Nuklearmedizinische Diagnostik und Therapie in der Uroonkologie

In der Urologie ist die Knochenszintigrafie mit ^99mTc-markierten Phosphonaten seit mehr als 30 Jahren die am häufigsten durchgeführte nuklearmedizinische Untersuchung (Larson und Schöder 2008). In den letzten 15 Jahren hat die Bildgebung insbesondere durch den zunehmenden klinischen Einsatz der Positronenemissionstomografie (PET) einen Schub erfahren, der durch die Einführung der kombiniert metabolisch-anatomischen Bildgebung (PET/CT und PET/MRT) noch weiter verstärkt wurde (Townsend 2008; Bockisch et al. 2006). Dabei ist die PET/CT insbesondere bei Tumoren des Urogenitalsystems eine wertvolle Ergänzung, da viele Tracer renal ausgeschieden werden und so eine Interpretation der PET-Aufnahme allein erschweren oder unmöglich machen (Bouchelouche und Oehr 2008). Tab. 1 zeigt die häufigsten in der wissenschaftlichen Literatur und in der klinischen Routine angewendeten Tracer.

Dies führt u. a. dazu, dass der an häufigsten genutzte onkologische Tracer – die ¹⁸F-Fluor-Desoxyglukose – bei uroonkologischen Fragestellungen nur in speziellen Fragestellungen zum Einsatz kommt (Takahashi et al. 2007). Hier sind andere PET-Tracer (Überblick in Larson und Schöder 2008; Townsend 2008) erfolgversprechender, wie zahlreiche aktuelle Studien zeigen. Die PET/CT ist inzwischen seit fast 20 Jahren im klinischen Einsatz und erlaubt die präzise Zuordnung der Funktionspathologie zu anatomischen Strukturen. Dadurch kommt es zu einer Steigerung von Sensitivität und Spezifität der PET-Diagnostik insbesondere in Lokalisationen in denen eine physiologisch gesteigerte Anreicherung oder Ansammlung von FDG zu beobachten ist. So wurden in letzter Zeit vor allem PET/CT-Untersuchungen mit den Tracern ¹¹C- und ¹⁸F-Cholin (Beheshti et al. 2008; Schiavina et al. 2008; Schilling et al. 2008; Giovacchini et al. 2008; Igerc et al. 2008; Scattoni et al. 2007) sowie ¹¹C-Acetat (Albrecht et al. 2007; Vāvere et al. 2008) bei zahlreichen Fragestellungen im Staging, im Restaging und der Rezidivdiagnostik des Prostatakarzinoms eingesetzt. Ein aktueller Überblick über die klinischen Studien zur PET/CT beim Prostatakarzinom findet sich bei Rioja et al. (2010). Seit 2012 gibt es mit dem PSMA einen Tracer der selektiv die Expression des prostataspezifischen Membranantigens nachweist (Afshar-Oromieh et al. 2013). Diese neuen PET-Tracer können sowohl mit ¹⁸F- oder ⁶⁸Ga- markiert werden und kommen gegenwärtig zur Primär- und Rezidivdiagnostik zum Einsatz (Abb. 1 und 2).

Eine zusätzliche Steigerung der diagnostischen Genauigkeit ist durch die PET/MRT überall dort nachgewiesen, wo der höhere Weichteilkontrast der MRT im Vergleich zur CT von Relevanz ist. Bei der hybriden Bildgebung PET mit CT bzw. MRT darf natürlich nicht vergessen werden, daß zusätzlich die Kombination zweier Methoden, die auf unterschiedlichen Nachweismechanismen basieren die Sensitivität steigert.

Während in der Primärdiagnostik keine überzeugenden Daten vorliegen, zeigt sich, dass die Ergebnisse der ¹¹C- und ¹⁸F-Cholin-PET in der Rezidivdiagnostik mit einer Sensitivität von bis zu 86 % (Husarik et al. 2008), 89 % (Pelosi et al. 2008) bzw. 91 % (Rinnab et al. 2007) am vielversprechendsten sind (Husarik et al. 2008; Schilling et al. 2008; Rioja et al. 2010). Allerdings sind im Re-Staging die Ergebnisse bei niedrigen PSA-Werten bzw. nur langsamem PSA-Anstieg teilweise deutlich schlechter (Pelosi et al. 2008) Dabei besitzt ¹¹C-Cholin gegenüber ¹⁸F-Cholin den Vorteil nicht renal ausgeschieden zu werden, es kommt also zu keiner störenden Harnaktivität in der Harnblase (Rioja et al. 2010).

Die Nutzung eines radioaktiv markierten an das prostataspezifische Membranantigen (PSMA) bindenden Liganden hat eine signifikante Steigerung der diagnostischen Genauigkeit für das Prostatakarzinom bewirkt. Vor allem die Daten für die Rezidivdiagnostik sind überzeugend (Perera et al. 2019), so dass die PSMA-PET im Rahmen einer Rezidivdiagnostik auch in der aktuellen S3-Leitlinie Prostatakarzinom verankert ist (S3 Leitlinie Prostatakarzinom 5.0). Dort, wo es verfügbar ist, hat es den Einsatz von Acetat oder Cholin de facto obsolet gemacht. Allerdings ist PSMA derzeit (noch) nicht zugelassen und nur bedingt kommerziell verfügbar. Neben den Fortschritten auf dem Gebiet der Gerätetechnik und der Optimierung vorhandener Tracer wurden in den letzten Jahren zahlreiche neue PET-Tracer entwickelt, die in ersten klinischen Studien interessante Perspektiven für die Uroonkologie bieten (Überblick in Larson und Schöder 2008; Townsend 2008). Als einer der zahlreichen zukünftig potenziell interessanten Tracer sei hier ¹²⁴I-cG250 genannt. Der Antikörper cG250 bindet an die Carboanhydrase IX, ein Enzym das über den Hypoxie-induzierbaren Faktor 1α in hellzelligen Nierenkarzinomen überexprimiert wird.

Divgi et al. (2007) untersuchten in einer Phase-I-Studie 26 Patienten präoperativ mit ¹²⁴I-cG250-PET/CT und zeigten bei der Korrelation mit den postoperativen histologischen Ergebnissen, dass hellzellige Nierenkarzinome mit einer Sicherheit von 94 % erkannt werden konnten. Ein negatives Ergebnis wies mit hoher Wahrscheinlichkeit auf eine harmlosere Tumorart hin.

Andere Tracer befinden sich noch im Entwicklungsstadium bzw. werden derzeit am Zell- oder Tiermodell überprüft (Mitsuoka et al. 2008; Colabufo et al. 2007; Garrison et al. 2007). Für die Zukunft ist davon auszugehen, dass auch in der Uroonkologie zunehmend diagnose- und therapierelevante Parameter wie Neovaskularisierung, Tumorhypoxie und Apoptose mit der PET(/CT) in vivo dargestellt werden. Darüber hinaus kann mit geeigneten radioaktiv markierten Substraten oder Liganden auch die Bildgebung für Reportergene erfolgen, indem Enzyme oder Rezeptorsystem markiert werden. Dadurch können sowohl Ausmaß und Lokalisation als auch die Dauer einer Genexpression im Rahmen zukünftiger gentherapeutischer Interventionen in vivo gemessen werden.

Einen Ausblick auf diese Möglichkeiten bildet die Arbeit von Burton et al. (2008): Diese verwenden zur Darstellung von Lymphknotenmetastasen bei Prostatakarzinompatienten einen prostataspezifischen adenoviralen Vektor, der peritumoral appliziert wird und zu einer Expression von Reportergenen in den Metastasen führt, die dann wiederum via PET visualisiert werden können. Darüber hinaus sind durch die zunehmende Verbreitung von PET/MRT-Geräten in der Zukunft Verbesserungen in der Lokalisationsdiagnostik zu erwarten, da das MRT der CT in vielen Fragestellungen im kleinen Becken überlegen ist und so auch die Fusionsbildgebung profitieren wird (Beyer et al. 2011b; Buchbender et al. 2012; Park et al. 2012; Jambor et al. 2012; Lord et al. 2011).

Aber auch in der konventionellen nuklearmedizinischen Bildgebung sind in den letzten Jahren Neuerungen zu verzeichnen. Sie betreffen in erster Linie das Wächterlymphknotenkonzept, das ja erstmals durch R. Cabanas 1977 für Patienten mit Peniskarzinom beschrieben wurde. In der Uroonkologie wird derzeit insbesondere bei Prostatakarzinompatienten zunehmend die Wächterlymphknotenbiopsie durchgeführt (Weckermann et al. 2007a, b; Meinhardt et al. 2008; Brenot-Rossi et al. 2008; Jeschke et al. 2008); aber auch beim Blasen- oder Peniskarzinom wird über den Einsatz der Methode diskutiert (Liedberg et al. 2006; Heyns und Theron 2008; Hadway et al. 2007). Gegenstand wissenschaftlicher Untersuchungen sind dabei neben methodischen Fragen (Weckermann et al. 2007a; Meinhardt et al. 2008; Brenot-Rossi et al. 2008) auch die Etablierung der metabolisch-anatomische Bildgebung: Analog zum PET/CT findet auf Basis der Gammakameratechnik die SPECT/CT (Single-Photon-Emissions-Computertomografie/CT) eine zunehmende Verbreitung (Townsend 2008; Beyer et al. 2011a).

Erste Studien am Prostata-, Blasen- und Peniskarzinom unterstützen die Vermutung, dass von dem Einsatz der SPECT/CT eine deutliche Verbesserung der Wächterlymphknotendarstellung zu erwarten ist (Krengli et al. 2006; Warncke et al. 2007; Sherif et al. 2006; Leijte et al. 2008). Darüber hinaus sind die Ergebnisse der Wächterlymphknotenbiopsie und deren onkologische Sicherheit Gegenstand von aktuellen wissenschaftlichen Projekten (Jeschke et al. 2008; Weckermann et al. 2007b, c). Dabei ist jedoch anzumerken, dass, auch wenn die Sensitivität der Methode gut und die Rate der falsch-negativen Befunde akzeptabel ist, die endgültige Beurteilung des klinischen Stellenwerts durch prospektive randomisierte Studien noch aussteht.

Neben der diagnostischen Anwendung von Radiopharmaka bietet die Nuklearmedizin durch entsprechend geeignete Tracer auch die Möglichkeit zur gezielten Radionuklidtherapie. In der Uroonkologie hat dieses Therapiekonzept unter Verwendung unterschiedlicher Betastrahler und verschiedener knochenaffiner Radiopharmaka bei der palliativen Therapie von ossären Metastasen seit langem ihren klinischen Stellenwert. Die Radionuklidtherapien nutzen den erheblich gesteigerten Knochenstoffwechsel im Bereich osteoblastischer Metastasen aus, die dort zu einer entsprechend erheblich höheren Anreicherung der Präparate führt als im gesunden Knochen. Eine Skelettszintigrafie zum Nachweis der osteoblastischen Metastasierung ist vor der Therapie obligat. Auch aktuellere Untersuchungen bestätigen, dass die Radionuklidtherapie mit Rhenium-186 HDPD, Samarium-153 EDTMP oder Strontium-89-Chlorid erfolgreich zur palliativen Schmerztherapie eingesetzt werden kann (Ricci et al. 2007; Nilsson et al. 2007; Baczyk et al. 2007; Dolezal et al. 2007), ohne dass signifikante Nebenwirkungen zu erwarten sind (Ricci et al. 2007; Baczyk et al. 2007; Dolezal et al. 2007). Dabei sind die Unterschiede zwischen den einzelnen verwendeten Tracern oft marginal (Baczyk et al. 2007). Es gibt darüber hinaus Hinweise, dass neben der effektiven Behandlung von Schmerzen eine Kombination mit einer Chemotherapie auch zu einem verlängerten Überleben führen kann, wie aktuell für den Tracer ¹⁵³Sm-EDTMP gezeigt werden konnte (Ricci et al. 2007). Allerdings sind diesbezüglich keine systematischen prospektiven randomisierte Studien durchgeführt worden.

Eine grundsätzlich neue Situation hat sich durch die Einführung des Alphastrahlers Radium-223-Dichlorid (Xofigo®) ergeben. Wie auch die mit Betastrahlern markierten knochenaffinen Radiopharmaka akkumuliert das Präparat vorzugsweise im Bereich hoher Osteoblastenaktivität. Eine unspezifische Bestrahlung erfolgt somit auch im Bereich der gesunden Knochenabschnitte wenngleich in geringerer Dosis. Da Alphastrahler eine sehr kurze Reichweite – lediglich im Bereich weniger Zelldurchmesser – haben (Cheetham und Petrylak 2012), erwartet man eine geringere Bestrahlung des blutbildenden Knochenmarks.

Xofigo ist für das kastrationsresistente Prostatakarzinom mit progredienter Skelettmetastasierung und nicht kontrollierbarer Schmerzsymptomatik zugelassen. In der Zulassungsstudie (Parker et al. 2013) wurde eine Lebensverlängerung von 3,6 Monaten (11,3 Monate für best supportive care, 14,9 Monate unter Xofigo) gezeigt. Darüber hinaus wurde eine deutliche Schmerzreduktion belegt. Die Therapie erfolgt (wie auch bei den o. g. Radiopharmaka mit Betastrahlern) in der Regel ambulant. Eine sechsmalige intravenöse Applikation des Radiopharmakons im Abstand von sechs Monaten ist ein übliches Therapieregime. Die therapierende nuklearmedizinische Einheit muß für die Anwendung von Alphastrahlern gerüstet sein.

Vor Anwendung des Radiopharmazeutikums muß jeweils überprüft werden, ob eine ausreichende Knochenmarkreserve vorliegt. Bei gegebener Indikation (kastrationsresistentes Prostatakarzinom mit multiplen osteoblastischen Skelettmetastasen und Schmerzsymptomatik) sind die folgenden relativen Kontraindikationen zu beachten:Karnofsky-Index <50 % oder ECOG-Performancestatus > 2, eingeschränkte Knochenmarkreserve vor Beginn der Therapie (absolute Neutrophilenzahl < 1,5 ∙ 10⁹/l, Thrombozytenzahl < 100 ∙ 10⁹/l, Hämoglobinkonzentration < 10,0 g/dl), vor weiteren Zyklen absolute Neutrophilenzahl < 1,0 ∙ 10⁹/l und/oder Thrombozytenzahl < 50 ∙ 10⁹/l, Stuhlinkontinenz. Gegebenenfalls ist eine stationäre Aufnahme zu erwägen (Poeppel et al. 2015).

Eine erhöhte Rate an Osteonekrosen des Kiefers wurde bei Patienten beobachtet, die eine Behandlung mit Bisphosphonaten und Chemotherapeutika in der Anamnese hatte. Unter Berücksichtigung des Funktionsprinzips der Therapie, ist ein besserer Behandlungserfolg bei intensiverer osteoblastischer Aktivität der Metastasen und ausgedehnterer Metastasierung zu erwarten. Einige Tage vor der Therapie bis zum Tag nach der Therapie sollte die Einnahme bzw Zufuhr von Calcium, Phosphat und Vitamin D, abgesetzt bzw. reduziert werden.

Unerwünschte Wirkungen sind nicht selten. Sehr häufig treten Diarrhöen, Übelkeit, Erbrechen und Thrombozytopenie auf. Diese Nebenwirkungen sind in der Regel passager. Unerwünschte Nebenwirkungen am Knochen können sich durch Unterdrückung der Osteoblastenaktivität ergeben, siehe unten.

Nach anfänglicher Euphorie haben sich im Verlauf einer breiteren Anwendung allerdings Belege für gravierendere Nebenwirkungen von Xofigo ergeben, die zu einer Anwendungsbeschränkung geführt haben. Es zeigte sich, daß die Wirksamkeit von Xofigo (immer im Vergleich zu best supportive care) fraglich wenn nicht negativ ist bei Patienten mit nur wenigen osteoblastischen Skelettmetastasen. Auch bei geringer oder sogar fehlender Schmerzsymptomatik hat sich eine Xofigotherapie als nicht hilfreich gezeigt. Eine erhöhte Wahrscheinlichkeit für Knochenbrüche wurde in einer Kombinationstherapie von Xofigo mit Abirateronacetat (Zytiga®) und Prednison/Prednisolon gefunden. In Conclusio wird Xofigo nur als Monotherapie bzw. in Kombination nur mit einem LHRH-Analogon bei Patienten mit ausgedehnterer symptomatischer osteoblastischer Skelettmetastasierung und ohne (relevante) viszerale Metastasierung als Drittlinientherapie empfohlen. Darüber hinaus sollten die Patienten prätherapeutisch auf ihr individuelles Risiko für Knochenbrüche untersucht werden. Eine Skelettszintigrafie ist prätherapeutisch ohnehin obligat. Eine zusätzliche Knochendichtemessung sollte erwogen werden. Bei einem erhöhten Frakturrisiko ist die Indikation zur Xofigobehandlung besonders streng zu stellen. Die zusätzliche Behandlung mit Biphosphonaten oder Denosumab sollte das Frakturrisiko reduzieren.

Einen grundsätzlich anderen Ansatz bietet die Therapie mit radioaktiv markiertem PSMA. Wie oben im Abschnitt Diagnostik ausgeführt, ist eine erheblich erhöhte Anreicherung von PSMA im Primarius, Rezidiv und Metastasen des Prostatakarzinoms häufig nachweisbar. Entsprechend hohe Strahlendosen sind in den Malignomen bei der Verwendung von „therapeutischen Nukliden“ zur Markierung des PSMA erzielbar. Anders als die oben beschriebenen Bone Seeking-Radionuklidtherapien, die unspezifisch den veränderten Knochenstoffwechsel für die Therapie nutzen, wird hier der Tumor spezifisch behandelt – unabhängig von der Lokalisation. Die Radionuklid-PSMA Therapie ist derzeit noch ein experimentelles Verfahren, das allerdings schon in einer Reihe spezialisierter Nuklearmedizinischen Kliniken nach Erfüllung klar definierter Kriterien verfügbar ist (Ahmadzadehfar et al. 2018). Als therapeutische Strahler werden in erster Linie der Betastrahler ¹⁷⁷Lutethium (Ahmadzadehfar et al. 2015) und der Alphastrahler ²²⁵Actinium (Kratochwil et al. 2016) verwendet. Diese neue Therapieoption wird derzeit in einer Vielzahl Studien – auch in prospektiven Multizenterstudien – untersucht, so z. B. in der viel beachteten VISION Studie (NCT: 03511664) (Abb. 2).

Die Entwicklung ist damit nicht abgeschlossen. Zudem bleibt abzuwarten, ob das therapeutische Prinzip des „molecular targeting“ – also der gezielten Radionuklidtherapie – zukünftig auf weitere uroonkologische Felder ausgedehnt werden kann: Die aus München berichteten Therapieansätze mit ²¹¹Astatin (Willhauck et al. 2008) bzw. ¹⁸⁸Rhenium (Willhauck et al. 2007) nach lokalem adenoviralem Gentransfer mit dem Ziel einer prostataspezifischen Expression von Natrium/Jodid-Symportern stellen hierfür vielversprechende Ansätze dar.