Uroonkologie
Autoren
Rhoikos Furtwängler und Maximilian Stehr

Nephroblastom

Im Deutschsprachigen Raum werden jährlich ca. 100 bis 120 Nierentumor im Kindesalter neu diagnostiziert. 85 % sind Nephroblastome. Patienten im Alter von 6 Monaten bis 16 Jahren werden primär bildgebend ohne Biopsie diagnostiziert und erhalten eine präoperative Therapie. Jüngere und ältere Patienten werden hingegen primär tumornephrektomiert, da bei ihnen der Anteil an anderen Tumoren höher ist.
Im Deutschsprachigen Raum werden jährlich ca. 100 bis 120 Nierentumor im Kindesalter neu diagnostiziert. 85 % sind Nephroblastome. Patienten im Alter von 6 Monaten bis 16 Jahren werden primär bildgebend ohne Biopsie diagnostiziert und erhalten eine präoperative Therapie. Jüngere und ältere Patienten werden hingegen primär tumornephrektomiert, da bei ihnen der Anteil an anderen Tumoren höher ist (Vgl. Abb. 1).
Durch auf einander aufbauende, internationale Therapieoptimierungsstudien konnte aus einem meist zum Tod führenden Tumor eine ganz überwiegend heilbare Erkrankung werden. In Nordamerika wird von der National Wilms Tumor Study Group (jetzt Children's Oncology Group, COG) eine Strategie des primär operativen Herangehens verfolgt, während die Société International d’Oncologie Pédiatrique (SIOP) in- und außerhalb Europas eine Strategie der neodajuvanten Chemotherapie verfolgt. Das Gesamtüberleben über alle Entitäten beträgt in beide Studiengruppen über 92 %. Auch im Rezidiv werden mehr als die Hälfte der Patienten geheilt. Dies konnte nicht zuletzt Dank der regen Teilnahme der Patienten und ihrer Eltern an den prospektiven Studien von zuletzt über 98 % in Deutschland erreicht werden (Jahresbericht 2016, Deutsches Kinderkrebsregister, www.kinderkrebsregister.de). Heute liegt das besondere Augenmerk der Behandlung neben der Verbesserung des Überlebens hochmaligner Nierentumoren auf der Verringerung der Spätfolgen und der weiteren Individualisierung entsprechend eines patientenspezifischen Risikoprofils.

Ätiologie

Wilms-Tumoren entstehen in den meisten Fällen sporadisch, zeigen aber eine leichte Mädchenwendigkeit. Eine Assoziation zu Umwelteinflüssen konnte bisher nicht nachgewiesen werden. Nur bei wenigen Patienten besteht eine Keimbahnmutation, die für ein Nephroblastom prädisponiert. Zu den prädisponierenden Syndromen gehören Mutationen im Bereich von WT1 (11p13) mit vor allem dem WAGR-Syndrom (Wilms-Tumor, Aniridie, urogenitale Fehlbildungen und Retardierung) und dem Denys-Drash-Syndrom. Ebenfalls mit einem erhöhten Risiko für die Entwicklung von Nephroblastomen gehen Mutationen in WT2 (11p15) einher, vor allem in Form des Wiedemann-Beckwith-Syndroms. Für die familiären Formen des Nephroblastoms, die nur bei 1–2 % aller Patienten vorkommen, sind in den meisten Fällen Mutationen in FWT1 (17q21) und FWT2 (19q13), verantwortlich (Royer-Pokora 2013). Sie werden autosomaldominant mit variabler Penetranz vererbt.
Patienten mit einer Prädisposition benötigen zur Vorsorge klinische und sonographische Routinekontrolle in ¼-jährlichen Abständen zumindest bis zu ihrem 7. Lebensjahr. Wegen des höheren Risikos eines metachronen Nephroblastoms der kontralateralen Niere werden sie entsprechend den Empfehlungen für bilaterale Tumore behandelt.

Klinische Präsentation

75 % der Patienten haben bei Diagnose eine lokalisierte Erkrankung (Stadium I-III, Vgl. Tab. 1). Knapp 20 % haben bei Diagnose bereits Fernmetastasen (Stadium IV), die in der Regel die Lunge (>90 %) und/oder die Leber (~10 %) betreffen. Nur in Einzelfällen, und dann meist in Kombination mit Lungenmetastasen, treten auch extra-abdominelle Lymphknoten-, Knochen- oder ZNS-Metastasen auf. Bei etwa 5 % der Patienten treten Nephroblastome in beiden Nieren auf (Stadium V).
Tab. 1
Vereinfachte SIOP Stadieneinteilung kindlicher Nierentumorena
I
Auf die Niere beschränkter Tumor, der komplett reseziert wurde
II
Vitales Tumorgewebe wächst außerhalb des Nierenparenchyms die Kapsel überschreitend. Es wurde aber komplett reseziert, die Absetzungsränder sind tumorfrei
III
Vitales Tumorgewebe am Resektionsrand
Tumorzellaussaat (d. h. Tumorruptur und jede offene Biopsie)
Abdominelle Lymphknotenmetastase (vital und regressiv)
IV b
(Fern-)Metastasen (inkl. extra-abdomineller Lymphknotenmetastasen)
V b
Bilaterale Nierentumoren
aVereinfacht nach Vujanic et al. 2018 (Vujanic et al. 2018)
bDie Stadien IV und V sind Globalstadien. Die lokalen Stadien I–III müssen auch für Patienten mit Globalstadium IV oder V bestimmt werden und haben Einfluss auf die Therapie
Nephroblastome haben ein sehr schnelles Wachstum und können sich innerhalb von 2 Wochen in ihrem Volumen verdoppeln. Sie infiltrieren jedoch selten umgebende Organe, sondern wachsen in der Regel verdrängend unter Ausbildung einer typischen Pseudokapsel. Die ansonsten asymptomatische Schwellung des Oberbauchs ist daher der häufigste Vorstellungsgrund (Graf et al. 2000). In Deutschland werden etwa 10 % der Nephroblastome bei den Regelvorsorgeuntersuchungen („gelbes U-Heft“) diagnostiziert. Ein weiteres klinisch erfassbares Symptom ist die arterielle Hypertonie, die bei rund 50 % der Patienten auftritt und reversibel ist. Bauchschmerzen und Hämaturie sind seltene Symptome. Sie treten vor allem bei Patienten mit einem Alter >10 Jahre auf und sind eher typisch für das Nierenzellkarzinom. Treten sie bei Patienten mit einem Alter von <1 Jahr auf, muss an einen Rhabdoidtumor der Niere (RTK) gedacht werden. Hieran sollte auch primär gedacht werden, wenn bei einem Kind von weniger als 2 Jahren bereits Metastasen vorliegen. Klarzellensarkome der Niere zeigen bildgebende und auch von ihrem Auftretensmaximum eine ähnliche Verteilung wie Nephroblastome, und bedürfen auch der chemotherapeutischen Behandlung.

Klassifikation und Staging

Die Behandlung des Nephroblastoms richtet sich nach dem Stadium der lokalen und systemischen Ausbreitung des Tumors (Tab. 1) und dem Grad der Malignität des histologischen Subtyps (Tab. 2) (Vujanic et al. 2018). Beide sind die etabliertesten prognostischen Marker (Abb. 2a und b). Die präoperative Therapie führt einerseits zu einem Downstaging und andererseits geht sie durch das Ausmaß der Nekrose und des überlebenden Gewebes in die Subtypklassifikation ein. Als molekularer Marker wird in der Zukunft voraussichtlich sowohl für primär operierte als auch neoadjuvant behandelte Patienten der Zugewinn von 1q eine Rolle spielen (Chagtai et al. 2016). Der Verlust der Heterozygotie (LOH) 1p und 16q spielt hingegen nur in der postoperativen Risikozuordnung bei 5 % der primär operierten Tumoren (in Nordamerika) eine Rolle.
Tab. 2
Histologische Einteilung der Nierentumoren entsprechend der revidierten „SIOP Working Classification“
Therapiegruppe
Nach primärer Operation
Nach präoperativer Chemotherapie
Niedrige Malignität
Mesoblastisches Nephrom (MN) B
Zystisch partiell differenziertes Nephroblastom (CPDN)
Mesoblastisches Nephrom (MN) B
Zystisch partiell differenziertes Nephroblastom (CPDN)
Komplett nekrotisches Nephroblastom A
Intermediäre Malignität (Standardrisiko)
Stromareiches Nephroblastom
Epithelreiches Nephroblastom
Blastemreiches Nephroblastom
Mischtyp
Nephroblastom mit fokaler Anaplasie
Stromareiches Nephroblastom
Epithelreiches Nephroblastom
Mischtyp C
Nephroblastom mit fokaler Anaplasie C
Regressives Nephroblastom A C
Hohe Malignität
Nephroblastom mit diffuser Anaplasie
Klarzellensarkom der Niere (CCSK) B
Rhabdoidtumor der Niere (RTK) B
Blastemreiches Nephroblastom A
Nephroblastom mit diffuser Anaplasie
Klarzellensarkom der Niere (CCSK) B
Rhabdoidtumor der Niere (RTK) B
Andere maligne Tumoren
Anaplastisches Sarkom der Niere (DICER 1)
Transitionalzellkarzinom
Neuroepitheliale Tumoren (renales Neuroblastom, PNET, Karzinoid)
Metastasen anderer Genese
Benigne Tumoren oder Läsionen
Zystisches Nephrom
Angiomyolipom
Metanephrisches Adenom
Hyperplastische Nephrogene Reste
Intralobäre nephrogene Reste
Perilobäre nephrogene Reste
PNET primitiver neuroektodermer Tumor
ABei Patienten mit präoperativer Chemotherapie fließt das Ansprechen des Tumors, gemessen am Anteil der Nekrosen, in die Diagnose ein. Patienten mit einem blastemreichen Nephroblastom nach präoperativer Chemotherapie werden der Gruppe der hochmalignen Tumore zugeordnet
BDie dargestellten Entitäten sind keine Nephroblastome im eigentlichen Sinn. MN und CCSK werden entsprechend den Empfehlungen des Protokolls behandelt. Der maligne Rhabdoidtumor der Niere wird aktuell entsprechend der Empfehlungen des EURhab-Registers behandelt
CDiese Tumoren werden ebenfalls entsprechend des Hochrisikoprotokolls behandelt, wenn ihr präoperatives Tumorvolumen >500 ml beträgt
Jeder Nierentumor muss unabhängig von seiner systemischen Ausbreitung (Stadium IV und V) postoperativ einem lokalen Stadium (Stadium I–III) zugeordnet werden. Dies erfolgt anhand der lokalen Ausdehnung in Bezug zur Niere und dem Resektionsrand sowie des Befalls lokoregionärer Lymphknoten.
Auch für Stadium-IV- und -V-Tumoren muss ein lokales Stadium bestimmt werden, da es für die Wahl der postoperativen Therapie relevant ist. Für Patienten mit bilateralen Tumoren ist das höchste lokale Stadium im Vergleich beider Seiten für die Wahl der postoperativen Therapie auschlaggebend.
Die Einteilung in die histologischen Subtypen (Tab. 2) erfolgt bei Nephroblastomen nach präoperativer Therapie anhand ihrer histologischen Komponenten: Nekrose, Blastem, Epithel und Stroma. Davon unabhängig wird auf Zeichen der Anaplasie geachtet. Anaplasie und Blastem nach präoperativer Chemotherapie sind die stärksten Risikofaktoren. Sie werden daher der hohen Risikogruppe zugeordnet. Da im Moment das Blastem nur relativ zu den anderen Anteilen und nicht die absolute Last an vitalem Blastem in die Diagnose einfließt, wird aktuell die Rolle des absoluten Volumens Blastems prospektiv untersucht (Graf et al. 2012; van den Heuvel-Eibrink et al. 2017).

Diagnostik und Differenzialdiagnose

Neben der vorsichtigen klinischen Untersuchung, während der eine Ruptur des Tumors unbedingt vermieden werden muss, ist eine hochauflösende Bildgebung unabdingbar. Zur sicheren Diagnose wird die Darstellung mit 2 unterschiedlichen bildgebenden Verfahren verlangt. Neben der Ultraschalluntersuchung, bei der auch insbesondere auf intracavale Tumorthromben geachtet werden muss, sollte der MRT aus strahlenhygienischen Gründen der Vorzug vor der CT gegeben werden.
Die Kombination eines charakteristischen Patientenalters, eines typischen verdrängenden Wachstums, der heterogenen, teils zystischen Struktur und der Negativität für Katecholamine im Urin ermöglicht es in der Regel die Diagnose eines Nephroblastoms bildgebend zu stellen. Um eine höchst mögliche Sicherheit zu erzielen, wird die primäre Bildgebung durch ein nationales Referenzzentrum mitbeurteilt.
Das Risiko einer präoperativ behandelten benignen Raumforderung der Niere kann dadurch auf unter 1 % gesenkt werden (Schenk et al. 2006). Die Abgrenzung anderer Nierentumoren im Kindesalter ist bildgebend aber nicht immer möglich. Tab. 3 stellt die bildgebenden Besonderheiten von Nierentumoren im Kindesalter gegenüber.
Tab. 3
Differenzialdiagnose der Bildgebung der häufigsten Neoplasien der Niere im Kindesalter
 
Nephroblastom
Klarzell-sarkom der Niere
Rhabdoidtumor der Niere
Mesoblastisches Nephrom
Nierenzell-karzinom
Nephrogene Reste/Nephroblastomatose
Typisches Erkrankungsalter
0,5 bis inklusive 3 Jahre
0,5 bis inklusive 3 Jahre
<= 1 Jahr
0 bis inklusive 3 Monate
Älter als 10 Jahre
V. a. in den ersten beiden Jahren, aber auch bis 4 Jahre
6.–18. Monat
Bildgebende Charakteristika
Große, solide RF (Sonderfall: CPDN rein zystisch), heterogene Darstellung, oft zystische und nekrotisch zerfallene Anteile, deutliche Pseudokapsel, Kompression der großen Gefäße, Tumorthrombus in der V. cava (5–10 %)
Heterogene Darstellung, ausschließlich unilateral, nicht von Nephroblastom differenzierbar
Lobulierte Tumorstruktur mit subkapsulärer Flüssigkeitssichel, meist zentrale Lokalisation
„vascular ring sign“: periphere ringförmige Hypoechogenität/Kontrastmittel-Enhancement im MRT, keine Pseudokapsel
Scharf begrenzte, fokale Ausbuchtung; meist relativ geringe Volumina, Pseudokapsel,
Tumorthrombus in der V. cava
Die Niere verdrängend, retroperitoneale Tumorausbreitung, selten zystisch
Anheben/Ummauern der großen Gefäße
Lentiforme peri-/intralobäre homogene Läsion. T1 und T2 iso- bis hypointens wenig KM-Aufnahme. Bei diffuser Form auch sektorweise, perlschnurartig oder das gesamte Parenchym betreffende Rindenverdickung. US: perilobäre NR iso- bis hypoechogen/Intralobäre NR auch kleinzystisch & echoreich
Kalzifikationen
Selten (9 %)
Nicht typisch
Häufig (44 %)
Keine
Gelegentlich (15–20 %)
Typisch feinkörnig
Keine
Wachstumsverhalten
Verdrängend mit typischer Pseudokapsel, scharf begrenzt
5–10 % bilateral
Auch extrarenal, nicht bilateral
Infiltrierend und dadurch meist unscharf begrenzt
Fingerförmig infiltrierend, nicht bilateral
Verdrängend manchmal mit Pseudokapsel, selten auch bilateral
Infiltrierend, ummauernd
Verdrängend, aber unscharf begrenzt, keine Pseudokapsel
Metastasen
15–20 % bei Diagnose
Meist: regionale Lymphknoten, Lunge
Selten: Leber, ZNS
Meist Lymphknoten (auch als Skip-Metastasen), ZNS, Lunge, Knochen,
Selten: Leber
Früh: Lunge und regionale Lymphknoten, Weichteile, ZNS, Leber
Meist: keine Metastasen
Meist: Lymphknoten
Spät und selten: Lunge, Knochen, ZNS
Knochen, Lymphknoten, Haut, Leber, Knochenmark
Sehr selten Lungenmetastasen(!)
Nie
RF Raumforderung, CPDN zystisch partiell differenziertes Nephroblastom, KM Kontrastmittel, US Ultraschall
In Zweifelsfällen kann die Diagnostik um spezifische Untersuchungen wie die meta-Iod-Benzyl-Guanidin-Szintigrafie (mIBG) zur differenzialdiagnostischen Abgrenzung eines Neuroblastoms erweitert werden.
Sollte eine histologische Klärung notwendig werden, kann diese mittels Stanznadelbiopsie von retroperitoneal erfolgen ohne dass es hierdurch zu einem höheren Stadium kommt. Eine offene Biopsie ist hingegen immer nur ultima ratio, da sie ein Stadium III und eine abdominelle Bestrahlung nach sich zieht.
Tumorentitäten wie das Klarzellensarkom und der Rhabdoidtumor der Niere haben im Gegensatz zum Nephroblastom eine Tendenz zur Knochen- bzw. ZNS-Metastasierung, weswegen bei ihnen auch eine ZNS und Ganzkörperdiagnostik indiziert ist.
ÜBERSICHT der Standard- und weiterführende Diagnostik bei Nierentumoren im Kindesalter
Initialdiagnostik
Ultraschall
Abdomen-MRT (1.Wahl)/CT (2. Wahl)
Röntgen-Thorax und CT-Thorax
Urin/Serum auf Katecholamine, NSE, Ferritin, LDH
EKG, Echokardiografie
Nierenfunktion
Erweiterte und fakultative Diagnostik
Kranielle MRT (bei CCSK und RTK)
Knochenszintigrafie oder Ganzkörper-MRT (bei CCSK und RTK)
Stanznadelbiopsie
Erweiterte Initialdiagnostik bei radiologischer Unklarheit
MIBG-Szintigrafie
Offene Biopsie (Ultima Ratio)
NSE Neuronenspezifische Enolase, LDH Lactatdehydrogenase CCSK Klarzellensarkom der Niere, MIBG Metaiodobenzylguanidin, RTK Rhabdoidtumor der Niere, MN mesoblastisches Nephrom, RCC Nierenzellkarzinom

Therapie

Die Behandlung eines Nierentumors im Kindesalter muss immer an einer spezialisierten Klinik mit entsprechender Erfahrung in pädiatrische Onkologie erfolgen. Ein unüberlegtes, gar bioptisches Vorgehen gefährdet das betroffene Kind sowohl durch eine daraus resultierende Threapieintensivierung, als auch durch ein erhöhtes Rückfallrisiko.
Die Therapie der kindlichen Nierentumoren in Europa richtet sich nach den Empfehlungen der SIOP-RTSG, dem SIOP-RTSG 2016 Umbrella Protokoll für alle Nierentumore im Kindesalter (van den Heuvel-Eibrink et al. 2017). Patienten mit einem Alter von >6 Monaten und <16 Jahren erhalten eine präoperative Chemotherapie, ältere und jüngere Patienten werde primär operiert. In der präoperativen Behandlung unterscheidet man zwischen lokalisierten, metastasierten und bilateralen Tumoren. Die postoperative Behandlung des Nephroblastoms erfolgt in Abhängigkeit des lokalen Stadiums, sowie der Histologie und des präoperativen Tumorvolumens. Bei Patienten im Stadium IV geht der Remissionsstatus der Metastasen zum Zeitpunkt der Operation in die Stratifizierung ein. Abb. 3 gibt einen Überblick über die aktuelle Therapieempfehlung nach Stadium und histologischem Subtyp.

Präoperative Therapie

Die präoperative Therapie erfolgt in Abhängigkeit des Stadiums über 4 bis 12 Wochen, wodurch das Risiko einer präoperativen Ruptur auf 1/7 signifikant reduziert wird und das Vorhandensein von Lymphknotenmetastasen verringert werden kann (Lemerle et al. 1976, 1983) (Abb. 4).
Eine Verlängerung der Therapie von 4 auf 8 Wochen führt zu einer weiteren Tumorvolumenreduktion ( Tournade et al. 2001 ; Weirich et al. 2004 ). Dies wird daher bei bilateralen Tumoren oder unilateralen Tumoren und Prädispositionssyndromen genutzt um eine nierenerhaltende Operation zu ermöglichen.
Für Patienten mit einem Stadium IV konnte ferner gezeigt werden, dass Patienten, die auf die sechswöchige präoperative Therapie ein vollständiges Ansprechen der Lungenmetastasen erreichen, keine Bestrahlung der Lungen benötigen (Verschuur et al. 2012).

Operative Therapie

Die operative Therapie hat die radikale Tumorentfernung zum Ziel. Bei bilateralem Befall muss zusätzlich möglichst viel gesundes Nierengewebe erhalten werden.
Große Erfahrung des Operateurs ist hier wiederum unabdingbare Voraussetzung. Bei Vorhandensein eines Tumorthrombus in der V. cava oder bis in den rechten Vorhof sollte die Operation gemeinsam mit einem Gefäß- bzw. Herzchirurgen geplant werden.

Laparotomie

Es werden verschiedene Zugangswege favorisiert (primär retroperitoneal über einen Flankenzugang, transperitoneal über eine quere Oberbauchlaparotomie). Wir favorisieren die quere Oberbauchlaparotomie mit transperitonealem Zugang. Zunächst wird das gesamte Abdomen auf mögliche Besonderheiten wie z. B. peritoneale Abtropfmetastasen inspiziert und die Leber wie die Gegenseite sorgfältig palpiert. Jede auf Metastasen verdächtige Region muss reseziert oder zumindest biopsiert werden. Bei guter Bildgebung und nach Besprechung in der interdisziplinären Tumorkonferenz, in der ein kontralateraler Befall sicher ausgeschlossen werden kann darf auf die Freilegung der Gegenseite verzichtet werden. Im Zweifel hat diese aber zu erfolgen. Gegebenenfalls sind lokale Exzisionen oder Probebiopsien (Stanzbiopsien) durchzuführen. Hierbei ist das Risiko eines upstaging gegenüber der Wahrscheinlichkeit einer benignen Veränderung abzuwägen. Die Freilegung der Niere erfolgt durch laterokolisches Eingehen in den Retroperitonealraum. Der Hilus wird präpariert; die Gefäße werden ebenfalls angeschlungen. Das weitere Vorgehen richtet sich danach, ob eine komplette Tumornephrektomie geplant ist oder eine Tumornephrektomie unter Erhalt einer gewissen Nierenfunktion (partielle Nephrektomie).
Ein Lymphknoten-Staging ist bei jeder Wilms-Tumor-Operation nach Tumorentfernung obligat. Zur histologischen Begutachtung sollten Lymphknoten aus dem Hilusbereich sowie paraaortal und parakaval kranial wie kaudal des Nierenstieles eingesandt werden. Auch makroskopisch unauffällig erscheinende Lymphknoten sollten hierbei reseziert werden.
Ein ausbleibendes Lymphknoten-Staging verschlechtert messbar das Überleben der Patienten (Zhuge et al. 2011). Eine komplette Lymphknotendissektion ist nicht indiziert.

Komplette Nephrektomie

Bei unilateralem Befall ist in aller Regel die komplette Tumornephrektomie indiziert, da die Rate an Lokalrezidiven so am sichersten beherrscht wird (Haecker et al. 2003). Eine frühe Ligatur der Hilusgefäße sollte durchgeführt werden, wenn möglich die Arterie zuerst oder in rascher Folge nach der Nierenvene, um eine Tumorruptur nicht zu provozieren, die in jedem Fall während der gesamten Operation unbedingt zu vermeiden ist. Der Harnleiter sollte möglichst blasennah abgesetzt werden. Am Absetzungsrand sollten gesondert Biopsien entnommen werden. Je nach Tumorlokalisation ist es durchaus möglich, die Nebenniere in situ zu belassen. Nach Entfernen des Tumorpräparates können an gesonderten Stellen Probebiopsien entnommen werden. Scheint ein Stadium III wahrscheinlich sollten die Grenzen des Tumors samt Niere und die Regionen mit Resttumor bzw. pathologischen Lymphknoten mit Titanclips für die bessere Planung der postoperativen Strahlentherapie markiert werden.

Partielle Nephrektomie

Bei bilateralem Befall, genetischer Prädisposition so wie in Sonderfällen einseitiger Tumoren muss aufgrund des erhöhten Risikos des metachronen kontralateralen Befalls bzw. kann nierenerhaltend operiert werden. In diesen Fällen sollte auch der Rat der Studienleitung hinzugezogen werden. Zunächst erfolgt die Freilegung der Niere samt dem Tumor. Unter visueller und palpatorischer Kontrolle wird der Tumor elektrokauterisch reseziert. Größere Gefäße müssen sicher und rasch umstochen und ligiert werden. In aller Regel kann der Blutverlust so kontrolliert werden. Bei nicht kontrollierbarer Blutung können die angezügelten Hilusgefäße über einen Tourniquet verschlossen werden. Diese sog. warme Ischämiezeit sollte wenn möglich 30 min nicht überschreiten, um spätere Nierenfunktionseinbußen zu vermeiden. Auf die Intaktheit des Nierenbeckenkelchsystems ist streng zu achten.
Sollte das Nierenbeckenkelchsystem eröffnet werden, empfiehlt es sich, eine Doppel-J-Schiene antegrad über den Defekt bis in die Blase zu legen und im Anschluss das Kelchsystem wasserdicht fortlaufend zu vernähen (Abb. 5). Die Doppel-J-Schiene wird dann nach 6–8 Wochen zystoskopisch entfernt. Durch eine partielle Nephrektomie kann durchaus lokale Tumorkontrolle erreicht werden, sofern der Tumor nicht zu groß ist und nicht zu zentral liegt. Gut geeignet sind kleinere Tumoren im Bereich des Ober- oder Unterpoles (Abb. 6).
In einer Analyse nach definierten onkochirurgischen Kriterien von Nephrektomiepräparaten bei einseitigem Wilms-Tumor ohne vorherige Chemotherapie könnten etwa 25 % der Patienten nierenerhaltend operiert werden (Cost et al. 2012). Die Rate der Rezidive ist allerdings höher als nach totaler Tumornephrektomie, nicht zuletzt wegen der höheren Rate an lokalem Stadium III. Deshalb muss insbesondere beim unilateralen Tumor kritisch abgewogen werden, ob der mögliche Erhalt von Nierenfunktion das Risiko einer inkompletten Resektion rechtfertigt (Vergleiche Tab. 4) .
Tab. 4
Kontraindikationen der partiellen Nephrektomie (Haecker et al. 2003)
Keine präoperative Chemotherapie oder schlechter Response
Präoperative Tumorruptur oder offene Biopsie
Infiltration extrarenaler Strukturen oder des Nierenbeckenkelchsystems
Größere Tumoren von mehr als einem Drittel der Nierengröße
Zentraler oder multifokaler Tumor
Tumorthrombus in V. renalis oder V. cava
Metastasen
Hämaturie
Mangelnde Erfahrung mit partieller Nephrektomie

Laparoskopie

Es gibt derzeit wenige Zentren, die die laparoskopisch durchgeführte Tumornephrektomien favorisieren. Prinzipiell ist dieser Zugang möglich. Über die Sicherheit hinsichtlich des Langzeitüberlebens lässt sich derzeit auf Grund der geringen Fallzahl sowie der kurzen Nachbeobachtung keine verlässliche Aussage machen. Daher ist eine kritische Wertung insbesondere nach Berichten über Lokalrezidive oder peritoneale Metastasierung angebracht.

Chirurgisches Vorgehen bei bilateralem Nephroblastom

Wenn die Entscheidung auch individuell immer neu zu fällen ist, sollte grundsätzlich mit der weniger betroffenen Seite begonnen werden. Wenn hier ein wesentlicher Nierenanteil erhalten werden konnte und die kontralaterale Niere operabel erscheint, wird diese in gleicher Sitzung saniert. Im besten Fall wird dann eine bilaterale partielle Tumornephrektomie („nephron sparing surgery“) durchgeführt. Erscheint die Gegenseite nicht in diesem Sinne operabel, kann zweizeitig vorgegangen werden. Anschließend erfolgt eine weitere, der Histologie angepasste chemotherapeutische Behandlung, um dann im Anschluss den Tumor der zweiten Niere zu entfernen. Ggf. kann bei erhaltener Nierenfunktion der zuerst operierten Niere die totale Tumornephrektomie der Gegenseite erfolgen. Dabei sollte allerdings mindestens 40 % des ursprünglichen gesamten Nierengewebes erhalten sein. Beidseitige Tumornephrektomien sind nur in extremen Ausnahmefällen erlaubt. Etwa 1–2 % der Patienten sind davon betroffen (SIOP2001)(Furtwängler et al. 2014). Nach 2 Jahren anhaltender Vollremission ist eine Transplantation möglich. Die 10-Jahres-Überlebensrate liegt auch beim bilateralen Wilms-Tumor bei 78 % (Tab. 5).
Tab. 5
Stadieneinteilung bei Vorliegen eines Tumorthrombus
Stadium
Beschreibung
Ia
Tumorzapfen maximal 5 cm lang, ragt in die V. cava hinein
Ib
Subendotheliales Vorwachsen
II
Tumorthrombus bis unterhalb der Lebervenenmündung
III
Tumorthrombus bis auf Höhe der Lebervenen
IV
Tumotthrombus bis in den rechten Vorhof

Chirurgisches Vorgehen bei Tumorthrombus

Besonderes Augenmerk muss der Chirurg in der präoperativen Diagnostik und intraoperativ auf das eventuelle Vorliegen eines Tumorthrombus in der Nierenvene oder der V. cava richten. Durchaus werden diese zumeist in der heutigen präoperativen Bildgebung diagnostiziert, dennoch sollte er intraoperativ nochmals diesbezüglich den Situs genau inspizieren und palpieren. Ein Abscheren des Thrombus ist in jedem Fall zu vermeiden. Ziel ist es, den Tumorthrombus komplett zu entfernen. Nach Entfernung kleinerer Thromben kann die Vene entweder direkt verschlossen werden oder die Venenwand z. B. nach Teilresektion bei Tumoradhärenz durch einen Patch ersetzt werden. Bei ausgedehnten Tumorthromben muss eventuell in Hypothermie und Herzstillstand unter Einsatz einer Herz-Lungen-Maschine operiert werden. Kann der vitale Tumorthrombus unzerteilt in einem Stück komplett reseziert werden, resultiert ein auf das Nephroblastom bezogenes postoperatives lokales Stadium II. Finden sich Tumorreste in der Venenwand durch Tumorinfiltration, oder musste er in einzelnen Stücken entfernt werden, resultiert ein Stadium III mit dementsprechender Intensivierung der postoperativen Behandlung.

Chirurgisches Vorgehen bei Fernmetastasen (Stadium IV)

Fernmetastasen treten beim Nephroblastom in der Lunge und der Leber, selten im Gehirn oder Knochen auf. Sofern die Metastasen unter der präoperativen Chemotherapie ansprechen aber nicht vollständig verschwinden, und eine vollständige Remission durch ihre Resektion erzielt werden kann, sollten sie etwa 2 Wochen nach der Tumorresektion entfernt werden. Es sind lokale atypische oder Segmentresektionen bis hin zur Lobektomie der Lunge indiziert. Gleiches gilt für die Leber. Bei kompletter Resektion kann bei avitalen Metastasen eines niedrig- oder intermediärmalignen Nephroblastoms auf eine Nachbestrahlung verzichtet werden. Die 5-Jahres-Überlebensraten für Patienten mit Lungenmetastasen liegen bei 88 % (Patienten in Vollremission nach Chemotherapie), 92 % (Patienten in Vollremission nach Chemotherapie und Metastasektomie) bzw. bei 48 % (Patienten mit multiplen nicht resezierbaren Metastasen) (Verschuur et al. 2012).

Postoperative Therapie

Die Postoperative Therapie richtet sich nach dem lokalen Stadium und dem Histologischen Subtyp (Vgl. Abb. 3). Patienten mit einer kompletten Nekrose und niedrigem Risikotyp (CMN, CPDN, vgl. Tab. 2) bedürfen im Stadium I und II in der Regel keiner weiteren Therapie. Im Stadium III benötigen zumindest Patienten mit einer kompletten Nekrose oder einem CPDN eine postoperative Therapie. Es kommt nur in vereinzelten Fällen zu einem Rezidiv (Furtwängler et al. 2006; Reinhard et al. 2004).
Die größte Gruppe der Patienten (ca. 42 %) mit einem intermediärmalignen Nephroblastom im Stadium I werden für 4 Wochen postoperative behandelt und benötigt keine Bestrahlung. Das Ereignisfreie Überleben ist mit über 91 % ausgezeichnet ( De Kraker et al. 2004 ).
Patienten im Stadium II und III und intermediärer Malignität erhalten Actinomycin D und Vincristin (AV2) und erreichen ein Ereignisfreies Überleben von 88,2 % (Pritchard-Jones et al. 2015). Diese Behandlung war äquivalent zur Behandlung mit zusätzlichem Doxorubicin (AVD), das in der Behandlung der Hochrisikopatienten jedoch weiterhin indiziert ist. Für Patienten im Stadium III ist auch eine Bestrahlung des ehemaligen Ausbreitungsgebiets indiziert.
Patienten mit einem Hochrisiko Tumor vom Typ blastemreiches Nephroblastom oder mit einer diffusen Anaplasie (Vgl. Abb. 3 und Tab. 2) erhalten im Stadium I AVD ohne Bestrahlung und erreichen ein rückfallfreies Überleben von über 80 %. Im Stadium II und III erhalten sie eine intensivere Therapie mit Cyclophosphamid, Doxorubicin, Etoposid und Carboplatin. Sie erreichen trotzdem nur ein deutlich schlechteres Gesamtüberleben von knapp über 80 % bzw. 70 % für Stadium II und III. Eine lokale Bestrahlung ist bei blastemreichen Nephroblastomen wegen der ganz überwiegend pulmonalen Rezidive nur für das Stadium III bzw. für alle anderen HR-Histologien auch im Stadium II indiziert. Patienten mit einem Klarzellensarkom der Niere werden unabhängig vom Stadium mit obiger Vierfach-Kombination behandelt, wobei zusätzlich Ifosfamid mit Cyclophosphamid alterniert wird. Das Gesamtüberleben beträgt über alle Stadien 79 % (Furtwängler et al. 2013). Patienten mit einem RTK haben eine deutlich eingeschränktere Prognose und erreichen über alle Stadien ein Gesamtüberleben von 38 %. Patienten im für diese Entität seltenen Stadium I können aber meistens (80–100 %) geheilt werden (Furtwangler et al. 2018). Die aktuelle Behandlung erfolgt entsprechend dem europäischen Rhabdoidregisters EU-Rhab.
Für Patienten im Stadium IV ist neben dem Stadium und der Histologie auch das Ansprechen der Metastasen auf die präoperative Therapie relevant. Patienten mit einem vollständigen Ansprechen auf die präoperative Behandlung benötigen keine Metastasenbestrahlung. Patienten mit einem unvollständigen Ansprechen erhalten eine intensivierte Vierfach-Kombination (s. o.). Kann hierdurch nach 9 Wochen postoperativer Therapie eine vollständige Remission erzielt werden, kann auch bei diesen Patienten auf die Bestrahlung der Metastasen verzichtet werden. Patienten mit Lungenmetastasen hatten immer noch ein EFS von 75 % (Verschuur et al. 2012). Die Prognose wird allerdings im Falle einer Hochrisikohistologie auf unter 30 % eingeschränkt.
Patienten im Stadium V erhalten ihre postoperative Behandlung entsprechend des höchsten lokalen Stadiums und histologischen Subtyps der beiden Seiten und können trotz teils beidseitigem Nierenerhalt mit einem Gesamtüberleben von 93 % für lokalisierte Erkrankungen mit den unilateralen Nephroblastomen vergleichbare Überlebensraten erreichen (Furtwängler et al. 2014). Metastasierte oder bilaterale Tumoren werden in jedem Fall zumindest wie ein lokales Stadium II behandelt.

Ausblick

Ziel zukünftiger Therapien ist eine weitere Individualisierung, die nur durch molekularbiologische Marker erreicht werden kann. Insbesondere ist die Suche nach einem Marker, der mit resistentem Blastem korreliert, von entscheidender Bedeutung (van den Heuvel-Eibrink et al. 2015). Ein solcher Marker könnte Zugewinn von 1q für die Gruppe der Nephroblastome intermediärer Malignität sein (Chagtai et al. 2016). Durch eine solche Klassifikation könnte neben dem histologischen Subtyp, dem lokalen Stadium und dem Ansprechen auf eine präoperative Behandlung die Therapieintensität bei Patienten mit guter Prognose weiter reduziert werden, um damit eine höhere Lebensqualität und weniger Spätfolgen zu erzielen. Andererseits könnte bei Patienten mit einem hohen Rezidivrisiko frühzeitig eine Intensivierung der Therapie eingeleitet werden, um deren Prognose zu verbessern. Bei unilateralen Tumoren muss die Frage nierenerhaltender Operationen prospektiv untersucht werden, die zweifelsohne durch präoperative Therapie häufiger möglich ist, deren Stellenwert aber in Bezug auf die Langzeit-Nierenfunktion umstritten ist.
Literatur
Chagtai T, Zill C, Dainese l, Wegert J, Savola S, Popov S, Mifsud W, Vujanic G, Sebire N, le Bouc Y, Ambros PF, Kager l, o'Sullivan MJ, Blaise A, Bergeron C, Mengelbier l H, Gisselsson D, Kool M, Tytgat GA, van den Heuvel-eibrink MM, Graf N, van Tinteren H, Coulomb A, Gessler M, Williams RD, Pritchard-jones K (2016) Gain of 1q As a Prognostic Biomarker in Wilms Tumors (WTs) Treated With Preoperative Chemotherapy in the International Society of Paediatric Oncology (SIOP) WT 2001 Trial: a SIOP Renal Tumours Biology Consortium Study. J Clin Oncol 34:3195–3203CrossRef
Cost NG, Lubahn JD, Granberg CF, Schlomer BJ, Wickiser JE, Rakheja D, Gargollo PC, Leonard D, Raj GV, Baker LA, Margulis V (2012) Oncologic outcomes of partial versus radical nephrectomy for unilateral Wilms tumor. Pediatr Blood Cancer 58:898–904CrossRef
De Kraker J, Graf N, van Tinteren H, Pein F, Sandstedt B, Godzinski J, Tournade MF (2004) Reduction of postoperative chemotherapy in children with stage I intermediate-risk and anaplastic Wilms’ tumour (SIOP 93-01 trial): a randomised controlled trial. Lancet 364:1229–1235CrossRef
Furtwängler R, Graf N (2018) Nierentumoren. In: Niemeyer C, Eggert A (Hrsg) Pädiatrische Hämatologie und Onkologie. Springer Reference Medizin. Springer, Berlin/Heidelberg
Furtwängler R, Reinhard H, Leuschner I, Schenk JP, Goebel U, Clavier A, Kulozik A, Zoubek A, von Schweinitz D, Graf N, Berthold F, Claviez A, Greiner J, Herold R, Jorch N, Koenig J, Kontny U, Koscielniak E, Kuehne T, Pekrun A, Scheel-Walter H, Wiesel T (2006) Mesoblastic nephroma – A report from the Gesellschaft fur Pädiatrische Onkologie und Hämatologie (GPOH). Cancer 106:2275–2283CrossRef
Furtwängler R, Gooskens SL, van Tinteren H, de Kraker J, Schleiermacher G, Bergeron C, de Camargo B, Acha T, Godzinski J, Sandstedt B, Leuschner I, Vujanic GM, Pieters R, Graf N, van den Heuvel-Eibrink MM (2013) Clear cell sarcomas of the kidney registered on International Society of Pediatric Oncology (SIOP) 93-01 and SIOP 2001 protocols: a report of the SIOP Renal Tumour Study Group. Eur J Cancer 49:3497–3506CrossRef
Furtwängler R, Schmolze M, Graber S, Leuschner I, Amann G, Schenk JP, Niggli F, Kager L, Schweinitz DV, Graf N (2014) Pretreatment for bilateral nephroblastomatosis is an independent risk factor for progressive disease in patients with stage V nephroblastoma. Klin Padiatr 226:175–181CrossRef
Furtwangler R, Kager L, Melchior P, Rube C, Ebinger M, Nourkami-Tutdibi N, Niggli F, Warmann S, Hubertus J, Amman G, Leuschner I, Vokuhl C, Graf N, Fruhwald MC (2018) High-dose treatment for malignant rhabdoid tumor of the kidney: no evidence for improved survival-The Gesellschaft fur Padiatrische Onkologie und Hamatologie (GPOH) experience. Pediatr Blood Cancer 65:e26746.CrossRef
Graf N, Tournade MF, de Kraker J (2000) The role of preoperative chemotherapy in the management of Wilms’ tumor. The SIOP studies. International Society of Pediatric Oncology. Urol clin North Am 27:443–454CrossRef
Graf N, van Tinteren H, Bergeron C, Pein F, van den Heuvel-Eibrink MM, Sandstedt B, Schenk JP, Godzinski J, Oldenburger F, Furtwängler R, de Kraker J (2012) Characteristics and outcome of stage II and III non-anaplastic Wilms’ tumour treated according to the SIOP trial and study 93-01. Eur J Cancer 48:3240–3248CrossRef
Haecker FM, Von Schweinitz D, Harms D, Buerger D, Graf N (2003) Partial nephrectomy for unilateral Wilms tumor: results of study SIOP 93-01/GPOH. J Urol 170:939–942. discussion 943-4CrossRef
Heuvel-Eibrink MM van den, van Tinteren H, Bergeron C, Coulomb-L'hermine A, de Camargo B, Leuschner I, Sandstedt B, Acha T, Godzinski J, Oldenburger F, Gooskens SL de Kraker J, Vujanic GM, Pritchard-Jones K, Graf N (2015) Outcome of localised blastemal-type Wilms tumour patients treated according to intensified treatment in the SIOP WT 2001 protocol, a report of the SIOP Renal Tumour Study Group (SIOP-RTSG). Eur J Cancer, 51:498–506
Heuvel-Eibrink MM, van den Hol JA, Pritchard-Jones K, van Tinteren H, Furtwangler R, Verschuur AC, Vujanic GM, Leuschner I, Brok J, Rube C, Smets AM, Janssens GO, Godzinski J, Ramirez-Villar GL, de Camargo B, Segers H, Collini P, Gessler M, Bergeron C, Spreafico F, Graf N (2017) Position paper: Rationale for the treatment of Wilms tumour in the UMBRELLA SIOP-RTSG 2016 protocol. Nat Rev Urol, 14:743–752CrossRef
Lemerle J, Voute PA, Tournade MF, Delemarre JF, Jereb B, Ahstrom L, Flamant R, Gerard-Marchant R (1976) Preoperative versus postoperative radiotherapy, single versus multiple courses of actinomycin D, in the treatment of Wilms’ tumor. Preliminary results of a controlled clinical trial conducted by the International Society of Paediatric Oncology (S.I.O.P.). Cancer 38:647–654CrossRef
Lemerle J, Voute PA, Tournade MF, Rodary C, Delemarre JF, Sarrazin D, Burgers JM, Sandstedt B, Mildenberger H, Carli M (1983) Effectiveness of preoperative chemotherapy in Wilms’ tumor: results of an International Society of Paediatric Oncology (SIOP) clinical trial. J clin oncol 1:604–609CrossRef
Pritchard-Jones K, Bergeron C, de Camargo B, van den Heuvel-Eibrink MM, Acha T, Godzinski J, Oldenburger F, Boccon-Gibod L, Leuschner I, Vujanic G, Sandstedt B, de Kraker J, van Tinteren H, Graf N, Group, S. R. T. S (2015) Omission of doxorubicin from the treatment of stage II-III, intermediate-risk Wilms’ tumour (SIOP WT 2001): an open-label, non-inferiority, randomised controlled trial. Lancet 386:1156–1164CrossRef
Reinhard H, Semler O, Bürger D, Bode U, Flentje M, Göbel U, Gutjahr P, Leuschner I, Maass E, Niggli F, Scheel-Walter HG, Stöckle M, Thüroff JW, Tröger J, Weirich A, von Schweinitz D, Zoubek A, Graf N (2004) Results of the SIOP 93-01/GPOH trial and study for the treatment of patients with unilateral nonmetastatic wilms tumor. Klin Padiatr 216:132–140CrossRef
Royer-Pokora B (2013) Genetics of pediatric renal tumors. Pediatr Nephrol 28:13–23CrossRef
Schenk JP, Schrader C, Zieger B, Furtwangler R, Leuschner I, Ley S, Graf N, Troeger J (2006) Reference radiology in nephroblastoma: accuracy and relevance for preoperative chemotherapy. RoFo : Fortschritte auf dem Gebiete der Rontgenstrahlen und der Nuklearmedizin 178:38–45CrossRef
Tournade MF, Com-Nougué C, de Kraker J, Ludwig R, Rey A, Burgers JMB, Sandstedt B, Godzinski J, Carli M, Potter R, Zucker JM (2001) Optimal duration of preoperative therapy in unilateral and nonmetastatic Wilms’ tumor in children older than 6 months: results of the Ninth International Society of Pediatric Oncology Wilms’ Tumor Trial and Study. J Clin Oncol 19:488–500CrossRef
Verschuur A, van Tinteren H, Graf N, Bergeron C, Sandstedt B, de Kraker J (2012) Treatment of pulmonary metastases in children with stage IV nephroblastoma with risk-based use of pulmonary radiotherapy. J Clin Oncol 30:3533–3539CrossRef
Vujanic GM, Gessler M, Ooms A, Collini P, Coulomb-L'hermine A, d'Hooghe E, de Krijger RR, Perotti D, Pritchard-Jones K, Vokuhl C, van den Heuvel-Eibrink MM, Graf N, International Society of Paediatric Oncology-Renal Tumour Study Group (2018) The UMBRELLA SIOP-RTSG 2016 Wilms tumour pathology and molecular biology protocol. Nat Rev Urol 15:693–701CrossRef
Weirich A, Ludwig R, Graf N, Abel U, Leuschner I, Vujanic GM, Mehls O, Boos J, Beck J, Royer-Pokora B, Voute PA (2004) Survival in nephroblastoma treated according to the trial and study SIOP-9/GPOH with respect to relapse and morbidity. Ann Oncol 15:808–820CrossRef
Zhuge Y, Cheung MC, Yang R, Koniaris LG, Neville HL, Sola JE (2011) Improved survival with lymph node sampling in Wilms tumor. J Surg Res 167:e199–e203CrossRef