNIS-Diagnose und Krebsentwicklung lang (Dieckmann et al. 2005; Souchon et al. 2006). Allerdings ist ein Abwarten nur dann sinnvoll, wenn beim Patienten Kinderwunsch besteht und wenn das Spermiogramm zumindest ein minimales Fertilitätspotenzial anzeigt. Darüber hinaus sollte der Patient bereit sein zur engmaschigen Kontrolle mit regelmäßiger Sonographie und Selbstuntersuchung. Diese drei Bedingungen werden nur von wenigen Patienten erfüllt sein, denn oft betrifft die GCNIS atrophische Hoden mit nur geringer Spermienqualität (Dieckmann et al. 2007). Dennoch sollte angesichts der modernen Techniken der assistierten Fertilisierung auch bei minderwertiger Samenqualität eine Kryospermadeponierung versucht werden (Kliesch et al. 1997; Schmidt et al. 2007; Oldenburg 2015).

Chemotherapie

Für die weitere Therapieplanung muss die onkologische Gesamtsituation berücksichtigt werden (Mortensen et al. 2011). Ist beispielsweise bei fortgeschrittenem Tumorstadium eine systemische Chemotherapie indiziert, so sind hinsichtlich der Keimzellneoplasie in situ zunächst keine spezifischen Maßnahmen erforderlich. Die Chemotherapie entfaltet gegenüber der GCNIS eine dosisabhängige zytotoxische Wirkung (Brabrand et al. 2012; Dieckmann et al. 2013). In einer norwegischen Studie wurde gezeigt, dass nach 2 Zyklen der Standardchemotherapie bei 24 % der GCNIS-betroffenen Patienten ein Zweittumor auftrat, wobei sich die Rate auf 58 % nach 7½ Jahren erhöhte (Brabrand et al. 2012). Nach drei oder mehr Zyklen dieser Chemotherapie fand sich dagegen nur noch eine Zweittumor-Rate von 22 %. In einer deutschen Studie zeigte sich nach zwei Zyklen der PEB-Chemotherapie eine Versagerquote von 50 % bereits nach 3 Jahren. Bei höherer Chemotherapiedosierung fand sich dagegen nur noch eine Versagerquote von 23,5 % nach 9,8 Jahren mittlerer Beobachtungszeit (Dieckmann et al. 2013). In einer älteren dänischen Untersuchung wurde nach Chemotherapie eine Zweittumor-Bildung bei 42 % der Patienten innerhalb von 10 Jahren gefunden (Christensen et al. 1998)
In vielen Fällen ist die GCNIS nach Chemotherapie bioptisch zunächst nicht mehr nachweisbar. Hierbei ist unklar, ob die GCNIS vollständig eradiziert wurde oder ob lediglich eine partielle und temporäre Unterdrückung eingetreten ist. Als Grund für die unzureichende Effektivität der Chemotherapie wird eine primäre Resistenz der GCNIS-Zellen gegenüber Cisplatin diskutiert. Möglicherweise ist auch eine verringerte intratestikuläre Bioverfügbarkeit der Zytostatika infolge der Blut-Hoden-Schranke verantwortlich (Bart et al. 2002; Dieckmann und Loy 1995). Zur Erkennung der Therapieversager sollte etwa 1 Jahr nach Abschluss der Chemotherapie eine histologische Kontrolle, möglichst in Form einer Doppelbiopsie, erfolgen (Mortensen et al. 2011).
Erfordert die Gesamtsituation keine Chemotherapie, so muss in der weiteren Therapieplanung berücksichtigt werden, ob die GCNIS in einem Einzelhoden vorliegt oder ob bei zwei vorhandenen Hoden ein- oder beidseitig GCNIS-Befall besteht.

Radiotherapie

Die häufigste Konstellation ist ein GCNIS-Befall im Einzelhoden wie z. B. die kontralaterale GCNIS bei Hodentumor. Als Standardtherapie gilt hier die lokale Bestrahlung.
Durch die Radiatio mit 20 Gy werden die GCNIS-Zellen zerstört, ebenso alle Keimzellen. Erhalten bleiben aber die Leydig-Zellen und die äußere Integrität des Hodens (Giwercman et al. 1991; Sedlmayer et al. 2001). Histologisch findet sich nun das Bild eines Sertoli-cell-only-Syndroms (Abb. 1). Zwar wird der Patient durch diese Behandlung irreversibel steril, jedoch bleibt die Funktion der Leydig-Zellen weitgehend erhalten. Somit stellt die Radiatio eine organerhaltende Therapie dar. Bei 30 % der Patienten kommt es aber innerhalb von zehn Jahren trotz der morphologisch verbliebenen Leydig-Zellen zu einem klinisch relevanten Androgendefizit (Dieckmann et al. 2013). Der Anteil der androgendefizienten Patienten erhöht sich konstant im weiteren Verlauf (Bang et al. 2009).
Die Leydig-Zell-Schädigung korreliert signifikant mit der Strahlendosis. Eine reduzierte Dosis von 16 Gy schädigt deutlich weniger als der Standard von 20 Gy (Bang et al. 2009). Auf der anderen Seite muss befürchtet werden, dass geringere Strahlendosen zu einer höheren Rezidivrate führen (Classen et al. 2003; Petersen et al. 2002). Da jedoch auch nach 20 Gy bereits insgesamt 8 Tumorrezidive dokumentiert wurden (Dieckmann et al. 2002, 2013; Tandstad et al. 2014; Kier et al. 2015) ist derzeit eine klare Dosisempfehlung auf Grundlage der evidenzbasierten Medizin nicht möglich. Es dürfte jedoch sinnvoll sein, derzeit an der Dosis von 18–20 Gy festzuhalten, weil hiermit die umfangreichsten Erfahrungen vorliegen und wahrscheinlich die höchste Tumorsicherheit erzielt werden kann (Expertenempfehlung, EBM-Grad IV).

Weitere Optionen

Regelmäßige Kontrollen des Hormonspiegels sind unerlässlich. Im Falle eines erkennbaren Testosteronmangels sollte eine entsprechende Substitutionstherapie erfolgen (Bhasin et al. 2018). Eine routinemäßige Kontrollbiopsie ist nach Radiatio nicht erforderlich.
Bei bilateraler GCNIS kann in gleicher Weise bestrahlt werden. Diese Konstellation kann z. B. bei primär infertilen Patienten vorkommen oder bei Patienten mit retroperitonealen Keimzelltumoren.
Besteht eine einseitige GCNIS bei gesundem Gegenhoden, so ist die Ablatio testis der betroffenen Seite die Therapie der Wahl (Buchler et al. 2008). Eine Bestrahlung ist hier mit großen technischen Problemen verbunden , weil die Abschirmung des gesunden Hodens nur eingeschränkt möglich ist.
Die Ablatio testis eines GCNIS-befallenen Solitärhodens kann in Einzelfällen erwogen werden, wenn z. B. der befallene Hoden stark atrophisch ist oder wenn chronische Beschwerden in diesem Bereich bestehen. Auch der dezidierte Patientenwunsch nach einer definitiven Lösung kann den Ausschlag zu dieser Entscheidung geben (Oldenburg et al. 2015).
Zusammenfassende Bewertung
Das primäre Ziel der Therapie einer GCNIS ist die Verhinderung des Tumorausbruchs, der anderenfalls in 70 % der Fälle innerhalb von 7 Jahren zu erwarten ist.
Standardtherapie ist die lokale Radiatio des betroffenen Hodens mit 18–20 Gy. Hierdurch werden die GCNIS-Zellen eradiziert, während die hormonbildenden Leydig-Zellen erhalten bleiben, ebenso wie die äußere Integrität des Genitales. Es resultiert eine Sterilität. In etwa 30 % der Fälle kommt es zum Hormondefizit im Verlauf. Tumorrezidive sind mit ca. 2 % sehr selten.
Die Systemtherapie mit Cisplatin-haltiger Kombinationstherapie ist unsicher. Rezidive sind abhängig von der Anzahl der Zyklen. Nach 3 bzw. 4 Zyklen PEB sind ca. 20 % Rezidive zu erwarten, nach 2 Zyklen etwa 50 %. Carboplatin hat keine signifikante Wirkung auf die GCNIS.
Zur Früherkennung von Rezidiven sollte daher etwa 1 Jahr nach Chemotherapie eine Kontrollbiopsie erfolgen.
In besonderen Fällen kann eine abwartende Strategie eingeschlagen werden, sofern dringlicher Kinderwunsch besteht und im Spermiogramm noch eine minimale Spermienkonzentration vorhanden ist. Eine Kryospermadeponierung kann versucht werden, allerdings besteht in den meisten Fällen mit GCNIS gleichzeitig eine schwere Spermatogenesestörung.
Die Ablatio testis ist nur in besonders gelagerten Einzelfällen indiziert.
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