Uroonkologie
Autoren
Bernd J. Schmitz-Dräger und Gerd Lümmen

Prävention in der Uroonkologie

Die „Reparaturmedizin“ stößt in den letzten Jahren zunehmend an ihre Grenzen. Zum einen wirken sich medizinische Fortschritte in der Behandlung fortgeschrittener Tumoren kaum mehr messbar auf die Lebenserwartung der Gesamtbevölkerung aus. Zum anderen sind mit neuen Therapiekonzepten in der Regel hohe Kosten verbunden. Durch das Vermeiden von Erkrankungen könnte die Prävention sowohl krankheitsbedingte als auch die therapiebezogene Morbidität und Mortalität senken.
Wurde die Bedeutung einer Krebs-spezifischen Prävention über entsprechende diätetische Interventionen in der Vergangenheit in den Vordergrund gestellt, so müssen diese Empfehlungen auf Grundlage neuerer Studien relativiert werden, teilweise ergeben sich sogar Hinweise auf Risiken einer unkritischen Einnahme von Nahrungsergänzungsmitteln. So werden heute Ernährung und Life style-Modifikationen empfohlen, aus denen sich positive Effekte für die Gesundheit insgesamt ergeben.
Hinweise auf eine mögliche medikamentöse Prävention eines Prostatakarzinoms haben, aus verschiedenen Gründen, bislang keine Praxisrelevanz erreicht.

Einleitung

Die „Reparaturmedizin“ stößt in den letzten Jahren zunehmend an ihre Grenzen. Zum einen wirken sich medizinische Fortschritte in der Behandlung fortgeschrittener Tumoren kaum mehr messbar auf die Lebenserwartung der Gesamtbevölkerung aus. Zum anderen sind mit neuen Therapiekonzepten in der Regel hohe Kosten verbunden. Durch das Vermeiden von Erkrankungen könnte die Prävention sowohl krankheitsbedingte als auch die therapiebezogene Morbidität und Mortalität senken. Theoretisch sind Einsparungen bei den Therapiekosten denkbar. Seit Jahren wird daher von Medizin und Politik die Bedeutung der Prävention für die moderne Medizin betont.
Der Begriff der Prävention umschreibt generell alle Handlungen, die einer möglichen Gefahr vorbeugen sollen. Im Rahmen dieses Beitrages wird ausschließlich auf die Primärprävention urologischer Tumoren eingegangen. Darunter fallen Maßnahmen, die ergriffen werden, ohne dass Symptome oder Beschwerden vorliegen. Da es sich somit um die Behandlung gesunder Menschen handelt, gelten naturgemäß andere Ansprüche in Hinblick auf Risiken und Nebenwirkungen als für die Behandlung erkrankter Personen.
Soweit als möglich wurde im Rahmen der vorliegenden Analyse auf prospektive Kohortenstudien oder die – noch spärlich – vorliegenden interventionellen Studien zurückgegriffen.

Bedeutung der Prävention

Bislang führt die Prävention onkologischer Erkrankungen, insbesondere in Deutschland, ein eher stiefmütterliches Dasein. Dem erklärten politischen Willen steht eine fehlende finanzielle Ausstattung von Präventionsprogrammen gegenüber. Dabei wird das Potenzial präventiver Maßnahmen allgemein hoch eingeschätzt. Eine konservative Kalkulation von Becker aus dem Jahre 2001 schätzt, dass konsequentes Nichtrauchen und eine Ernährungsumstellung die tumorbedingte Mortalität um etwa 20 % senken könnten. Hinzu kämen weitere synergistische Effekte bei den Krankheitsbildern des Diabetes mellitus und der kardiovaskulären Erkrankungen. Weitere Effekte könnten über eine Chemoprävention erzielt werden.
Um gezielt präventiv tätig werden zu können, ist eine Risikoanalyse die Grundvoraussetzung. Umfangreiche epidemiologische Studien konnten in den vergangenen Jahren Risikofaktoren für das Entstehen urologischer Tumoren identifizieren. Allerdings ist die Datenlage teilweise kontrovers. Die Ursachen dafür sind vielfältig; so dürften Studiendesign, Studiengröße, sog. „confounding factors“, Nachbeobachtungsintervalle und schließlich genetische Faktoren, z. B. in Form von Polymorphismen, einen Einfluss auf das Ergebnis der entsprechenden Studien haben.

Ernährung und Nahrungsergänzung

Prostatakarzinom

Auf der Grundlage epidemiologischer Fallkontrolluntersuchungen und von Migrationsstudien ergaben sich deutliche Hinweise darauf, dass die Ernährung in der Entstehung des Prostatakarzinoms eine wesentliche Rolle spielt. Diese Beobachtungen wurden vielfach in prospektiven Kohortenstudien weiter verfolgt, um insbesondere den Wert einzelner Nahrungsbestandteile isoliert bewerten zu können (u. a. Schmitz-Dräger et al. 2001).
Aus diesen Untersuchungen kristallisierten sich mehrere Nahrungsbestandteile heraus, für die einen Einfluss auf die Entstehung urologischer Tumoren vermutet wird.

Radikalfänger (Selen)

Unter anderem aufgrund seiner Eigenschaften als Radikalfänger wird schon seit langem ein präventiver Effekt von Selen bei Tumorerkrankungen vermutet. In-vitro Untersuchungen weisen darauf hin, dass beim Prostatakarzinom ein weiterer Mechanismus in Form der Inhibition der Androgenrezeptoraktivität eine Rolle spielen könnte (Morris et al. 2005).
Die Hinweise aus den präklinischen Studien fanden eine Bestätigung durch klinische Untersuchungen in Form von Fallkontroll- und Kohortenstudien, entsprechende Metaanalysen (Brinkman et al. 2006) sowie eine prospektiv randomisierte, Placebo-kontrollierte Interventionsstudie (Clark et al. 1996). Diese Ergebnisse waren der Anlass, die zugrunde liegenden Beobachtungen in einer qualitativ hochwertigen großen, prospektiv randomisierten Studie (SELECT) zu überprüfen (Lippman et al. 2009). In dieser Untersuchung wurden 35.533 Männer in 4 Armen mit entweder L-Selenomethionin (200 μg/tgl.), Vitamin E (400 IU/tgl. Tocopherylazetat), einer Kombination beider Substanzen und Placebo über 7–12 Jahre behandelt. Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 5,5 Jahren fand sich in den 3 Behandlungsarmen keine signifikante Reduktion der Prostatakarzinominzidenz im Vergleich zum Placebo-Arm.

Vitamine

Vitamin D
Auch für Vitamin D liegen zahlreiche experimentelle Hinweise auf eine inverse Korrelation zwischen dem Vitamin-D-Serumspiegel und dem Auftreten eines Prostatakarzinoms vor. Vitamin D entsteht in der Haut aus seinen Vorstufen unter Einwirkung von UV-Strahlen. Der Vitamin-D-Serumspiegel wird durch verschiedene Faktoren moduliert: So kann die Zufuhr von Kalzium (z. B. in Milch oder Milchprodukten) den Vitamin-D-Serumspiegel ebenso erniedrigen wie eine fehlende UV-Exposition in Folge der Jahreszeit (Winter, kalte Klimazonen), Life style/Beruf (Daueraufenthalt in geschlossenen Räumen, Kleidung) oder eine dunkle Hautfarbe in Kombination mit den vorgenannten Faktoren.
Allerdings sind die vorliegenden epidemiologischen Untersuchungen widersprüchlich. Insbesondere im europäischen Raum ist der Zusammenhang zwischen der Einnahme von Vitamin D und dem Auftreten eines Prostatakarzinoms umstritten (Tavani et al. 2005). Die aktuelle Datenlage weist jedoch darauf hin, dass ein Vitamin-D-Defizit z. B. in Zusammenhang mit dunkler Hautpigmentierung und geringer UV-Exposition (farbige US-Amerikaner) in der Tat einen Risikofaktor darstellt. Darüber hinaus könnten Vitamin-D-Rezeptor-Polymorphismen das Auftreten eines Prostatakarzinoms beeinflussen.
Giovannucci et al. (2006) untersuchten im Rahmen der amerikanischen Health Professional Follow-Up Study den Einfluss der Kalzium-Zufuhr auf das Prostatakarzinom. Die vorgelegte Zwischenauswertung nach 16 Jahren und mehr als 3500 Fällen eines Prostatakarzinoms zeigte keinen Zusammenhang zwischen Kalziumaufnahme und dem Auftreten eines Prostatakarzinoms insgesamt und dem Nachweis eines lokal begrenzten Tumors. Demgegenüber war eine hohe Kalziumaufnahme in der Gruppe der Männer mit einem metastasierten Karzinom signifikant gehäuft.
Auch eine kürzlich publizierte Metaanalyse von 3 prospektiv randomisierten Studien zeigte keinen Zusammenhang zwischen der Einnahme von Vitamin D und dem Nachweis eines Prostatakarzinoms (Chung et al. 2011).
Vitamin E
Die Datenlage für den Zusammenhang zwischen Zufuhr von Vitamin E und Auftreten eines Prostatakarzinoms ist außerordentlich umfangreich, die Ergebnisse jedoch vielfach widersprüchlich. Im Rahmen von Subgruppenanalysen bei Rauchern fand sich jedoch in mehreren großen Kohortenstudien eine inverse Korrelation zwischen der Vitamin-E-Einnahme und dem Auftreten eines Prostatakarzinoms (Schmitz-Dräger et al. 2001). Dieser Zusammenhang wurde auch durch die Ergebnisse einer großen Kohortenstudie an 29.361 Männern (Kirsh et al. 2006b) und einer interventionellen Studie bestätigt, in der die Inzidenz eines Prostatakarzinoms allerdings kein primäres Zielkriterium war (ATBC 1994; Watters et al. 2009).
Wichtigste Untersuchung zur Bedeutung einer Nahrungsergänzung mit Vitamin E in der Prävention des Prostatakarzinoms ist jedoch die oben genannte SELECT-Studie (Lippman et al. 2009). Eine erneute Analyse ergab nun für den Vitamin-E-Arm eine signifikant höhere Prostatakarzinominzidenz (HR 1,17; 99 %-CI, 1,004–1,36, p = 0,008). Auch in den Behandlungsarmen mit Selen und einer Kombination aus Vitamin E und Selen lag die Inzidenz über dem Placeboarm, die Unterschiede waren jedoch statistisch nicht signifikant (Klein et al. 2011). Eine Subgruppenanalyse für Raucher steht noch aus.
Vitamin K
Vitamin K ist ein Kofaktor der γ-Glutamylcarboxylase. Zwiebeln, grünes Gemüse wie Kohl, Mangold, Spinat und Salat enthalten Vitamin K. Außerdem ist es in Milch und Milchprodukten (insbesondere Käse) sowie Eiern und Fleisch zu finden. Inwieweit bakterielles Menachinon (Vitamin K2) aus der Darmflora zur Vitamin-K-Versorgung beiträgt, ist umstritten. Menachinon hemmt dosisabhängig die Cyclooxygenase-2 und darüber die Synthese von PGE2 (Plaza und Lamson 2005). Eine Analyse der Deutschen Kohorte aus der European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition (EPIC)-Studie weist auf einen Zusammenhang zwischen der Einnahme von Menachinon und dem Auftreten von Prostatakrebs hin (Nimptsch et al. 2010).
Kombinationen
Im Rahmen einer doppelblinden, Placebo-kontrollierten kanadischen Studie (SU.VI.MAX) wurden 5141 Männer randomisiert, täglich entweder ein Placebo oder ein Kombinationspräparat aus Vitamin C, Vitamin E, β-Karotin, Selen und Zink über 8 Jahre einzunehmen (Meyer et al. 2005). Im Beobachtungszeitraum wurden 103 Prostatakarzinome diagnostiziert. Insbesondere Männer mit einem normalen Serum-PSA (<3 ng/ml) profitierten deutlich von der Einnahme des Kombinationspräparates („hazard ratio“: 0,52; 95 %-CI: 0,29–0,92). Aufgrund der geringen Fallzahl sollte eine Bewertung der Resultate jedoch mit Zurückhaltung erfolgen.
Für die isolierte Einnahme von Vitamin C hat sich, auch in jüngeren Untersuchungen, kein Zusammenhang mit dem Auftreten eines Prostatakarzinoms nachweisen lassen (Gaziano et al. 2009).
Auch eine Bewertung der Datenlage zur Einnahme von Vitaminen in der Prävention eines Prostatakarzinoms durch zwei Metaanalysen kommt zu dem Schluss, dass keine schlüssigen Hinweise auf einen präventiven Effekt von Vitaminen insgesamt und im Besonderen von β-Karotin, Vitamin C oder Vitamin E, vorliegen (Jiang et al. 2010; Stratton und Godwin 2011).

Spurenelemente

Eine umfangreiche Metaanalyse zur Frage eines Zusammenhangs der Aufnahme verschiedener Spurenelemente konnte den lange berichteten Zusammenhang zwischen Zinkzufuhr und Prostatakarzinom nicht nachweisen (Navarro Silvera und Rohan 2007).

Phytoöstrogen wirkende sekundäre Pflanzenstoffe

Die Rolle sekundärer Pflanzenstoffe (z. B. Phytoöstrogene) in der Prävention des Prostatakarzinoms war Gegenstand etlicher Fallkontrollstudien und Kohortenstudien. Eine Vielzahl von epidemiologischen Untersuchungen weist darauf hin, dass Männer mit hohem Anteil von Obst und Gemüse in der Ernährung weniger häufig an einem Prostatakarzinom erkranken (Cohen et al. 2000). Als wesentliche Komponenten werden in der Literatur insbesondere Isoflavonoide und Lignane genannt. Allerdings ist die Datenlage in Bezug auf die wirksamen Nahrungsbestandteile inhomogen. So lassen die kürzlich publizierten Daten der EPIC-Studie (Gonzalez 2006) keinen Zusammenhang zwischen Obst- und Gemüsekonsum und dem Auftreten eines Prostatakarzinoms erkennen.
Demgegenüber könnte das in Tomaten und Tomatenprodukten enthaltene Isoflavonoid Lykopen einen präventiven Wert bei der Entstehung des Prostatakarzinoms haben (Fraser et al. 2005). Trotz der eindeutigen Ergebnisse aus 2 großen Kohortenstudien – die Health Professional Follow-up Study wurde erst kürzlich reevaluiert – spricht die Bewertung der Datenlage jedoch insgesamt eher dafür, dass vermutlich nicht ein einzelner Stoff, sondern eine Kombination sekundärer Pflanzenstoffe wirksam ist. Dies könnte auch das negative Ergebnis einer großen Kohortenstudie an 29.361 Männern erklären (Kirsh et al. 2006a). Eine Metaanalyse von 3 Phase-III-Studien kommt zu dem Ergebnis, dass die aktuelle Datenlage noch keine endgültige Beurteilung der Frage zulässt (Ilic et al. 2011).
Seit Längerem wird über den antitumoralen Effekt von grünem Tee spekuliert und ein Zusammenhang mit der niedrigen Inzidenz des Prostatakarzinoms in Südostasien postuliert. Vor allem das antioxidativ wirkende Epigallocatechin-3-Gallat (EGCG) wird als wesentliche Wirksubstanz betrachtet. Experimentelle Untersuchungen im Tiermodell belegen eine antientzündliche Aktivität von Soja und grünem Tee über eine Blockade des NFκB-Stoffwechselweges (Hsu et al. 2011). 2 kürzlich durchgeführte Metaanalysen sprechen gegen eine Wirkung von schwarzem Tee, ein mäßiger Effekt von grünem Tee ist auf Basis der aktuellen Datenlage nicht belegbar, erscheint jedoch nicht ausgeschlossen (Böhm et al. 2009; Zheng et al. 2011)
In jüngerer Zeit wurden erste interventionelle Studien mit phytogenen Substanzen begonnen, deren Umfang und Nachbeobachtungszeiten jedoch noch keine schlüssigen Ergebnisse erwarten lassen (Lazarevic et al. 2011; Haseen et al. 2010; DeVere White et al. 2010).

Fleischverzehr

Der Zusammenhang zwischen Fleischverzehr und dem Auftreten eines Prostatakarzinoms war jahrelang umstritten. Neuere Untersuchungen, wie die aktuelle Analyse der EPIC-Kohorte, sprechen für einen Zusammenhang zwischen Fleischverzehr und dem Auftreten eines Prostatakarzinoms (Gonzalez 2010). Unklar bleibt, welche Karzinogene verantwortlich sind. Im Rahmen einer prospektiven Kohortenstudie an fast 30.000 Männern konnten Cross et al. (2005) keinen Zusammenhang zwischen dem Verzehr von Fleisch generell oder „rotem“ bzw. „hellem“ Fleisch und dem Auftreten eines Prostatakarzinoms nachweisen. Allerdings war der Verzehr von scharf angebratenem Fleisch mit einem um 40 % erhöhten Risiko eines Prostatakarzinoms korreliert. Dies spricht dafür, dass vermutlich heterozyklische Amine als Karzinogene wirken.

Milch und Milchprodukte

Der Verzehr von Milch und Milchprodukten wurde vielfach in Zusammenhang mit der Entwicklung des Prostatakarzinoms gebracht. Untersuchungen, die den Verbrauch von Milch und Milchprodukten in 38 Ländern weltweit mit der Prostatakarzinominzidenz korrelieren, fanden keinen signifikanten Zusammenhang (Zhang und Kesteloot 2005). Dem stehen die Ergebnisse einer Metaanalyse aus 11 Fallkontrollstudien von Qin et al. (2004) gegenüber, die eine Korrelation zwischen Milchkonsum und einem Prostatakarzinom berichteten (OR: 1,68; 95 %-CI: 1,34–2,12. Auch die Ergebnisse der EPIC-Studie sprechen für einen Zusammenhang (Gonzalez 2010). Während bislang das in Milchprodukten hoch konzentrierte Kalzium als ursächlich vermutet wurde, bringen neuere Untersuchungen Phosphate oder die hoch gesättigte Phytansäure in die Diskussion (Newmark und Heaney 2010; Wright et al. 2012).

Fette

Auch der Zusammenhang zwischen dem Verzehr von Fetten und dem Auftreten eines Prostatakarzinoms ist nach wie vor umstritten. Theoretisch scheint ein solcher Zusammenhang über den Cholesterin-Androgen-Metabolismus plausibel. In der Vergangenheit haben größere Kohortenstudien jedoch keinen Zusammenhang nachweisen können (Moyad 2002). Allerdings sind die Erfassung der Fettzufuhr und die Zuordnung zu den verschiedenen Typen (gesättigt/ungesättigt) problematisch. Dennis et al. (2004) weisen in ihrer Arbeit auf die methodischen Probleme in den vorliegenden epidemiologischen Studien hin. Möglicherweise können mehrfach ungesättigte Fettsäuren (Laaksonen et al. 2004) das Risiko eines Prostatakarzinoms deutlich absenken, wie eine große finnische Kohortenstudie zeigt. Für Ω3-Fettsäuren zitiert die Cochrane-Analyse von MacLean et al. (2006) eine Studie, die eine deutlich verminderte Inzidenz aufzeigte (RR: 0,43; 95 %-CI: 0,22–0,83), während in einer weiteren Untersuchung ein fast verdoppeltes Risiko für ein fortgeschrittenes Prostatakarzinom berichtet wurde (RR: 1,98; 95 %-CI: 1,34–2,93).
Umfangreiche Kohortenstudien haben in den letzten Jahren die Ergebnisse älterer Untersuchungen in Frage gestellt. Eine präventive Wirkung von Vitaminen und Antioxidanzien hat sich nicht bestätigt (LoE 1b, 2a), hingegen könnten sog. Phytoöstrogene, Tomaten und Tomatenprodukte oder grüner Tee wirksam sein (LoE 2a/2b). Der Konsum von Milch und Milchprodukten sowie von Fleisch scheint das Auftreten von Prostatakarzinomen zu begünstigen (LoE 2a).

Harnblasenkarzinom

Selen

In der niederländischen Kohortenstudie (Zeegers et al. 2002) fand sich eine inverse Korrelation zwischen dem Selenspiegel und dem Auftreten eines Harnblasenkarzinoms. Bei Personen mit hohem Selenspiegel war das Risiko um 30–40 % erniedrigt. Auch eine neuere Metaanalyse bestätigt diesen Zusammenhang, der insbesondere bei Frauen ausgeprägt war (Amaral et al. 2010).

Vitamine und Antioxidanzien

Der Verzehr antioxidativ wirkender Substanzen kann theoretisch das Auftreten oder Rezidivieren von Urotheltumoren beeinflussen. In einer Aktualisierung der Vitamins and Lifestyle Study (VITAL) konnte jedoch kein Zusammenhang nachgewiesen werden (Hotaling et al. 2011) und die jüngste zu diesem Thema vorgelegte Metaanalyse von Phase III-Studien zeigte sogar eine signifikante Zunahme des Harnblasenkarzinomrisikos in der Gruppe, die Antioxidantien eingenommen hatte (Myung et al. 2010).

Spurenelemente

Eine umfangreiche Metaanalyse zur Frage eines Zusammenhangs der Aufnahme verschiedener Spurenelemente und dem Auftreten von Tumoren ergab deutliche Hinweise auf einen Zusammenhang zwischen der Aufnahme von Arsen und dem Auftreten von Harnblasentumoren (Navarro Silvera und Rohan 2007).

Obst und Gemüse

Zeegers et al. (2004) und Steinmaus et al. (2000) kamen in Metaanalysen zu dem Schluss, dass weniger der Gemüsekonsum, wohl aber der Obstverzehr, das Risiko eines Harnblasenkarzinoms senkt. In der belgischen Harnblasenkarzinom-Fallkontrollstudie (Kellen et al. 2006) wurde diese Einschätzung bestätigt. Darüber hinaus ergaben sich in dieser Studie Hinweise darauf, dass Raucher durch Obstkonsum ihr Karzinomrisiko senken können.

Fett und Fleisch

Eine Metaanalyse von Steinmaus et al. (2000) zeigte eine Korrelation zwischen der Fettzufuhr und dem Auftreten von Harnblasentumoren auf (RR: 1,37, 95 %-CI: 1,16, 1,62), während der Verzehr von Fleisch nicht mit einem erhöhten Risiko verbunden war (RR:1,08, 95 %-CI: 0,82–1,42). Cohen et al. (2000) wiesen darauf hin, dass der in mehreren Studien beobachtete Zusammenhang zwischen Fleischverzehr und Blasentumoren sich vermutlich über die Wirkung von durch Pyrolyse entstandenen heterozyklischen Aminen erklärt. Diese Annahme wird durch die Ergebnisse der NIH-AARP Diet and Health Study gestützt, in der mehr als 300.000 amerikanische Rentner über median 7 Jahre beobachtet wurden (Ferrucci et al. 2010). Nach Verzehr von rotem Fleisch und der Aufnahme eines heterozyklischen Amins, von Nitrit und Nitraten traten zunehmend Harnblasentumoren auf.
Für das Harnblasenkarzinom ergeben sich Hinweise auf einen moderaten präventiven Wert einer Selenzufuhr und von Obstkonsum (LoE 2a/b). Die Einnahme von Vitaminen und Antioxidantien unter präventivem Aspekt ist nicht sinnvoll (LoE 1b). Der Konsum von Fetten scheint das Auftreten von Urotheltumoren zu begünstigen (LoE 2a). Die teilweise beobachtete Zunahme von Harnblasentumoren mit dem Verzehr von rotem Fleisch könnte sich über die Aufnahme von heterozyklischen Aminen, Nitriten und Nitraten erklären (LoE 2a/b).

Nierenzellkarzinom

Die Datenlage zum Thema Nierenzellkarzinom und Ernährung ist spärlich und teilweise kontrovers. Während eine schwedische Kohortenstudie bei Frauen mit hohem Obstkonsum eine Risikoreduktion beobachtete (Rashidkhani et al. 2005a), fand sich in der Netherlands Cohort Study kein Hinweis auf einen Zusammenhang (van Dijk et al. 2005). Dieses Ergebnis wird auch durch eine jüngere Analyse der EPIC-Studie bestätigt (Allen et al. 2009). Für Alkoholkonsum ergab sich in der Schwedischen Studie ein vermindertes Risiko eines Nierenzellkarzinoms (Rashidkhani et al. 2005b).
Die bislang vorgelegten Studien zur Frage einer Prävention des Nierenkarzinoms zielen ausschließlich auf Nahrungsmittel und ihre Inhalte. Empfehlungen lassen sich nicht ableiten (LoE 2b). Es ist bislang unklar, ob die Einnahme von Nahrungsergänzungspräparaten vergleichbare Effekte hat.

Life Style

Sport und Bewegung

Seit der industriellen Revolution im 19. Jahrhundert verkürzt sich die Zeit, in der es notwendig ist, körperlich zu arbeiten, um seinen Lebensunterhalt zu verdienen. Diese „gesetzte“ Lebensweise birgt Risiken. Adipositas, Hypertonus, Diabetes mellitus, Osteoporose und koronare Herzerkrankungen (metabolisches Syndrom) sind bekannte Beispiele für Erkrankungen, die stark durch die Lebensweise beeinflusst sind. Auch für die Onkologie existiert mittlerweile eine gute Datenbasis, dass Sport einen präventiven Wert besitzt.
Mehrere Übersichtsarbeiten, die bis zu 28 Studien zu diesem Thema zusammenfassen, kommen zu dem Schluss, dass Bewegung und Sport das Risiko eines Prostatakarzinoms möglicherweise absenken (Oliveiria und Lee 1997; Friedenreic und Thune 2001; Sommer et al. 2002). Allerdings ist die Qualität etlicher zugrunde liegenden Studien zweifelhaft. In der Netherlands Cohort Study, in der mehr als 58.000 Männer über fast 10 Jahre verfolgt wurden, fand sich kein Zusammenhang zwischen Sport und Prostatakarzinom (Zeegers et al. 2005). Zu diesem Ergebnis kam auch ein Update der EPIC-Studie (Johnsen et al. 2009). Allerdings fand sich hier ein Zusammenhang zwischen sitzender beruflicher Tätigkeit und dem Auftreten fortgeschrittener Prostatakarzinome.
Für das Harnblasenkarzinom liegen widersprüchliche Ergebnisse vor: Wannamethee et al. (2001) berichteten über eine Kohortenstudie bei 7500 Probanden, die über 18 Jahre verfolgt wurden. Ausgeprägte sportliche Aktivität war mit einem leicht erhöhten Risiko (OR 1,2) korreliert. Demgegenüber ergab die Untersuchung der NIH-AARP Diet and Health Study bei 471.760 Personen und einer Beobachtung über 7 Jahre keinen Hinweis auf einen Zusammenhang (Koebnick et al. 2008). Hier fand sich allerdings ein Zusammenhang zwischen dem BMI und dem Auftreten von Harnblasentumoren.
Für Nierentumoren ist die Datenlage kontrovers, eine große amerikanische Kohortenstudie spricht für ein gering niedrigeres Risiko bei Probanden, die regelmäßig Sport treiben (Moore et al. 2008).
Ein Zusammenhang zwischen sportlicher Betätigung und dem Auftreten von urogenitalen Tumoren ist nicht belegbar (LoE 2b).

Rauchen

Die Datenlage zur Korrelation zwischen Rauchen und dem Auftreten eines Prostatakarzinoms ist kontrovers. Eine kürzlich erfolgte Aktualisierung der Daten aus der ATBC-Studie zeigte ein geringgradig erhöhtes Risiko für Raucher (SIR: 1,10, 95 %-CI: 1,04–1,18; Malila et al. 2006). Eine Übersichtsarbeit von Zu und Giovannucci (2009) legt nahe, dass der Zusammenhang zwischen Rauchen und der Progression eines Prostatakarzinoms bislang erheblich unterschätzt worden ist.
Der Zusammenhang zwischen Rauchen und Harnblasenkarzinom ist demgegenüber allgemein akzeptiert (Überblick in Jochems et al. 2018). Das relative Risiko liegt zwischen 2,5 und 3. Dieses Risiko scheint, nach neueren Erkenntnissen, durch Polymorphismen bei Phase-I- und -II-Entgiftungsenzymen moduliert zu werden. Für GSTP1 und NAT2 wird ein Zusammenhang zwischen Genpolymorphismen und dem Risiko eines Harnblasenkarzinoms bei Rauchern vermutet (Cao et al. 2005; Marcus et al. 2000).
Eine Zusammenfassung der Daten aus der Nurses Health Study und der Health Professionals Follow-up Study ergab für das Nierenzellkarzinom eine signifikante Korrelation zwischen der Inzidenz und dem Rauchen (Flaherty et al. 2005). Diese Einschätzung wird in neueren Übersichtsarbeiten bestätigt (Chow und Devesa 2008).

Alkohol

Für das Prostatakarzinom scheint, nach derzeitigem Kenntnisstand, der Alkoholkonsum kein wesentlicher Risikofaktor zu sein: In einer umfassenden Metaanalyse aus 72 Studien konnte kein Zusammenhang zwischen Alkoholkonsum und der Inzidenz eines Prostatakarzinoms nachgewiesen werden (Rota et al. 2011). Auch für das Harnblasenkarzinom fand sich in zwei sorgfältig aufgearbeiteten Kohortenstudien kein signifikanter Zusammenhang zwischen Inzidenz und dem Alkoholkonsum (Djousse et al. 2004; Zeegers et al. 2001). Dem stehen die Ergebnisse einer Übersichtsarbeit von Zeegers et al. (2004) gegenüber, in der – zumindest für Männer – ein Zusammenhang zwischen Alkoholkonsum und dem Auftreten von Harnblasentumoren beobachtet wurde. Allerdings war das relative Risiko der Alkoholkonsumenten nur gering erhöht.
Eine große Kohortenstudie an 34.637 Frauen zeigte, das die Einnahme von mehr als 3 g Alkohol/Tag das Risiko, an einem Nierenzellkarzinom zu erkranken, halbierte (RR 0,52; CI 0,29–0,92; Nicodemus et al. 2004).
Rauchen ist offensichtlich nicht nur mit dem Auftreten von Nieren- und Harnblasenkarzinomen, sondern auch dem Verlauf eines Prostatakarzinoms korreliert (LoE 2a). Eine Rolle des Alkoholkonsums in der Entstehung urologischer Tumorerkrankungen ist nicht erkennbar (LoE 2a/b).

Körpergewicht

Das Körpergewicht ist eng mit der Kalorienzufuhr und damit auch weitgehend mit der Fettaufnahme korreliert. Ein erhöhter Body Mass Index (BMI) wurde vielfach als Risikofaktor für ein Prostatakarzinom beschrieben (Engeland et al. 2003). MacInnis und English (2006) kamen in einer umfangreichen Metaanalyse zu dem Schluss, dass Übergewicht mit Auftreten und Verlauf eines Prostatakarzinoms korreliert. Zumindest für jüngere Männer ist dies jedoch nicht unbestritten. So zeigte eine auf Daten des Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER) Krebsregisters beruhende Analyse für Männer zwischen 40 und 64 Jahren eine inverse Korrelation zwischen Prostatakrebsinzidenz und dem BMI (Porter und Stanford 2005).
Die Untersuchung von Freedland et al. (2006) zeigt, dass das Prostatagewicht von Patienten mit radikaler Prostatektomie mit dem BMI korreliert, während der PSA-Wert bei adipösen Patienten erniedrigt ist. Möglicherweise muss daher mit einem Selektionsbias gerechnet werden, der dadurch zustande kommt, dass übergewichtige Männer wegen des niedrigen PSA-Wertes weniger häufig biopsiert werden und bei größerer Prostata weniger Tumoren nachgewiesen werden.
Für Harnblasentumoren liegen nur wenige Untersuchungen vor: die NIH-AARP Diet and Health Study suggeriert jedoch einen Zusammenhang zwischen Übergewicht und dem Auftreten von Blasentumoren (Koebnick et al. 2008)
Für das Nierenzellkarzinom liegen u. a. Ergebnisse der EPIC-Studie vor (Pischon et al. 2006). Diese und andere Arbeiten haben dazu geführt, dass Übergewicht heute als Risikofaktor eines Nierentumors akzeptiert ist (Chow und Devesa 2008).
Insbesondere für das Nierenkarzinom, aber auch für Harnblasentumoren muss Übergewicht als Risikofaktor betrachtet werden (LoE 2a). Für das Prostatakarzinom wird ein Zusammenhang vermutet, ist aber bislang nicht zweifelsfrei belegt.

Chemoprävention

Der Terminus „Chemoprävention“ ist nicht eindeutig definiert. Für die vorliegende Betrachtung haben sich die Autoren darauf verständigt, den Begriff Chemoprävention auf nicht natürlich vorkommende Substanzen oder Substanzgruppen anzuwenden.
Eine Datenlage zur Primärprävention liegt lediglich für die Chemoprävention des Prostatakarzinoms vor. Die Datenlage für das Harnblasenkarzinom betrifft ausschließlich die Sekundär-/Tertiärprävention und ist in Kap. 22 als „adjuvante Therapie“ abgehandelt.

5-α-Reduktasehemmer

Auf der Grundlage experimenteller und klinischer Beobachtungen wurde 1993 das Prostate Cancer Prevention Trial (PCPT) initiiert (Thompson et al. 2003). In einer prospektiv randomisierten Doppelblindstudie bei 18.882 gesunden Männern über 55 Jahren mit negativem Tastbefund und einem PSA-Wert unter 3,0 ng/ml wurde der Effekt des 5-α-Reduktase-Typ-II-Hemmers Finasterid untersucht. Bei PSA-Anstieg, auffälligem Tastbefund und am Ende der Studie erfolgte eine Prostatabiopsie.
Bei Studienende fanden sich in der Finasteridgruppe 24,1 % weniger Prostatakarzinome (p<0,0001). Kritik an den Ergebnissen ergab sich jedoch aus der Tatsache, dass sich im Verumarm signifikant mehr Tumoren mit einem Gleason-Score von 7–10 fanden (Scardino 2003). Die Ergebnisse der PCPT-Studie wurden in den folgenden Jahren umfangreichen Nachuntersuchungen unterworfen. Dabei ergab sich, dass die beobachtete Differenz mit größter Wahrscheinlichkeit auf die Verminderung des Prostatavolumens unter Finasterid zurückzuführen ist (Klein und Thompson 2004; Klotz et al. 2007; Sarvis und Thompson 2008).
Eine weitere Phase-III-Studie mit dem 5-α-Reduktase-Typ-I- und -II-Hemmer Dutasterid (REDUCE-Trial) bei 6729 Männern mit erhöhtem PCA-Risiko kam nach 4-jährigem Studienverlauf zu einem fast identischen Ergebnis (Andriole et al. 2010): Im Behandlungsarm fanden sich 22,8 % weniger Prostatakarzinome (95 %-CI 15,2–29,8 %; p<0,001).
Die ebenfalls im Jahr 2010 publizierte Metaanalyse von Wilt et al. beschreibt ein um 25 % vermindertes Risiko, unter der Einnahme von 5-α-Reduktase-Hemmern mit einem Prostatakarzinom diagnostiziert zu werden. Der in der Voranalyse noch vorhandene Hinweis auf ein möglicherweise erhöhtes Risiko eines aggressiven Tumors wurde nicht mehr aufgenommen.

„Non-Steroidal Antiinflammatory Drugs“ (NSAID)/COX-2-Hemmer

Experimentelle und epidemiologische Untersuchungen weisen auf einen präventiven Effekt der „non-steroidal antiinflammatory drugs“ (NSAID) hin. NSAID inhibieren die Cyclooxygenasen (COX), Enzyme, die die Umwandlung von Arachidonsäure in die Prostaglandine (PG) katalysieren.
Die Expression der Cyclooxygenase (COX)-2, eines zentralen COX Isoenzymes, erfolgt als Reaktion auf verschiedene Stimuli, wie Entzündung, Zytokine oder Wachstumsfaktoren. COX-2-vermittelte Reaktionen können, über die Bildung von sog. „reactive oxygen species“ (ROS), direkt die DNA oxidieren. Darüber hinaus ist Prostaglandin E2, ein Stoffwechselprodukt des COX-2-abhängigen Arachidonsäuremetabolismus, über verschiedene Mechanismen in Tumorentstehung und Progression involviert.
In-vitro-Untersuchungen haben gezeigt, dass COX-2-Inhibitoren die Zellproliferation vermindern, die Apoptose steigern und in die Zellzyklusregulation eingreifen.
Zum Thema einer Prävention von NSAID liegen 2 neuere Metaanalysen vor: Während sich in der Untersuchung von Jafari (2009) sowohl für die Einnahme von Aspirin als auch für die übrigen NSAID eine signifikante Senkung des Prostatakarzinomriskoss ergab, fand sich in der Arbeit von Mahmud et al. (2010) lediglich ein signifikanter Einfluss von Aspirin auf die Inzidenz des Prostatakarzinoms. Beide Untersuchungen kommen jedoch zu dem Schluss, dass die zugrunde liegenden Studien eine beträchtliche Inhomogenität aufweisen.
Eine prospektiv randomisierte Studie zur Frage des präventiven Wertes des COX-2-Hemmers Rofecoxib (ViP-trial) wurde wegen signifikant gehäufter kardiovaskulärer Ereignisse bei Einnahme des Medikamentes über mehr als 1,5 Jahre vorzeitig abgebrochen (Thomas 2005; van Adelsberg et al. 2007).

Selective Estrogen Receptor Modulators (SERM)

Selective Östrogenrezeptormodulatoren (SERM) wirken als Östrogenrezeptorenagonisten und könnten somit hormonsensitive Tumoren beeinflussen. Toremifen ist eine der Substanzen, die aktuell auf ihren präventiven Wert bei Mammakarzinom und Prostatakarzinom untersucht werden. In einer Doppelblindstudie wurden 514 Männer mit „high-grade prostatic intraepithelial neoplasia“ (= PIN ohne Prostatakarzinomnachweis) randomisiert, über 1 Jahr entweder Toremifen 20 mg, 40 mg, 60 mg oder ein Placebo einzunehmen (Price et al. 2006). Alle Patienten wurden nach 6 und 12 Monaten rebiopsiert. In der Gruppe von Patienten, die 20 mg Toremifen eingenommen hatten, wurde in den Rebiopsien signifikant weniger Tumoren als in der Placebo-Gruppe nachgewiesen. Die Reduktion betrug nach 6 und 12 Monaten 24,4 % bzw. 31,2 % (p<0,05). Die Anzahl von Tumoren, die durch eine 1-jährige Gabe von Toremifene 20 mg verhindert wurde, wurde für die Studienpopulation mit 6,8 je 100 behandelter Männer geschätzt.

Statine

Moyad regte kürzlich eine Untersuchung des präventiven Wertes von Statinen bei urologischen Tumorerkrankungen an (Moyad 2004a, b). Neben bestehenden experimentellen Hinweisen argumentiert Moyad dahingehend, dass für die Statine ein präventiver Effekt bei kardiovaskulären Erkrankungen belegt ist. Insbesondere beim Prostatakarzinom versterben jedoch viele Männer nicht am Tumorleiden, sondern an begleitenden kardiovaskulären Krankheiten. Durch Gabe von Statinen könnte ein Teil dieser Todesfälle vermieden werden. Daneben fragt sich, ob möglicherweise zusätzliche Effekte durch die Regulierung des Fettstoffwechsels generiert werden könnten. Untersuchungen, die auf einen Zusammenhang zwischen Übergewicht und Prostatakarzinom hinweisen, werden in diesem Zusammenhang zitiert (Hsieh et al. 2003; Strom et al. 2005).
Zur präventiven Wirkung der Statine beim Prostatakarzinom wurden zwischenzeitlich weitere wichtige Studien vorgelegt. In einer Metaanalyse konnten Bonovas et al. (2008) keinen Hinweis auf eine Senkung des PCA-Risikos nachweisen. Allerdings bleibt zu hinterfragen, ob ggf. verschiedene Statine unterschiedliches präventives Potenzial aufweisen. Die Autoren selbst weisen auf die Problematik dieser Analyse in Hinblick auf Einnahmedauer und Nachbeobachtungszeit hin. In einer großen Kohortenstudie an über 62.000 Veteranen (Farwell et al. 2008) fand sich hingegen ein reduziertes Krebsrisiko der Statin-Verbraucher sowohl insgesamt als auch für verschiedene Tumorentitäten inkl. des Prostatakarzinoms. Diese Studie war in der o. g. Metaanalyse noch nicht berücksichtigt. In diesem Zusammenhang sollten auch die Ergebnisse einer europäischen Metaanalyse von 20 Fall-Kontroll-Studien erwähnt werden (Taylor et al. 2008). In dieser Analyse ergab sich eine Senkung des relativen Risikos für Mamma-, Bronchial-, Kolon- und das Prostatakarzinom, jedoch war diese Reduktion lediglich für das Kolonkarzinom signifikant.
Alle Autoren stimmen dahingehend überein, dass sie eine prospektive Überprüfung der Zusammenhänge in einem geeigneten Studiendesign empfehlen.

Andere Substanzen

In den letzten Jahren haben sich für verschiedene weitere Substanzen Hinweise auf einen präventiven Wert beim Prostatakarzinom ergeben. Dazu zählen z. B. Liganden des Peroxisomen-Proliferator-aktivierten Rezeptors γ (PPAR-γ), die in vitro und im Tiermodell die Entstehung von Mammakarzinomen beeinflussen und in menschlichen Liposarkomzellen eine Redifferenzierung induzieren. In Analogie zu den SERM werden derzeit selektive PPAR-Modulatoren (SPARM) entwickelt mit dem Ziel, spezifische Gene bzw. Genprodukte, die in einem Zusammenhang mit der Karzinogenese stehen, zu beeinflussen.
Weitere Ansätze, die derzeit experimentell geprüft werden, bestehen in einer Inhibition der induzierbaren Stickoxidsynthetase (iNOS), der Aktivierung von Phase-II-Entgiftungsenzymen (Gluthation-S-Tranferasen, N-Acetyl-Transferasen u. a.) sowie der Modulation von Zellzyklus- oder Apoptoseregulatoren. In diese Untersuchungen werden auch Pflanzenextrakte einbezogen (Malik et al. 2005).
Durch die langfristige Einnahme eines 5-α-Reduktasehemmers wird die Inzidenz eines Prostatakarzinoms um mindestens 25 % gesenkt (LoE 1a). Weitere Kandidaten einer Chemoprävention sind u. a. selektive Östrogenrezeptormodulatoren (LoE 1b/2b).

Diskussion und Schlussfolgerung

Unter den urologischen Tumoren erscheint insbesondere das Prostatakarzinom für präventive Strategien geeignet. Gründe dafür sind u. a. die hohe Inzidenz sowie die Tatsache, dass auch ein Hinausschieben der Erkrankung um nur einige Jahre eine aufwändige Behandlung vielfach überflüssig macht. Ein präventiver Effekt auf hoch differenzierte Tumoren könnte ebenfalls dazu führen, dass sich eine aufwendige und invasive Therapie dieser Gruppe von Tumoren, für die der Nutzen einer Behandlung vielfach fragwürdig erscheint, möglicherweise erübrigt.
Über die Grundlagenforschung aber über teilweise hochwertige, epidemiologische Untersuchungen konnten in den vergangenen Jahren eine Reihe von Substanzen identifiziert werden, die für eine Prävention des Prostatakarzinoms geeignet scheinen. Einige neuere Studien haben dazu geführt, dass die Rolle der Ernährung in der Entstehung eines Prostatakarzinoms nicht mehr so hoch eingestuft wird wie noch vor wenigen Jahren. Weitgehend unklar bleibt der Wert von Nahrungsergänzungspräparaten, obwohl eine Untersuchung dieser Präparate auf ihren präventiven Wert, nicht zuletzt wegen der Möglichkeiten einer standardisierten Einnahme höchst wünschenswert wäre. Nach wie vor gilt, dass unter Berücksichtigung von Risiken und Konsequenzen, die eine Tumorerkrankung für den Einzelnen mit sich bringt, und dem persönlichen Aufwand einer Umstellung der Ernährung der mit Präventionsstudien verbundene hohe Aufwand gerechtfertigt ist.
Nachdem der Zusammenhang zwischen Rauchen und dem Harnblasenkarzinom gesichert ist, weisen nun neuere Untersuchungen darauf hin, dass auch ein Zusammenhang mit der Entstehung von Prostata- und Nierenkarzinomen besteht. Alkohol scheint demgegenüber in der Entstehung urologischer Malignome keine wesentliche Rolle zu spielen.
Während die Rolle von Ernährung und Nahrungsergänzung bislang nicht belegt werden konnte, müssen chemopräventive Konzepte heute aufgrund der Datenlage als evidenzbasiert (Cochrane level I–II) gelten, allen voran der Einsatz von 5-α-Reduktasehemmern, für die ein präventiver Effekt gesichert ist.
Nach wie vor stößt die Chemoprävention auf erhebliche Widerstände, die einen breiten Einsatz auch mittelfristig behindern dürften. Neben der gesellschaftlichen Akzeptanz ist das Fehlen einer Finanzierung das zentrale Problem. Obwohl sich Politiker aller Parteien eine Förderung der Prävention auf die Fahnen geschrieben haben, bleibt die Prävention auf absehbare Zeit eine Frage der persönlichen Initiative und dürfte damit auf eine entsprechend zahlungskräftige Klientel beschränkt bleiben. Für 5-α-Reduktasehemmer kann man in begrenztem Umfang auf Mitnahmeeffekte setzen, wenn im Rahmen der medikamentösen Behandlung einer gutartigen Prostatavergrößerung das individuelle Karzinomrisiko eines Patienten berücksichtigt wird.
In den zurückliegenden Jahren hat die Präventionsmedizin tief greifende Veränderungen erfahren. Dazu gehört auch eine gewisse Abkehr von organbezogenen Ansätzen hin zu einer ganzheitlichen Betrachtung des Organismus. Präventive Ansätze in der Uroonkologie werden künftig auch unter dem Aspekt ihrer Wirkung auf weitere wichtige Volkskrankheiten beurteilt werden (Moyad 2002).
Die Zukunft gehört einer individualisierten Prävention. Über eine individuelle Risikoanalyse werden geeignete Maßnahmen identifiziert und angeboten. Dieser individualisierte Zugang schließt auch die Berücksichtigung genetischer Eigenschaften ein. Unter Berücksichtigung evidenzbasierten Wissens und medizinethischer Vorgaben wird künftig die Untersuchung insbesondere von Phase-II-Entgiftungsenzymen erfolgen. Basiert auf der vorliegenden SNP können Risiken identifiziert und der Interessent entsprechend beraten werden. Auf dieser Grundlage kann dann der Betroffene entscheiden, ob er die Risiken der Erkrankung oder eventuelle Risiken und Nebenwirkungen präventiver Maßnahmen tragen will.
Zusammenfassende Bewertung
Ansatzpunkte für präventive Strategien in der Uroonkologie sind:
  • Ernährung:
    • Vitamine, Antioxidanzien
    • Makronährstoffe (reduzierter Konsum von Fleisch, Milch, Milchprodukten)
  • Lifestyle
    • Bewegung
    • Verzicht auf Rauchen
    • Verzicht auf Alkohol
    • Körpergewichtreduktion
  • Chemoprävention
    • 5-α-Reduktasehemmer
    • COX-2-Hemmer
    • Selective Östrogenrezeptormodulatoren (SERM)
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