Uroonkologie
Autoren
Peter Albers

Nichtseminom CS I: Adjuvante Therapie

Die adjuvante Therapie im klinischen Stadium I des nichtseminomatösen Hodentumors hat zum Ziel, das Rezidivrisiko erheblich zu verringern, ohne die Rate der Langzeittoxizitäten durch eine Chemotherapie zu erhöhen. Grundsätzlich steht die Überwachung nach Ablatio testis, die adjuvante Chemotherapie oder auch das operative „staging“ durch eine retroperitoneale Lymphadenektomie zur Verfügung. Abhängig von validierten Prognosefaktoren (lymphovaskuläre Invasion, VI), den daraus resultierenden Rezidivraten und den Therapiewünschen des Patienten muss die adjuvante Therapie gemeinsam mit dem Patienten festgelegt werden („shared decision making“). In den meisten Fällen wird man bei Patienten ohne VI und einem Rezidivrisiko von ca. 13 % eine Überwachung empfehlen, Patienten mit VI und einem Rezidivrisiko von ca. 50 % entscheiden sich häufig für eine adjuvante Therapie mit einem Zyklus BEP Chemotherapie. Eine Überwachung unabhängig von Risikofaktoren ist grundsätzlich möglich, beinhaltet dann aber für 50 % eine stadienorientierte definitive Chemotherapie mit 3–4 Zyklen BEP.

Therapieziele

Adjuvante Therapien werden Patienten empfohlen, wenn nach kompletter Entfernung des Primärtumors ein Progress- oder Rezidivrisiko besteht, das durch diese adjuvante Therapie verringert werden kann. Je nach Höhe des Rezidivrisikos wird die entsprechende adjuvante Therapie ausgewählt, so dass sowohl Überwachungsstrategien wie auch potenziell toxische Therapieansätze in Frage kommen. Das Ziel adjuvanter Therapien ist die langfristige, rezidivfreie Heilung des Patienten. Das Sekundärziel ist, diese Heilung durch möglichst geringe therapieassoziierte Nebenwirkungen zu erreichen.
Bei Hodentumorpatienten besteht die Besonderheit, dass alle Patienten im Stadium I potenziell heilbar sind. Damit muss die Qualität jeder Form von adjuvanter Therapie nach Entfernung des Primärtumors (z. B. Ablatio testis) nicht nur an der Rezidivrate, sondern auch an der Langzeittoxizität gemessen werden.
Neuere Daten zur Langzeittoxizität und zu Sekundärmalignomen bei Hodentumorpatienten mit Nachbeobachtungszeiten von häufig über 20 Jahren nach primärer Therapie zeigen, dass zumindest bei der Anwendung höher dosierter Formen von Radio- und/oder Chemotherapie erhebliche Langzeitfolgen der lange zurückliegenden Therapie zu erwarten sind (Travis et al. 1997; Kollmannsberger et al. 1998; Boyer und Raghavan 1992; Bokemeyer et al. 1996; Bokemeyer und Schmoll 1993; Nuver et al. 2005; Zagars et al. 2004; Brydoy et al. 2010; Sprauten et al. 2012; Haugnes et al. 2010; Kier et al. 2016). Das relative Risiko für Sekundärmalignome liegt für eine vorausgegangene Radiotherapie bei 2,6, für eine Chemotherapie ab 3 cisplatinhaltigen Zyklen bei 2,1 (van den Belt-Dusebout et al. 2007). Vor diesem Hintergrund müssen adjuvante Therapien in Frühstadien des Hodentumors möglichst auf die Patienten beschränkt bleiben, die durch eine Rezidivtherapie ein höheres Langzeittoxizitätsrisiko haben als durch eine sofortige adjuvante Therapie.
Rezidive nach Primärtherapie des Hodentumors werden in nahezu allen Fällen mit einer Kombinationschemotherapie und häufig auch nachfolgender Operation der Residuen behandelt. Die adjuvante Therapie muss also zumindest eine geringere Therapielast als die Therapie des Rezidivs haben. Theoretisch addieren sich dann zur akuten Therapielast der adjuvanten Therapie die unnötigen Langzeitfolgen bei den Patienten, bei denen eine adjuvante Therapie nicht erforderlich gewesen wäre. Darauf konzentrieren sich heutzutage die Bemühungen, die Patienten vor einer adjuvanten Therapie aufgrund ihrer Tumorparameter genau für die jeweilig adjuvante Therapie zu selektieren.
Bei Hodentumoren bestehen grundsätzlich 3 Möglichkeiten der adjuvanten Therapie: die Surveillance-Strategie, die adjuvante Chemotherapie und – historisch begründet – die operative Therapie mit ggf. nachfolgender Chemotherapie.

Therapiekonzept

Entscheidend für die Auswahl der adjuvanten Therapieform ist die Ermittlung des Rezidivrisikos des einzelnen Patienten. Aus Überwachungsstudien nach Ablatio testis ist für Patienten ohne Analyse von Risikoparametern für ein Rezidiv des Tumors im klinischen Stadium I des Nichtseminoms ein Rezidivrisiko von 28 % bekannt. Über 80 % der Rezidive treten im 1. Nachsorgejahr auf und nur insgesamt weniger als 5 % der Rezidive werden nach mehr als 2 Jahren diagnostiziert. 60 % dieser Rezidive werden im Retroperitoneum und 25 % in der Lunge nachgewiesen. 10 % der Rezidive werden über eine isolierte Erhöhung der Serumtumormarker diagnostiziert. Auch in neueren prospektiven Serien (z. B. aus Kanada; Sturgeon et al. 2011; Kollmannsberger et al. 2010, 2015) beträgt die krebsspezifische Überlebensrate bei adäquater Rezidivtherapie etwa 99 %, sodass die nicht-risikoadaptierte Überwachungsstrategie bei guter „Compliance“ eine valide Therapiealternative darstellt.
Grundsätzlich gibt es 2 Möglichkeiten, die Rezidivrate von 28 % durch bessere Selektion zu senken:
  • verbesserte Bildgebung und
  • histopathologische sowie molekulare Prognosefaktoren.
Könnte man im Idealfall die Patienten identifizieren, die kein Rezidivrisiko hätten, dann würde man diesen Patienten jegliche Form von adjuvanter Therapie ersparen.
Im Bereich der Bildgebung gab es 2 unterschiedliche Ansätze, um dieses Ziel zu erreichen. Leibovitch et al. (1998) konnten durch eine Reevaluation von Staginguntersuchungen durch spezialisierte Radiologen in Kombination mit histopathologischen Prognosefaktoren eine wesentlich verbesserte Vorhersage der Patienten erreichen, die damit ein Rezidivrisiko von etwa 10 % haben („low-risk group“; Leibovitch et al. 1998). Eine andere Möglichkeit besteht theoretisch in der Verwendung moderner Bildgebungsmöglichkeiten, wie z. B. der Positronenemissionstomographie. Leider haben alle bisherigen Untersuchungen zum besseren Staging der Patienten im Frühstadium der Erkrankung keine Verbesserung gegenüber dem konventionellen Staging durch Computertomografien nachweisen können (Albers et al. 1999; Hain et al. 2000; Lassen et al. 2003; De Wit et al. 2005).
Eine Metaanalyse aller verfügbaren Serien zu Risikofaktoren wurde von Vergouwe et al. (2003) publiziert, und eine prospektive Evaluation fand im Rahmen der Analyse einer Studie der German Testicular Cancer Study Group im klinischen Stadium I (AUO Trial 01/94) statt (Albers et al. 2003).
Im nationalen und internationalen Konsens zur Therapie von Hodentumoren wird die risikoadaptierte Strategie den nicht auf Risikofaktoren basierenden Therapiemöglichkeiten gleichgestellt. Wenn die Versorgungsstrukturen optimal sind und der Patient dies wünscht, dann kann grundsätzlich bei allen Patienten unabhängig von der Risikofaktorenanalyse auch eine Überwachungsstrategie empfohlen werden. Entscheidet sich der Patient für eine risikoadaptierte Therapie und gehört zur Low-risk-Gruppe, wird im Stadium I eine Surveillance-Strategie angeboten. Patienten, die der High-risk-Gruppe zugeordnet werden, wird die adjuvante Chemotherapie mit 1 Zyklus Cisplatin, Etoposid und Bleomycin (Tab. 1) angeboten. Nur wenn es Kontraindikationen für die jeweilige Therapieform gibt oder wenn der Patient ausdrücklich eine andere Therapie wünscht, kann auf die jeweils andere Option oder auf eine nervenerhaltende, diagnostische retroperitoneale Lymphadenektomie (RLA) ausgewichen werden (Abb. 1).
Tab. 1
PEB-Regime („Indiana-PEB“)
Substanz
Dosierung
Applikationsweise
Applikationstage
Cisplatin
20 mg/m2 KOF
30-min-Infusion
Tage 1–5
Etoposid
100 mg/m2 KOF
1-h-Infusion
Tage 1–5
Bleomycin
30 IU
Bolus
Tage 1, 8, 15
Wiederholung Tag 22
Wiederholung ohne Rücksicht auf die Leukozytenzahl am Tag 22 Thrombozyten sollten >80.000 am Tag 22 sein
Keine primäre G-CSF-Gabe, aber sekundäre G-CSF-Prophylaxe
Mit dieser Strategie sind – wie bisher – Heilungsraten von über 98 % zu erreichen, allerdings werden im Unterschied zu den Empfehlungen aus den 1980er-Jahren (primäre RLA oder primäre Chemotherapie) selbst bei der risikoadaptierten Therapie nur noch etwa 50 % der Patienten einer aktiven adjuvanten Therapie unterzogen. Das Therapiekonzept für die Frühstadien der nichtseminomatösen Hodentumoren hat sich damit seit etwa 10 Jahren grundlegend verändert, und es bedeutet für die Gesamtzahl der Patienten eine deutliche Reduktion der Therapielast ohne Einschränkung der Überlebensrate.

Therapieoptionen

Surveillance-Strategie

Die Arbeitsgruppe um M. Jewett aus Kanada publizierte 2011 die erste prospektive Studie zur nicht risikoadaptierten Überwachungsstrategie. Von 305 Patienten erlitten nach einem medianen Nachsorgezeitraum von 6,3 Jahren 77 ein Rezidiv (25 %). In der Gruppe von Patienten, die in der zweiten Hälfte der Studienzeit eingeschlossen wurde (1993–2004), lag die Rezidivrate aufgrund der modernen Bildgebung bei nur noch 19 %. Zwei Patienten verstarben in dieser Serie aufgrund mangelnder Compliance am Tumor, damit lag die krebsspezifische Überlebensrate bei 98,7 %. Bis auf 3 Rezidive (4 %) traten alle Rezidive innerhalb von 2 Jahren auf (Median 7 Monate) (Sturgeon et al. 2011). Übereinstimmende Daten wurden von der Arbeitsgruppe C. Kollmannsberger, ebenfalls aus Kanada (British Columbia) publiziert. Bei 223 Patienten und einer Rezidivrate von 26 % lag das krankheitsspezifische Überleben nach 52 Monaten Beobachtung bei 100 % (Kollmannsberger et al. 2010). In der bislang größten Studie zur nicht risikoadaptierten Überwachung konnten Kollmannsberger et al. 2015 über 1139 Patienten und deren Rezidivverhalten berichten. Die Rezidivrate lag bei 13 %, wie erwartet traten die Rezidive zu 90 % in den ersten 2 Jahren auf und die Bildgebung (Computertomographie) spielte neben den Tumormarkern die Hauptrolle in der Rezidivdetektion (48 % durch CT, 38 % durch Marker) (Kollmannsberger et al. 2015).
Damit kann die Überwachungsstrategie mit adäquater Therapie des Rezidivs bei guter Compliance als valide Therapieoption auch unter Verzicht einer Risikoadaptation empfohlen werden.
In Europa wird die Überwachungsstrategie bevorzugt den Patienten empfohlen, die ein besonders niedriges Rezidivrisiko haben. Ausgehend von einem allgemeinen Rezidivrisiko im Stadium CS I ohne Risikoadaptation von 28 % kann die Rezidivrate durch Selektion nach Risikofaktoren auf etwa 15 % gesenkt werden.
Eine auf diesen Risikofaktoren basierende Studie des MRC ergab, dass 48 % der Patienten ein Rezidiv erlitten, die venöse vaskuläre Invasion war dabei der wichtigste Risikofaktor (Freedman et al. 1987). Dies wurde in mehreren darauf folgenden retrospektiven und prospektiven Studien international bestätigt (Read et al. 1992; Albers et al. 1997; Cullen et al. 1996; de Riese et al. 1994; Heidenreich et al. 1998; Klepp et al. 1997; Moul et al. 1994; Ondrus et al. 1998; Pont et al. 1996; Studer et al. 2000; Aparicio et al. 2005). Die Rezidivrate von Patienten ohne einen dieser Risikofaktoren lag zwischen 14 und 22 %.
Eine Studie der German Testicular Cancer Study Group zeigte, dass eine Kombination von vaskulärer Invasion, embryonalem Karzinomanteil >50 % und einer Proliferationsrate (MIB-1) >70 % eine Hochrisikogruppe vorhersagen mit etwas höherem Risiko von 64 % vorhersagen. Im Umkehrschluss konnte gezeigt werden, dass Patienten ohne vaskuläre Invasion und mit einer niedrigen Proliferationsrate <70 % nur ein Rezidivrisiko von 13 % haben (Albers et al. 2003).
Die Surveillance-Strategie umfasst regelmäßige Tumormarkerkontrollen (soweit primär Tumormarker nachweisbar waren) und regelmäßige bildgebende (meist computertomografische) Kontrollen. Die Frequenz der Bildgebung orientiert sich am Rezidivverhalten der Tumoren. Eine prospektive Studie aus England konnte zeigen, dass ein CT nach 3 und ein weiteres CT nach 12 Monaten ausreicht, um die relevanten Rezidive bei Low-risk-Patienten zu entdecken (Rustin et al. 2007). Die aktuelle EAU-Leitlinie empfiehlt daher eine minimale Nachsorge durch 2 Computertomografien und durch 3-monatliche Markerbestimmungen in den ersten 2 Jahren. Bei High-risk-Patienten unter Überwachung sollten diese Untersuchungen intensiviert werden (ca. 3-monatlich einschließlich CT in den ersten 3 Jahren). Jährliche klinische Untersuchungen mit Tumormarkerbestimmungen werden bis zum 5. Nachsorgejahr empfohlen.

Adjuvante Chemotherapie

Die adjuvante Chemotherapie wird entsprechend der oben genannten Risikoklassifikation den Patienten angeboten, die eine nachgewiesene lymphovaskuläre Invasion und damit ein Rezidivrisiko von über 50 % haben. Es ist unerheblich, ob es sich um eine lymphovaskuläre oder allein venöse Invasion des Tumors handelt.
Die adjuvante Chemotherapie erfolgte basierend auf den initialen Studien in England und Österreich (Cullen et al. 1996; Pont et al. 1996) bis vor wenigen Jahren mit zwei Zyklen BEP.
Da insgesamt angenommen werden kann, dass die Langzeittoxizität dosisabhängig ist, wurde versucht, die adjuvante Chemotherapie auf 1 Zyklus PEB zu reduzieren (Oliver et al. 1992).
Die German Testicular Cancer Study Group hat in einer großen Phase-III-Studie 382 Patienten zwischen RLA und 1 Zyklus PEB randomisiert. Von den 174 auswertbaren Patienten mit 1 Zyklus PEB haben nur 2 Patienten nach einem medianen Follow-up von über 50 Monaten ein Rezidiv erlitten, das durch Salvage-Chemotherapie bzw. Operation geheilt werden konnte. Allerdings gehörten in dieser Serie, die nicht risikoadaptiert war, nur 43 % der Patienten der Hochrisikogruppe an (Albers et al. 2008). Diese Daten zu einem Zyklus BEP wurden unterstützt durch prospektive, nicht randomisierte Daten aus Skandinavien. Die Rezidivrate bei 1 Zyklus BEP lag bei der adjuvanten Therapie von High-risk-Patienten bei 3,2 %, bei Low-risk-Patienten bei 1,2 % (Tandstad et al. 2009).
Obwohl es keine abgeschlossene, randomisierte Studie zur adjuvanten Therapie mit 2 x BEP gab, die die Überlegen- oder Gleichwertigkeit von einem Zyklus gezeigt hätte, wird aufgrund der guten prospektiven Daten die adjuvante Therapie mit nur einem Zyklus BEP in allen Leitlinien als Standard empfohlen.

Diagnostische retroperitoneale Lymphadenektomie

Die diagnostische RLA im Stadium I des Nichtseminoms hat aufgrund der Datenlage zur risikoadaptierten Therapie an Bedeutung verloren. Die Entfernung der retroperitonealen Lymphabflusswege hat Bedeutung bei Patienten, die die nach den Leitlinien empfohlene Standardtherapie ablehnen oder bei denen Kontraindikationen zur Durchführung der eigentlich vorgesehenen Therapie vorliegen.
Die Vorteile der RLA liegen im sofortigen, korrekten Staging des Retroperitoneums, das in 90 % die primäre Metastasenstation darstellt (Sharir et al. 1999; Donohue et al. 1993, 1995; Baniel et al. 1994). Die Nachsorge nach diesem Staging wird vereinfacht, weil sie sich auf Röntgenuntersuchungen des Thorax beschränken kann. Die German Testicular Cancer Study Group (GTCSG) hat die Komplikationsraten der primären RLA bei 237 Patienten publiziert, die von 1995–2000 in 7 Zentren operiert wurden. Die antegrade Ejakulation konnte in 93,2 % erhalten werden, nur 0,5 % der Patienten hatten ein Rezidiv im Retroperitoneum, und die Gesamtkomplikationsrate lag bei 17 %. Dabei entfielen 3 % auf „major complications“ (chylöser Aszites, Pulmonalarterienembolie, Dünndarmileus; Heidenreich et al. 2002). Dies entspricht in etwa den Daten der Indiana-Serien zu Komplikationen der primären RLA.
In der prospektiv randomisierten Phase-III-Studie der GTCSG, in der die RLA gegen 1 Zyklus PEB geprüft wurde, zeigt sich eine relativ hohe Rate an sog. „In-field“-Rezidiven (7/13 Rezidivpatienten im RLA-Arm der Studie bei 174 Patienten). Dies betont, dass auch die primäre RLA, falls in Ausnahmefällen indiziert, nur in Zentren durchgeführt werden sollte, die eine „In-field“-Rezidivrate von <1 % dokumentieren können (Albers et al. 2008).
Als Alternative zur offenen Operation wurde seit Anfang der 1990er-Jahre die diagnostische, laparoskopische RLA (L-RLA) eingeführt, die inzwischen auch roboter-assistiert durchgeführt wird (Pearce et al. 2017). Die Gruppe aus dem Johns Hopkins Cancer Center berichtete über 29 klassisch laparoskopisch operierte Patienten, bei denen in 41 % tumorpositive Lymphknoten gefunden wurden. Die Zahl der entfernten Lymphknoten lag zwischen 14±2 bei lymphknotenpositiven und 25±3 bei lymphknotennegativen Patienten. Alle lymphknotenpositiven Patienten wurden adjuvant chemotherapiert (Nelson et al. 1999). Dieses Konzept wird nahezu von allen Gruppen verfolgt, die laparoskopisch operieren, sodass die laparoskopische Technik aus diesem Grund nur als diagnostische Methode beurteilt werden kann. Die ersten Daten zur onkologischen Effektivität der laparoskopischen RLA wurden in einer aus 4 Institutionen bestehenden Multizenter Studie aus USA publiziert; 10 von 120 Patienten wurden bei minimalem Lymphknotenbefall lediglich überwacht und erlitten nach einem noch sehr kurzen Nachsorgezeitraum von 12 Monaten kein Rezidiv (Nielsen et al. 2007).
Eine deutsche Gruppe berichtete über 34 Patienten in 7 Jahren, bei denen im Fall tumorpositiver Lymphknoten die Operation gestoppt wurde. Es fand keine Lymphadenektomie statt, die Patienten wurden sofort adjuvant chemotherapiert. Bei lymphknotennegativen Patienten wurden im Mittel 12 (4–23) Lymphknoten entfernt, 4 der 34 Patienten (12 %) hatten Ureterläsionen (Rassweiler et al. 2000). Im Rahmen der GTCSG-Studie wurden im Mittel 18,5 (9–57) Lymphknoten entfernt (Heidenreich et al. 2002).
Die größte Serie laparoskopischer Operationen wurde von Janetschek et al. berichtet (2000). 73 Patienten wurden von 1992–1999 (Update Oktober 2001 mit 96 Patienten, Update Oktober 2005 mit 104; AUA News September/Oktober 2005) im klinischen Stadium I einer L-RLA unterzogen. Nur 1 Patient hat ein retroperitoneales Rezidiv erlitten, wobei allerdings wiederum alle lymphknotenpositiven Patienten adjuvant chemotherapiert worden waren (Janetschek et al. 2000, 2001). Aus chirurgischer Sicht erwähnenswert ist, dass bei den laparoskopischen Techniken i. Allg. weder die ipsilateralen sympathischen Nerven erhalten werden konnten, noch wird die Region dorsal der großen Gefäße von Lymphgewebe befreit, wie dies bei den offenen Techniken Standard geworden ist. Die Operationszeiten liegen in erfahrenen Zentren bei etwa 3 h (258–291 min; Janetschek 2001), dies entspricht in etwa der durchschnittlichen Dauer der offenen Operation (Heidenreich et al. 2002). Auch aktuelle Serien haben diese Datenlage nicht wesentlich verändert (Underwood und Kim 2012; Hyams et al. 2012). Die Einführung der roboterassistierten Techniken hat auch vor der Indikation der retroperitonealen Lymphadenektomie nicht Halt gemacht. Überzeugende Daten sind jedoch bis zum heutigen Tag nicht generiert worden (Williams et al. 2011; Albers 2012; Pearce et al. 2017).
Die berichteten Daten für offene wie auch laparoskopische Operationstechniken haben jedoch übereinstimmend gezeigt, dass die Operation dann an Qualität gewinnt und die Nebenwirkungsrate sich verringert, wenn sie in Zentren durchgeführt wird, die eine Mindestmenge dieser Operationen pro Jahr (etwa 20 retroperitoneale Operationen einschließlich Residualtumorresektionen) nachweisen können. Letztlich ist die Frage, ob laparoskopisch oder offen operiert werden soll, angesichts der Erfolge der risikoadaptierten Therapie und der nicht risikoadaptierten Überwachungsstrategie in den Hintergrund getreten. Die meisten Patienten im Stadium I benötigen bei gründlicher Analyse der histopathologischen Risikofaktoren und bei einer guten Bildgebung kein chirurgisches Staging mehr.
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