Uroonkologie
Autoren
Dominik T. Schneider

Keimzelltumoren und seltene gonadale Tumoren bei Kindern und Jugendlichen

Die gonadalen Tumoren bei Kindern und Jugendlichen umfassen eine klinisch äußerst heterogene Gruppe von Tumoren. Sie zeigen ein charakteristisches Muster der Alters- und Geschlechtsverteilung in Bezug auf die verschiedenen histologischen Entitäten. Diese altersabhängigen Unterschiede korrelieren mit einer unterschiedlichen Tumorbiologie und Prognose. Die Diagnostik umfasst die Messung der Tumormarker AFP und β-HCG, eine endokrinologische Status sowie die radiologische Schnittbilddiagnostik. Die multimodale Therapie der malignen Tumoren erfolgt risikostratifiziert innerhalb aktueller kinderonkologischer Therapieoptimierungsstudien und -register. In niedrigen Stadien kann nach kompletter Resektion auf die adjuvante Chemotherapie verzichtet werden, allerdings nur, wenn ein konsequentes Nachsorgeschema eingehalten wird. Bei fortgeschrittenen Stadien erreicht die platin-basierte Chemotherapie die Kontrolle einer metastatischen Erkrankung. Ebenso kann sie bei großen Tumoren in einem neoadjuvanten Setting dem Erreichen einer kompletten Tumorresektion dienen.

Einleitung

Die gonadalen Tumoren bei Kindern und Jugendlichen umfassen eine klinisch äußerst heterogene Gruppe von Tumoren. Ihr Spektrum beinhaltet epidemiologisch alle Altersgruppen von der Fetal- und Neugeborenperiode über die Adoleszenz bis hin zu Seneszenz, histologisch die ganze Bandbreite von benignen bis hin zu malignen und höchst aggressiven Tumoren. Aus biologischer Sicht sind neuere Studien von besonderem Interesse, die eine genetische Prädisposition einiger Tumorentitäten beschrieben haben; diese Erkenntnisse sind von großer Bedeutung für die langfristige, mitunter lebenslange Nach- und Vorsorge der betroffenen Kinder und ihrer Familien.
Dieses Kapitel gibt einen Überblick über die verschiedenen Tumorentitäten, mit denen Kinder-Urologen, -Chirurgen und -Onkologen konfrontiert werden können. Entsprechend der Richtlinie des gemeinsamen Bundesausschusses zur Qualitätssicherung in der Kinderonkologie erfolgt die Behandlung dieser Tumoren bis zum abgeschlossenen 18. Lebensjahr verpflichtend in einem kinderonkologischen Zentrum. Insofern ist eine enge abgestimmte interdisziplinäre Betreuung der Kinder und Jugendlichen durch die genannten Spezialisten zwingend erforderlich. In diesem Kapitel werden die Grundlagen einer zielgerichteten klinischen Diagnostik und einer Risikostratifikation der operativen und möglicherweise erforderlichen adjuvanten Therapie skizziert.

Epidemiologie

Keimzelltumoren können in jeder Altersgruppe, von der Fetalperiode bis in das hohe Alter auftreten. Bei Kindern bis zum Alter von 15 Jahren sind Keimzelltumoren vergleichsweise selten und machen im epidemiologisch ausgerichteten Kinderkrebsregister etwa 3–4 % aller Diagnosen aus (Kaatsch et al. 2004). Die jährliche Inzidenz ist auf 0,5 Neuerkrankungen auf 100.000 Kinder bis 15 Jahre anzusetzen (Schneider et al. 2004). Allerdings ist bei den Teratomen eine Registrierungslücke anzunehmen, ebenso auch bei Jugendlichen mit malignen Hodentumoren, die teilweise außerhalb der kinderonkologischen Therapieoptimierungsstudien behandelt und nicht an das Kinderkrebsregister gemeldet werden. Somit ist eine insgesamt höhere Inzidenz anzunehmen.
Die weiterführenden epidemiologischen Analysen lassen eine klare Trennung der Keimzelltumoren bei Neugeborenen und Kleinkindern von denen bei Jugendlichen und Erwachsenen erkennen (Schneider et al. 2004). Bei Säuglingen und Kleinkindern überwiegen die extragonadalen Tumoren, vorwiegend der Steißbeinregion (Tab. 1). Das Steißbeinteratom ist der häufigste solide Tumor des Neugeborenen. Im Grundschulalter sinkt die Gesamtinzidenz aller Keimzelltumoren, bevor zu Beginn der Pubertät ein erneuter Häufigkeitsanstieg eintritt, der sich in das Erwachsenenalter fortsetzt. Dieser Häufigkeitsanstieg wird wesentlich durch die gonadalen Tumoren geprägt, aber auch extragonadale Lokalisationen wie das Mediastinum und das Gehirn sind während der Adoleszenz und im jungen Erwachsenenalter zu diagnostizieren.
Tab. 1
Verteilung der Lokalisationen von 1442 prospektiv erfassten Keimzelltumoren der MAHO und MAKEI Register. (Nach Schneider et al. 2004)
Lokalisation
Häufigkeit (%)
Ovar
29
Hoden
17
ZNS
21
Steißbein
19
Mediastinum
4
Andere
10
Bei jugendlichen Patienten besteht eine Assoziation mit einem (nicht adäquat behandelten) Maldescensus testis im Rahmen einer testikulären Dysgenesie (Skakkebaek 2004). Diese Assoziation besteht hingegen nicht für die Keimzelltumoren des Säuglings- und Kleinkindalters.
Ovariale und mediastinale Keimzelltumoren sind mit geschlechtschromosomalen Störungen assoziiert. So treten Ovarialtumoren bei Kindern mit einem Turner-Syndrom – meist bei Nachweis von Y-chromsomalen Fragmenten – und bei einer testikulären Feminisierung gehäuft auf (Isurugi et al. 1977; Pleskacova et al. 2010). Hier handelt es sich oft um Dysgerminome in Assoziation mit Gonadoblastomen. In einem Teil dieser Tumoren sind Mutationen im SRY-Gen nachgewiesen worden (Hersmus et al. 2009). Darüber hinaus haben wir in einer eigenen Untersuchung an phänotypisch unauffälligen Mädchen mit bilateralen Eierstocktumoren bei mehr als der Hälfte der Patientinnen Y-chromosomales Material nachweisen können. Somit scheinen bei Ovarialtumoren Veränderungen in Y-chromosomalen Genen eine wichtige Rolle in der Tumorentstehung zu spielen (Hennes et al. 2012). Maligne nichtseminomatöse Keimzelltumoren des Mediastinums treten bei Patienten mit Klinefelter-Syndrom gehäuft und in einem jüngeren Alter auf (Nichols et al. 1987).
Bei knapp 5 % der adulten Keimzelltumoren wird eine familiäre Häufung beobachtet. Bei einem Teil dieser Patienten, sowie auch bei Patienten mit bilateralen Hodentumoren, werden Mutationen im c-kit-Onkogen gefunden (Rapley et al. 2004). Veränderungen im c-kit-Gen sind aber auch bei nicht familiären Keimzelltumoren nachweisbar (Cheng et al. 2011). Eine entsprechende familiäre Häufung ist bei Keimzelltumoren des Kindesalters nicht beschrieben worden.
Die Epidemiologie der Keimstrang-Stromatumoren und seltene gonadalen Tumoren ist weniger gut bekannt, da diese zumeist nicht vollständig in Therapiestudien oder – klinischen Registern erfasst worden sind. In den ersten Lebensjahren überwiegen die juvenilen Granulosazelltumoren – im Hoden wie im Ovar -, während die Tumoren mit einer Sertoli- und/oder Leydig Zelldifferenzierung erst mit Beginn der Adoleszent auftreten. Ovarialkarzinome werden mit steigender Häufigkeit ab Beginn der Adoleszenz diagnostiziert.

Pathologie und Biologie

Die oben dargestellte epidemiologische Unterscheidung spiegelt sich in der altersabhängig differenzierten Biologie der Tumoren wider. In den ersten Lebensmonaten werden überwiegend Teratome diagnostiziert (Abb. 1), während der Häufigkeitsgipfel der malignen Dottersacktumoren ab Ende des ersten Lebensjahrs zu beobachten ist. Andere histologische Entitäten wie Germinome, embryonale Karzinome und Choriokarzinome treten in dieser Altersgruppe nur selten auf (Oosterhuis und Looijenga 2005; Schneider et al. 2004). Bei jugendlichen Patienten werden hingegen die seminomatösen (syn. germinomatösen) von den nichtseminomatösen Tumoren (embryonales Karzinom, Dottersacktumor, Choriokarzinom) unterschieden (Oosterhuis und Looijenga 2005). Dabei zeigt sich eine strenge Korrelation von histologischer Differenzierung und der Produktion von Tumormarkern sowie dem Ansprechen auf die verschiedenen Therapiemodalitäten (Tab. 2).
Tab. 2
Produktion von Tumormarkern und Therapieansprechen in Abhängigkeit von der Histologie
 
Histologisches
Tumormarker
Sensitivität gegenüber
 
Grading
AFP
β-HCG
Chemotherapie
Radiotherapie (Gy)
Seminom, Germinom
maligne
(+)
+++
+++
(24)
Embryonales Karzinom
maligne
+++
+
(45)
Dottersacktumor
maligne
+++
+++
+
(45)
Choriokarzinom
maligne
+++
+++
+
(45)
Teratom:
– reif
benigne
?
(54)
– unreif
potenziell maligne
(+)
?
?
(54)
Bei allen histologischen Entitäten ist der zellbiologische Ursprung von unreifen primordialen Keimzellen unterschiedlicher Entwicklungsstadien mittels Untersuchungen des genomischen Imprinting nachgewiesen worden (Looijenga et al. 1998; Sievers et al. 2005; Schneider et al. 2001c). Die Teratome der Kleinkinder und Säuglinge zeigen zwar keine erkennbaren genetischen Aberrationen, sind allerdings hinsichtlich ihres epigenetischen DNA-Methylierungsmusters auffällig (Okpanyi et al. 2011). Dieser Befund verknüpft die Teratome – insbesondere in histologischen Mischtumoren – biologisch mit den Dottersacktumoren, die vergleichbare Methylierungsmuster zeigen und ebenso Zeichen einer Aktivierung des β-Catenin/Wingless Signalweges aufweisen (Okpanyi et al. 2011). Diese Gemeinsamkeiten in ihrer Biologie entsprechen auch der klinischen Beobachtung, dass Teratome als maligne Dottersacktumoren rezidivieren können. Das Rezidivrisiko korreliert mit einem zunehmenden Immaturitätsgrad der Teratome, ist aber auch bei reifen Teratomen gegeben (Göbel et al. 1998). Der gelegentlich zu beobachtende Befund von mikroskopisch kleinen malignen Herden (Dottersacktumor-Mikrofoci) stellt das histopathologische und biologische Bindeglied dar (Harms und Jänig 1986).
In der zyto- und molekulargenetischen Analyse zeigen die Dottersacktumoren des Kleinkindes Deletionen an Chromosom 1p und 6q und chromosomale Zugewinne an Chromosom 20q. Aberrationen an Chromosom 12p treten hingegen in dieser Altersgruppe sehr selten auf. Diese werden wiederum für die malignen Keimzelltumoren der Jugendlichen und Erwachsenen als pathognomonisch angesehen (Perlman et al. 1994; Riopel et al. 1998; Schneider et al. 2001a).
Diese auf genetischen Analysen basierende Differenzierung in Keimzelltumoren des Kindes- und des Adoleszenten- bzw. Erwachsenenalters wird durch Genexpressionsanalysen gestützt. Auch hier können die Genexpressionsprofile der Keimzelltumoren sowohl nach ihrer histologischen Differenzierung als auch nach dem Alter der Patienten unterschieden werden (Palmer et al. 2008). Diese Expressionsunterschiede spiegeln sich auf Micro-RNA Ebene wider (Palmer et al. 2010; Murray et al. 2010). Einzelne Micro-RNA scheinen sich zudem als serologischer Verlaufsparameter im Sinne eines Tumormarkers während der Therapie zu eignen (Murray et al. 2011).
In den letzten Jahren haben sich zudem Hinweise ergeben, dass bestimmte Signalwege in den pädiatrischen Keimzelltumoren aktiviert sind (Fritsch et al. 2006; Honecker et al. 2004; Okpanyi et al. 2011). Hierzu gehören u. a. der WNT-Signalweg sowie die Aktivierung des „bone morphogenic protein I“ (Fustino et al. 2011). Es ist zu erhoffen, dass mit der Etablierung besserer Krankheitsmodelle wie dem Zebrafischmodell diese Untersuchungen propagiert werden können (Neumann et al. 2011).
Die Biologie der Keimstrang-Stromatumoren wird in dem entsprechenden Abschn. (7) behandelt.

Therapiestudien und klinische Versorgungsstruktur

Ermutigt durch die Studien bei erwachsenen Patienten mit testikulären Keimzelltumoren wurden in den 1980er- und 90er-Jahren von verschiedenen nationalen Arbeitsgruppen prospektive pädiatrische Studien für die Behandlung von malignen Keimzelltumoren entwickelt. Allen Studien ist gemeinsam, dass Platinderivate (Cisplatin oder Carboplatin) in Kombination mit Etoposid sowie Bleomycin bzw. Ifosfamid entsprechend einer adjuvanten Strategie eingesetzt werden (Tab. 3; u. a. Ablin 1981; Ablin et al. 1991; Baranzelli et al. 1999; Flamant et al. 1984; Mann et al. 1998, 2000). In diesen Studien wurde zumeist in mehr als 80 % der Patienten eine dauerhafte Remission erreicht. Allerdings hat sich gezeigt, dass auch in den pädiatrischen Studien metastatische extragonadale Tumoren und Tumoren mit hohen Serum-AFP-Konzentrationen ein höheres Rezidivrisiko aufweisen (Mann et al. 2000).
Tab. 3
Aktuelle Chemotherapieregimes für maligne Keimzelltumoren bei Kindern und Jugendlichen
PEI
 
(MAKEI 96, MAKEI V, SIOP CNS GCT 96, TCG 91)
Cisplatin1
20 mg/m2
in 1 h
d 1,2,3,4,5
Etoposid
100 mg/m2
in 3 h
d 1,2,3
Ifosfamid2
1500 mg/m2
in 20 h
d 1,2,3,4,5
2–4 Zyklen
BEP
 
(US-COG)
Bleomycin3
15 U/m2
in 24 h
d 1
Etoposid
80 mg/m2
in 3 h
d 1, 2, 3, 4, 5
Cisplatin1, 4
20 mg/m2
in 1 h
d 4, 5, 6, 7, 8
3 Zyklen
  
JEB
 
(UKCCSG GCII)
Carboplatin
600 mg/m2
in 1 h
d 2
Etoposid
120 mg/m2
in 1 h
d 1, 2, 3
Bleomycin3
15 mg/m2
in 15 min
d 3
5 Zyklen bzw. 2 Zyklen nach Erreichen einer kompletten Remission
CarboPEI (ZNS Keimzelltumoren)
(SIOP CNS GCT 96)
Carboplatin1
600 mg/m2
in 1 h
d 1
Etoposid
100 mg/m2
in 3 h
d 1, 2, 3, 22, 23, 24
Ifosfamid2
1800 mg/m2
in 3 h
d 22, 23, 24, 25, 26
2 Zyklen
Carbo-PEI (Non-ZNS-Keimzelltumoren)
(MAKEI V)
Carboplatin1
600 mg/m2
in 1 h
d 1
Etoposid
100 mg/m2
in 3 h
d 1,2,3
Ifosfamid2
1500 mg/m2
in 20 h
d 1,2,3,4,5
1plus Mannit-forzierte Diurese
2plus Mesna-Uroprotektion
3nicht bei Säuglingen; reduzierte Dosis (7,5 mg/m2) bei Kleinkindern im 2. Lebensjahr
4ggf. Einsatz von 40 mg/m2 Cisplatin Tag 1–5 als High Dose BEP (HD-BEP) bei Hochrisikopatienten (Rapley et al. 2004)
Seit 1982 werden deutsche Patienten entsprechend der Therapieoptimierungsstudien für testikuläre (MAHO) und nicht-testikuläre (MAKEI) Keimzelltumoren der deutschen Gesellschaft für Pädiatrische Onkologie und Hämatologie (GPOH) behandelt (Göbel et al. 1986, 1991, 2000; Haas et al. 1989, 1993; Schmidt et al. 2002). Diese Studien beinhalten ebenfalls eine cisplatin- und etoposid-basierte Chemotherapie, eingebettet in ein multimodales Behandlungskonzept mit adjuvanter, bzw. bei fortgeschrittenen Tumoren neoadjuvanter Chemotherapie, Tumorresektion und insbesondere bei Tumoren des ZNS Strahlentherapie (Bamberg et al. 1999; Calaminus et al. 2004). Da bereits mit den ersten Therapieprotokollen ein hohes Remissionsniveau mit einem ereignisfreien Überleben von über 80 % erreicht worden ist, hat die MAKEI-Gruppe in den folgenden Studien eine Risikostratifikation anhand der Parameter Lokalisation, Histologie, Stadium und Resektionsstatus eingeführt und die kumulative Chemotherapie reduziert. Dementsprechend werden Patienten mit einem günstigen Risikoprofil nach kompletter Tumorresektion ausschließlich nachbeobachtet, wenn ein adäquates Follow-up in einem kinderonkologischen Zentrum sichergestellt wird. Dieses Vorgehen ist mit hoher Sicherheit bei Kleinkindern mit testikulären Dottersacktumoren im Stadium I anzuwenden, ebenso auch bei Mädchen mit ovarialen Keimzelltumoren im Stadium I. In beiden Gruppen wird bei deutlich mehr als 95 % der Patienten ein langfristiges krankheitsfreies Überleben erreicht (Schmidt et al. 2002; Göbel et al. 2004).
Hingegen erhalten Patienten mit mittlerem Risiko 2–3 und Hochrisikopatienten 4–5 Chemotherapiezyklen. Darüber hinaus wird bei den Patienten mit mittlerem Risiko und kompletter Resektion anstelle der Dreimittel-Chemotherapie nur Cisplatin und Etoposid eingesetzt. Trotz dieser erheblichen Reduktion der kumulativen Chemotherapie sind die sehr guten Behandlungsergebnisse gehalten und teilweise sogar verbessert worden (Göbel et al. 2001; Lopes et al. 2009). Im Rahmen des für 2019 avisierten MAKEI V Protokolls soll randomisiert eine Behandlung mit Cis- oder Carboplatin vergleichen werden, um die Effektivität und Toxizität dieser Therapieregime bei kleinen Kindern zu evaluieren.
Die Behandlung maligner Tumoren bei Kindern erfolgt grundsätzlich multimodal und interdisziplinär.
Entsprechend der Richtlinie des Gemeinsamen Bundesausschusses (GBA) vom 16. Mai 2006 über Maßnahmen zur Qualitätssicherung für die stationäre Versorgung von Kindern und Jugendlichen mit hämato-onkologischen Krankheiten erfolgt die Behandlung aller Kinder und Jugendlichen mit Tumorerkrankungen bis zu einem Alter von 17 Jahren ausschließlich in spezialisierten kinderonkologischen Zentren. Neben der geforderten personellen und klinischen Infrastruktur, die die besonderen Bedürfnisse der erkrankten Kinder und Jugendlichen berücksichtigt (z. B. Krankenhausschule, psychosoziale Begleitung) wird auch die regelhafte Teilnahme an den Therapiestudien der Fachgesellschaft gefordert. Dieses trifft aufgrund des oben ausgeführten Risikos maligner Rezidive in gleicher Weise für Neonaten und Kleinkinder mit Teratomen zu.

Diagnostik und operative Therapie

Bei den testikulären Keimzelltumoren wird durch eine Orchiektomie über einen hohen inguinalen Zugang eine komplette Resektion erreicht. Eine transskrotale Biopsie eines Hodentumors ist obsolet. Teratome metastasieren im Kindesalter nicht. Bei malignen Dottersacktumoren des kindlichen Hodens sind lymphogene oder Fernmetastasen bei Diagnose ebenfalls selten (Frappaz und Conter 2007; Schmidt et al. 2002). Eine routinemäßige retroperitoneale Lymphknotendissektion wird daher in dieser Altersgruppe nicht empfohlen. Sie bleibt Patienten mit residualen retroperitonealen Metastasen nach Chemotherapie vorbehalten.
Die bei Erwachsenen zu beobachtenden synchronen bilateralen Hodentumoren sind bislang bei Kleinkindern nicht beschrieben worden. Daher kann bei einem klinisch unauffälligen kontralateralen Hoden auf die Biopsie verzichtet werden.
Die Stadieneinteilung erfolgt im Rahmen der MAKEI-Studien entsprechend der Lugano-Klassifikation. Dieser Umstand ist dadurch zu erklären, dass neuere Staging-Systeme unter Berücksichtigung der Tumormarker im Kindesalter, speziell im Säuglingsalter nicht sinnvoll einzusetzen sind (Schneider et al. 2001b). Der Tumormarker AFP ist bei allen Säuglingen und gelegentlich noch bis in das 2. Lebensjahr hinein gegenüber der Norm bei Erwachsenen erhöht (Blohm et al. 1998).
Die meisten Kleinkinder mit Hodentumoren werden im Stadium I, meist mit einem Dottersacktumor diagnostiziert. Die Patienten können nach Orchiektomie entsprechend einer Watch-and-wait Strategie engmaschig nachbeobachtet werden. Bei reinen Teratomen erfolgt die Nachsorge im 1. Jahr in 3-monatlichen Abständen.
Bei Dottersacktumoren sind bis zur Normalisierung des Alpha1-Fetoproteins (AFP) wöchentliche Kontrollen zu empfehlen, um ein Rezidiv frühzeitig erkennen und behandeln zu können. Dabei sind die altersbezogenen Normwerte zur Beurteilung heranzuziehen (Blohm et al. 1998). Bei alleiniger Nachbeobachtung eines Dottersacktumors nach Orchiektomie ist bei gut 10 % der Patienten innerhalb des ersten Jahres mit einer Krankheitsprogression, in der Regel im Bereich der retroperitonealen Lymphknoten, zu rechnen, die aber mit einer dann einsetzenden Chemotherapie effektiv behandelt werden kann (Schmidt et al. 2002). Die langfristige Prognose der testikulären Dottersacktumoren bei Kleinkindern und bei Teratomen ist mit ca. 99 % krankheitsfreiem Überleben exzellent, wenn das oben skizzierte Vorgehen eingehalten wird (Schmidt et al. 2002).
Angesichts dieser hervorragenden Prognose wird die Möglichkeit einer organerhaltenden Tumorresektion diskutiert (Tröbs et al. 2007). Bei erwachsenen Patienten wird diese Technik bei bilateralen malignen oder sehr kleinen, umschriebenen Hodentumoren nur unter Einhaltung strikter Kautelen und anschließender Bestrahlung erwogen (Giannarini et al. 2010). Die Anwendung dieser Operationsstrategie unter Beschränkung auf benigne Hodentumoren des Kindesalters (z. B. vermutete reife Teratome) ist kritisch zu beurteilen und wird letztlich in der aktuellen MAKEI-Studie nicht empfohlen. Zudem ist klinisch ein Ausschluss eines malignen Tumoranteils z. B. durch die Bestimmung des AFP-Wertes in den ersten beiden Lebensjahren nicht möglich, da in dieser Altersgruppe physiologischer Weise der AFP Spiegel höher ist als bei Erwachsenen. Daher ist die hohe inguinale Orchiektomie weiterhin auch für Hodenteratome als Standard der operativen Therapie anzusehen. Analog wird auch bei Ovarialtumoren eine Ovarektomie bzw. in höheren Stadien (Stadium II, III) eine Adnektomie empfohlen; eine organerhaltende Operation wird nur bei bilateralen Tumoren erwogen.
Für die Weiterentwicklung biologischer und translationaler Studien wird die Gewinnung von nativem Tumor- und Vergleichsgewebe (z. B. Blut) angestrebt. Der Versand erfolgt seit 2003 über das Biocase Projekt der Gesellschaft für Pädiatrische Onkologie und Hämatologie (Ernestus et al. 2006). Die entsprechende Logistik wird in allen kinderonkologischen Zentren vorgehalten. Hilfreich ist hier auch die direkte Kontakaufnahme mit der MAKEI-Arbeitsgruppe – z. B. über den Autor – sodass nach Möglichkeit auch Frischgewebe für den Einsatz in Zellkulturen und tierexperimentellen Modellen gewonnen werden kann.
Im Gegensatz zu den testikulären und ovarialen Tumoren wird die operative Therapie der extragonadalen Tumoren meist durch die Tumorgröße und enge anatomische Lagebeziehungen zu anderen Organsystemen erschwert. Das Erreichen einer kompletten Tumorresektion stellt aber einen entscheidenden prognostischen Faktor dar (Göbel et al. 2001; Schneider et al. 2000). Insbesondere bei großen und organüberschreitenden malignen Tumoren empfiehlt sich daher eine verzögerte Tumorresektion nach präoperativer bzw. neoadjuvanter Chemotherapie (Göbel et al. 2001; Schneider et al. 2000). Dabei kann die Diagnosestellung aufgrund einer eindeutigen Tumormarkerkonstellation (AFP, β-HCG) sowie der charakteristischen Bildgebung erfolgen. Ist eine diagnostische Biopsie erforderlich, so ist eine Asservierung von nativem Gewebe anzustreben.

Chemotherapie

Die Cisplatin-haltige Kombinationschemotherapie stellt weiterhin die Grundlage der adjuvanten Behandlung dar (Göbel et al. 2000). Entsprechend der MAKEI-Studie für maligne Keimzelltumoren der Gesellschaft für Pädiatrische Onkologie und Hämatologie, in welche die MAHO Studie integriert worden ist, wird eine Kombination von Cisplatin, Etoposid und Ifosfamid empfohlen. (Göbel et al. 2000). In der deutschen Arbeitsgruppe wird bei Kindern bewusst auf den Einsatz von Bleomycin verzichtet, da in den Vorläuferstudien mehrere Fälle mit einer fatalen Bleomycin-induzierten Pneumopathie beobachtet worden sind. Eine vergleichbare Kombination wird ebenfalls von den französischen und brasilianischen Arbeitsgruppen erfolgreich eingesetzt (Lopes et al. 2009).
In den aktuellen US-amerikanischen Studien erfolgt die Behandlung mit einer Kombination von Cisplatin, Etoposid und Bleomycin (in gegenüber Erwachsenen reduzierter Dosis). Eine Dosiseskalation von Cisplatin ist in Hochrisikopatienten mit einer günstigeren Tumorprognose allerdings einem inakzeptabel hohen Risiko einer ausgeprägten Schwerhörigkeit korreliert (Cushing et al. 2004).
Während Carboplatin-haltige Therapien bei Erwachsenen sich als weniger effektiv als Cisplatin-haltige Kombinationen erwiesen haben, berichtet die britische Studiengruppe ebenfalls exzellente Ergebnisse mit einer Kombination von Carboplatin, Etoposid und Bleomycin (JEB; Mann et al. 2000). Auf Grundlage dieser Erfahrung wird daher in der nächsten MAKEI Studiengeneration ein Cisplatin- gegen ein Carboplatin-basiertes Regime randomisiert verglichen. Für Niedrigrisikopatienten hat sich zudem der Einsatz einer Zweimittelkombination bestehend aus Cisplatin und Etoposid als ausreichend effektiv erwiesen (Lopes et al. 2009).
Durch die zunehmend bessere Risikobeurteilung der Keimzelltumoren verschiedener Lokalisationen und Histologien ist eine feingliedrige Risikostratifizierung erreicht worden. Die Gruppe der Watch-and-wait-Patienten kann bei konsequenter Überwachung deutlich vergrößert werden. Niedrigrisikopatienten profitieren von einer hinsichtlich Intensität (Zweimitteltherapie) oder Dauer (2–4 Zyklen) reduzierten Chemotherapie. So wird insgesamt eine signifikante Therapiereduktion erzielt, die sich hoffentlich günstig auf die langfristige Therapietoxizität auswirken wird. So ist das Risiko für Zweittumoren wie z. B. akute Leukämien insgesamt als gering anzusehen (Schneider et al. 1999). Für Hochrisikopatienten stehen zudem mit der lokoregionalen Tiefenhyperthermie und der dosiseskalierten Chemotherapie effektive Therapiemodalitäten zur Verfügung (Wessalowski et al. 1997, 2003).
Zusammenfassende Bewertung
Mit dieser feingliedrig stratifizierten Therapie wird bei deutlich mehr als 90 % der gonadalen Tumoren und mehr als 85 % der extragonadalen Tumoren ein langfristig krankheitsfreies Überleben erreicht. Voraussetzung für diesen Erfolg ist die exakte Zuordnung zu den spezifischen Risikogruppen im Rahmen der MAKEI Therapieoptimierungsstudie auf der Grundlage einer exakten klinischen und radiologischen Diagnostik mittels Schnittbilddiagnostik und Tumormarkern und einer referenzhistopathologischen Beurteilung (Kindertumorregister Kiel).

Keimstrang-Stromatumoren und seltene gonadale Tumoren

Die histologisch heterogenen Keimstrang-Stromatumoren und seltenen Tumoren der Gonaden werden im Register für Seltene Tumorerkrankungen in der Pädiatrie (STEP) erfasst (Schneider 2015). Sie stellen insbesondere im Kleinkindalter eine wichtige histopathologische Differenzialdiagnose dar. Es überwiegen die juvenilen Granulosazelltumoren sowie Sertoli-Zelltumoren. Die Granulosazelltumoren des Hodens werden dabei meist in den ersten Lebensmonaten diagnostiziert, während die Sertoli-Zelltumoren meist im späten Säuglings- oder Kleinkindalter diagnostiziert werden. Die großzellig-kalzifizierenden Sertoli-Zelltumoren werden im Schulalter diagnostiziert. In der Regel sind die Keimstrang-Stromatumoren auf den Hoden beschränkt. Somit ist eine einseitige Orchiektomie über einen hohen inguinalen Zugang kurativ. Für die testikulären Tumoren besteht in der Regel keine Indikation zur adjuvanten Chemotherapie. Bei insgesamt mittlerweile mehr als 40 erfassten Hodentumoren sind keine Rezidive beobachtet worden (Hofmann et al. 2013).
Für die korrelierenden ovarialen Tumoren sind therapeutische Strategien erarbeitet worden, die prospektiv evaluiert werden. Bei diesen wird histologie- und stadienabhängig eine adjuvante Cisplatin-haltige Chemotherapie empfohlen (Schneider et al. 2005). Aufgrund der diffizilen Risikostratifizierung ist dringend eine frühe Konsultation der Studienzentrale anzuraten. Zuletzt ist auch die Assoziation der Sertoli-Leydig-Zelltumoren mit Mutationen im DICER1-Onkogen zu beachten. Bei diesen Patienten und ihren Familien ist im Rahmen dieses Tumorprädispositionssyndroms ein gehäuftes Auftreten anderer seltener Tumoren wie von pleuropulmonalen Blastomen, Schilddrüsenkarzinomen zu berücksichtigen (Slade et al. 2011).
Zuletzt sind die prognostisch ungünstigen kleinzelligen Ovarialkarzinome vom hyperkalzämischen Typ zu nennen, die ähnlich den biologisch verwandten Rhabdoidtumoren einer intensiven chemotherapeutischen Behandlung auch in frühen Stadien bedürfen. Diese und andere epitheliale Tumoren werden ebenfalls im STEP Register erfasst, das zudem eine Therapieberatung anbietet.
Literatur
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