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Uroonkologie
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Verfasst von:
Jan-Friedrich Jokisch, Alexander Karl, Gerd Lümmen, Christian Stief und Herbert Rübben
Publiziert am: 11.09.2019

Nicht muskelinvasives Harnblasenkarzinom: Therapie

Das nicht-muskelinvasive Harnblasenkarzinom umfasst 85 % aller Blasentumore und manifestiert sich bei der Erstdiagnose in 90 % als low-grade Tumor. Als Therapie gilt die transurethrale Resektion der Blase. Die Zuhilfenahme der photodynamischen Diagnostik bringt diagnostischen und therapeutischen Mehrwert. Auch das Narrow Band Imaging stellt ein optisches Verfahren dar, welches bessere Tumordetektionsraten verspricht. Adjuvante intravesikale Instillationstherapien in Form von lokaler Chemotherapie oder Immuntherapie können das Rezidivrisiko signifikant verringern. Eine Instillationstehrapie sollte rsikoadaptiert nach den EORTC-Kriterien und stets in voller Dosis und nach empfohlenen Applikations-Regimen erfolgen. Die Kombination von Chemotherapie mit lokaler Hyperthermie scheinen sich vorteilig auf eine relative Risikoreduktion auszuwirken. Auch der elektromotive Transport von intravesikaler Chemotherapie stellt eine vielversprechendes Therapieverfahren dar. Bei Vorliegen von Hochrisiko-Tumoren und oder Therapieversagen von Instillationstherapien sollte eine radikale Zystektomie frühzeitig empfohlen werden.

Zusammenfassung

In der Behandlung des oberflächlichen Harnblasenkarzinoms wird eintumorfreies Überleben, möglichst unter Erhalt einer funktionsfähigen Harnblase, angestrebt. Die Therapiekonzepte sind abhängig vom Tumorstadium und dem Differenzierungsgrad des Tumors, die zusammengenommen die Progressions- und Rezidivwahrscheinlichkeit des Tumors bedingen.
Das oberflächliche Harnblasenkarzinom macht ca. 85 % aller Blasentumoren aus. Hiervon weisen 80–90 % aller Patienten histologisch bei Erstdiagnose ein Low-grade-Urothelkarzinom auf. 10 % aller Patienten mit oberflächlichem Urothelkarzinom zeigen einen High-grade-Malignom.
Die Primärtherapie stellt die TUR dar. Bei Verdacht auf inkomplette Resektion, High-grade-Tumor oder T1-Tumor ist eine Re-TUR nach 2–6 Wochen zu empfehlen. Die Verwendung der photodynamische Diagnostik und Resektion sollte bei multifokalen und/oder High-grade-Tumoren in der Vorgeschichte sowie und/oder Verdacht auf CIS durchgeführt werden.
Bei Patienten mit einem kleinen simgulärem papillären nicht muskelinvasiven Low-grade-Tumor, sowie einer intakten Blasenwand, sollte leidglich eine zeitnahe postoperative Frühinstillation mit 40 mg Mitomycin durchgeführt werden.
Bei Vorliegen von multiplen und/oder großen sowie frührezidivierenden nicht-invasiven Low-grade-Tumoren können sowohl Mitomycin C oder BCG als adjuvante Erhaltungstherapie über ein Jahr empfohlen werden.
Bei Vorliegen eines Hochrisiko-Profils für High-grade-Malignome und/oder BCG-Versagen bei High-grade Tumoren kann die Frühzystektomie empfohlen werden.
Transurethrale Tumrorresekion (TUR)

Indikationen

Die Indikation zur TUR besteht beim Primärtumor und beim Tumorrezidiv einerseits als kurativer Ansatz und andererseits in der Bestimmung des lokalen Tumorstadiums. Bei der TUR sollte möglichst eine in toto Resektion erfolgen. Bei fraktionierter TUR sollte Detrusormuskulatur erfasst werden. Hierbei kann eine separate Aufarbeitung von Tumorrand und Tumorgrund erfolgen. Hierbei kann die Resektion mit einer mono- oder bipolaren Schlinge erfolgen. Ist die Frühzystektomie nicht indiziert soll eine Nachresektion nach 2–6 Wochen bei inkompletter primärer TUR, bei pT1-Tumoren, bei High-grade-Tumoren (Ausnahme primäres CIS) und bei dem Fehlen von Detrusormuskulatur in der TUR(ausgenommen eindeutige PUNLMP-Befunde und pTa low-grade). (Sivalingam et al. 2005; Vianello et al. 2011) Die Nachresektion sollte das primäre Resektionsareal und alle suspekten Areale umfassen.

Therapieresultate

Die Therapieresultate einer alleinigen TUR lassen Unterschiede im Hinblick auf die 5-Jahres-Überlebensrate, Metastasierungs-, Progressions- und Rezidivrate in Abhängigkeit von Infiltrationstiefe und Differenzierungsgrad des Tumors erkennen (Tab. 1, 2 und 3). Trotz der 2004 geänderten WHO-Klasssifikation zur Tumordifferenzierung beruht die Mehrzahl der klinischen Studien zum oberflächlichen Blasenkarzinom auf der WHO-Klassifikation von 1973. Aus diesem Grund wird im gesamten Kapitel neben der neuen Klassifikation auch die alte Klassifikation mit aufgeführt.
Tab. 1
Korrigierte 5-Jahres-Überlebensraten und Progression von Patienten mit primären oberflächlichen Blasenkarzinomen in Abhängigkeit von Infiltrationstiefe und Differenzierungsgrad nach TUR (WHO-Klassifikation 1973)
Stadium
Patienten (n)
5-Jahres-Überlebensrate (%)
Progression (%)
pTa G1–2
1685
96
4,1
pT1 G1–2
596
81
18,8
pT1 G3
437
64
31,4
Tab. 2
Korrigierte 5-Jahres-Überlebensrate von Patienten mit oberflächlichen Harnblasenkarzinomen (pTa/pT1) in Abhängigkeit von der Tumorprogression (WHO-Klassifikation 1973)
Stadium
Patienten (n)
5-Jahres-Überlebensrate (%)
  
Progression
  
Ja
Nein
pTa G1–2
1685
93
95
pT1 G1–2
485
79
83
pT1 G3
365
39
68
Tab. 3
Korrigierte 5-Jahres-Überlebensrate von Patienten mit oberflächlichem Harnblasenkarzinom in Abhängigkeit von der Rezidivhäufigkeit (WHO-Klassifikation 1973)
Stadium
Patienten (n)
5-Jahres-Überlebensrate (%)
  
Rezidiv
  
Ja
Nein
pTa G1–2
1685
94
94
pT1 G1–2
485
80
81
pT1 G3
365
53
73
Patienten mit nicht-muskelinvasiven Blasentumoren stellen kein einheitliches Kollektiv dar, sondern weisen in Abhängigkeit von Infiltrationstiefe und Differenzierungsgrad des Tumors eine deutlich unterschiedliche Prognose auf. Die korrigierten Überlebensraten der Patienten mit nichtinvasiven oder gut- bis mittelgradig differenzierten Tumoren (Ta G1–2, T1 G1–2) liegen 5 Jahre nach TUR zwischen 81 und 96 %. Eine ungünstigere Prognose zeigen Patienten mit T1 G3-Karzinomen (Tab. 1) (Ergebnisse entsprechend der Tumorgradeinteilung G1–3 nach der WHO-Klassifikation von 1973).
Bei der Mehrzahl der pTa G1 Tumore entwickelt sich eine Metastasierung nicht primär, sondern ist Folge einer lokalen Tumorprogression. Das zentrale Problem dieser Patientengruppe ist das progrediente Rezidiv, das nach alleiniger TUR bei 4 % liegt. Nach neuer WHO-Klassifikation aus dem Jahr 2004 entspricht der überwiegende Anteil der ehemaligen Ta G1-Tumoren einem sogenannten PUNLMP („papillary urothelial neoplasm of low malignant potential“), und nur ein geringer Anteil entspricht einem Low-grade-Tumor. Die Tumoren mit ehemaligem G2-Grading entfallen auf die neue Gruppe der Low-grade-Tumoren, und nur ein geringer Anteil der ehemaligen G2-Tumoren entspricht nach neuer Klassifikation einem High-grade-Tumor (Sauter et al. 2004; Burger et al. 2008; Pan et al. 2010). Bei ehemaligen T1 G1–2-Tumoren steigt die Rate der progredienten Rezidive auf 19 % (Tab. 1).
Mit Ausnahme der Patienten mit einem Ta G1–2-Tumor verschlechtert das Auftreten eines Rezidivs und/oder einer Progression des Tumors die Prognose der Patienten, vor allem in der Gruppe der T1 G3-Tumoren (Tab. 2 und 3). Im Rahmen des Harnwegstumorregisters Essen ist der Langzeitverlauf nach alleiniger TUR von T1 G3-Harnblasenkarzinomen dokumentiert. Die Überlebenskurve der Abb. 1 zeigt, dass nach 3 Jahren 40 % der Patienten verstorben sind. Dies bedeutet, dass sich das Schicksal der Patienten innerhalb der ersten 2–3 Jahre nach Diagnosestellung entscheidet (Abb. 1).
Stratifiziert man die Therapieergebnisse nach den verschiedenen Altersgruppen, so finden sich keine signifikanten Unterschiede. Bei der höheren Lebenserwartung jüngerer Patienten (≤60 Jahre) muss das Risiko einer tumorbedingen Todesrate von mehr als 30 % besonders kritisch bewertet werden.

Indikation zur Re-TUR

In der Vergangenheit haben zahlreiche Studien hohe Anteile an Residualtumor nach TUR gezeigt (Klan et al. 1991) wiesen Resttumor von 19–76 % auf; meist waren die Residuen in den alten Resektionsareal beschrieben. Zusätzlich weist die Nachresektion ein signifikantes upstaging auf (Vianello et al. 2011). Für T1-Tumore konnte in 2–28 % ein Stadienshift hin zu einer Muskelinvasion in 2–28 % der Fälle beobachtet werden (Miladi et al. 2003).
Ein signifikanter Vorteil für Patienten bezogen auf das rezidivfreie, progressionsfrie und das tumorspezifische Überleben konnte in mehreren Studien nachgewiesen werden (Divrik et al. 2010).
Das Fehlen von Detrusormuskulatur im Primärpräparat ist signifikant positiv mit einer höheren Rate an Residualtumoren und Frührezidiven assoziiert (Mariappan et al. 2010). Daraus resultiert die Empfehlung einer Nachresektion bei fehlendem Muskelgewebe, ausgenommen pTa low grade.

Prognosefaktoren für Rezidiv und Progression der Erkrankung nach TUR

Zur Einschätzung der Rezidiv- und Progressionswahrscheinlichkeit nach TUR eines oberflächlichen Blasenkarzinoms hat die EORTC ein Punktesystem mit Risikotabelle an Hand von 2596 Patienten mit Ta/T1-Tumoren, die in insgesamt 7 Studien behandelt wurden, entwickelt. Das Punktesystem orientiert sich an den 6 klinischen und pathologischen Faktoren mit dem jeweils höchsten Signifikanzwert (Tab. 4):
  • Anzahl der Tumoren (singulär, 2–7 oder >8),
  • Tumordurchmesser (<3 cm oder ≥3 cm),
  • Rezidivrate in einem definiertem Zeitraum (≤1 Rezidiv/Jahr, >1 Rezidiv/Jahr),
  • T-Stadium (Ta,T1),
  • begleitendes CIS,
  • Tumorgrad (G1–3 nach WHO 1973).
Tab. 4
Gewichtung von Prognosefaktoren zur Kalkulation eines Rezidiv- und Prognosescores (Sylvester et al. 2006)
Faktor
Rezidiv
Progression
Anzahl der Tumoren
Einzelner
0
0
2–7
3
3
≥8
6
3
Tumordurchmesser
<3 cm
0
0
≥3 cm
3
3
Rezidivrate
Primär
0
0
≤1 Rezidiv/Jahr
2
2
>1 Rezidiv/Jahr
4
2
Kategorie
Ta
0
0
T1
1
4
Begleitendes CIS
Nein
0
0
Ja
1
6
Tumorgrad (WHO 1973)
G1
0
0
G2
1
0
G3
2
5
Gesasmtscore
0–17
0–23
Die Anzahl der Punkte ermöglicht eine Risikoabschätzung für die Wahrscheinlichkeit eines Rezidives bzw. einer Progression nach 1 und 5 Jahren und teilt die Patienten in niedrig, intermediär und hoch Risikogruppen ein (Sylvester et al. 2006). Die EORTC gibt eine Rezidivwahrscheinlichkeit für den Zeitpunkt 5 Jahre nach Erstdiagnose bei nicht muskelinvasiven Karzinomen mit 31–78 % an, wobei die Wahrscheinlichkeit für eine Progression bei <1–45 % liegt (Tab. 5 und 6). Das EORTC-Punktsystem ist extern an einem unabhängigen Patientenkollektiv validiert und bestätigt worden (van Rhijn et al. 2010).
Tab. 5
Wahrscheinlichkeit für ein Rezidiv der Erkrankung anhand des Gesamtscores (Sylvester et al. 2006)
Rezidivscore
Rezidivwahrscheinlichkeit nach 1 Jahr
Rezidivwahrscheinlichkeit nach 5 Jahren
Rezidiv-Risikogruppe
 
%
(95 % CI)
%
(95 % CI)
 
0
15
(10–19)
31
(24–37)
niedrig
1–4
24
(21–26)
46
(42–49)
intermediär
5–9
38
(35–41)
62
(58–65)
10–17
61
(55–67)
78
(73–84)
hoch
Tab. 6
Wahrscheinlichkeit für eine Progression der Erkrankung anhand des Gesamtscores (Sylvester et al. 2006)
Progressionsscore
Progressionswahrscheinlichkeit nach 1 Jahr
Progressionswahrscheinlichkeit nach 5 Jahren
Progressions-Risikogruppe
 
%
(95 % CI)
%
(95 % CI)
 
0
0,2
(0–0,7)
0,8
(0–1,7)
niedrig
2–6
1
(0,4–1,6)
6
(5–8)
intermediär
7–13
5
(4–7)
17
(14–20)
hoch
14–23
17
(10–24)
45
(35–55)
Neben den bereits validierten Prognosefaktoren werden noch weitere Prognosefaktoren auf der Basis der histopathologischen Aufarbeitung diskutiert. Hierzu zählt die Invasionstiefe der T1-Tumoren in die Lamina propria. Eine Eindringtiefe oberhalb der Muscularis mucosae der Lamina propria wird als T1a-Stadium und unterhalb der Muscularis mucosae als T1b-Stadium subklassifiziert. In der größten retrospektiven Studie von Faivre d’Arcier et al. (2010) konnte ein prognostischer Wert für die Eindringtiefe belegt werden. Des Weiteren wird eine lymphovaskuläre Invasion bei T1-Tumoren als ungünstiger Prognosefaktor angenommen (Soloway et al. 2007; Cho et al. 2009; Faivre d’Arcier et al. 2010). Die mikropapilläre Variante des Urothelkarzinoms stellt ebenfalls einen Hochrisikotumor mit schlechter Prognose dar (Häufigkeit 0,7 %, immer G3, 5-Jahres-Überlebensrate 25 %) (Soloway et al. 2007).
Ein modifiziertes Bewertungssystem der o. g. EORTC-Klassifizierung wurde durch die CUETO (Club Urologico Espaniol de Tramento Oncologico) unter Einbeziehung der mit BCG-behandelten Patienten erstellt. Aus den CUETO-Risikotabellen ergeben sich daher geringere Wahrscheinlichkeiten für das Progressionsverhalten bei high-risk Tumoren unter BCG (Fernandez-Gomez et al. 2011).
Photodynamische Diagnostik (PDD)
Die Fluoreszenzzystoskopie bzw. photodynamische Diagnostik (PDD) hat mittlerweile eine weite Verbreitung in der Diagnostik von Harnblasentumoren gefunden. Die PDD Hexylaminolävulinat (HAL, Hexvix) führt zu einer höheren Tumordetektionsrate für papilläre Ta-Tumore, CIS und multifokale Tumore (Rink et al. 2013). Eine Meta-Analyse von Burger et al. Wies einer signifikant höhere Detektionsrate von Ta-Tumoren (p < 0,001) und CIS (p < 0,001) im Vergleich zu Weißlicht auf. (Burger et al. 2013) Die TUR unter PDD erhöht die Detektionsrate von CIS um ca. 40 % (O’Brien et al. 2013; Geavlete et al. 2012; Yang 2014). Eine Studie von Stenzl et al. zeigte ebenfalls eine höhere Detektionsrate für Ta- bzw. T1-Tumoren, wobei in 16 % der Fälle mindestens ein Tumor ausschließlich mit Hilfe der PDD detektiert werden konnte (p = 0,001).
Bei einem Follow-up von 9 Monaten lag die Rezidivrate in der PDD-Gruppe mit (47 %) signifikant unter der der Weißlichtgruppe (56 %; p = 0,026) (Stenzl et al. 2010).
Die Abnahme von Rezidivraten für Patienten unter Verwendung von PDD konnte durch mehrer prospektive Studien gezeigt werden. In der Metaanalyse von Burger et al. konnte ein signifikanter Vorteil für die Rezidivrate unter PDD aufgezeigt werden (34,5 vs. 45,5 %, p = 0,006) (Burger et al. 2013).
Dennoch gilt es zu erwähnen, dass zwei prospektive randomisierte Studien keinen positiven Einfluss der PDD auf das Rezidivverhalten belegen konnten. Über ein medianes Follow-up von 24 Monaten ergab sich kein statistisch signifikanter Unterschied bezüglich des rezidivfreien Überlebens für die TUR unter PDD verglichen mit der TUR unter Weißlicht ((45,9 % vs. 37,5 %, p = 0,202). (Gkritsios et al. 2014). O’Brien et al. erzielten 2013 ähnliche Ergebnisse. Eine signifikante Verbesserung der Progressionsrate und des progressionsfreien Überlebens sowie des Gesamtüberlebens oder des tumorspezifischen Überleben konnte bisher nicht bewiesen werden (Yang 2014; Yuan et al. 2013).
Die aktuellen S3-Leitlinien indizieren den Einsatz von PDD für:
  • Multifokale Tumoren
  • Und/oder High-grade Tumore in der Patienten-Historie
  • Und/oder Verdacht auf CIS (z. B. positive Urinzytologie)
Der Einsatz der PDD zur Detektion von CIS ist unbestritten und einer Randombiopsie signifikant überlegen (Jocham et al. 2008).
Bei Vorliegen einer Zystitis, einer kürzlich durchgeführten TUR oder einer Instillationsbehandlung mit BCG in den letzten 3 Monaten kommt es zu einem signifikanten Anstieg von falsch-positiven Ergebnissen unter der PDD (Draga et al. 2010). Dies sollte beim Einsatz berücksichtigt werden.
Narrow Band Imaging (NBI)
Hierbei handelt es sich um ein optisches Verfahren, welches kein Photosensitizer benötigt. Das NBI verwendet hierbei spezifisches Lichtfilter, die eine Verwendung von spezifischem Licht in einer Wellenlänge von 415 nm (blau) und 540 nm (grün), ermöglicht. Die verbesserte Tumordetektionsrate konnte in verschiedenen Metanalysen nachgewiesen werden. (Li et al. 2013; Zheng et al. 2012). Bezogen auf die Anzahl der diagnostizierten Patienten sowohl als auch die Anzahl der detektierten Tumore erwies sich das NBI als vorteilig. Zusammenfassend scheint die Sensitivität für NBI verglichen mit Weißlicht höher zu liegen (94,3 % vs. 84,4 %), bei jedoch geringerer Spezifität für das NBI (84,7 % vs. 87 %). Aus den Metaanalysen ergeben sich keine Unterschiede in der Rezidiv- und Progressionsrate. Naselli et al. konnten in einer prospektiven und randomisierten Studie (n = 148) eine Reduktion der Rezidivhäufigkeit im Vergleich zu Weißlicht aufweisen (32,9 % vs. 51,4, p = 0,0141) (Naselli et al. 2012). Ein direkter Vergleich von NBI mit PDD liegt bisher nicht vor.Bedingt durch den geringen Umfang der Datenlage, finden sich in den aktuellen Fach-Leitlinien keine generellen Empfehlungen zur Verwendung des NBI.

Intravesikale Instillationstherapie

Die adjuvante Behandlung nach TUR sollte das Tumorrezidiv und ggf. die Tumorprogression verhindern.
Indikationen
Als adjuvante intravesikale Instillationstherapien sind Chemo- oder Immuntherapie etabliert.
Die aktuellen S3-Leitlinien und die EAU-Guidelines nutzen jeweils, basierend auf EORTC-Kriterien, Risikoklassifizierungen für die Empfehlungen von adjuvanten Therapien nach TUR für nicht-muskelinvasive Harnblasenkarzinome. Unterteilt werden low-risk, intermdiate risk und high risk Tumore.
Low-risk:
  • solitär pTa low grade < 3 cm
  • PUNLMP
Intermediate-rsik:
  • solitär pTa low grade > 3 cm
  • multifokal pTa low grade
  • pTa G2 high grade und pTa G2 (wenn kein genaueres Grading bekannt ist)
  • jedes Karzinom aus low-risk Gruppe, das innerhalb von 12 Monaten rezidiviert
High-risk:
  • alle T1 Tumore
  • alle high grade Tumore
  • CIS
  • Multiple rezidivierende und große Tumnore (>3 cm) Ta G1/G2 (wenn die Eigenschaften gleichzeitig zutreffen)
  • Aggressive histologische Subtypen des Urothelkarzinoms: lymphoepithelialer, plattenepithelialer, mikropapillärer, sarkomatoider und/oder kleinzellige Komponente sowie „nested“ Variante
TUR und adjuvante intravesikale Chemotherapie
Bei Patienten mit primären und unifokalen low-risk Tumoren ist die einmalige Frühinstillation einer Chemotherapie empfohlen. Weitere Chemotherapie-Instillationen sollen nicht durchgeführt werden.
Die Wirksamkeit einer adjuvanten intravesikalen Chemotherapie im Vergleich zur alleinigen TUR ist durch zahlreiche prospektiv randomisierte Studien untersucht worden. Das Intervall bis zum Auftreten des ersten Rezidivs ist im Rahmen der topischen Chemotherapie im Vergleich zur alleinigen TUR verlängert (Krege et al. 1996; Solsona et al. 1999; Okamura et al. 2002).
Eine Metaanalyse der EORTC zur Frühinstillation wertet 7 randomisierte Studien mit 1476 Patienten, in der die alleinige TUR mit einer TUR und anschließender einmaliger Instillation (Epirubicin, Mitomycin C, Thiotepa oder Pirarubicin) verglichen wurde, aus. Die Rezidivrate konnte durch die Frühinstillation von 48 % auf 37 % gesenkt (p ≤ 0,0001) werden. Damit reduziert die Frühinstillation das relative Rezidivrisiko um 39 % gegenüber einer alleinigen TUR. Dies traf primär sowohl für Patienten mit solitären wie multiplen Tumoren zu, und der Effekt war unabhängig von dem verwendeten Chemotherapeutikum. Im weiteren Verlauf zeigte sich in der Patientengruppe mit multiplen Tumoren jedoch eine mit 65 % deutlich höhere Rezidivrate als mit 36 % bei Patienten mit solitären Befunden. Die Autoren schlussfolgern, dass eine Frühinstillation für Patienten mit einem solitären Low-grade-Urothelkarzinom bezogen auf das Tumorrezidiv sinnvoll ist. Dieser Effekt lässt sich ebenso für Patienten mit multiplen Tumoren festhalten, jedoch bleibt bei der Einmalinstillation mit 62,5 % das Rezidiv häufig, sodass hier häufigere Instillationen anzuraten sind (Sylvester et al. 2004).
Bei Patienten mit intermediate-risk Tumoren konnte geziegt werden, dass auch weitre adjuvante Chemotherapie-Instialltionen das rezidivfreie Überleben senken kann (Sylvester et al. 2008). Zhu et al. (2013) wiesen in einer Meat-Analyse, die 3703 Patienten aus 11 Studien zusammenfasste, eine statistisch signifikante Reduktion des Rezidiv-Risikos um 35 % nach 1 Jahr auf, wenn die TUR von mehreren Chemotherpaie-Applikationen gefolgt wurde.
Aktuell liegt jedoch kein einheitlicher Konsens zur Dauer und Frequenz der adjuvanten Chemotherapie-Instillation vor. Trotz umfangreicher Datenlage sind die Aussagen bezogen auf die Therapie-Regime widersprüchlich. Oddens et al. (2013) kamen in einem systematic review zu Schluss, dass eine optimale Dauer und Intensität auf Grunf der inhomogenen Datenlage nicht getroffen werden kann.
Zusammenfassende Bewertung
Die einmalige Frühinstillation sollte bei unifokalen, nicht-muskelinvasiven papillären low-risk Tumoren durchgeführt werden. Sie senkt signifikant die Rezidivrate. Für intermediate-risk Tumore können weitere Chemotherapie-Instillationen zu einer Erhöhung des rezidivfreien Überleben führen. Bezogen auf Dauer und Frequnez der Chemotherapie ist Datenlage inhomogen.
Intravesikale Chemotherapie:
Dosismodifikation:
Durch pharmakologische Besonderheiten von Mitomycin C(MMC) kann Einfluss auf die Rezidivrate von Tumoren genommen werden. Die Arbeitsgruppe um Au (Au et al. 2001) konnte zeigen, dass das rezidivfreie Intervall durch Maßnahmen der Erhöhung der Konzentration von MMC signifikant prolongiert werden konnte. Neben einer erhöhten Dosis konnten eine Urinalkalisierung mit Natriumbicarbonat sowie eine Flüssigkeitsrestriktion die MMC Konzentrationen erhöht werden.
Hyperthermie:
Eine mögliche Verbesserung besteht in der Kombination von intravesikaler Chemotherapie und Hyperthermie auf 42–43 °C. In einem systematischen Review (Lammers et al. 2011) zur Hyperthermie-Chemotherapie wurden 22 Arbeiten untersucht. Hierbei war das MMC die am häufigsten applizierte Substanz. Drei daraus extrahierte Studien gaben eine relative Risikoreduktion für ein Rezidiv mit 59 % an (Colombo et al. 1996, 2001, 2003). Limitation bezogen auf die bisherigen Studien zur Hyperthermie-Chemotherapie sind neben unterschiedliche untersuchte Risikoprofile, kurze Nachbeobachtungs-Intervalle und unterschiedliche in der Dosisverwendung. Die aktuellen S3-Leitlininien empfehlen daher die Anwendung nur im Rahmen von prospektiven Studien.
Elektromotiver Transport (EMDA):
Eine weitere mögliche Verbesserung besteht in der Kombination intravesikaler Chemotherapie und einem elektromotiven Transport (EMDA). Im Vergleich zum passiven Transport von MMC erzielte EMDA signifikant höhere komplette Remissionsraten (Di Stasi et al. 2003, 2006). 2011 berichtet die Arbeitsgruppe um Di Stasi über eine randomisierten Studie, in der 374 Patienten mit oberflächlichem Blasenkarzinom entweder eine alleinige TUR , eine TUR mit Frühinstillation MMC 40 mg oder eine vor der TUR-B durchgeführte 40 mg EMDA-MMC erhielten. Die primären Endpunkte waren die Rezidivrate und das krankheitsfreie Überleben. Nach einer mittleren Nachbeobachtungszeit von 86 Monaten betrug die Rezidivrate in der EMDA-MMC-prä-TUR-Gruppe 38 %, in der MMC-post-TUR-B-Gruppe 59 % und in der TUR-B-Gruppe 64 %. Dies entsprach einem signifikanten Unterschied zugunsten der EMDA-MMC prä-TUR-Gruppe ohne zusätzliche Nebenwirkungen (Di Stasi et al. 2011). Diese positiven Ergebnisse müssen in weiteren prospektiven Studien überprüft werden. Immuntherapie
Indikationen
Eine BCG-Therapie kann für die Patientengruppe der intermediate-risk Tumore (primär oder nach MMC-Therapie) und für high-risk Tumore angewandt werden.
Therapieresultate
Vergleichbar zur intravesikalen Chemotherapie ist für das Immuntherapeutikum BCG die prinzipielle Wirksamkeit dieser Substanz nach Instillation in therapeutischer Absicht, d. h. bei noch vorhandenem Tumor, geprüft worden. Durch BCG-Behandlung lassen sich zu 59–83 % komplette Remissionen nachweisen (Morales et al. 1981; Brosman 1982).
Schon früh haben kontrollierte Studien zur intravesikalen Therapie mit BCG eine Senkung der Rezidivrate im Vergleich zur alleinigen TUR gezeigt. Die Rezidivhäufigkeit kann durch die Anwendung von BCG um 20–32 % gesenkt werden (Sarosdy und Lamm 1989; Aso et al. 1995).
Die Datenlage bezüglich einer Senkung der Progression der Erkrankung durch eine intravesikale BCG-Therapie war lange Zeit kontrovers und konnte erst durch Metaanalysen der vorhandenen Studien geklärt werden (Shelley et al. 2001; Böhle et al. 2003; Shelley et al. 2004). Zwei weitere Metaanalysen konnten eine Senkung der Rezidiv- und Progressionsrate durch eine intravesikale Immuntherapie mit BCG im Vergleich zur alleinigen TUR oder TUR mit nachfolgender intravesikaler Chemotherapie belegen, sofern eine Erhaltungstherapie mit BCG durchgeführt wurde (Sylvester et al. 2002; Böhle und Bock 2004).
In der Metaanalyse der EORTC zum primären High-grade-Urothelkarzinom, in der 24 randomisierte Studien eingeschlossen waren, wurden 260 von 2658 BCG-therapierten Patienten progredient (9,8 %) im Vergleich zu 304 von 2205 Kontrollpatienten (13,8 %). Dies entsprach einer signifikanten Abnahme der Progressionswahrscheinlichkeit um 27 % (Sylvester et al. 2002). Dieser Vorteil einer BCG-Therapie im Vergleich zur intravesikalen Chemotherapie mit MMC bestand nur, wenn die BCG-Therapie als Erhaltungstherapie durchgeführt wurde (Sylvester et al. 2002).
In einer weiteren Metaanalyse der EORTC bezogen auf den High-risk-Tumor Carcinoma in situ konnte die Progression unter einer BCG-Behandlung im Vergleich zur Kontrollgruppe (Chemotherapie) ähnlich zur Publikation aus dem Jahr 2002 um etwa 5 % gesenkt werden. Innerhalb der Auswertung der Daten deutete sich bereits der Trend an, dass die Effekte von BCG, betrachtet man als Kontrollgruppe ausschließlich das MMC, nur noch marginal waren (Sylvester et al. 2005).
Die Metaanalyse von Malmström und Kollegen aus dem Jahr 2009 wertet die adjuvanten Therapieergebnisse bei Patienten mit oberflächlichem Urothelkarzinom mit intermediärem oder hohem Risiko aus. Insgesamt sind 1383 Patienten mit MMC und 1437 Patienten mit BCG behandelt worden. Weder für das Tumorrezidiv (43 % in beiden Therapiearmen) noch für die Progression (13 % unter MMC vs. 11 % unter BCG) und das tumorspezifische Überleben konnten statistisch signifikante Vorteile für eine BCG-Therapie im Vergleich zum MMC herausgearbeitet werden (Malmström et al. 2009).
Die EORTC führte eine Studie zum Vergleich einer Instillationsbehandlung mit Epirubicin, BCG und BCG plus Isoniazid bei intermediärem und hohem Risikoprofil innerhalb der Ta- und T1-Urothelkarzinome durch. 837 Patienten wurden bei einer medianen Nachsorge von 9,2 Jahren ausgewertet. In der Studienpopulation zeigte sich kein signifikanter Unterschied bezogen auf die Tumorprogression. Trotz gleicher Tumorprogression wurde ein signifikanter Vorteil in der Ausbildung von Fernmetastasen und dem Gesamtüberleben zugunsten der BCG-behandelten Patienten beobachtet (Sylvester et al. 2010).
Inwieweit eine Frühinstillation vor geplanter BCG-Therapie bei Patienten mit High-risk-Urothelkarinom Einfluss auf den Verlauf der Erkrankung nimmt, hat die Arbeitsgruppe um Cai im Rahmen einer prospektiv-randomisierten Studie untersucht. Nach TUR erhielt die Gruppe  A innerhalb von 6 h postoperativ 80 mg Epirubicin/50 ml NaCl und nachfolgend eine Induktionstherapie mit BCG von Woche 3–8 mit anschließender Erhaltungstherapie bis 36 Monate. Gruppe B erhielt ein gleiches BCG-Protokoll ohne Frühinstillation mit Epirubicin. 161 Patienten konnten ausgewertet werden. Die zusätzliche Frühinstillation hatte weder einen signifikanten Einfluss auf das Tumorrezidiv noch auf das progressionsfreie Überleben der Patienten (Cai et al. 2008).
Der bisher nachgewiesene Vorteil einer BCG-Therapie im Vergleich zur Chemotherapie bezogen auf die Progression bei high-risk Patienten bestand nur unter einer BCG-Erhaltungstherapie. Dies ergibt sich auf dem Boden einer positiven prospektiv-randomisierten Studie und dreier Metaanalysen (Lamm et al. 2000; Sylvester et al. 2002, 2005; Böhle und Bock 2004). Herr stellt 2008 die Notwendigkeit einer BCG-Erhaltungstherapie bei Patienten mit high-risk-Urothelkarzinom in Frage. Die Auswertung von 6 repräsentativen Studien zur Erhaltungstherapie ergab hinsichtlich der Progression keine Unterschiede: 30 % Progression unter einer Erhaltungstherapie vs. 33 % unter einer Induktionsbehandlung. Der 3 %-ige Unterschied zugunsten der Erhaltungstherapie war statistisch nicht signifikant. Arzt und Patient muss allerdings das hohe Risiko einer Progressionsrate von >30 % bewusst sein (Herr 2008).
Auch die Dauer der Erhaltungstherapie ist bisher nicht belegt. Zwei Metaanalysen von Böhle und Mitarbeiter zeigen, dass eine Erhaltungstherapie mit BCG mindestens 1 Jahr durchgeführt werden sollte, um eine Überlegenheit gegenüber MMC bezogen auf Rezidiv- und Progressionssenkung nachweisen zu können (Böhle et al. 2003; Böhle und Bock 2004). Darunter entwickeln die Patienten eine signifikant höhere Nebenwirkungsrate.
Die Nebenwirkungen der BCG-Therapie können erheblich sein, bis hin zur tödlich verlaufenden Sepsis.
Während nahezu alle Patienten eine Zystitis entwickeln, sind schwerwiegende Nebenwirkungen in ca. 5 % der Fälle beschrieben. Diese können sowohl symptomatisch als auch spezifisch mit Tuberkulostatika in nahezu allen Fällen behandelt werden (van der Meijden et al. 2003).
Auf der Suche über eine Dosisreduktion die Toxizität einer BCG-Therapie bei gleicher Wirksamkeit zu reduzieren, verglichen eine spanische Arbeitsgruppe 27 mg BCG (ein Drittel der Standarddosis) mit 13,5 mg BCG und MMC bei Patienten mit intermediate-risk eines Blasenkarzinoms. Dabei zeigte sich, dass 27 mg BCG die minimal effektive Dosis ist. Die Toxizität war in beiden BCG-Behandlungsgruppen vergleichbar (Ojea et al. 2007).
Die Arbeitsgruppe um Martinez-Pineiro erarbeitete an Hand von vier prospektiv randomisierten Phase-III-Studien zum Einsatz von BCG beim oberflächlichen Blasenkarzinom Prognosefaktoren zur Rezidiv- und Progressionswahrscheinlichkeit nach BCG-Behandlung. In diese multivariate Analyse flossen die Verläufe von 1491 Patienten mit hohem und intermediärem Risikoprofil eines oberflächlichen Blasenkarzinoms ein. Als signifikant unabhängige Risikofaktoren für das Auftreten eines Rezidivs wurden ermittelt: weibliches Geschlecht, frühere Rezidive, Multifokalität und begleitendes CIS. Als signifikant unabhängige Risikofaktoren für das Auftreten einer Progression wurden ermittelt: Alter (Alter über 60 Jahre hat eine schlechtere Prognose), frühere Rezidive, G3-Tumoren, T1-Stadium und Rezidiv bei erster Zystoskopie (Fernandez-Gomez et al. 2008). Vergleicht man dies mit der Arbeit von Sylvester et al. 2006 zur Einschätzung der Rezidiv- und Progressionswahrscheinlichkeit oberflächlicher Blasenkarzinome, hat eine BCG-Therapie, wie zu erwarten, keinen Einfluss auf die Prognosefaktoren.
Zusammenfassende Bewertung
Bei high-risk Urothelkarzinomen steht die Verhinderung der Progression im Vordergrund. Auf der Basis der Datenlage kann dem Patienten eine intravesikale Instillation von BCG als Induktionskurs mit anschließender Erhaltungstherapie angeboten werden(über 1–3 Jahre). Der Patient muss allerdings auf die hohe Progressionsrate der Tumorerkrankung von über 30 % hingewiesen werden. Zusätzlich sollte das Nebenwirkungsprofil von BCG mit dem Patienten besprochen werden.
Kommt es bei einem nicht muskelinvasiven High-grade-Urothelkarzinom und dem CIS nach einem 6-wöchigen BCG-Kurs nicht zu einer kompletten Remission, sollte die Zystektomie angestrebt werden. Die Durchführung eines zweiten BCG-Kurses kann bei erneutem CIS in über 50 % der Fälle zu einer kompletten Remission führen (Herr und Dalbagni 2003), mit erhöhtem Risiko einer Progression der Erkrankung.
Patienten, die nach einem BCG-Induktionskurses eine komplette Remission erzielen, haben eine 5-Jahres-Überlebenswahrscheinlichkeit von 77 % im Vergleich zu 62 % für die Patienten, die keine komplette Remission erreichen (Lerner et al. 2009).

Applikationshinweise zur topischen Chemo- und Immuntherapie

Die Chemotherapeutika können zur Rezidivprophylaxe bei allen nicht-muskelinvasiven papillären Tumoren in folgender Dosierung angewandt werden:
  • Mitomycin C 20–40 mg/50 ml NaCl,
  • Doxorubicin 30–50 mg/50 ml NaCl,
Die Instillation sollte für 1–2 h in der Blase belassen werden. Die bislang zugelassenen Medikamente zur intravesikalen Chemotherapie sind MMC und Doxorubicin.
Empfohlen wird, falls operationstechnisch möglich, die intravesikale Zytostatikaapplikation im direkten Anschluss an die TUR als Frühinstillation. Blutungen der Blase oder der Verdacht auf Blasenperofration sind Ausschlusskriterien für eine Frühinstillation. Eine Extravasation von MMC zu schweren Komplikationen mit extravesikaler Nekrose, sekundärer Perforation und distaler Harnleiterstenose führen (Nieuwenhuijzen et al. 2003; Oehlschlager et al. 2003).
Eine Fortsetzung der intravesikalen Chemotherapie ergibt sich bei Patienten mit intermediate -risk Tumoren. Die Therapie sollte durch eine 6-wöchige Induktion begonnen werden und gefolgt von monatlichen Applikationen über insgesamt 12 Monate fortgeführt werden (Bouffioux et al. 1995).
Die Applikationshinweise zur adjuvanten Immuntherapie nicht-muskelinvasiver Blasentumore mit BCG gestalten sich wie folgt:
  • Connaught 120 mg/50 ml NaCl, Pasteur 120 mg/50 ml NaCl,
  • Tice 50 mg/10 ml H2O, RIVM 108 U/50 ml NaCl.
Die Applikation erfolgt frühestens 14 Tage nach durchgeführter TUR als Induktion (wöchentlich über 6 Wochen). Bei einer sich anschließenden Erhaltungstherapie über 3 Jahre erfolgen die Applikationen über jeweils 3 Wochen einmal wöchentlich in den Monaten 3, 6, 12, 18, 24, 30 und 36 (Lamm et al. 2000), mindestens jedoch für 1 Jahr. Eine BCG-Therapie sollte nicht durchgeführt werden bei einer Makrohämaturie, symptomatischem Harnwegsinfekt, traumatischer Katheteresierung und/oder bei Patienten mit inkompetentem Immunsystem (Lamm et al. 1992).

Frühzystektomie

Indikationen
Bei einem Hochrisiko nicht-muskelinvasivem Blasenkarzinom ist die Frühzystektomie eine Therapieoption. Die Erwägung einer zystektomie besteht bei:
  • Multifokalen und/oder >3 cm messneden pT1 high grade Tumoren
  • pT1 high grade Tumore mit begleitenddem CIS
  • pT1 high grade nach BCG-Induktion in der Dreimontas-Kontrolle („Frührezidiv“)
  • pT1 high grade Rezidiv unter laufender BCG-Erhaltungstherapie oder nach abgeschlossener BCG-Therapie
  • histologische Subtypen eines nicht-mukelinvasiven Urothelkarzinoms
  • CIS in der prostatischen Urethra
  • lymphovaskulärer Invasion des Primärtumors
Therapieresultate
Hinsichtlich der frühen Zystektomie beim High-grade-T1-Tumor fasste die Arbeitsgruppe von Gschwend 2010 die internationale Datenlage zusammen. In den 8 zitierten Studien mit insgesamt 563 Patienten variierte das tumorspezifische Überleben zwischen 78 und 92 %. Ein Grund für die unterschiedlichen Ergebnisse ist die unterschiedliche Rate eines sogenannten „up-staging“ von einem T1-Tumor in einen mindestens T2-Tumor in 26–50 % der Fälle (Kulkarni et al. 2010).
Inwieweit eine frühzeitige Zystektomie (innerhalb der ersten 2 Jahre nach Erstdiagnose eines T1 G3-Tumors) im Gegensatz zu einer verzögerten Zystektomie (nach 2 Jahren nach Erstdiagnose) Einfluss auf das Überleben der Patienten nimmt, haben Herr und Mitarbeiter 2001 publiziert. Patienten, die nach initialer BCG-Therapie ein oberflächliches Harnblasenkarzinomrezidiv entwickelt hatten, überlebten nach einer medianen Nachsorge von 96 Monaten nach frühzeitiger Zystektomie in 92 % der Fälle im Vergleich zu 56 % der verzögert zystektomierten Patienten. Diejenigen Patienten, die nach initialer BCG-Therapie einen Tumorprogress entwickelt hatten, zeigten eine Überlebensrate von 69 % bei früh zystektomierten gegenüber 26 % bei verzögert zystektomierten Patienten (Herr und Sogani 2001). Diese Daten konnte Denzinger und Kollegen 2008 bestätigen. Von den 105 Patienten mit pT1G3 Blasenkarzinom wurden 51 % sofort, 49 % verzögert zystektomiert. Das 10-Jahres tumorspezifische Überleben war mit 78 % für die frühzeitig und 51 % für die verzögert zystektomierten Patienten signifikant unterschiedlich (Denzinger et al. 2008).
Nach Herr et al. sollte ein BCG-Versagen erst nach einem Zeitraum von 6 Monaten deklariert werden (Herr und Dalbagni 2003). Bei Tumorpräsenz nach 3-monatiger BCG-Therapie konnte in verschiedenen Studien ein komplettes Ansprechen in 50 % der Fälle, sowohl bei papillären als auch bei CIS, demonstriert werden (Herr und Dalbagni 2003; Sylvester et al. 2005)
Diesem Konzept widerspricht Solsona et al., die ein BCG-Versagen bereits nach 3-monatiger Therapie postulieren und auf ein signifikant schlechteres Outcome nach diesem Zeitraum hinweisen (Solsona et al. 2000). In einer Studie von Lerner et al. konnte gezeigt werden, dass ein Verfehlen eines kompletten Ansprechens auf eine BCG-Induktionstherapie mit einem signifikant erhöhtem Risiko für Patienten mit CIS und Ta/T1-Tumoren einhergeht (Lerner et al. 2009).

Blasenteilresektion

Bei der Blasenteilresektion wird der Blasentumor mit einer umgebenden Blasenmanschette, die gesamte Blasenwand miterfassend, durch Schnittoperation entfernt. Aufgrund der verbesserten transurethralen Resektionstechnik und der zu erwartenden Rezidivhäufigkeit der Tumorerkrankung, die durch die Blasenteilresektion nicht eingeschränkt werden kann, besteht heute nahezu keine Indikation für diese Therapiemaßnahme. Allenfalls bei Patienten, die aus anästhesiologischen Gründen für eine radikale Zystektomie nicht in Frage kommen, kann die Indikation zur Blasenteilresektion beim solitären Tumor am Blasendach oder als Divertikulektomie beim Divertikelkarzinom im Einzelfall gestellt werden.

Strahlentherapie und Radiochemotherapie

Das Konzept einer organerhaltenden Therapie mit Hilfe einer TUR-B und nachfolgender Strahlentherapie oder Radiochemotherapie hat sich bisher nicht durchgesetzt.
Zur alleinigen Strahlentherapie des oberflächlichen Blasenkarzinoms (T1-Tumoren) mit 55–57,5 Gy berichteten Quiliy und Duncan 1986 über 190 Patienten mit insgesamt schlechten Ergebnissen: Die Ansprechrate lag bei 48 %, die lokale Tumorkontrolle bei 28 % und das 5-Jahres-Gesamtüberleben bei 61 %. Eine prospektiv randomisierte Multicenterstudie verglich bei insgesamt 128 Patienten mit T1 G3-Tumoren eine radikale Strahlentherapie (60 Gy) mit einer konservativen intravesikalen Therapie (BCG/MMC). Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 44 Monaten entwickelten 69 % der strahlentherapierten und 71 % der konservativ therapierten Patienten ein Rezidiv und 59 % versus 48 % der Patienten entwickelten einen Progress (Harland et al. 2007).

Nachsorge

Die Nachsorge oberflächlicher Blasentumoren sollte risikoadaptiert erfolgen.
Grundsätzlich sollte jeder Patient mit oberflächlichem Blasentumor nach erfolgter Therapie nach 3 Monaten zystoskopiert werden, da der Tumorstatus nach 3 Monaten den stärksten Prognosefaktor für ein Rezidiv und eine Progression der Erkrankung darstellt (Holmang und Johansson 2002; Mariappan und Smith 2005).
Das Risiko für eine Tumorprogression eines papillären Low-grade-Urthelkarzinoms liegt nach Sylvester et al. (2006) nach 1 Jahr bei 0,2 % und nach 5 Jahren bei 0,8 %. Aus diesem Grund können die Zystoskopieintervalle nach negativer 3-Monats-Zystoskopie individuell verlängert werden, ohne dass es wissenschaftlich belegte Intervallabstände der Zystoskopiekontrolle gibt.
Demgegenüber müssen Patienten mit einem T1-High-grade-Tumor wegen der aggressiven Natur des Tumors dreimonatlich zystoskopiert werden, und parallel muss eine Urinzytologie angefertigt werden. Dies belegt eine aktuelle Arbeit von Kakiashvili und Kollegen, die über 136 Patienten mit T1-High-grade-Urothelkarzinom, zusätzlich mit 6 Instillationen BCG therapiert, berichten. Nach einer mittleren Nachbeobachtungszeit von 6,5 Jahren entwickelten nach einer medianen Zeit von 2,1 Jahren 35 % der Patienten ein Rezidiv, das in 31 % mit einer Progression der Erkrankung einherging. Bei 16 der 42 progredienten Patienten trat die Progression nach mehr als 3 Jahren auf, und 16 % der progredienten Patienten starben am Blasenkarzinom (Kakiashvili et al. 2011).
Zusätzlich zu regelmäßigen Zystoskopien mit Entnahme von Urinzytologien sollte bei high-risk Patienten eine jährliche Abklärung des oberen Harntrakts erfolgen (CT-Urographie oder MRT-Urographie). Die risikoadaptierten EAU-Empfehlungen der Tumornachsorge kann online eingesehen werden. (www.uroweb.org)
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