Neuroblastom

Das Neuroblastom ist der häufigste extrakranielle solide Tumor des Kindesalters. Es umfasst etwa 10 % aller kindlichen Krebserkrankungen. Seine Inzidenz beträgt 1,1 Erkrankungen auf 100.000 Kinder unter 15 Jahren. 40 % aller Patienten werden im Säuglingsalter diagnostiziert, bis zum Ende des 5. Lebensjahres sind es 90 %. Autopsiestudien an Embryonen im 1. Trimenon zeigten, dass bei 1/200 Fällen ein klinisch inapparentes „Neuroblastoma in situ“ gefunden wird (Beckwith und Perrin 1963). Auch Screeninguntersuchungen auf Katecholamine im Urin bei 6 und 12 Monate alten Kindern in Japan, England, Frankreich, Kanada und Deutschland ergaben eine 2–3-mal höhere Inzidenz verglichen mit klinisch manifest an Neuroblastomen erkrankten Gleichaltrigen (Schilling et al. 2002). Solche Befunde sind nur durch Spontanregression subklinischer Neuroblastome zu erklären.

Einige Neuroblastompatienten weisen eine genetische Prädisposition zu der Erkrankung auf (Maris 2010). Eine positive Familienanamnese lässt sich in 1–2 % neu diagnostizierter Fälle finden. Die Vererbung erfolgt autosomal-dominant mit einer Penetranz von 65–70 %. Durch genomweite Analysen betroffener Familien konnten aktivierende Mutationen der anaplastischen Lymphomkinase (ALK) in der Keimbahn der meisten Patienten mit hereditären Tumoren nachgewiesen werden (Maris 2010; Carpenter und Mossé 2012). In großen genomweiten Assoziationsstudien konnten zudem SNP-Variationen in verschiedenen Genen nachgewiesen werden, die für sporadische Neuroblastome prädisponieren (u. a. BARD1,LMO1, DUSP12, DDX4, HACE1 und LIN28B; Review: Schleiermacher 2014).

Etwa die Hälfte aller Patienten zeigt bei Diagnosestellung bereits hämatogene Metastasen. 40 % aller Patienten haben ein INSS Stadium 4, 10 % ein INSS Stadium 4S (Tab. 1).

Obwohl bei Neuroblastomen zahlreiche somatische Genveränderungen beschrieben sind, sind die genauen tumorauslösenden Ereignisse bislang weitgehend unbekannt. Jüngere Untersuchungen deuten darauf hin, dass Mutationen, die zur Aktivierung von Telomerstabilisierungsmechanismen führen, eine wesentliche Rolle in der Pathogenese des Neuroblastoms spielen (Peifer et al. 2015). Der überwiegenden Mehrheit der Neuroblastome liegen spontane, somatische Genveränderungen ohne Keimbahnmutationen zugrunde. Frühe Karyotypanalysen zeigten bereits eine Aneuploidie der Neuroblastome mit Amplifikationen, unbalancierten Translokationen sowie chromosomalen Zugewinnen und Verlusten. Die wichtigsten Faktoren der molekularen Pathogenese sind die Amplifikation des MYCN Onkogens, Mutationen der anaplastischen Lymphomkinase (ALK), TERT Rearrangements, ATRX Mutationen, Deletionen der chromosomalen Bereiche 1p36 und 11q14-23 und Störungen in verschiedenen Signalwegen (z. B. RAS/MAPK, p53, Neurotrophinrezeptoren).

Jahrelang wurde das 1993 von Brodeur eingeführte International Neuroblastoma Staging System (INSS) (Tab. 30.1) als Standard verwendet. Das INSS basiert auf klinischen und radiologischen Untersuchungsergebnissen in Kombination mit chirurgischen und histologischen Kriterien, Da diese Stadieneinteilung jedoch vom Ausmaß der Tumorresektion und damit vom individuellen Vorgehen des Chirurgen abhängig ist, hat die Internationale Neuroblastoma Risk Group (INRG) 2009 ein neues Stagingsystem INRGSS (Tab. 1) entwickelt, das anstelle des chirurgischen Ergebnisses radiologische Risikofaktoren definiert. Diese Risikofaktoren dienen als ein Maß für die mögliche chirurgische Resektabilität.

Das Neuroblastom sollte heute nach der 1999 publizierten Internationalen Neuroblastomklassifikation (International Neuroblastoma Pathology Classification; INPC) klassifiziert werden (Shimada et al. 1999). In dieser Klassifikation wird die vertraute Terminologiemit den prognostisch aussagekräftigsten morphologischen Merkmalen verbunden. Neuroblastome enthalten 2 Zelltypen, Neuroblasten und Schwann-Zellen. Typische undifferenzierte Neuroblasten sind kleine blaue rundkernige Zellen, die rein morphologisch von Lymphomen oder Weichteilsarkomen nur schwer abgrenzbar sind.

Die Ausbildung von Rosetten, von Stroma und die ganglionäre Differenzierung von Neuroblasten gehen in die morphologische Klassifizierung ein. Schwann-Zellen werden nur in ausreifenden Tumoren beobachtet; es wird angenommen, dass Schwann-Zellen nicht zum malignen Klon gehören, sondern reaktiv in den Tumor rekrutiert werden und die Differenzierung unterhalten (Ambros et al. 1996).

Ein Neuroblastom kann histologisch heterogene Areale enthalten. Dieser histologischen Heterogenität entspricht auch eine genetische. Daher ist eine fachkundige Aufarbeitung des kompletten Resektats gerade bei Neuroblastomen von entscheidender Bedeutung (Ambros und Ambros 2001).

Ein relevanter Knochenmarkbefall ist zytologisch leicht an dem typischen Tumorzellhaufen zu erkennen; geringgradige Infiltrationen können über Antikörper mittels Immunfluoreszenz sichtbar gemacht werden.

Im Mainzer Kindertumorregister ist dokumentiert, dass die Langzeit – Überlebensrate von Kindern mit Neuroblastomen in den letzten 35 Jahren kontinuierlich von etwa 42 % im Jahr 1980 auf etwa 76 % im Jahr 2016 verbessert werden konnte (Jahresbericht Kinderkrebsregister 2017). Die wichtigsten prognostischen Faktoren sind Alter, Erkrankungsstadium und Amplifikation des Onkogens MYCN.

Viele biologische Eigenschaften von Neuroblastomen wurden auf ihre prognostische Bedeutung hin analysiert.

Daher wird die MYCN-Kopienzahl bei jedem Patienten mit Neuroblastom routinemäßig aus der Biopsie bestimmt. Eine >4-fache Amplifikation gilt weltweit als Biomarker für eine schlechte Prognose. Kinder mit Tumoren, die diese Eigenschaft zeigen, werden seit Jahrzehnten als Hochrisikopatienten klassifiziert, unabhängig von Alter, Stadium oder sonstigen prognostisch relevanten Merkmalen (Seeger et al. 1985; Brodeur et al. 1984). Bei Hochrisiko-Neuroblastomen werden zudem häufig Translokationen des Gens Telomerase Reverse Transkriptase (TERT) und inaktivierende Mutationen des Gens ATRX gefunden (Peifer et al. 2015; Valentijn et al. 2015).

Auch Genverluste an Chromosom 1p und 11q werden häufig gefunden und sind mit schlechter Prognose assoziiert Als unabhängiger Marker für ein erhöhtes Rezidivrisiko eignet sich die 11q-Deletion insbesondere gut für die prognostische Unterscheidung von Neuroblastomen mit MYCN-Einzelkopie. Aktivierende Mutationen der anaplastischen Lymphomkinase (ALK) treten nicht nur als Keimbahnmutationen, sondern auch in 8–14 % der sporadischen Tumoren auf (Maris 2010; Schleiermacher et al. 2014; Schulte et al. 2011). Insbesondere im Zusammenspiel mit der MYCN-Amplifikation charakterisieren aktivierende ALK-Mutationen sehr aggressive Neuroblastomzellen und werden in der Rezidivsituation vermehrt nachgewiesen.

Operative Verfahren sind für Patienten mit Neuroblastom von entscheidender Bedeutung. Die Chirurgie spielt sowohl für die Diagnose als auch für die Therapie des Neuroblastoms eine wichtige Rolle. Initial dient sie der Diagnosestellung durch eine offene Biopsie des Primärtumors und ggf. regional befallener Lymphknoten oder durch komplette Resektion des Tumors, falls dies risikoarm ohne Gefährdung vitaler Strukturen möglich ist. Die «Second-look-Chirurgie« bleibt Hochrisikopatienten vorbehalten. Biopsien zum Zeitpunkt eines Rezidivs haben im Zeitalter molekularer Diagnostik und Therapie eine wichtige Bedeutung erlangt und sollten zum Standard werden. Die primären und sekundären Resektionsmöglichkeiten sollten in Abhängigkeit von der Tumorlokalisation, Mobilität, Bezug zu großen Gefäßen und Nerven sowie Präsenz von Fernmetastasen und Heilungsaussicht individuell reflektiert werden. Angesicht der Effizienz der Polychemotherapie sollte eine Opferung vitaler Strukturen zum Zeitpunkt der Diagnosestellung unbedingt vermieden werden. Falls möglich, sollten regionale Lymphknoten entfernt oder einer Biopsie zugeführt werden. Es gibt keinen Grund für Leberbiopsien zum Nachweis okkulter Metastasen.

Bei lokalisierten Tumoren hat die Ausdehnung der chirurgischen Resektion teilweise einen Einfluss über das Gesamtüberleben der Patienten. Heroische und risikoreiche Operationstechniken sind auf Grund der möglichen Spontanregression von postoperativen Resten und der Effektivität einer postoperativen Chemotherapie dennoch nicht gerechtfertigt und sollten unbedingt unterlassen werden. Bei Säuglingen besteht ein besonders hohes operatives Risiko bei gleichzeitig sehr guter Prognose, so dass radikale chirurgische Ansätze insbesondere bei diesen Patienten unterbleiben sollten. Eine Sonderform in dieser Patientengruppe stellt allerdings eine ausgedehnte Hepatomegalie mit erhöhtem intraabdominalen Druck und respiratorischer Insuffizienz dar. Bei diesen Patienten kann eine entlastende Operation mit sekundärem Bauchdeckenverschluss und vorübergehendem Einsatz eines Goretex-Patches lebensrettend sein. Der „Wait-and-see-Ansatz“ für Niedrigrisikopatienten wird zukünftig bei allen Studiengruppen um einen Biopsieverzicht bei kleinen Nebennierentumoren der Perinatalperiode erweitert. Diese Niedrigrisikopatienten sollen in Zukunft ohne Biopsie nur regelmäßig sonografisch untersucht werden. Der Anteil der Neuroblastome mit MYCN-Amplifikation ist in dieser Gruppe besonders klein.

Beim INSS Stadium 4, d. h. bei hämatogen disseminierter Krankheit, sind Artdiagnostik und biologische Charakterisierung aus dem Knochenmark möglich, wenn dieses >60 % Tumorzellen enthält. Eine operative Biopsie ist dann nicht zwingend erforderlich, sollte aber zur Durchführung einer molekularen Diagnostik erfolgen, wenn dadurch der Patient nicht vital gefährdet wird. Auch im Stadium 4 sind die Anforderungen an die operative Radikalität einzuschränken, weil bei hämatogener Disseminierung das Schicksal des Patienten ohnehin davon abhängt, ob die Fernmetastasen durch Chemotherapie kontrolliert werden können (Berthold et al. 2003). Deshalb sollen auch in dieser Situation ausgedehnte risikoreiche Eingriffe oder die Resektion ganzer Organe, insbesondere die Entfernung einer funktionierenden Niere, unbedingt vermieden werden.

Die Bedeutung einer kompletten im Vergleich zur partiellen Resektion bei Stadium-4-Neuroblastomen wird international allerdings immer noch kontrovers diskutiert. Generell gilt für Stadium 4 Patienten die Empfehlung, initial allenfalls eine risikoarme partielle Tumorresektion durchzuführen und erst nach der intensiven Induktionschemotherapie eine komplette Resektion anzustreben, ohne vitale Strukturen zu gefährden oder eine signifikante postoperative Morbidität zu riskieren, um die postoperative Chemotherapie nicht unnötig zu verzögern. Der Tumor kann in einer Second-look-Operation häufig komplett und risikoarm reseziert werden. In das neue INRG-Staging-System wurden bildgebungsdefinierte chirurgische Risikofaktoren integriert, um das operative Risiko besser einschätzen zu können.

Insbesondere die Gefäße in oder neben einem Neuroblastom erzeugen manchmal intraoperativ durch ungewöhnliche topografische Verhältnisse nicht vorhergesehene Risiken. Dazu tragen entweder langsames Wachstum oder die hohe angiogene Potenz der Tumoren bei. Auch eine gute präoperative Bildgebung verhindert solche intraoperativen Überraschungen nicht. Im Zweifelsfall muss hier zum Abbruch der Operation unter Belassung eines Tumorrests geraten werden.

Neuroblastome im INSS Stadium 4S haben meist ein günstiges biologisches Profil, das zur Regression des Primärtumors und der Metastasen führt. Die Rückbildung kann selbst nach anfänglichem Tumorwachstum spontan eintreten. Zwar ist eine Biopsie wünschenswert, um eine Amplifikation des MYCN-Onkogens auszuschließen, aber postoperative Langzeitfolgen müssen wegen der günstigen Prognose ganz besonders vermieden werden. In einer amerikanischen Studie konnte zwischen den Überlebensraten von Säuglingen mit INSS Stadium 4S mit bzw. ohne Operation des Primärtumors kein Unterschied festgestellt werden (Nickerson et al. 2000).

Die Chemotherapie ist die wichtigste Therapiemodalität für Neuroblastompatienten mit intermediärem und hohem Risiko. Bei niedrigem Risiko bleibt sie auf Fälle mit symptomatischer Gefährdung vitaler Organe beschränkt. Die Aktivität von Alkylanzien (Cyclophosphamid, Ifosfamid, Dacarbacin), Anthrazyklinen, Platinanaloga, Epipodophyllotoxinen und Camptothecinen konnte in zahlreichen Phase-II- und -III-Studien belegt werden. Topotecan und Irinotecan in Kombination mit Cyclophosphamid oder Temozolomid zeigen vor allem in der Rezidivsituation noch eine gewisse Wirkung.

Nach der Induktionschemotherapie besteht heute das Konzept der Konsolidierung darin, mit Hilfe einer autologen Stammzelltransplantation Therapiekonzepte zu entwickeln, bei denen wirksame Substanzen mit hauptsächlich knochenmarktoxischen Nebenwirkungen in ihrer Dosis deutlich gesteigert werden.

Eine Verbesserung der Prognose durch diese Hochdosistherapie mit nachfolgender Stammzelltransplantation konnte in bisher 3 randomisierten Studien gezeigt werden (Berthold et al. 2005; Matthay et al. 2009; Matthay et al. 1999; Pritchard et al. 2005, S. 155). In einer europäischen Studie zeigten Pinkerton et al. (1987), dass die 10-Jahres-Überlebensrate nach hochdosiertem Melphalan signifikant besser war als ohne diese Hochdosistherapie. Die amerikanische Children’s Cancer-Study Group berichtete 1995 über den prognostischen Einfluss der Hochdosistherapie mit Cyclophosphamid, Etoposid, Melphalan und Ganzkörperbestrahlung im Vergleich mit 3 zusätzlichen konventionell dosierten Chemotherapiezyklen. Das Überleben war im Megatherapiearm mit 34 % signifikant besser als im Chemotherapiearm (18 %; Matthay et al. 1999). Die deutsche Neuroblastom-Studiengruppe schließlich untersuchte den Unterschied im ereignisfreien Überleben nach 3 Jahren zwischen einer hochdosierten Chemotherapie mit Melphalan, Etoposid und Carboplatin und nachfolgender autologer Stammzelltransplantation versus orale Erhaltungstherapie mit Cyclophosphamid. Die Patienten mit der Hochdosistherapie zeigen mit 47 % einen mäßigen, aber signifikanten Überlebensvorteil gegenüber denjenigen mit oraler Erhaltungstherapie (31 %; Berthold et al. 2005).

Die verschiedenen Zytostatikakombinationen, die zu einer Hochdosistherapie genutzt wurden, konnten auch mit Hilfe des Sammelregisters der EBMT (European Group for Blood and Marrow Transplantation) verglichen werden. Busulfan und Melphalan zeigten die vielversprechendsten Ergebnisse und dieser der Überlebensvorteil konnte in einer europäischen randomisierten Studie im Vergleich zum mit Carboplatin/Etoposid/Melphalan Regime bestätigt werden (Ladenstein et al. 2017). Als aktuell wirksamste Hochdosistherapie gilt daher heute international die Kombination von Busulfan und Melphalan. Eine Ganzkörperbestrahlung (TBI) mit 8–12 Gy wurde im Rahmen myeloablativer Konditionierung und autologer Stammzelltransplantation evaluiert. Angesichts der zu erwartenden Spätfolgen bei jungen Kindern hat sich diese Konditionierung bislang nicht durchgesetzt.

Die Therapieletalität der Hochdosistherapie liegt heute generell unter 5 %.

Wegen des Nachweises von Tumorzellen auch im autolog gewonnenen Stammzellpräparat wurden verschiedene Reinigungsverfahren („purging“) evaluiert. Methodisch lässt sich der Anteil von Tumorzellen im Stammzellprodukt mit Erfolg minimieren. Es konnte jedoch bisher in keiner Studie ein prognostischer Vorteil durch den Einsatz dieser Purging-Verfahren demonstriert werden (Garaventa et al. 1993). In den meisten Studien werden derzeit Stammzellen benutzt, die durch Anreicherung der CD34-positiven Progenitorzellen aufgereinigt sind. Die amerikanische Studiengruppe konnte durch Purging-Negativselektion von Tumorzellen aus peripheren Blutstammzellen keinen Überlebensvorteil nachweisen (Kreissman et al. 2013)

In Deutschland gilt die CD34 Positivselektion als Standard und wird auch bis auf Weiteres empfohlen. Der Einsatz allogener Stammzellen in der Primärtherapie hat wegen der zusätzlichen Komplikationen durch Graft-versus-Host-Disease (GvHD) bislang eher zu schlechterem ereignisfreiem Überleben für die Patienten geführt, sodass die allogene Transplantation derzeit für Neuroblastompatienten in der Rezidivsituation reserviert ist.

Das Neuroblastom ist ein strahlensensibler Tumor, weil seine Zellen eine geringe Reparaturkapazität nach Strahlenschädigung aufweisen (Deacon et al. 1985). Die Vorteile der Radiotherapie müssen immer gegen die möglichen Spätfolgen wie unter anderen das Auftreten von Zweittumoren und vermindertes Wachstum abgewogen werden.

Bei Kindern mit INSS Stadium 4 führt gemäß retrospektiven Auswertungen die intensivierte Lokalbestrahlung (36–40 Gy) von vitalem Resttumorgewebe – kenntlich an aktiver Aufnahme von mIBG – zu einer Verbesserung des Gesamtüberlebens. Eine intensivierte Lokalbestrahlung kann also die prognostisch ungünstigen Auswirkungen eines postoperativen Resttumors kompensieren.

Die Strahlentherapie ist zudem ein geeignetes Mittel bei Palliativpatienten, um schon mit geringen Dosen eine gute Symptomkontrolle zu erreichen.

Wie schon Kap. „Nephroblastom“ (Abschn. 3) erwähnt, ist Benzylguanidin eine Substanz, die in allen vom sympathischen Nervensystem abgeleiteten Tumoren gespeichert wird. Mit ¹³¹Iod gekoppelt kann es bei Patienten mit refraktärem Neuroblastom oder Neuroblastomrezidiv für eine nuklearmedizinische Therapie genutzt werden, die ausgesprochen tumorselektiv ist. Leider erreicht man mit dieser Substanz auf Einzelzellniveau keine tumoriziden Strahlendosen. Deshalb ist die mIBG-Therapie am effektivsten bei makroskopischem Tumor, hingegen ungeeignet zur Kontrolle von minimaler Restkrankheit. mIBG ist in manchen palliativen Situationen eine nebenwirkungsarme, wirksame Therapieoption. Einzelne Untersucher setzen es auch im Rahmen von Hochdosiskonzepten oder als Monosubstanz zur primären Tumorverkleinerung vor Resektion des Primärtumors ein.

Der monoklonale Antikärper ch14.18, gerichtet gegen das Disialogangliosid GD2 auf der Oberfläche von Neuroblastomzellen, ist in vitro wirksam gegen Neuroblastomzellen (Schulz et al. 1984). Verschiedene murine and chimerische anti-GD2 Antikörper wurden in klinischen Studien untersucht. Die randomisierte Studie der amerikanischen Childrenʼ Oncology Group ergab einen signifikanten Überlebensvorteil für die Patientengruppe, welche mit dem Anti-GD2 Antikörper Dinutuximab plus Interleukin-2 plus GM-CSF behandelt worden war (Yu et al. 2010). In der randomisierten europäischen SIOPEN Studie konnte kein Vorteil der Kombination von Interleukin-2 mit dem anti-GD2 Antikörper ch14.18/CHO (Dinutuximab beta) im Vergleich zum Antiköper alleine nachgewiesen werden (Ladenstein et al. 2016) Auf der Basis dieser internationalen Daten empfiehlt die Deutsche Neuroblastom Studiengruppe für Hochrisikopatienten nach der Hochdosistherapie die Behandlung mit 5 Zyklen Dinutuximab Beta (Qarziba) alleine.

Bei Patienten mit Hochrisikoneuroblastom führte der Einsatz von Retinsäure nicht zu einer Lebensverlängerung und wird daher aktuell nicht mehr empfohlen. Die Gabe von Retinolsäure wird aber in zukünftigen klinischen Studien erneut geprüft werden.