Uroonkologie
Autoren
Peter Albers

Markernegatives Nichtseminom CS IIA: Therapie

Im klinischen Stadium IIA des nichtseminomatösen Hodentumors muss streng zwischen Patienten unterschieden werden, die die typischen Hodentumormarker persistierend oder ansteigend präsentieren und solchen, die nur eine isolierte bildgebende Raumforderung ≤2 cm im transversalen CT-Durchmesser aufweisen und keine Markerexpression aufweisen. Die markerpositiven Tumore werden als klassische Metastasen stadiengerecht chemotherapiert (3 oder 4 Zyklen BEP), bei markerenegativen Patienten muss die Histologie vor Therapie gesichert werden (CT-Punktion oder RLA).
Die Definition des klinischen Stadiums IIA ist in der Literatur unterschiedlich beschrieben. Im Folgenden wird sich an der gültigen UICC/TNM-Klassifikation orientiert, die ein klinisches Stadium IIA bei den Patienten konstatiert, die eine isolierte Lymphknotenvergrößerung im typischen ipsilateralen Ausbreitungsgebiet des Hodentumors bis 2 cm im größten transversalen Durchmesser im Stagingcomputertomogramm nach Ablatio testis aufweisen.
Die Therapieempfehlung für diese Patientengruppe ist von der Expression der Serumtumormarker (AFP, beta-HCG) abhängig. Patienten im klinischen Stadium IIA werden bei gleichzeitig persistiert oder progredient erhöhten Serumtumormarkern nach Ablatio testis als metastasiert angesehen. Daher werden diese Patienten gemäß der IGCCCG-Klassifikation je nach Markerhöhe als Good- oder Intermediate-prognosis-Patienten therapiert, d. h. sie erhalten entweder 3 oder 4 Zyklen PEB-Chemotherapie als primäre Therapie. Im Falle von Residuen nach Chemotherapie werden diese reseziert.
Patienten hingegen, die bei bildgebend nachgewiesener Lymphknotenvergrößerung keine Serumtumormarkererhöhungen aufweisen, werden nicht primär chemotherapiert. Ohne Markererhöhung ist bis zum histologischen Beweis unsicher, ob es sich bei einer Vergrößerung bis 2 cm wirklich um Tumormetastasen handelt.

Häufigkeit/Epidemiologie

Mehr als 70 % der Patienten in Amerika und fast 90 % der Patienten in den Niederlanden werden initial in einem niedrigen Stadium des Hodentumors diagnostiziert (CS I, CS IIA, CS IIB; Jemal et al. 2005; Sonneveld et al. 1999). In aktuellen Serien zur Therapie niedriger Stadien der Nichtseminome werden Patienten im Stadium II in einer Häufigkeit von etwa 32 % aller Patienten von CS I bis CS IIB gesehen (Stephenson et al. 2005). Von 453 Patienten, die im Zeitraum von 1989–2002 im Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC) im Frühstadium einer retroperitonealen Lymphadenektomie (RLA) unterzogen wurden, befanden sich 122 Patienten (27 %) im Stadium IIA und 23 (5 %) im Stadium IIB. Seit 1999 wurden allerdings Patienten im Stadium IIB und solche mit nach Ablatio testis erhöhten Tumormarkern primär chemotherapiert. Von den Patienten im Stadium IIA bzw. IIB wiesen etwa 8 % bzw. 30 % erhöhte Serumtumormarker auf, d. h. der Anteil der markernegativen Patienten im Stadium IIA ist erheblich.

Diagnostik und „Staging Error“

In der kontemporären RLA-Serie des MSKCC fand sich nach der Operation von Patienten im klinischen Stadium IIA bei 40 % der Patienten kein Tumor, wohingegen alle Patienten im Stadium IIB nach Operation Tumor aufwiesen (Stephenson et al. 2005). Auch in früheren Serien aus Indiana lag der Anteil der nicht korrekt klassifizierten Patienten bei 23 % (Donohue et al. 1995). In beiden Serien wurden jedoch die Patienten unabhängig von der Markerhöhe operiert. Wenn man nun die Patienten mit markernegativen Raumforderungen selektiert, dann erhöht sich der Anteil der im CT falsch-positiv diagnostizierten Patienten erheblich.
Da ein hoher Anteil der Patienten mit kleinvolumigen Metastasen Teratomanteile in den Metastasen aufweist, kann auch eine Positronenemissionstomographie diesen „staging error“ nicht wesentlich verbessern. Der Anteil teratomhaltiger Metastasen betrug in der MSKCC-Serie sowohl vor als auch nach 1999 21 % bzw. 22 %. Der Anteil reiner Teratommetastasen betrug 7 %. Somit finden sich bei markernegativen Raumforderungen die in Tab. 1 genannten histologischen Möglichkeiten (Stephenson et al. 2005).
Tab. 1
Retroperitoneale Histologie im Stadium IIA ohne Serumtumormarkererhöhung
Retroperitoneale Histologie
Häufigkeit (%)
Kein Tumor
40
Reines reifes Teratom
7
Markernegatives Karzinom mit Teratomanteil
22
Markernegatives Karzinom
31
Bei einem teratomhaltigen Primärtumor ist die Rate von Teratomanteilen im Retroperitoneum wesentlich höher als bei fehlenden Teratomanteilen im Primärtumor. Das Fehlen dieser Anteile schließt jedoch ein Teratom im Retroperitoneum nicht aus (Sheinfeld et al. 2003).
Die aktuellen Leitlinien verweisen auf eine Wiederholung der Bildgebung 6–8 Wochen nach Primärdiagnose eines CS IIA ohne Markerelevation. Histologisch ist in dieser Sondersituation entweder ein reines, nicht-marker exprimierendes Embryonalzellkarzinom (meist mit entsprechendem Befund im Primärtumor) oder ein nicht-marker exprimierendes Teratom zu erwarten. Im ersten Fall wäre eine Überwachung eines progredienten Embryonalzellkarzinoms sicher nicht sinnvoll, im zweiten Fall ist nicht unbedingt mit einem Größenprogress nach 6–8 Wochen zu rechnen. Es ist also sinnvoller, die Histologie des Befundes – auch zur Beruhigung des Patienten – rasch zu klären. Bei eher soliden Raumforderungen (Embryonalzellkarzinom, Seminomkomponenten) ist dies durch eine CT Punktion meist gut durchführbar, bei eher zystisch imponierenden Raumforderungen eines Teratoms wäre auch therapeutisch gesehen eine Komplettresektion sinnvoller, denn eine Punktion der Zysten ergibt meist keine weiterführende Histologie.

Therapieoptionen

Nervenerhaltende retroperitoneale Lymphadenektomie

Aus der relativ hohen Rate von Patienten, die im klinischen Stadium IIA keine Metastasen haben (pathologisches Stadium I), wird ersichtlich, dass vor einer Therapieentscheidung die histologische Sicherung stehen muss. Grundsätzlich gäbe es die Möglichkeit, die sichtbaren Raumforderungen z. B. CT-gesteuert zu punktieren. Allerdings besteht besonders beim Stadium IIA die Gefahr, dass diese Punktion entweder unergiebig ist oder wesentliche histologische Anteile nicht erkennen lässt. Daher steht die histologische Sicherung des Befundes durch eine nervenerhaltende RLA klinisch im Vordergrund.
Die ursprüngliche Indikation unterschied nicht zwischen markerpositiven und markernegativen Patienten. Die Patienten, die den operativen Nachweis von Metastasen durch RLA hatten, wurden in Deutschland und einigen Zentren in den USA zumeist adjuvant chemotherapiert (Kondagunta et al. 2004).
Es gibt nur eine begrenzte Zahl von Untersuchungen, die die RLA unter Staginggesichtspunkten untersucht hat. Nach dieser Analyse kommt die Gruppe des MSKCC zu der Meinung, dass primär markerpositive Patienten und Patienten im Stadium IIB nicht durch eine RLA therapiert werden sollten. Ab 1999 wurde dort das neue Therapiekonzept eingeführt, das die Indikation zur RLA im Stadium IIA auf solche Patienten beschränkt, die markernegativ sind (Stephenson et al. 2005).
Bei insgesamt 96 Patienten im Stadium IIA hatten 40 % keine Metastasen. 52 % der Patienten im pathologischen Stadium IIA (pS IIA) erhielten eine adjuvante Chemotherapie. Patienten, die im pS IIA keine adjuvante Chemotherapie erhielten, zeigten in 10 % ein Rezidiv, 1 % der Rezidive lag retroperitoneal. Dies bedeutet, dass 90 % der Patienten mit RLA im pS IIA keine adjuvante Therapie benötigen. Allerdings wurde bei allen Patienten eine bilaterale radikale, nicht nervenerhaltende RLA durchgeführt.
Dies entspricht der Datenlage aus Indiana, in deren Serie 140 Patienten im Stadium II einer RLA unterzogen wurden. 32 % hatten keinen Tumor, und von den 49 Patienten, die keine adjuvante Chemotherapie erhielten, zeigten 37 % ein Rezidiv (Donohue et al. 1995). Die Markernegativität in dieser älteren Serie wurde nicht beachtet, daher lag die Rezidivrate ohne Chemotherapie im Stadium IIA bei 27 % (Donohue et al. 1995). Dies entspricht den Daten der älteren deutschen Studie von Hartlapp et al. (1987). Die größte randomisierte Studie zur adjuvanten Chemotherapie im Stadium II, die eine sofortige versus eine verzögerte Chemotherapie analysierte, zeigte für die Gesamtgruppe ohne Chemotherapie (IIA und IIB, unabhängig von der Markerhöhe) eine Rezidivrate von 49 % (Williams et al. 1987).
Prognosefaktoren im pS IIA
Die Rezidivrate nach RLA im pS IIA ist von der Anzahl der tumorbefallenen Lymphknoten abhängig. Wenn <6 resezierte Lymphknoten jeweils kleiner als 2 cm waren, dann lag die Rezidivrate bei 6 % (Richie und Kantoff 1991). Dies wurde von vielen Autoren bestätigt (Donohue et al. 1995; Albers et al. 1995; Weissbach und Hartlapp 1991). Ein weiterer Prognosefaktor für ein Rezidiv ist die vaskuläre Invasion des Primärtumors (Sesterhenn et al. 1992).
In einer Untersuchung bei 80 Patienten im Stadium IIA, die einer RLA unterzogen wurden, konnte die Arbeitsgruppe aus Indianapolis, USA, keinen weiteren validen Prognosefaktor (z. B. extranodale Extension der Lymphknotenmetastasen) für die 25 % der Patienten identifizieren, die im weiteren Verlauf ein Rezidiv erlitten haben (Beck et al. 2007).
Die Datenlage zu den Ergebnissen und Nebenwirkungen der RLA umfasst mehrere hundert Patienten, die z. T. in randomisierten Studien therapiert worden sind (Stephenson et al. 2005; Donohue et al. 1995; Weissbach et al. 2000). Die Randomisation erfolgte allerdings gegen die primäre Chemotherapie, die bis 2004 als Therapieoption auch für markernegative Patienten galt.
In Deutschland und Österreich wurde eine prospektive Multicenterstudie durchgeführt, die die primäre RLA plus adjuvante Chemotherapie mit der Option primäre Chemotherapie mit Residualtumorresektion verglichen hat. Von 185 evaluierbaren Patienten hatten 108 Patienten die primäre RLA und 77 Patienten die primäre Chemotherapie erhalten. Nach primärer Chemotherapie erreichten 68 % der Patienten eine komplette Remission, insgesamt wurden 7 % Rezidive beobachtet. Nach primärer RLA mit adjuvanter Chemotherapie wurden 5 % Rezidive beobachtet. 2 Patienten im Chemotherapiearm starben therapiebedingt. Im Vergleich der Toxizität und Lebensqualität während und nach Therapie zeigten die Patienten mit primärer RLA günstigere Ergebnisse (Weissbach et al. 2000).
Nebenwirkungen der RLA
Wenn die RLA lediglich aus Staginggründen durchgeführt wird, dann muss ihre Morbidität so gering wie möglich sein. In einzelnen Zentren konnte gezeigt werden, dass bei den meisten Patienten eine nervenerhaltende Operationstechnik angewandt werden kann, ohne im kurzzeitigen Follow-up ein höheres Rezidivrisiko befürchten zu müssen (Donohue et al. 1995). Ansonsten liegt die Komplikationsrate der RLA im pS IIA im Bereich der Komplikationen im Frühstadium I.

Adjuvante Chemotherapie im pathologischen Stadium IIA ohne Markerexpression

Die Indikation zur adjuvanten Chemotherapie im pS IIA muss aufgrund der MSKCC-Daten sehr zurückhaltend gestellt werden. Bei einer langfristigen Rezidivfreiheit nach RLA von 90 % empfiehlt sich eher die Überwachungsstrategie als die adjuvante Chemotherapie. Die Frage bleibt, ob diese günstigen Rezidivraten ohne adjuvante Chemotherapie auch bei nervenerhaltenden Operationen zu halten sind. Die adjuvante Chemotherapie mit 2 Zyklen PEB erreicht ein rezidivfreies bzw. Gesamtüberleben im Stadium IIA/B von 94 % bzw. 99 % (Kondagunta et al. 2004; Hartlapp et al. 1987; Williams et al. 1987).

Laparoskopische RLA

Grundsätzlich ist das klinische Stadium IIA ohne Markerexpression eine gute Indikation zur diagnostischen laparoskopischen, ggf. roboter-assistierten RLA. Die publizierten Langzeitergebnisse einer der größten Serien beinhaltete allerdings bei 185 Patienten mit L-RLA nur 6 Operationen im markernegativen klinischen Stadium IIA. Bei der Hälfte der Patienten fand sich aktiver Tumor, der nach histologischer Sicherung mit 2 Zyklen PEB therapiert wurde (Steiner et al. 2004, 2006). Die Operation hat eine gewisse Komplikationsrate, sodass sie in dieser seltenen Patientengruppe nur empfohlen werden kann, wenn der Eingriff in einem auf Laparoskopie spezialisierten Zentrum stattfinden kann.
Aufgrund der speziellen laparoskopischen Technik, die auf eine Lymphadenektomie hinter den großen Gefäßen verzichtet (keine Durchtrennung der lumbalen Gefäße) und bei der bislang fast alle Patienten mit tumorpositiven Lymphknoten adjuvant chemotherapiert worden sind, kann man nicht beurteilen, ob die L-RLA den gleichen therapeutischen Effekt hat wie die offene Operation. Wenn aber auf eine adjuvante Chemotherapie nicht verzichtet werden kann, dann hat die L-RLA lediglich diagnostischen Charakter.
Es bleibt einschränkend zu bemerken, dass üblicherweise nicht ipsilateral nervenschonend operiert wird. Durch eine limitierte Entfernung des Lymphknotengewebes besteht daher grundsätzlich die Gefahr eines Spätrezidivs bei Patienten, die nach L-RLA und Nachweis von Metastasen primär chemotherapiert werden.

Positronenemissionstomographie (PET)

In mehreren Studien zur PET-Diagnostik zeigte sich, dass Patienten mit einem klinischen Stadium IIA relativ verlässlich als tumorpositiv erkannt wurden, wenn der Tumor aggressive Elemente enthielt (z. B. markernegatives embryonales Karzinom).
Leider können Teratomanteile mit dem PET nicht verlässlich erkannt werden, sodass es gewisse Limitation dieser noninvasiven Staginguntersuchung gibt (De Wit et al. 2005). Im Falle eines positiven PET bei markernegativen Patienten mit CS IIA wäre die primäre Chemotherapie indiziert. Ein negatives PET schließt hingegen aktiven Tumor nicht aus, und zumindest bei diesen Patienten muss eine histologische Sicherung vor weiterer Therapie erfolgen.
Literatur
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