Uroonkologie
Autoren
Christian Niedworok, Martin Schuler und Herbert Rübben

Metastasiertes Urothelkarzinom

Das metastasierte Urothelkarzinom ist eine Erkrankung mit ungünstiger Prognose. Jahrzehntelang war eine Chemotherapie die einzige Behandlungsoption. Als Referenzbehandlung gilt die polychemotherapeutische Behandlung nach dem MVAC-Schema (Methotrexat, Vinblastin, Doxorubicin und Cisplatin), mit einem progressionsfreien Überleben von 10,0 Monaten und einem Gesamtüberleben von 12,5 Monaten. Cisplatin haltige Chemotherapien sind nach wie vor wichtiger Bestandteil der systemischen Behandlung dieser seltenen Erkrankung.
Als Alternative zur Chemotherapie gilt heute die Immuntherapie. Ihr Einsatz in der Erst- und Zweitlinientherapie war ein großer evolutionärer Schritt der Systemtherapie des metastasierten Urothelkarzinoms.
Das vorliegenden Kapitel ist eine Zusammenfassung über die notwendigen Voraussetzungen der Behandlung, Behandlungsdetails und Nebenwirkungsspektren aktueller Substanzen in der systemischen Therapie, sowie der Stellenwert operativer Optionen bei oligometastasierter Erkrankung.

Einleitung

Das metastasierte Urothelkarzinom ist eine seltene Erkrankung. Im Jahr 2016 wurden in Deutschland 9346 tumorbedingte Todesfälle durch ein Harnblasenkarzinom oder ein Karzinom der oberen Harnwege registriert. (Robert Koch Institut 2016) Der Anteil tumorbedingt Verstorbener liegt zu Ungunsten der Männer bei einem Verhältnis von 2:1. Auch mehr als 5 Jahre nach der Erstdiagnose haben die Patienten mit einem Urothelkarzinom ein erhöhtes Sterberisiko, was zeigt, dass die Erkrankung auch langfristig prognostisch problematisch ist. (Antoni et al. 2017) Das mediane Gesamtüberleben der Patienten mit einem metastasierten Urothelkarzinom im Rahmen einer chemotherapeutischen Behandlung beträgt 15 Monate. (von der Maase et al. 2000; von der Maase et al. 2005) Diese Daten zeigen somit eine deutliche Verlängerung des natürlichen Krankheitsverlaufs eines metastasierten Urothelkarzinoms durch die systemische Behandlung, der ohne Therapie nur etwa 6 Monate beträgt. Die Verlängerung der Überlebenszeit ist aber auch assoziiert mit den für eine chemotherapeutische Systembehandlung typischen unerwünschten Wirkungen. Die Effektivität der Systemtherapie ist nicht für alle Betroffenen gleich gut. Patienten mit pulmonalen Metastasen oder Lymphknotenmetastasen profitieren eher von der Behandlung als Patienten mit ossären oder hepatischen Metastasen oder Metastasen im zentralen Nervensystem. Auch ein reduzierter körperlicher Allgemeinzustand ist prognostisch ungünstig. Das Vorhandensein viszeraler Metastasen verkürzt die tumorassoziierte Überlebenszeit von 18 auf 4 Monate. Trotz aller Bemühungen vermag die Chemotherapie in der metastasierten Situation derzeit nicht, das tumorspezifische Überleben 5 Jahre nach der Diagnose auf mehr als 15 % der Patienten zu erhöhen. (von der Maase et al. 2005; Babaian et al. 1980) Die schlechteste Diagnose weisen die Patienten mit hepatischen oder ossären Metastasen, sowie die Patienten mit einem Karnofsky Index <80 % auf, von denen 5 Jahre nach der Diagnose nahezu keiner überlebt. (Saxman et al. 1997) Als zusätzliche prognostisch ungünstige klinische Entscheidungshilfe gilt die tumorassoziierte Anämie. (Bellmunt et al. 2010)
Noch nicht abschließend geklärt ist die Rolle einzelner genetischer Veränderungen für den individuellen Krankheitsverlauf. Für Mutationen im TP53-Tumorsupressor-Gen konnte gezeigt werden, dass eine p53 Erhöhung zu einem schlechteren klinischen Ansprechen auf die systemische Behandlung mit MVAC führt. (Lorenzo-Romero et al. 2003; Serth et al. 1995; Edelman et al. 2000) Für Mutationen im ERCC1-Gen konnte in einer Metaanalyse von 13 Studien mit 1475 Patienten gezeigt werden, dass eine erhöhte ERCC-1 Proteinexpression mit einem schlechteren Ansprechen auf eine cisplatinhaltige Chemotherapie assoziiert ist („Chemotherapieresistenz“). (Urun et al. 2017)
Durch Genexpressionsanalysen konnten drei Subtypen des muskelinvasiven und metastasierten Urothelkarzinoms identifiziert werden. Bei differenzierter Betrachtung und Assoziation mit klinischen Daten ist zu beobachten, dass jedem der Subtypen nicht nur ein genetisches Cluster, sondern auch ein tendenziell anderer klinischer Verlauf und klinisches Ansprechen auf eine Chemotherapie zuzuordnen ist. (Choi et al. 2014) In Anlehnung an die Differenzierung der Mammakarzinome wurde die Typisierung des muskelinvasiven Urothelkarzinoms in einen basalen und einen luminalen, sowie als Besonderheit des Urothelkarzinoms, in einen „p53-ähnlichen“ Subtyp vorgenommen. (Choi et al. 2014; Perou et al. 2000) Der basale Subtyp ist charakterisiert durch vermehrte sarkomatoide Entdifferenzierung und häufige Metastasierung, verglichen mit den anderen Subtypen. Das tumorspezifische, sowie das Gesamtüberleben war bei diesem Subtyp am geringsten, obwohl ein gutes Ansprechen auf eine systemische Chemotherapie beobachtet werden konnte, vor allem wenn im Tumorgewebe eine erhöhte Expression von Immunzellen vorlag. Der luminale Subtyp ist charakterisiert durch eine erhöhte Expression des Peroxisom-Proliferator-aktivierten Rezeptors gamma (PPAR-γ) und Fibroblasten-Wachstumsfaktor-Rezeptors 3 (FGFR-3). Er ist Chemotherapie-sensibel und in aktuellen Studien wird die Wirksamkeit einer Kombination aus konventioneller Chemotherapie und zielgerichteter Medikation überprüft. Der „p53-ähnliche“ Subtyp zeichnet sich in seinem klinischen Verlauf hauptsächlich durch seine Resistenz gegenüber einer chemotherapeutischen Behandlung aus. (Choi et al. 2014)
Durch die Kombination aus Genexpressionsanalysen, histopathologischen Vergleichsuntersuchungen, Art der systemtherapeutischen Behandlung und dem klinischen Verlauf können Erkenntnisse über neue therapeutische Optionen gewonnen werden. Als Alternative oder Ergänzung einer Chemotherapie oder als Zweitlinientherapie nach Chemotherapie konnte dadurch die Immuntherapie Einsatz beim metastasierten Urothelkarzinom finden. (Wirtz et al. 2016)

Diagnostik

Vor dem Beginn einer systemischen Behandlung des metastasierten Urothelkarzinoms sollte eine bildgebende Diagnostik erfolgen, um das Ausmaß der Erkrankung zu bestimmen. Geeignete, schnell verfügbare und flächendeckend etablierte Verfahren sind die schnittbildgebenden Verfahren der Computertomografie und der Magnetresonanztomografie. Der Einsatz der Computertomografie ist umfassend und für viele klinische Entscheidungsprozesse seit Jahrzehnten bewährt und auch heute noch adäquat. (Alfred Witjes et al. 2017; Lee et al. 1981) CT-Untersuchungen von Abdomen und Thorax, wie sie in der deutschen und europäischen Leitlinie zur Nachsorge des metastasierten Harnblasenkarzinoms empfohlen werden, sind die akzeptierte initiale Diagnostik. (Alfred Witjes et al. 2017; Boorjian et al. 2011) Im Einzelfall, vor allem bei dem Auftreten von entsprechenden Symptomen, kann die Diagnostik um eine Computertomografie des Schädels erweitert werden, oder ein Ganzkörper-CT durchgeführt werden. (Verma et al. 2012) Nicht zuletzt aus Kostengründen spielt die Magnetresonanztomografie hier zunächst nur eine nachgeordnete Rolle. (Verma et al. 2012) Sie kann auch bei dem Vorhandensein einer Harnableitung mit akzeptablen Ergebnissen durchgeführt werden. (Battal et al. 2011) Neuere, erweiterte Kontrastmittelverfahren, wie sie bei der 18F-Fluorodeoxyglucose (FDG) Positronen-Emissions-Tomografie/Computertomografie (18F-FDG-PET/CT) oder dem 11C-Cholin-PET/CT zum Einsatz kommen, können in der Diagnostik des metastasierten Urothelkarzinoms hilfreich sein. Grenzen der Aussagekraft liegen vor allem in der Diagnostik der Lymphknoten. In einer Übersichtarbeit von 14 Studien mit insgesamt 785 Patienten konnte gezeigt werden, dass die präoperative Spezifität der Bewertung der Lymphknoten mittels 18F-FDG-PET/CT zwar bei 92 % lag, die Sensitivität in derselben Situation aber nur 57 % betrug. (Ha et al. 2018) In einer weiteren Übersichtsarbeit von 6 Studien mit insgesamt 236 Patienten konnte kein Zusatznutzen der PET oder PET/CT Untersuchung im Vergleich zu den konventionellen schnittbildgebenden Verfahren gefunden werden. Die gepoolte Sensitivität und Spezifität in der Diagnostik des metastasierenden Urothelkarzinoms lag bei 82 % und 89 %. (Lu et al. 2012) Insgesamt sind routinemäßig durchzuführende bildgebende Nachsorgeuntersuchung allerdings nicht unumstritten. In mehreren Untersuchungen konnte nachgewiesen werden, dass die Mehrzahl der Rezidive, bzw. ein systemischer Progress der Tumorerkrankung an seinen Symptomen erkannt wird. Asymptomatische Rezidive, die im Rahmen der Nachsorge erkannt werden, bilden mit 10–34 % der Fälle eine Minderheit ab. (Boorjian et al. 2011; Nieuwenhuijzen et al. 2014; Volkmer et al. 2009) Im individuellen Fall kann aber das frühzeitige Erkennen des Tumorrezidivs im Hinblick auf das Gesamtüberleben von Vorteil sein. In einer Untersuchung von 1599 Patienten betrugen das 5- und 10-Jahresüberleben von Patienten mit symptomatischen vs. asymptomatischen Metastasen 22 % vs. 46 % (5-JÜ), bzw. 10 % vs. 26 % (10-JÜ). Die Patienten, bei denen eine routinemäßige Bildgebung zur Diagnose des Rezidivs geführt hatte, konnten entsprechend früh einer systemischen Therapie zugeführt werden und wiesen insgesamt einen Vorteil bezüglich des Gesamtüberlebens auf. (Boorjian et al. 2011) Wird die Entscheidung zugunsten der Nachsorge mittels CT getroffen, so sollte nicht nur der systemische Tumorprogress, sondern ebenfalls das Rezidiv des oberen Harntraktes ins Kalkül gezogen und dann mittels urografischer Phase untersucht werden. (Meissner et al. 2007) Besteht der Verdacht auf eine ossäre Beteiligung der Tumorerkrankung, sollte einer good clinical practice entsprechend vorgegangen werden. Bei Knochenschmerzen kann zunächst eine gezielte konventionelle Röntgenaufnahme erfolgen. Liegt eine Erhöhung der alkalischen Phosphatase im Serum vor, so kann eine Knochenszintigrafie erfolgen. Zur detaillierten Diagnostik oder zu der Analyse unklarer Befunde in der Knochenszintigrafie ist eine Computertomografie als Folgeuntersuchung empfehlenswert. (Meissner et al. 2007)

Chemotherapie

Die akzeptierte Therapie des metastasierten Urothelkarzinoms ist eine cisplatinhaltige Systemtherapie. Zum Einsatz kommen Cisplatin Monotherapien und cisplatinhaltige systemische Kombinationstherapien. Die Kombinationstherapien haben einen Überlebensvorteil im Vergleich zu der Behandlung mit einer Cisplatin Monotherapie gezeigt. (Soloway et al. 1983) Zwar zeigt die Behandlung mit Cisplatin einen Vorteil bezüglich des Überlebens, die Behandlung stellt aber gleichzeitig hohe Anforderungen an den Behandler und den Patienten. Die Auswahl der Patienten sollte unter größter Sorgfalt erfolgen. Ein ausreichend guter körperlicher Zustand, sowie eine gute Nierenfunktion sind conditio sine qua non für eine cisplatinhaltige Therapie. Die folgenden Kriterien fassen die Ausschlusskriterien einer Therapie des Urothelkarzinoms mit Cisplatin hinreichend zusammen: glomeruläre Filtrationsrate <60 ml/Min., ECOG Status >2, bzw. Karnofsky Index <60–70 %, audiometrische nachgewiesene Hörschädigung, periphere Neuropathie ≥Grad 2 und Herzinsuffizienz ≥NYHA III. (Galsky et al. 2011) Wichtig für den klinischen Alltag ist es, dass diese Kriterien vor Beginn einer systemischen Behandlung objektiviert werden. Dazu ist eine entsprechende Vorstellung des Patienten bei den Kolleginnen und Kollegen der beteiligten Fachdisziplinen (HNO-ärztlich, neurologisch, pulmonologisch/kardiologisch) notwendige Voraussetzung. Da vor allem die Nierenfunktion über das Für oder Wider einer Cisplatin-Gabe entscheidet, sollte bei dem Vorhandensein einer Niereninsuffizienz geklärt werden, welcher Genese die eingeschränkte Nierenfunktion ist. Insbesondere das Vorliegen einer postrenalen Niereninsuffizienz ist bei Patienten mit fortgeschrittenem Urothelkarzinom keine Seltenheit und kann oft durch die Sicherstellung der Harnableitung wieder gewährleistet werden.

Erstlinienbehandlung Chemotherapie

Die Erstlinienbehandlung ist der entscheidende Schritt bei der Systemtherapie des metastasierten Urothelkarzinoms. Da die cisplatinhaltigen Studienprotokolle bei Patienten in einem entsprechenden Allgemeinzustand die besten Resultate erzielten, gelten sie als die akzeptierte Behandlung und sollten bevorzugt zum Einsatz kommen. Als Referenzbehandlung gilt die MVAC-Therapie (Kombinationstherapie aus Methotrexat, Vinblastin, Doxorubicin und Cisplatin), die im Vergleich zu einer cisplatinhaltigen Monotherapie einen Vorteil bezüglich des progressionsfreien Überlebens (10,0 vs. 4,3 Monate) und Gesamtüberlebens (12,5 vs. 8,2 Monate) zeigte. (Loehrer et al. 1992) Für diese Verbesserung der Zeit des Gesamtüberlebens muss eine Einschränkung der Lebensqualität durch höhere therapieassoziierte Toxizität in Kauf genommen werden. Leukopenie, Mukositis, Granulozytopenie und höhere medikamentenbedingte Mortalität sind bei der MVAC Therapie gegenüber der Monotherapie zu erwarten. (Loehrer et al. 1992; Siefker-Radtke et al. 2002) Angesicht der Tatsache, dass Patienten, die an einem metastasierten oder fortgeschrittenen Urothelkarzinom leiden, oft ältere Patienten sind oder zahlreiche Komorbiditäten aufweisen, schränkt das erhöhte Toxizitätsprofil der MVAC Therapie den Handlungsspielraum der Therapie veritabel ein. Es liegen Daten vor die zeigen, dass unter Studienbedingungen mehr als die Hälfte der Patienten, die im MVAC Protokoll behandelt wurden, wegen toxischer Effekte der Therapie stationär behandelt werden mussten. (Tannock et al. 1989)
In einer Untersuchung von 405 Patienten, von denen 202 eine MVAC Therapie und 203 eine Therapie aus einer Kombination von Gemcitabin und Cisplatin (GC) erhielten, zeigte sich kein Unterschied bezüglich des Gesamtüberlebens (14 vs. 15 Monate), der Tumorprogression und dem Therapieansprechen. Die Patienten, die GC erhielten, wiesen seltener schwere (Grad 3/4) Komplikationen wie Neutropenien (82 % vs. 71 %), neutropenisches Fieber (14 % vs. 2 %), neutropenische Sepsis (12 % vs. 1 %) und Mukositis (22 % vs. 1 %) auf. Ebenso traten weniger therapieassoziierte Todesfälle auf, wenn die Patienten mit GC anstelle von MVAC behandelt wurden (1 % vs. 3 %). (von der Maase et al. 2000) Patienten, die das GC Protokoll erhielten, konnten häufiger die sechs angestrebten Therapiezyklen beenden, ohne vorzeitig aufgrund der Toxizität der Behandlung diese vorzeitig abzubrechen. (Loehrer et al. 1992) Anhand der vorliegenden Studiendaten wird die GC Behandlung der MVAC Therapie in aller Regel vorgezogen.
Eine weitere Behandlungsoption für Patienten mit metastasiertem Urothelkarzinom, die für eine cisplatinhaltige Therapie geeignet sind, ist die Kombination aus Paclitaxel, Cisplatin und Gemcitabin (PCG). In einer Studie mit 626 Patienten, in der 312 die Behandlung mit PCG und 314 eine Behandlung mit GC erhielten, zeigte sich ein signifikant höheres objektives Therapieansprechen (56 % vs. 44 %), aber nur ein tendenziell besseres Gesamtüberleben (16 vs. 13 Monate) oder progressionsfreies Überleben (8,3 vs. 7,6 Monate) für die PCG Behandlung. (Bellmunt et al. 2012) Bei Selektion der Patienten nach der Primärlokalisation Harnblase zeigte sich ein signifikant besseres Gesamtüberleben der Patienten mit PCG Behandlung (16 vs. 13 Monate). (Bellmunt et al. 2012) Die Anzahl der Patienten mit therapieassoziierter Neutropenie 65 % vs. 51 %, Fatigue 15 % vs. 11 % und Infekten 18 % vs. 14 %) war höher in der PCG Gruppe, während Thrombozytopenien und Blutungen häufiger bei der GC Behandlung beobachtet wurden (52 % vs. 35 %). (Bellmunt et al. 2012)
Patienten in gutem Allgemeinzustand, die für eine Kombinationstherapie mit Cisplatin nicht geeignet sind, können eine Immuntherapie (s. Abs. 1.4) oder eine Carboplatin-haltige Kombinationstherapie angeboten werden. Bei 238 Patienten konnte gezeigt werden, dass die Behandlung mit Gemcitabine und Carboplatin verglichen mit einer Behandlung mit Methotrexat, Carboplatin und Vinblastin (MCAVI) zu einem besseren Therapieansprechen und weniger therapieassoziierten Nebenwirkungen führt, das Gesamtüberleben und das progressionsfreie Überleben aber nicht positiv beeinflusst werden. (De Santis et al. 2012) Die carboplatinhaltigen Kombinationstherapien sind vor allem geeignet für Patienten, deren Nierenfunktion zwar eingeschränkt, aber noch nicht desolat ist (glomeruläre Filtrationsrate ≥30–60 ml/Min) oder deren Allgemeinzustand deutlich reduziert ist (ECOG Status ≥2), deren sonstige körperliche Konstitution aber eine cisplatinhaltige Therapie erlauben würde. (De Santis et al. 2012)
Weitere Behandlungsmöglichkeiten für Patienten, bei denen eine platinhaltige Therapie bereits in der Erstlinienbehandlung nicht durchgeführt werden kann sind Kombinationstherapien aus Gemcitabin und Docetaxel (Ardavanis et al. 2005, Gitlitz et al. 2003) oder Gemcitabin und Paclitaxel (Meluch et al. 2001; Li et al. 2005; Calabrò et al. 2009). Die Behandlung von 31 Patienten mit Gemcitabin und Docetaxel zeigte eine zufriedenstellende Verträglichkeit. Die hauptsächlichen Toxizitäten waren hämatologische (Anämie bei 7 %, Thrombozytopenie 5 % und Neutropenie 28 %) und kardiovaskuläre Nebenwirkungen 39 %. Das mediane Gesamtüberleben betrug 15 Monate, die 1 Jahres Überlebensrate 60 %. (Ardavanis et al. 2005) In einer Untersuchung an 27 Patienten betrug das mediane Gesamtüberleben 12 Monate bei ähnlichem Nebenwirkungsprofil. (Gitlitz et al. 2003) Gemcitabin und Pacitaxel wurde bei 36 Patienten angewendet und führte zu einem medianen Gesamtüberleben von 16 Monaten. Das Toxizitätsprofil bestand in hämatologischen und neurologischen Nebenwirkungen (Granulozytopenie 36 %, Neuropathie 17 %). (Meluch et al. 2001) Patienten, die nach einem Hochdosisprotokoll behandelt wurden, entwickelten in 15 % schwere pulmonale Nebenwirkungen. (Meluch et al. 2001; Li et al. 2005) Die Behandlung von 54 Patienten in einer anderen Untersuchung zeigte ein ähnliches Toxizitätsprofil (schwere Neutropenien 18 %, Neuropathien 12 %). Die Patienten mit einem guten prätherapeutischen Allgemeinzustand hatten ein medianes Gesamtüberleben von 15 Monaten. (Calabrò et al. 2009)
Neben den Kombinationsbehandlungen existieren zahlreiche Untersuchungen mit Monotherapien. Diesen ist gemein, dass die Patientenzahlen oft klein sind und eine Patientenselektion von nicht platinfähigen und/oder Patienten mit ausgeprägten Komorbiditäten vorliegt. Das Therapieansprechen ist in aller Regel gering und die Behandlungsdauer aufgrund eines raschen Krankheitsprogresses kurz. Es gibt aber durchaus Berichte über erstaunliche individuelle Krankheitsverläufe in der Erst- oder Zweitlinientherapie, so dass ein Therapieversuch, orientiert an der Maxime primum non nocere, erfolgen sollte. Monotherapien sind beschrieben für Cisplatin (Saxman et al. 1997), Carboplatin (Waxman und Barton 1993), Lobaplatin (Sternberg et al. 1997) Gemcitabin (Lorusso et al. 1998; Moore et al. 1997), Vinflunin (Castellano et al. 2014; Palacka et al. 2014; Bellmunt et al. 2009; 2013), Vinblastin (Blumenreich et al. 1982), Epirubicin (Niijima et al. 1986), Doxorubicin (Schwartz et al. 1983), Pirarubicin (Mahjoubi et al. 1992), Galliumnitrat (Seidman et al. 1991), Methotrexat (Natale et al. 1981), Paclitaxel (Roth et al. 1994), Docetaxel (McCaffrey et al. 1997), Ifosfamid (Witte et al. 1997) und Cyclophosphamid (Yagoda et al. 1978).

Zweitlinienbehandlung Chemotherapie

Kommt es unter der cisplatinhaltigen systemischen Behandlung zu einem Tumorprogress, ist eine Zweitlinienbehandlung indiziert. Bei 370 Patienten wurde die Behandlung mit Vinflunin verglichen mit einer Behandlung nach dem best supportive care Prinzip. Das mediane Gesamtüberleben betrug 6,9 Monate bei den chemotherapeutisch behandelten Patienten und 4,6 Monate bei den Patienten, die keine Chemotherapie erhielten. Die Lebensqualität wurde durch die Behandlung nicht eingeschränkt. Nicht unerwähnt bleiben sollte, dass die Hälfte der Patienten, die chemotherapeutisch behandelt wurden, schwerwiegende therapieassoziierte Nebenwirkungen hatten, insbesondere Neutropenien (50 %), gefolgt von Anämie und Fatigue (jeweils 19 %) wurden häufig beobachtet. Das Nachsorgeintervall betrug 22 Monate. In dieser verstarben 11 % der Patienten der Vinflunine Gruppe und 23 % der Patienten, die ohne Chemotherapie behandelt wurden. Der Tod eines Patienten im Vinflunine Arm war auf die Chemotherapie selbst zurückzuführen. (Bellmunt et al. 2009)

Immuntherapie

Patienten, die einen guten Allgemeinzustand aufweisen aber für eine cisplatinhaltige Chemotherapie ungeeignet sind, ist die Immuntherapie eine mittlerweile etablierte, viel versprechende Art der Behandlung. Durch die antikörpervermittelte Hemmung des PD-1 (programmed cell death protein 1) oder PD-L1 (programmed cell death ligand 1) Immuncheckpoint wird eine vermehrte T-Zell Aktivität induziert. Diese wirkt über Induktion eines programmierten Zelltodes und Abräumung der Tumorzelle über die körpereigene Immunabwehr. Derzeit sind drei Immuntherapeutika in Deutschland für die Anwendung beim fortgeschrittenen Urothelkarzinom zugelassen. Atezolizumab (PD-L1-Antikörper), Pembrolizumab und Nivolumab (beides PD-1-Antikörper). Für den Einsatz im klinischen Alltag ist es wichtig zu beachten, dass sich aufgrund des unterschiedlichen Wirkprinzips das Profil der unerwünschten Arzneimittelwirkungen bei der Immuntherapie auch grundsätzlich von dem der klassischen Chemotherapeutika unterscheidet. Selten kommt es zum Zeitpunkt der Verabreichung der intravenösen Medikation zu einer allergischen Reaktion. Häufiger treten immunvermittelte unerwünschte Wirkungen auf, die prinzipiell alle Organsysteme betreffen können. Am häufigsten sind die Organsysteme Haut (Ausschlag), Lunge (Pneumonitis), Gastrointestinaltrakt (Diarrhö, Kolitis), Leber (Hepatitis), Niere (Nephritis) und das endokrine System (Hyper- und Hypothyreose, hypophysäre Störungen, Funktionsstörungen der Nebenniere) betroffen. Allgemein gilt, dass leichte immunvermittelte Störungen zunächst beobachtet werden können und höhergradige Effekte zu einem Pausieren der Therapie und dem Einsatz von Kortikosteroiden führen sollten. Eine Dosisreduktion, wie sie bei der klassischen Chemotherapie im klinischen Alltag durchgeführt werden kann, ist kein aprobates Handeln bei der Immuntherapie. Vor allem die immunvermittelten Auswirkungen auf das endokrine System können schwer zu erkennen sein, da oft kein direkter Zusammenhang zwischen Symptomen und defizitärem Organ bestehen, die „auf einen Blick“ zu erkennen sind. Es empfiehlt sich den Patienten, die aktuell immuntherapeutisch behandelt werden, ein niederschwelliges Angebot zu unterbreiten, das einen engen Arzt-Patienten-Kontakt erlaubt. Bei dem Auftreten von unklaren oder ungewöhnlichen Symptomen, sollte dann an eine Störung des endokrinen Systems gedacht, und entsprechende Untersuchungen in die Wege geleitet werden.
Ein weiterer Unterschied zu der klassischen Chemotherapie liegt im Monitoring des Therapieerfolges. Anders als bei der Chemotherapie kann die Wirkung der Immuntherapie auch bei Pausieren der Medikation über einen längeren Zeitraum fortbestehen. Nach Pausieren der Medikation sollte also nicht unmittelbar ein Wechsel des Therapieregimes erfolgen, sondern zunächst ggf. auch mehrere bildgebende Kontrollen durchgeführt werden. Ein ähnlicher Effekt ist im klinischen Alltag nach der Therapieinitiierung einer Immuntherapie zu beobachten. Die immunvermittelte antitumor-Aktivität ist nicht bei jedem Patienten mit metastasiertem Urothelkarzinom unmittelbar im Rahmen der nächsten routinemäßigen Bildgebung zu beobachten. Vielmehr kann der Erfolg der Behandlung sich in der Bildgebung auch erst nach mehreren Monaten abbilden, so dass ein konsequentes Fortführen der Behandlung über einige Monate zunächst empfehlenswert erscheint.

Erstlinienbehandlung Immuntherapie

Zugelassen für die Erstlinienbehandlung des metastasierten Urothelkarzinoms in Deutschland sind aktuell Atezolizumab und Pembrolizumab. Für Atezolizumab konnte in einer Untersuchung an 119 Patienten gezeigt werden, dass durch die Immuntherapie bei Patienten, die für eine cisplatinhaltige Chemotherapie nicht in Frage kamen, ein Gesamtüberleben von 15,9 Monaten erzielt werden konnte. Verabreicht wurden 1200 mg Atezolizumab alle 3 Wochen intravenös. Insbesondere Patienten, bei denen im Tumorgewebe eine ausgeprägte PD-L1 Expression zu beobachten war, profitierten von der Therapie. In der Subgruppenanalyse konnte ein medianes Gesamtüberleben von 19,1 Monaten erzielt werden, wenn die Expressionsdichte im Tumorgewebe ≥5 % betrug. Ein objektiver Behandlungserfolg durch die Immuntherapie konnte bei 23 % der Patienten beobachtet werden. Eine Subgruppenanalyse zeigte, dass bei Patienten, bei denen ≥5 % der tumorinfiltrierenden Immunzellen PD-L1 positiv waren, mit 28 % objektivem Ansprechen auf die Therapie, der beste Erfolg erzielt werden konnte. Auch die Patienten, bei denen das Urothelkarzinom seinen Ursprung im oberen Harntrakt hatte, oder bei denen ausschließlich eine lymphatische Metastasierung vorlag, zeigten vergleichsweise gute Behandlungserfolge (39 % und 32 % objektives Ansprechen). Im Vergleich dazu war der Behandlungserfolg der Patienten mit Lebermetastasen und Patienten mit anderen viszeralen Metastasen eher limitiert (8 % und 14 % objektives Ansprechen). Die häufigsten therapieassoziierten unerwünschten Arzneimittelwirkungen waren eine Fatigue (30 %), gastrointestinale Beschwerden (12 %), Pruritus (11 %), Appetitminderung (9 %) und Hypothyreose (7 %). Schwere Reaktionen auf die Therapie waren Leberfunktionsstörungen und eine ausgeprägte Fatigue, die bei ≤3 % der Patienten beobachtet wurde. Insgesamt war die Verträglichkeit der Therapie akzeptabel. (Balar et al. 2017a) Trotz der erfreulichen Tatsache, dass alternativ zur Chemotherapie eine weitere Behandlungsoption zur Verfügung steht sollte nicht unerwähnt bleiben, dass es sich bei der eben beschriebenen Untersuchung um eine einarmige Studie handelt. Eine vergleichende Phase 3 Studie steht derzeit noch aus.
Auch für Pembrolizumab liegen Untersuchungsergebnisse aus einer einarmigen Studie vor, in der gezeigt werden konnte, dass bei Patienten, die für eine cisplatinhaltige Behandlung nicht in Frage kommen, eine Behandlungsoption besteht. In der Behandlung von 370 Patienten konnte ein objektives Therapieansprechen bei 29 % der Patienten beobachtet werden. Pembrolizumab wurde in einer Dosierung von 200 mg in einem 3 wöchentlichen Rhythmus intravenös verabreicht. Bei 7 % der Behandelten kam es zu einer kompletten Remission. Patienten, die eine Immunzellexpression >10 % im Tumorgewebe hatten, profitierten besonders von der Behandlung. Patienten, bei denen Lymphknotenmetastasen nachgewiesen wurden, sprachen am besten auf die Behandlung am (objektiver Behandlungserfolg bei 47 % der Patienten). Schwierig war die Behandlung von Patienten mit Lebermetastasen, da diese einerseits die schlechtesten tumorspezifischen Effekte zeigten (objektiver Behandlungserfolg bei 17 % der Patienten) und andererseits bezüglich hepatischer unerwünschter Effekte am vulnerabelsten waren. Die häufigsten unerwünschten Arzneimittelwirkungen unter der Behandlung mit Pembrolizumab waren Fatigue (17 %), Pruritus (15 %), Hautausschlag (10 %), Appetitminderung (10 %), gastrointestinale Effekte (8 %) und Übelkeit (8 %). Die mediane Dauer, nach der die ersten Erfolge der Behandlung nach den RECIST-Kriterien in der Bildgebung beobachtet werden konnten, betrug 2 Monate. (Balar et al. 2017b)
Beide Substanzen sind in Deutschland derzeit für die Erstlinienbehandlung des metastasierten Urothelkarzinoms zugelassen, wenn eine Behandlung mit Cisplatin nicht zum Einsatz kommen kann und die PD-L1-Expression im Tumorgewebe ≥5 % (Atezolizumab), bzw. das Tumorgewebe PD-L1 mit einem kombinierten positiven Score (CPS) ≥10 exprimieren.

Zweitlinienbehandlung Immuntherapie

Zurzeit sind in Deutschland mit Atezolizumab, Nivolumab und Pembrolizumab drei Immuntherapeutika in der Indikation der Zweitlinienbehandlung nach erfolgter Cisplatin-haltiger Erstlinien-Chemotherapie für die Therapie des metastasierten Urothelkarzinoms zugelassen.
An 265 Patienten konnte nach cisplatinhaltiger Chemotherapie durch die Verabreichung von Nivolumab ein medianes Gesamtüberleben von 9 Monaten erreicht werden. Die Indikation ist nicht nur bei einer Tumorprogression des primär metastasierten Urothelkarzinoms gegeben, sondern auch als Zweitlinienbehandlung nach initialer neoadjuvanter oder adjuvanter Cisplatin-haltiger Chemotherapie. Bei Patienten mit einer PD-L1 Expression >1 % im Tumorgewebe war die Behandlung am erfolgreichsten und führte zu einem medianen Gesamtüberleben von 11 Monaten. Das mediane Überleben im gesamten Kollektiv lag bei 8,7 Monaten. War nur eine schwache PD-L1 Expression im Tumorgewebe nachweisbar, sank das mediane Gesamtüberleben in der entsprechenden Patientengruppe auf 6,0 Monate. Zu einem objektiven Ansprechen kam es bei etwa jedem fünften Patienten (n=52, 19,6 %) des Gesamtkollektivs. Lag eine PD-L1 Expression >1 % vor, stieg die Anzahl der Patienten mit einem objektiven Therapieansprechen auf ein Viertel der Behandelten (24 %). Die für Atezolizumab und Pembrolizumab beschriebenen unerwünschten Arzneimittelwirkungen konnten in vergleichbaren Größenordnungen und Schweregraden auch für das Nivolumab in der vorliegenden einarmigen Untersuchung nachgewiesen werden. (Sharma et al. 2017) Die Verabreichung von Nivolumab erfolgt im zweiwöchentlichen Rhythmus mit 240 mg, oder im vierwöchentlichen Rhythmus mit 480 mg intravenös.
Für Pembrolizumab liegen Daten einer mehrarmigen randomisierten Untersuchung von 542 Patienten vor, bei denen vergleichend eine Therapie mit Pembrolizumab oder Paclitaxel/Docetaxel/Vinflunin durchgeführt wurde. Es konnte ein medianes Gesamtüberleben von 10,1 Monaten für die Immuntherapie im Vergleich zu 7,3 Monaten in der Gruppe der chemotherapeutisch behandelten Patienten nachgewiesen werden. Das 1-Jahres Gesamtüberleben betrug 40 % vs. 27 % (Pembrolizumab vs. Chemotherapie). Mit 61 % traten in der immuntherapeutisch behandelten Patientengruppe weniger unerwünschte therapieassoziierte Toxizitäten auf, als in der chemotherapeutisch behandelten Gruppe (90 % UAW). Ein objektives Therapieansprechen war in der Gruppe der immuntherapeutisch behandelten Patienten häufiger nachweisbar (21 %), als bei den chemotherapeutisch behandelten Patienten (11 %). Ein progressionsfreies Intervall von mehr als einem Jahr, das bei Patienten in der Zweitlinienbehandlung bei metastasiertem Urothelkarzinom durchaus als Surrogatmarker angesehen werden kann, war häufiger bei der Immuntherapie zu beobachten (68 % vs. 35 %). (Bellmunt et al. 2017)
Die Zweitlinienbehandlung mit Atezolizumab von 310 Patienten zeigte ein medianes Gesamtüberleben von 8 Monaten für das Gesamtkollektiv, wobei insbesondere die Patienten, mit einer Immunzellexpression von >5 % im Tumorgewebe profitierten, was sich an einem medianen Gesamtüberleben von 11,4 Monaten in dieser Subgruppe abbilden lässt. Das mediane Gesamtüberleben aller untersuchten Patienten lag bei 7,9 Monaten. Bei 5 % der Patienten traten schwerwiegende therapieassoziierte toxische Effekte auf, die zu einem Therapieabbruch führten. Ein objektives Ansprechen der Behandlung konnte bei 15 % der Patienten beobachtet werden, in der Subgruppe mit vermehrter Immunzellexpression lag das objektive Therapieansprechen bei 26 %. Patienten mit Therapieansprechen unter Immuntherapie profitierten länger von der Behandlung als Patienten mit Therapieansprechen unter Chemotherapie (Zeit bis Progress 15,9 vs. 8,3 Monate). (Rosenberg et al. 2016) Im direkten Vergleich zur Zweitlinienbehandlung mittels Chemotherapie wurden 931 Patienten beobachtet. 467 wurden mit Atezolizumab behandelt, 464 erhielten eine klassische Chemotherapie (Vinflunin, Docetaxel oder Paclitaxel). Das mediane Gesamtüberleben unterschied sich in beiden Gruppen nicht voneinander (11,1 Monate vs. 10,6 Monate), während es bei den immuntherapeutisch behandelten Patienten weniger häufig zu schwerwiegenden therapieassoziierten Toxizitäten kam (20 % vs. 43 %). Die immuntherapeutisch behandelten Patienten sprachen insgesamt länger auf die Behandlung an (mediane Behandlungsdauer für das gesamte Studienkollektiv 15,9 vs. 8,3 Monate) und mussten weniger häufig die Therapie vorzeitig abbrechen (7 % vs. 18 % Therapieabbrüche). Kam es zu einem Therapieansprechen, dann profitierten die Patienten unter Immuntherapie länger als die chemotherapeutisch behandelten Patienten (21,7 vs. 7,4 Monate). Ein im Vergleich zur Chemotherapie verbessertes Gesamtüberleben in der Gruppe der Patienten, deren Tumorgewebe einePD-L1 Expression von mindestens 5 % aufwies, konnte überraschenderweise nicht beobachtet werde, so dass in dieser Untersuchung der vorgesehene Endpunkt nicht erreicht wurde. (Powles et al. 2018)

Metastasektomie

Die eher ernüchternd wirkenden Ergebnisse der systemischen Therapie des metastasierten Urothelkarzinoms werfen die Frage auf, inwiefern die operative Entfernung von Metastasen bei dem für dieses Tumorstadium typischen kurzen Krankheitsverlauf einen Vorteil für die Patienten bringen kann. Eine Untersuchung von 44 Patienten zeigte, dass eine operative Metastasenresektion im Einzelfall sinnvoll sein kann. Bei 30 der Patienten wurde ein lymphatisches Tumorrezidiv, bei 14 weiteren eine Fernmetastase in einem Weichteilorgan (Lunge, Leber, viszeral) operativ entfernt. Die Resektion wurde flankiert durch eine cisplatinhaltige Chemotherapie. Ein Rezidiv nach der Entfernung der Metastase trat bei 24 Patienten innerhalb des Beobachtungszeitraumes auf. In der Hälfte der Fälle traten die Rezidive außerhalb des Resektionsgebietes auf. Das 5-Jahres Gesamtüberleben nach Metastasenresektion betrug 28 %. (Lehmann et al. 2009) In einer weiteren Untersuchung wurde bei 20 Patienten eine Lymphknotenmetastase entfernt, bei 12 eine Lungenteilresektion durchgeführt, bei 10 weiteren eine viszerale Resektion einer Metastase durchgeführt und in einem Fall die untere Extremität amputiert. Auch in diesem Kollektiv wurde die Operation kombiniert mit einer systemischen Behandlung. Es konnte ein vergleichbares 5-Jahres Gesamtüberleben von 31 % beobachtet werden. Für die Länge des Überlebens spielte eher eine untergeordnete Rolle, an welcher Lokalisation das Tumorrezidiv auftrat und ob eine lymphatische oder Fernmetastasierung vorlag. Vielmehr war entscheidender, ob eine singuläre oder multilokuläre Metastasen aufgetreten waren (medianes Überleben 81 vs. 19 Monate). (Abe et al. 2014)
70 Patienten mit metastasiertem Urothelkarzinom wurden nach MVAC Therapie einer Metastasenresektion unterzogen, wenn die Metastasenlast gering war und die Tumorerkrankung kein oder nur ein geringes Ansprechen auf die Systemtherapie gezeigt hatte. Vor allem bei Patienten mit symptomatischer Erkrankung durch die Metastasen zeigte sich postoperativ eine verbesserte Lebensqualität. Die Patienten, die präoperativ keine tumorassoziierten Symptome entwickelt hatten, waren nach dem Eingriff in der Lebensqualität eher eingeschränkt. Der Einfluss der Operation auf das Gesamtüberleben war gering. Das 1- und 2-Jahres Gesamtüberleben betrug 31 % und 19 %. (Otto et al. 2001)
Da eine pulmonale Metastasierung die häufigste Form der viszeralen Metastasierung des Urothelkarzinoms ist, wurde eine Datenbankanalyse durchgeführt, bei der 32 Patienten nach pulmonaler Metastasenresektion identifiziert werden konnten. In 81 % der Fälle (n=26) lag eine singuläre Metastase vor, in 50 % der Fälle (n=16) wurde eine begleitende systemische Chemotherapie durchgeführt. Bei drei Patienten kam es zu nach der Metastasenresektion zu einem erfreulich langen progressionsfreien Verlauf von 5 bis 7 Jahren. Das 5-Jahresüberleben lag bei 50 %. Insbesondere die Patienten, bei denen die pulmonale Tumorlast der singulären Metastase <3 cm war, profitierten von dem Eingriff. (Matsuguma et al. 2011) Im Vergleich hierzu stehen die Daten einer Untersuchung von 12 Patienten, bei denen eine pulmonale Metastasenresektion durchgeführt worden war. Auch hier profitierten insbesondere die Patienten mit singulären kleinen pulmonalen Metastasen und nahmen teilweise einen erstaunlichen individuellen Krankheitsverlauf mit Rezidiv-freien Intervallen zwischen 51 und 68 Monaten. Das 5-Jahres Gesamtüberleben der Patienten mit kleinen singulären Befunden betrug 86 %, andernfalls lag es bei nur 20 %. (Kanzaki et al. 2010) Eine Risikostratifizierung für Patienten, die im Einzelfall einer Metastasenresektion unterzogen werden konnten zeigte, dass vor allem Patienten mit einem schnellen Rezidiv (<1 Jahr nach Zystektomie), symptomatische Rezidive, Metastasen in mehr als einem viszeralen Organ und eine CRP-Erhöhung auf >0,5 mg/dl zu einer Gruppe von Patienten gehören, die ein erhöhtes Risiko aufweisen, tumorbedingt zu versterben. Die Zuordnung der Patienten zu einem Risikoprofil kann helfen, die klinische Entscheidung zu einem operativen Eingriff auch in der metastasierten Situation zu vereinfachen. (Nakagawa et al. 2013)
Zusammenfassend lassen sich für die Metastasenresektion folgende Empfehlungen ableiten:
  • Der größte zu erwartende klinische Nutzen der operativen Behandlung bleibt der singulären oder oligometastasierten Situation vorbehalten.
  • Eine operative Versorgung von Metastasen des Urothelkarzinoms sollte als multimodales Konzept in Kombination mit einer systemischen Chemotherapie erfolgen.
  • Eine ausgedehnte viszerale oder ossäre Metastasierung bleibt die Domäne der systemischen Chemotherapie und sollte nur in Ausnahmefällen, z. B. bei Symptomen durch die Metastasen, zusätzlich operativ behandelt werden.
  • Nicht nur Patienten mit Lymphknotenrezidiv, sondern auch Patienten mit pulmonalen Rezidivbefunden können von einer operativen Versorgung von Metastasen des Urothelkarzinoms profitieren.
  • Vor allem bei Patienten, bei denen es unter der systemischen Chemotherapie nur zu einem geringen oder keinem Ansprechen des Krankheitsverlaufes kam, sollte die Indikation zu einer operativen Versorgung von Metastasen besonders zurückhaltend gestellt werden. (Niedworok und Rübben 2017)
  • Bei Patienten, die Symptome durch Metastasen des Urothelkarzinoms entwickelt haben profitieren von einer Metastasektomie im Sinne einer Steigerung der Lebensqualität. Die Metastasektomie bei asymptomatischer Erkrankung führt eher zu einer Verschlechterung der Lebensqualität durch operationsbedingte Belastungen und Komplikationen. (Otto et al. 2001)

Ausblick

In der Behandlung des Urothelkarzinoms werden zukünftig aller Voraussicht nach Alternativen zur klassischen Chemotherapie eine zunehmende Bedeutung erfahren. Derzeit werden diverse Immunpräparate unter Studienbedingungen untersucht. Der PD-L1 Inhibitor Avelumab wurde durch die amerikanische FDA für die Zweitlinientherapie nach der Behandlung mit Cisplatin bereits zugelassen. Es liegen gepoolte Daten von zwei vergleichenden Phase I/II Studien vor, in denen unter der Behandlung mit Avelumab bei einer medianen Nachbeobachtungsdauer von 9,9 Monaten ein Therapieansprechen beobachtet werden konnte (17 % vollständige oder partielle Remission und 23 % stabiler Krankheitsverlauf). Das mediane Gesamtüberleben lag bei 6,5 Monaten, die mediane Zeit bis zum Progress unter der Behandlung bei 6,3 Wochen. Als häufigste unerwünschte Arzneimittelwirkung wurden eine Infusions-assoziierte Reaktion (29 %) und Fatigue, sowie Hautausschläge (jeweils 14 %) beobachtet. Bei Patienten, in deren Tumorgewebe eine höhere PD-L1-Expression nachgewiesen werden konnte, konnte ein besseres Ansprechen auf die Therapie beobachtet werden als bei Patienten mit negativer PD-L1-Expression (24 % vs. 14 %). Avelumab wurde in einer Konzentration von 10 mg/kg Körpergewicht verabreicht. (Patel et al. 2018) Auch für den PD-L1 Inhibitor Durvalumab liegen vielversprechende Daten vor. Bei der intravenösen Verabreichung von 10 mg/kg Körpergewicht konnte in einer einarmigen Phase I/II Untersuchung von 191 Patienten ein objektives Therapieansprechen bei 17,8 % der Patienten beobachtet werden. Das 1-Jahres Gesamtüberleben lag bei 55 %. Auch für das Durvalumab konnte ein besserer Therapieansprechen bei den Patienten mit höherer PD-L1 Expression im Tumorgewebe beobachtet werden (28 % vs. 5 %). Durvalumab wurde ebenfalls für die Zweitlinienbehandlung des metastasierten Urothelkarzinoms von der FDA bereits zugelassen. (Powles et al. 2017) In der Systemtherapie nach dem Einsatz einer Cisplatin-haltigen Chemotherapie wurde auch die Kombination von mehreren Immunpräparaten untersucht. Ipilimumab ist ein CTLA-4 (cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4) Inhibitor und ist in Deutschland derzeit zugelassen für die Behandlung des malignen Melanoms. CTLA-4 reguliert die Bindung von kostimulierenden Liganden auf Antigen präsentierenden Zellen und verhindert so eine immunvermittelte körperliche Überreaktion des Körpers. Die zytotoxische T-Zell Antwort auf veränderte Zellen, wird durch die Inhibierung des CTLA-4 verstärkt. In einer Phase II Studie an 274 Patienten wurde die gemeinsame Verabreichung von Nivolumab und Ipilimumab untersucht. Patienten, bei denen es unter einer Cisplatin-haltigen Behandlung zu einem Progress gekommen war, wurde in einer mehrarmigen Untersuchung entweder Nivolumab, oder eine Kombination aus 4 Zyklen Nivolumab (3 mg/kg) und Ipilimumab (1 mg/kg) oder Nivolumab (1 mg/kg) und Ipilimumab (3 mg/kg) verabreicht. Nivolumab wurde anschließend als Erhaltungstherapie allen Patienten weiter verabreicht. Bei der Kombination aus Nivolumab (1 mg/kg) und Ipilimumab (3 mg/kg) konnte ein Therapieansprechen bei 38 % der Patienten beobachtet werden (verglichen mit 26 % bei einer Behandlung mit Nivolumab und 27 % mit Nivolumab (3 mg/kg) und Ipilimumab (1 mg/kg)). Neben der besseren Wirksamkeit wurden in der kombinierten Immuntherapie jedoch auch mehr immunvermittelte höhergradige Toxizitäten beobachtet. (Sharma et al. 2019)
Literatur
Abe T, Kitamura H, Obara W, Matsumura N, Tsukamoto T, Fujioka T, Hara I, Murai S, Shinohara N, Nonomura K (2014) Outcome of metastasectomy for urothelial carcinoma: a multi-institutional retrospective study in Japan. J Urol 191(4):932–936. https://​doi.​org/​10.​1016/​j.​juro.​2013.​11.​004. Epub 2013 Nov 7PubMed
Alfred Witjes J, Lebret T, Compérat EM, Cowan NC, De Santis M, Bruins HM, Hernández V, Espinós EL, Dunn J, Rouanne M, Neuzillet Y, Veskimäe E, van der Heijden AG, Gakis G, Ribal MJ (2017) Updated 2016 EAU guidelines on muscle-invasive and metastatic bladder cancer. Eur Urol 71(3):462–475. https://​doi.​org/​10.​1016/​j.​eururo.​2016.​06.​020. Epub 2016 Jun 30PubMed
Antoni S, Ferlay J, Soerjomataram I, Znaor A, Jemal A, Bray F (2017) Bladder cancer incidence and mortality: a global overview and recent trends. Eur Urol 71(1):96–108. https://​doi.​org/​10.​1016/​j.​eururo.​2016.​06.​010. Epub 2016 Jun 28
Ardavanis A, Tryfonopoulos D, Alexopoulos A, Kandylis C, Lainakis G, Rigatos G (2005) Gemcitabine and docetaxel as first-line treatment for advanced urothelial carcinoma: a phase II study. Br J Cancer 92(4):645–650PubMedPubMedCentral
Babaian RJ, Johnson DE, Llamas L, Ayala AG (1980) Metastases from transitional cell carcinoma of urinary bladder. Urology 16(2):142–144PubMed
Balar AV, Galsky MD, Rosenberg JE, Powles T, Petrylak DP, Bellmunt J, Loriot Y, Necchi A, Hoffman-Censits J, Perez-Gracia JL, Dawson NA, van der Heijden MS, Dreicer R, Srinivas S, Retz MM, Joseph RW, Drakaki A, Vaishampayan UN, Sridhar SS, Quinn DI, Durán I, Shaffer DR, Eigl BJ, Grivas PD, Yu EY, Li S, Kadel EE 3rd, Boyd Z, Bourgon R, Hegde PS, Mariathasan S, Thåström A, Abidoye OO, Fine GD, Bajorin DF, IMvigor210 Study Group (2017a) Atezolizumab as first-line treatment in cisplatin-ineligible patients with locally advanced and metastatic urothelial carcinoma: a single-arm, multicentre, phase 2 trial. Lancet 389(10064):67–76. https://​doi.​org/​10.​1016/​S0140-6736(16)32455-2. Epub 2016 Dec 8PubMed
Balar AV, Castellano D, O'Donnell PH, Grivas P, Vuky J, Powles T, Plimack ER, Hahn NM, de Wit R, Pang L, Savage MJ, Perini RF, Keefe SM, Bajorin D, Bellmunt J (2017b) First-line pembrolizumab in cisplatin-ineligible patients with locally advanced and unresectable or metastatic urothelial cancer (KEYNOTE-052): a multicentre, single-arm, phase 2 study. Lancet Oncol 18(11):1483–1492. https://​doi.​org/​10.​1016/​S1470-2045(17)30616-2. Epub 2017 Sep 26PubMed
Battal B, Kocaoglu M, Akgun V, Aydur E, Dayanc M, Ilica T (2011) Feasibility of MR urography in patients with urinary diversion. J Med Imaging Radiat Oncol 55(6):542–550. https://​doi.​org/​10.​1111/​j.​1754-9485.​2011.​02318.​xPubMed
Bellmunt J, Théodore C, Demkov T, Komyakov B, Sengelov L, Daugaard G, Caty A, Carles J, Jagiello-Gruszfeld A, Karyakin O, Delgado FM, Hurteloup P, Winquist E, Morsli N, Salhi Y, Culine S, von der Maase H (2009) Phase III trial of vinflunine plus best supportive care compared with best supportive care alone after a platinum-containing regimen in patients with advanced transitional cell carcinoma of the urothelial tract. J Clin Oncol 27(27):4454–4461. https://​doi.​org/​10.​1200/​JCO.​2008.​20.​5534. Epub 2009 Aug 17PubMed
Bellmunt J, Choueiri TK, Fougeray R, Schutz FA, Salhi Y, Winquist E, Culine S, von der Maase H, Vaughn DJ, Rosenberg JE (2010) Prognostic factors in patients with advanced transitional cell carcinoma of the urothelial tract experiencing treatment failure with platinum-containing regimens. J Clin Oncol 28(11):1850–1855. https://​doi.​org/​10.​1200/​JCO.​2009.​25.​4599. Epub 2010 Mar 15PubMed
Bellmunt J, von der Maase H, Mead GM, Skoneczna I, De Santis M, Daugaard G, Boehle A, Chevreau C, Paz-Ares L, Laufman LR, Winquist E, Raghavan D, Marreaud S, Collette S, Sylvester R, de Wit R (2012) Randomized phase III study comparing paclitaxel/cisplatin/gemcitabine and gemcitabine/cisplatin in patients with locally advanced or metastatic urothelial cancer without prior systemic therapy: EORTC Intergroup Study 30987. J Clin Oncol 30(10):1107–1113. https://​doi.​org/​10.​1200/​JCO.​2011.​38.​6979. Epub 2012 Feb 27PubMedPubMedCentral
Bellmunt J, Fougeray R, Rosenberg JE, von der Maase H, Schutz FA, Salhi Y, Culine S, Choueiri TK (2013) Long-term survival results of a randomized phase III trial of vinflunine plus best supportive care versus best supportive care alone in advanced urothelial carcinoma patients after failure of platinum-based chemotherapy. Ann Oncol 24(6):1466–1472. https://​doi.​org/​10.​1093/​annonc/​mdt007. Epub 2013 Feb 17PubMed
Bellmunt J, de Wit R, Vaughn DJ, Fradet Y, Lee JL, Fong L, Vogelzang NJ, Climent MA, Petrylak DP, Choueiri TK, Necchi A, Gerritsen W, Gurney H, Quinn DI, Culine S, Sternberg CN, Mai Y, Poehlein CH, Perini RF, Bajorin DF, KEYNOTE-045 Investigators (2017) Pembrolizumab as second-line therapy for advanced urothelial carcinoma. N Engl J Med 376(11):1015–1026. https://​doi.​org/​10.​1056/​NEJMoa1613683. Epub 2017 Feb 17PubMedPubMedCentral
Blumenreich MS, Yagoda A, Natale RB, Watson RC (1982) Phase II trial of vinblastine sulfate for metastatic urothelial tract tumors. Cancer 50(3):435–438PubMed
Boorjian SA, Tollefson MK, Cheville JC, Costello BA, Thapa P, Frank I (2011) Detection of asymptomatic recurrence during routine oncological followup after radical cystectomy is associated with improved patient survival. J Urol 186(5):1796–1802. https://​doi.​org/​10.​1016/​j.​juro.​2011.​07.​005. Epub 2011 Sep 25PubMed
Calabrò F, Lorusso V, Rosati G, Manzione L, Frassineti L, Sava T, Di Paula ED, Alonso S, Sternberg CN (2009) Gemcitabine and paclitaxel every 2 weeks in patients with previously untreated urothelial carcinoma. Cancer 115(12):2652–2659. https://​doi.​org/​10.​1002/​cncr.​24313PubMed
Castellano D, Puente J, de Velasco G, Chirivella I, López-Criado P, Mohedano N, Fernández O, García-Carbonero I, González MB, Grande E (2014) Safety and effectiveness of vinflunine in patients with metastatic transitional cell carcinoma of the urothelial tract after failure of one platinum-based systemic therapy in clinical practice. BMC Cancer 14:779. https://​doi.​org/​10.​1186/​1471-2407-14-779PubMedPubMedCentral
Choi W, Porten S, Kim S, Willis D, Plimack ER, Hoffman-Censits J, Roth B, Cheng T, Tran M, Lee IL, Melquist J, Bondaruk J, Majewski T, Zhang S, Pretzsch S, Baggerly K, Siefker-Radtke A, Czerniak B, Dinney CP, McConkey DJ (2014) Identification of distinct basal and luminal subtypes of muscle-invasive bladder cancer with different sensitivities to frontline chemotherapy. Cancer Cell 25(2):152–165. https://​doi.​org/​10.​1016/​j.​ccr.​2014.​01.​009PubMedPubMedCentral
De Santis M, Bellmunt J, Mead G, Kerst JM, Leahy M, Maroto P, Gil T, Marreaud S, Daugaard G, Skoneczna I, Collette S, Lorent J, de Wit R, Sylvester R (2012) Randomized phase II/III trial assessing gemcitabine/carboplatin and methotrexate/carboplatin/vinblastine in patients with advanced urothelial cancer who are unfit for cisplatin-based chemotherapy: EORTC study 30986. J Clin Oncol 30(2):191–199. https://​doi.​org/​10.​1200/​JCO.​2011.​37.​3571. Epub 2011 Dec 12PubMed
Edelman MJ, Meyers FJ, Miller TR, Williams SG, Gandour-Edwards R, deVere White RW (2000) Phase I/II study of paclitaxel, carboplatin, and methotrexate in advanced transitional cell carcinoma: a well-tolerated regimen with activity independent of p53 mutation. Urology 55(4):521–525PubMed
Galsky MD, Hahn NM, Rosenberg J, Sonpavde G, Hutson T, Oh WK, Dreicer R, Vogelzang N, Sternberg C, Bajorin DF, Bellmunt J (2011) A consensus definition of patients with metastatic urothelial carcinoma who are unfit for cisplatin-based chemotherapy. Lancet Oncol 12(3):211–214. https://​doi.​org/​10.​1016/​S1470-2045(10)70275-8PubMed
Gitlitz BJ, Baker C, Chapman Y, Allen HJ, Bosserman LD, Patel R, Sanchez JD, Shapiro RM, Figlin RA (2003) A phase II study of gemcitabine and docetaxel therapy in patients with advanced urothelial carcinoma. Cancer 98(9):1863–1869PubMed
Ha HK, Koo PJ, Kim SJ (2018) Diagnostic accuracy of F-18 FDG PET/CT for preoperative lymph node staging in newly diagnosed bladder cancer patients: a systematic review and meta-analysis. Oncology 95(1):31–38. https://​doi.​org/​10.​1159/​000488200. Epub 2018 May 30PubMed
Kanzaki R, Higashiyama M, Fujiwara A, Tokunaga T, Maeda J, Okami J, Nishimura K, Kodama K (2010) Outcome of surgical resection of pulmonary metastasis from urinary tract transitional cell carcinoma. Interact Cardiovasc Thorac Surg 11(1):60–64. https://​doi.​org/​10.​1510/​icvts.​2010.​236687. Epub 2010 Apr 15PubMed
Lee JK, McClennan BL, Stanley RJ, Levitt RG, Sagel SS (1981) Use of CT in evaluation of postcystectomy patients. AJR Am J Roentgenol 136(3):483–487PubMed
Lehmann J, Suttmann H, Albers P, Volkmer B, Gschwend JE, Fechner G, Spahn M, Heidenreich A, Odenthal A, Seif C, Nürnberg N, Wülfing C, Greb C, Kälble T, Grimm MO, Fieseler CF, Krege S, Retz M, Schulte-Baukloh H, Gerber M, Hack M, Kamradt J, Stöckle M (2009) Surgery for metastatic urothelial carcinoma with curative intent: the German experience (AUO AB 30/05). Eur Urol 55(6):1293–1299. https://​doi.​org/​10.​1016/​j.​eururo.​2008.​11.​039. Epub 2008 Nov 29PubMed
Li J, Juliar B, Yiannoutsos C, Ansari R, Fox E, Fisch MJ, Einhorn LH, Sweeney CJ (2005) Weekly paclitaxel and gemcitabine in advanced transitional-cell carcinoma of the urothelium: a phase II Hoosier Oncology Group study. J Clin Oncol 23(6):1185–1191PubMed
Loehrer PJ Sr, Einhorn LH, Elson PJ, Crawford ED, Kuebler P, Tannock I, Raghavan D, Stuart-Harris R, Sarosdy MF, Lowe BA (1992) A randomized comparison of cisplatin alone or in combination with methotrexate, vinblastine, and doxorubicin in patients with metastatic urothelial carcinoma: a cooperative group study. J Clin Oncol 10(7):1066–1073PubMed
Lorenzo-Romero JG, Salinas-Sánchez AS, Giménez-Bachs JM, Sánchez-Sánchez F, Escribano-Martínez J, Segura-Martín M, Hernandez-Millán IR, Virseda-Rodríguez JA (2003) Prognostic implications of p53 gene mutations in bladder tumors. J Urol 169(2):492–499PubMed
Lorusso V, Pollera CF, Antimi M, Luporini G, Gridelli C, Frassineti GL, Oliva C, Pacini M, De Lena M (1998) A phase II study of gemcitabine in patients with transitional cell carcinoma of the urinary tract previously treated with platinum. Italian Co-operative Group on Bladder Cancer. Eur J Cancer 34(8):1208–1212PubMed
Lu YY, Chen JH, Liang JA, Wang HY, Lin CC, Lin WY, Kao CH (2012) Clinical value of FDG PET or PET/CT in urinary bladder cancer: a systemic review and meta-analysis. Eur J Radiol 81(9):2411–2416. https://​doi.​org/​10.​1016/​j.​ejrad.​2011.​07.​018. Epub 2011 Sep 6PubMed
Maase H von der, Hansen SW, Roberts JT, Dogliotti L, Oliver T, Moore MJ, Bodrogi I, Albers P, Knuth A, Lippert CM, Kerbrat P, Sanchez Rovira P, Wersall P, Cleall SP, Roychowdhury DF, Tomlin I, Visseren-Grul CM, Conte PF. Gemcitabine and cisplatin versus methotrexate, vinblastine, doxorubicin, and cisplatin in advanced or metastatic bladder cancer: results of a large, randomized, multinational, multicenter, phase III study. J Clin Oncol 2000;18(17):3068-3077
Maase H von der, Sengelov L, Roberts JT, Ricci S, Dogliotti L, Oliver T, Moore MJ, Zimmermann A, Arning M. Long-term survival results of a randomized trial comparing gemcitabine plus cisplatin, with methotrexate, vinblastine, doxorubicin, plus cisplatin in patients with bladder cancer. J Clin Oncol 2005;23(21):4602-4608
Mahjoubi M, Kattan J, Ghosn M, Droz JP, Philippot I, Herait P (1992) Phase II trial of pirarubicin in the treatment of advanced bladder cancer. Investig New Drugs 10(4):317–321
Matsuguma H, Yoshino I, Ito H, Goya T, Matsui Y, Nakajima J, Ikeda N, Okumura S, Shiono S, Nomori H, Metastatic Lung Tumor Study Group of Japan (2011) Is there a role for pulmonary metastasectomy with a curative intent in patients with metastatic urinary transitional cell carcinoma? Ann Thorac Surg 92(2):449–453. https://​doi.​org/​10.​1016/​j.​athoracsur.​2011.​03.​097PubMedPubMedCentral
McCaffrey JA, Hilton S, Mazumdar M, Sadan S, Kelly WK, Scher HI, Bajorin DF (1997) Phase II trial of docetaxel in patients with advanced or metastatic transitional-cell carcinoma. J Clin Oncol 15(5):1853–1857PubMed
Meissner C, Giannarini G, Schumacher MC, Thoeny H, Studer UE, Burkhard FC (2007) The efficiency of excretory urography to detect upper urinary tract tumors after cystectomy for urothelial cancer. J Urol 178(6):2287–2290. Epub 2007 Oct 22PubMed
Meluch AA, Greco FA, Burris HA 3rd, O'Rourke T, Ortega G, Steis RG, Morrissey LH, Johnson V, Hainsworth JD (2001) Paclitaxel and gemcitabine chemotherapy for advanced transitional-cell carcinoma of the urothelial tract: a phase II trial of the Minnie pearl cancer research network. J Clin Oncol 19(12):3018–3024PubMed
Moore MJ, Tannock IF, Ernst DS, Huan S, Murray N (1997) Gemcitabine: a promising new agent in the treatment of advanced urothelial cancer. J Clin Oncol 15(12):3441–3445PubMed
Nakagawa T, Hara T, Kawahara T, Ogata Y, Nakanishi H, Komiyama M, Arai E, Kanai Y, Fujimoto H (2013) Prognostic risk stratification of patients with urothelial carcinoma of the bladder with recurrence after radical cystectomy. J Urol 189(4):1275–1281. https://​doi.​org/​10.​1016/​j.​juro.​2012.​10.​065. Epub 2012 Oct 30PubMed
Natale RB, Yagoda A, Watson RC, Whitmore WF, Blumenreich M, Braun DW Jr (1981) Methotrexate: an active drug in bladder cancer. Cancer 47(6):1246–1250PubMed
Niedworok C, Rübben H (2017) [When is surgical treatment indicated in metastatic urothelial carcinoma and what is the scientific rationale?] [Article in German]. Urologe A 56(5):585–590. https://​doi.​org/​10.​1007/​s00120-017-0362-zPubMed
Nieuwenhuijzen JA, de Vries RR, van Tinteren H, Bex A, Van der Poel HG, Meinhardt W, Horenblas S (2014) Follow-up after cystectomy: regularly scheduled, risk adjusted, or symptom guided? Patterns of recurrence, relapse presentation, and survival after cystectomy. Eur J Surg Oncol 40(12):1677–1685. https://​doi.​org/​10.​1016/​j.​ejso.​2013.​12.​017. Epub 2014 Jan 2PubMed
Niijima T, Koyanagi T, Maru A, Sakashita S, Koiso K, Ishikawa H, Uchida K, Shimazaki J, Isaka S, Akaza H (1986) Cooperative phase II study of epirubicin (EPI) in bladder cancer, renal pelvic and ureteral tumors – Urological Cooperative Study Group of EPI. [Article in Japanese]. Hinyokika Kiyo 32(9):1359–1369PubMed
Otto T, Krege S, Suhr J, Rübben H (2001) Impact of surgical resection of bladder cancer metastases refractory to systemic therapy on performance score: a phase II trial. Urology 57(1):55–59PubMedPubMedCentral
Palacka P, Mego M, Obertova J, Chovanec M, Sycova-Mila Z, Mardiak J (2014) The first Slovak experience with second-line vinflunine in advanced urothelial carcinomas. Klin Onkol 27(6):429–433PubMed
Patel MR, Ellerton J, Infante JR, Agrawal M, Gordon M, Aljumaily R, Britten CD, Dirix L, Lee KW, Taylor M, Schöffski P, Wang D, Ravaud A, Gelb AB, Xiong J, Rosen G, Gulley JL, Apolo AB (2018) Avelumab in metastatic urothelial carcinoma after platinum failure (JAVELIN Solid Tumor): pooled results from two expansion cohorts of an open-label, phase 1 trial. Lancet Oncol 19(1):51–64. https://​doi.​org/​10.​1016/​S1470-2045(17)30900-2. Epub 2017 Dec 5PubMed
Perou CM, Sørlie T, Eisen MB, van de Rijn M, Jeffrey SS, Rees CA, Pollack JR, Ross DT, Johnsen H, Akslen LA, Fluge O, Pergamenschikov A, Williams C, Zhu SX, Lønning PE, Børresen-Dale AL, Brown PO, Botstein D (2000) Molecular portraits of human breast tumours. Nature 406(6797):747–752PubMed
Powles T, O'Donnell PH, Massard C, Arkenau HT, Friedlander TW, Hoimes CJ, Lee JL, Ong M, Sridhar SS, Vogelzang NJ, Fishman MN, Zhang J, Srinivas S, Parikh J, Antal J, Jin X, Gupta AK, Ben Y, Hahn NM (2017) Efficacy and safety of durvalumab in locally advanced or metastatic urothelial carcinoma: updated results from a phase 1/2 open-label study. JAMA Oncol 3(9):e172411. https://​doi.​org/​10.​1001/​jamaoncol.​2017.​2411. Epub 2017 Sep 14PubMedPubMedCentral
Powles T, Durán I, van der Heijden MS, Loriot Y, Vogelzang NJ, De Giorgi U, Oudard S, Retz MM, Castellano D, Bamias A, Fléchon A, Gravis G, Hussain S, Takano T, Leng N, Kadel EE 3rd, Banchereau R, Hegde PS, Mariathasan S, Cui N, Shen X, Derleth CL, Green MC, Ravaud A (2018) Atezolizumab versus chemotherapy in patients with platinum-treated locally advanced or metastatic urothelial carcinoma (IMvigor211): a multicentre, open-label, phase 3 randomised controlled trial. Lancet 391(10122):748–757. https://​doi.​org/​10.​1016/​S0140-6736(17)33297-X. Epub 2017 Dec 18PubMed
Rosenberg JE, Hoffman-Censits J, Powles T, van der Heijden MS, Balar AV, Necchi A, Dawson N, O'Donnell PH, Balmanoukian A, Loriot Y, Srinivas S, Retz MM, Grivas P, Joseph RW, Galsky MD, Fleming MT, Petrylak DP, Perez-Gracia JL, Burris HA, Castellano D, Canil C, Bellmunt J, Bajorin D, Nickles D, Bourgon R, Frampton GM, Cui N, Mariathasan S, Abidoye O, Fine GD, Dreicer R (2016) Atezolizumab in patients with locally advanced and metastatic urothelial carcinoma who have progressed following treatment with platinum-based chemotherapy: a single-arm, multicentre, phase 2 trial. Lancet 387(10031):1909–1920. https://​doi.​org/​10.​1016/​S0140-6736(16)00561-4. Epub 2016 Mar 4PubMedPubMedCentral
Roth BJ, Dreicer R, Einhorn LH, Neuberg D, Johnson DH, Smith JL, Hudes GR, Schultz SM, Loehrer PJ (1994) Significant activity of paclitaxel in advanced transitional-cell carcinoma of the urothelium: a phase II trial of the Eastern Cooperative Oncology Group. J Clin Oncol 12(11):2264–2270PubMed
Saxman SB, Propert KJ, Einhorn LH, Crawford ED, Tannock I, Raghavan D, Loehrer PJ Sr, Trump D (1997) Long-term follow-up of a phase III intergroup study of cisplatin alone or in combination with methotrexate, vinblastine, and doxorubicin in patients with metastatic urothelial carcinoma: a cooperative group study. J Clin Oncol 15(7):2564–2569PubMed
Schwartz S, Yagoda A, Natale RB, Watson RC, Whitmore WF, Lesser M (1983) Phase II trial of sequentially administered cisplatin, cyclophosphamide and doxorubicin for urothelial tract tumors. J Urol 130(4):681–684PubMed
Seidman AD, Scher HI, Heinemann MH, Bajorin DF, Sternberg CN, Dershaw DD, Silverberg M, Bosl GJ (1991) Continuous infusion gallium nitrate for patients with advanced refractory urothelial tract tumors. Cancer 68(12):2561–2565PubMed
Serth J, Kuczyk MA, Bokemeyer C, Hervatin C, Nafe R, Tan HK, Jonas U (1995) p53 immunohistochemistry as an independent prognostic factor for superficial transitional cell carcinoma of the bladder. Br J Cancer 71(1):201–205PubMedPubMedCentral
Sharma P, Retz M, Siefker-Radtke A, Baron A, Necchi A, Bedke J, Plimack ER, Vaena D, Grimm MO, Bracarda S, Arranz JÁ, Pal S, Ohyama C, Saci A, Qu X, Lambert A, Krishnan S, Azrilevich A, Galsky MD (2017) Nivolumab in metastatic urothelial carcinoma after platinum therapy (CheckMate 275): a multicentre, single-arm, phase 2 trial. Lancet Oncol 18(3):312–322. https://​doi.​org/​10.​1016/​S1470-2045(17)30065-7. Epub 2017 Jan 26PubMed
Sharma P, Siefker-Radtke A, de Braud F, Basso U, Calvo E, Bono P, Morse MA, Ascierto PA, Lopez-Martin J, Brossart P, Rohrberg K, Mellado B, Fischer BS, Meadows-Shropshire S, Saci A, Callahan MK, Rosenberg J (2019) Nivolumab Alone and With Ipilimumab in Previously Treated Metastatic Urothelial Carcinoma: CheckMate 032 Nivolumab 1 mg/kg Plus Ipilimumab 3 mg/kg Expansion Cohort Results. J Clin Oncol 37(19):1608–1616. https://​doi.​org/​10.​1200/​JCO.​19.​00538. Epub 2019 May 17PubMed
Siefker-Radtke AO, Millikan RE, Tu SM, Moore DF Jr, Smith TL, Williams D, Logothetis CJ (2002) Phase III trial of fluorouracil, interferon alpha-2b, and cisplatin versus methotrexate, vinblastine, doxorubicin, and cisplatin in metastatic or unresectable urothelial cancer. J Clin Oncol 20(5):1361–1367PubMed
Soloway MS, Einstein A, Corder MP, Bonney W, Prout GR Jr, Coombs J (1983) A comparison of cisplatin and the combination of cisplatin and cyclophosphamide in advanced urothelial cancer. A National Bladder Cancer Collaborative Group A Study. Cancer 52(5):767–772PubMed
Sternberg CN, de Mulder P, Fossa S, Kaye S, Roberts T, Pawinsky A, Daamen S (1997) Lobaplatin in advanced urothelial tract tumors. The Genitourinary Group of the European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC). Ann Oncol 8(7):695–696PubMed
Tannock I, Gospodarowicz M, Connolly J, Jewett M (1989) M-VAC (methotrexate, vinblastine, doxorubicin and cisplatin) chemotherapy for transitional cell carcinoma: the Princess Margaret Hospital experience. J Urol 142(2 Pt 1):289–292PubMed
Urun Y, Leow JJ, Fay AP, Albiges L, Choueiri TK, Bellmunt J (2017) ERCC1 as a prognostic factor for survival in patients with advanced urothelial cancer treated with platinum based chemotherapy: a systematic review and meta-analysis. Crit Rev Oncol Hematol 120:120–126. https://​doi.​org/​10.​1016/​j.​critrevonc.​2017.​10.​012. Epub 2017 Nov 2PubMed
Verma S, Rajesh A, Prasad SR, Gaitonde K, Lall CG, Mouraviev V, Aeron G, Bracken RB, Sandrasegaran K (2012) Urinary bladder cancer: role of MR imaging. Radiographics 32(2):371–387. https://​doi.​org/​10.​1148/​rg.​322115125PubMed
Volkmer BG, Kuefer R, Bartsch GC Jr, Gust K, Hautmann RE (2009) Oncological followup after radical cystectomy for bladder cancer-is there any benefit? J Urol 181(4):1587–1593. https://​doi.​org/​10.​1016/​j.​juro.​2008.​11.​112; discussion 1593. Epub 2009 Feb 23PubMed
Waxman J, Barton C (1993) Carboplatin-based chemotherapy for bladder cancer. Cancer Treat Rev 19(Suppl C):21–25PubMed
Wirtz RM, Fritz V, Stöhr R, Hartmann A (2016) Molecular classification of bladder cancer. Possible similarities to breast cancer]. [Article in German]. Pathologe 37(1):52–60. https://​doi.​org/​10.​1007/​s00292-015-0134-8PubMed
Witte RS, Elson P, Bono B, Knop R, Richardson RR, Dreicer R, Loehrer PJ Sr (1997) Eastern Cooperative Oncology Group phase II trial of ifosfamide in the treatment of previously treated advanced urothelial carcinoma. J Clin Oncol 15(2):589–593PubMed
Yagoda A, Watson RC, Kemeny N, Barzell WE, Grabstald H, Whitmore WF Jr (1978) Diamminedichloride platinum II and cyclophosphamide in the treatment of advanced urothelial cancer. Cancer 41(6):2121–2130PubMed