Uroonkologie
Autoren
Susanne Krege

Prophylaxe und Therapie von Komplikationen der systemischen Tumortherapie

Die Toxizität ist neben dem Ansprechen des Tumors und dem Überleben des Patienten das wichtigste Kriterium zur Beurteilung einer Therapie. Daher bedarf es einer exakten Dokumentation von Nebenwirkungen der jeweiligen Therapie. Therapiebedingte Nebenwirkungen und Folgezustände können nur dann als solche erkannt werden, wenn die Ausgangssituation bekannt ist, d. h. dass alle relevanten Parameter bereits vor Beginn der Therapie überprüft und dokumentiert werden.
Die Toxizität ist neben dem Ansprechen des Tumors und dem Überleben des Patienten das wichtigste Kriterium zur Beurteilung einer Therapie. Daher bedarf es einer exakten Dokumentation von Nebenwirkungen der jeweiligen Therapie. Therapiebedingte Nebenwirkungen und Folgezustände können nur dann als solche erkannt werden, wenn die Ausgangssituation bekannt ist, d. h. dass alle relevanten Parameter bereits vor Beginn der Therapie überprüft und dokumentiert werden.
Die Vermeidung von Nebenwirkungen erfordert genaue Kenntnis des jeweiligen Nebenwirkungsspektrums eines Chemotherapeutikums, der Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten sowie der notwendigen Dosismodifikationen bei Einschränkung der verschiedenen Organsysteme, z. B. der Knochenmarkreserve. Bereits bei der Indikationsstellung zur Chemotherapie müssen der Allgemeinzustand und das Alter des Patienten sowie Vorbehandlungen berücksichtigt werden.
Neben der klassischen Chemotherapie hat sich das Behandlungsspektrum der urologischen Tumoren – dies gilt z. Z. insbesondere für das Nierenzell- und Urothelkarzinom – in den letzten Jahren um die Gruppe der Tyrosinkinaseinhibitoren (TKIs) und der Checkpointinhibitoren erweitert. Das Nebenwirkungsspektrum unterscheidet sich z. T. deutlich von dem der Chemotherapie.

Kriterien zur Beurteilung von Nebenwirkungen

Die grundsätzliche Graduierung der Nebenwirkungen erfolgt nach WHO-Kriterien (Tab. 1).
Tab. 1
Graduierung der Nebenwirkungen nach WHO (Toxizitätsgrade)
Toxizitätsgrad
Definition
Grad 0
Keine Nebenwirkungen
Grad 1
Geringe Nebenwirkungen ohne Einfluss auf Dosis und Dauer der Chemotherapie und ohne Einfluss auf den Allgemeinzustand
Grad 2
Mäßige Nebenwirkungen mit Verschlechterung des Allgemeinbefindens und/oder notwendiger Reduktion der Chemotherapeutika
Grad 3
Ausgeprägte Nebenwirkungen, die einen Abbruch oder eine Unterbrechung der Chemotherapie erforderlich machen
Grad 4
Schwere Nebenwirkungen, die eine stationäre Aufnahme bedingen
Grad 5
Tod durch Chemotherapie
Prinzipiell müssen akute und chronische Nebenwirkungen voneinander unterschieden werden. Als akute Nebenwirkungen und Therapiefolgen sind Ereignisse zu verstehen, die innerhalb von 90 Tagen nach Beendigung der onkologischen Therapie auftreten können. Von chronischen Nebenwirkungen spricht man bei Ereignissen ab dem 91. Tag nach Beendigung der Therapie.
Die meisten Klassifikationen erfassen akute Nebenwirkungen. Eine detaillierte Erfassung objektiv messbarer Parameter ist mit der NCI-Klassifikation möglich (DKFZ 2016). Es wird zunehmend versucht, subjektive Parameter wie Allgemeinbefinden und Schmerzempfinden z. B. durch visuelle Analogskalen zu objektivieren, die individuelle Beurteilung fällt aber nach wie vor schwer, da der Begriff der Lebensqualität heterogenen Einflüssen unterliegt.
Unverzichtbar wird die Beurteilung der Lebensqualität dort, wo die Therapie überwiegend unter der Zielsetzung der Lebensqualitätsverbesserung eingesetzt wird. Dies trifft z. B. für die Therapie des hormonrefraktären Prostatakarzinoms zu. Von der Arbeitsgemeinschaft Urologische Onkologie (AUO) wurden Lebensqualitätsbögen für die verschiedenen Tumorentitäten erstellt (Kap. „Lebensqualität in der Uroonkologie“).

Kontraindikationen und Toxizität

Die häufigsten Faktoren, die bei einer Chemotherapie zu einer Dosisreduktion, einer Verlängerung des Zeitintervalls bis zur Verabreichung oder dem Unterlassen der Verabreichung der jeweiligen Chemotherapie führen, sind im Folgenden aufgeführt. Sie sind als (relative) Kontraindikationen zu betrachten:
Hinzu können Störungen weiterer Organsysteme kommen, wie z. B. Hörschäden, die eine Modifikation einer platinhaltigen Therapie erfordern. Tab. 2 gibt einen Überblick über die jeweiligen Toxizitäten, Wechselwirkungen und relativen Kontraindikationen der in der Uroonkologie gebräuchlichen Chemotherapeutika.
Tab. 2
Gängige, in der Urologie verwendete Chemotherapeutika. (Mod. nach Schmoll et al. (1996); Sauer (2000) und Honecker et al. (2018))
Zytostatikum
Wirkungsmechanismus
Haupt-Toxizitäten
Wechselwirkungen
Relative Kontraindikation
Elimination
Bleomycin
Zytostatisches Antibio-tikum:
Hemmung der DNS-Reparatur; in höheren Konzentrationen Einzel- und Doppelstrangbrüche der DNS
Pulmotoxizität
Mukositis
Dermatotoxizität (Pigmentation)
Bleomycin bildet mit 2- und 3-wertigen Kationen Chelatkomplexe. Es darf nicht in Lösungen, die solche Ionen (besonders Kupfer) enthalten, gemischt werden, ebenso nicht mit Lösungen, die essenzielle Aminosäuren, Riboflavin, Ascorbinsäure, Dexamethason, Aminophyllin oder Furosemid enthalten. Substanzen mit einer Sulfhydrylgruppe (z. B. Glutathion) inaktivieren Bleomycin
Vorbestehende Lungenerkrankungen
eingeschränkte Lungenfunktion
Lebensalter >50 Jahre
Zustand nach mediastinaler/pulmonaler Bestrahlung
Renal
Cabazitaxel (Jevtana®)
Mitosespindelgift, Taxan:
Mikrotubulininhibitor mit Hemmung der Spindelapparatbildung (Mitosehemmung)
Allergische Reaktion (Prophylaxe)
Myelotoxizität/febrile Neutro-penie
Diarrhö
Neurotoxizität
Starke CYP3A4-Inhibitoren und -Induktoren
Überempfindlich-keit
Knochenmark-insuffizienz
eingeschränkte Leberfunktion
vorbestehende Neuropathie
Metabolisierung über CYP3A4
80 % fäkal
5 % renal
Carboplatin
Alkylans, Platinverbindung:
Behinderung der DNS-Synthese durch Brückenbildung an der DNS („interstrand crosslinks“). Auch Alkylierung von RNS und Proteinen
Myelotoxizität (Thrombopenie)
Ototoxizität
Nephrotoxizität
Neurotoxizität
Oto- und nephrotoxische Arzneimittel, Komplexbildner (z. B. Penicillamin)
Knochenmark-insuffizienz
Hörschäden
Renal
Cisplatin
Alkylans, Platinverbindung:
Behinderung der DNS-Synthese durch DNS-Quervernetzung („intra- und interstrand-crosslinks“) und Punktmutationen. Hemmung der DNS-Reparatur. Auch Alkylierung von RNS und Proteinen
Nephrotoxizität
Myelotoxizität
Ototoxizität
Neurotoxizität
Oto- und nephrotoxische Arzneimittel, Komplexbildner (z. B. Penicillamin)
Niereninsuffizienz
Knochenmark-insuffizienz
Hörschäden
Neuropathie
Renal
Docetaxel (Taxotere® )
Mitosespindelgift, Taxan:
Mikrotubulininhibitor mit Hemmung der Spindelapparatbildung (Mitosehemmung)
Allergische Reaktion (Prophylaxe)
Myelotoxizität
Diarrhö
Neurotoxizität
Nagelverän-derungen
Starke CYP3A4-Inhibitoren und -Induktoren
Überempfindlichkeit
Knochenmark-insuffizienz
eingeschränkte Leberfunktion
vorbestehende Neuropathie
Metaboli-sierung über CYP3A4
90 % fäkal
10 % renal
Doxorubicin/ Adriamycin
Antibiotikum, Anthracyclin:
Interkalation in der Doppelhelix, mRNS-Synthesehemmung, Hemmung der Topoisomerase II
Kardiotoxizität
Myelotoxizität
Mukositis/Stomatitis
Hepatotoxizität
Cyclophosphamid, Paclitaxel und andere Antracycline (verstärken kardio-toxische Wirkung)
starke CYP3A4-Inhibitoren und -Induktoren,
Heparin (durch Bindung von Doxorubicin Ausfällungen und Wirkverlust beider Mittel)
Phenobarbital (beschleunigt Plasmaclearance von Doxorubicin)
Vorbestehende Herzerkrankung
Knochenmarkinsuffizienz
eingeschränkte Leberfunktion
Metaboli-sierung über CYP3A4
fäkal
Epirubicin
Antibiotikum, Anthracyclin:
Interkalation in der Doppelhelix, mRNS-Synthesehemmung, Hemmung der Topoisomerase II
Kardiotoxizität
Myelotoxizität
Hepatotoxizität
Starke CYP3A4-Inhibitoren und -Induktoren
Inkompatibilität mit Heparin und alkalischen Lösungen
Vorbestehende Herzerkrankung
Knochenmarkinsuffizienz
eingeschränkte Leberfunktion
Metaboli-sierung über CYP3A4
fäkal
Etoposid
Topoisomerasehemmer, Podophyllin-Derivat:
Hemmung der Topoisomerase II
Myelotoxizität
Mukositis/Stomatitis
Neurotoxizität
allergische Reaktion
Glukoselösungen oder gepufferte Lösungen mit einem pH-Wert >8 (Ausfällung von Etoposid)
Knochenmarkinsuffizienz
Überempfindlichkeit
Hepatische Metabolisierung
70 % fäkal
30 % renal
5-Fluorouracil (5-FU)
Antimetabolit, Pyrimidin-analgon:
Hemmung der Thymidilat-Synthetase, Einbau in DNS und RNS
Akut: psychotische Reaktion
Myelotoxizität
Mukositis/Stomatitis
Diarrhö
Photodermatitis
Gleichzeitige Gabe von Brivudin bei Herpes zoster (steigert Toxizität von 5-FU)
Knochenmarkinsuffizienz
Renal
Gemcitabin
Antimetabolit, Pyrimidin-analogon:
Störung der DNS-Synthese durch Hemmung von DNS-Polymerasen und Einbau als „falsche Base“ in die DNS und RNS, Terminierung der DNS-Kettenverlängerung, Hemmung der Ribonucleotidreduktase, Induktion von Apoptose
Flu-like-Syndrom
Ödembildung
Dermatotoxizität
Myelotoxizität
Hepatotoxizität
 
Knochenmarkinsuffizienz
schwere Leber- und Nierenschäden
Renal
Ifosfamid
Alkylans, Stickstofflost-Derivat:
DNS-Synthesehemmung
Zystititsprophy-laxe mit Mesna
bei hoher Dosierung Enzephalopathie
Starke CYP3A4-Inhibitoren und -Induktoren
verstärkte Wirkung von Antidiabetika, Antikoagulantien
verstärkt Reaktion der Haut nach Bestrahlung
Neuropathie
Niereninsuffizienz
zentrale Neurotoxizität
Metaboli-sierung über CYP3A4,
renal
Methotrexat
Antimetabolit, Folsäureanalogon: spezifische Hemmung der Dihydrofolatreduktase, Hemmung der Purin-de-novo-Synthese
Myelotoxizität
Mukositis/Stomatitis
Hepatotoxizität
Nephrotoxizität
Neurotoxizität
Verstärkt Wirkung von nichtsteroidalen Antirheumatika
Alkohol (Leberzirrhose)
Folinsäure (Wirksamkeit von Methotrexat wird beeinträchtigt und aufgehoben), allerdings auch Folsäure-Rescue ab Dosis >100 mg/m2 als Standard
Knochenmarksuffizienz
eingeschränkte Leber- und Nierenfunktion
Renal
Mitomycin C
Zytostatisches Antibiotikum:
Behinderung der DNS-Synthese durch DNS-cross-links
Myelotoxizität (verzögert nach 2–4 Wochen)
Hepatotoxizität
Nephrotoxizität
Pulmotoxizität
Dermatotoxizität
Starke CYP3A4-Inhibitoren und -Induktoren
bei gleichzeitiger oder auch späterer Gabe von Vinkaalkaloide (Gefahr eines Bronchospsmus)
Vitamin B2, B6, B12, C, K1, Orotsäure, Cystein, Natriumdithionit (Verstärkung der Myelotoxizität)
Knochenmarkinsuffizienz
Metaboli-sierung über CYP3A4,
fäkal
Mitoxantron
Antibiotikum, Anthracendion:
Interkalation in der Doppelhelix, mRNS-Synthesehemmung, Hemmung der Topoisomerase II
Kardiotoxizität
Myelotoxizität
Starke CYP3A4-Inhibitoren und -Induktoren
keine Mischung mit Heparin (Ausfällung),
Thrombozyten-aggregation
Vorbestehende Herzschäden
Knochenmarkinsuffizienz
Metaboli-sierung über CYP3A4,
fäkal
Paclitaxel
Mitosespindelgift, Taxan:
Mikrotubulininhibitor mit Hemmung der Spindelapparatbildung (Mitosehemmung)
Allergische, Reaktion (Prophylaxe)
Myelotoxizität
Neurotoxizität
Kardiotoxizität
Starke CYP2C8- und CYP3A4-Inhibitoren und -Induktoren
Paclitaxel immer vor Cis-/Carboplatin und Ifosfamid geben, aber nach Doxorubicin/Epi-rubicin
Überempfindlichkeit
Knochenmarkinsuffizienz
Neuropathie
schwere Herzschäden
Metaboli-sierung über CYP2C8 + CYP3A4
fäkal, (renal)
Vinblastin
Mitosespindelgift, Vinca-Alkaloid:
Bindung und Depolymerisierung der Mikrotubuli der Mitosespindel, Hemmung der DNS, RNS und Protein-synthese
Myelotoxizität
Neurotoxizität
Obstipation (Ileusgefahr)
Starke CYP3A4-Inhibitoren und -Induktoren
gleichzeitige oder auch spätere Gabe von Mitomycin (Gefahr eines Bronchospasmus)
bei Kombination mit Cisplatin und Bleomycin (Raynaud-Syndrom)
gleichzeitige Opiat-Gabe verstärkt Obstipation-/Ileusgefahr
Knochenmarkinsuffizienz
Neuropathie
Darmtransportstörung
Metaboli-sierung über CYP3A4,
20 % fäkal
30 % renal
Das Ausmaß der Organfunktion bestimmt in der Regel die Dosierung des Zytostatikums. Die normale Dosierung erfolgt anhand von Nomogrammen (Abb. 1), wobei im Erwachsenenalter aufgrund der Pharmakokinetik der Medikamente eine Dosierung nach Körperoberfläche berechnet wird.

Myelotoxizität

Myelotoxisch wirksame Substanzen führen zu einer verminderten Zellbildung im Knochenmark mit Proliferationsstörung hämatopoetischer Zellen. Die Panzytopenie ist definiert als Anämie, Leukozytopenie und Thrombozytopenie.
Die Dosierung myelotoxischer Zytostatika erfolgt in Abhängigkeit von der im peripheren Blut gemessenen Leukozyten-, neutrophilen Granulozyten- und Thrombozytenzahl. Darüber hinaus müssen bei geplanter Chemotherapie Grad und Dauer der chemotherapiebedingten Myelosuppression bestimmt werden. Der Eintritt der Myelosuppression nach Gabe von Zytostatika ist substanzspezifisch unterschiedlich. In Tab. 3 werden Eintritt und Dauer der Knochenmarkinsuffizienz in Abhängigkeit vom verwandten Zytostatikum dargestellt.
Tab. 3
Zeitliche Differenzen im Auftreten des Nadirs in Abhängigkeit vom verwandten Chemotherapeutikum
Substanz
Tag der maximalen Myelosuppression („Nadir“)
Vinblastin
4–10
Doxorubicin
6–13
Epirubicin
6–13
Mitoxantron
6–13
Methotrexat
7–14
Ifosfamid
7–14
Gemcitabin
7–14
5-Fluorouracil
9–14
Docetaxel
10–12
Paclitaxel
10–12
Cisplatin
12–14
Carboplatin
12–14
Etoposid
16
Die Dosis des Chemotherapeutikums wird den hämatologischen Parametern angepasst (Tab. 4).
Tab. 4
Richtlinien zur Dosisreduktion myelotoxischer Substanzen
I. Nadir-angepasste Zytostatikadosierung
Leukozyten/mm3
Thrombozten/mm3
Zytostatikadosis im nächsten Kurs
>2000
>100.000
Steigerung um 20 % möglich
2000–1000
100.000–50.000
Keine Dosismodifikation
<1000
<50.000
Reduktion um 20 % erforderlich
II. Dosisanpassung an Blutbild bei Zyklusbeginn
Leukozyten/mm3
Thrombozyten/mm3
Dosis (% der Solldosis)
>3000
>100.000
100
2500–3000
100.000 – 70.000
75
2000–2500
70.000 – 50.000
50
<2000
<50.000
0
Besser Intervallverlängerung, bis mindestens 75 % der Dosis möglich
Die Myelotoxizität stellte lange Zeit bei vielen Therapien die limitierende Nebenwirkung dar. Mit der Möglichkeit, hämatopoetische Wachstumsfaktoren, die die Bildung der verschiedenen Blutzellen und ihre Ausreifung regulieren, gentechnologisch, d. h. rekombinant, herzustellen, konnte die Myelotoxizität als limitierender Faktor überwunden werden (Metcalf 2018).
Zu den humanen koloniestimulierenden Faktoren (CSF) der Hämatopoese gehören: der Granulozyten-Makrophagen CSF (GM-CSF), der Granulocyten CSF ( G-CSF), der Makrophagen CSF (M-CSF), die Interleukine IL-3, IL-5 und IL-11, der Stammzellfaktor (SCF), der Ligand von Flt3, einem Tyrosinkinase Inhibitor, (FL), der Leukämie inhibierende Faktor (LIF), Erythropoetin (EPO) und Thrombopoetin(TPO).
Von klinischer Bedeutung ist heute in erster Linie die Gruppe der G-CSFs bei Leukopenie und Erythropoetin bei Anämie. Der Gebrauch von GM-CSF ist eher in den Hintergrund getreten.
G-CSFs können bei febriler Neutropenie bzw. prophylaktisch, um eine solche zu verhindern, verabreicht werden. Von einer febrilen Neutropenie spricht man bei einer absoluten Zahl von Neutrophilen < 0,5 x109 /L oder <1,0 x 109 /L und wahrscheinlichem Abfall auf 0,5 x 109 /L innerhalb von 48h sowie Fieber und klinischen Zeichen einer Sepsis. Fieber wird in diesem Zusammenhang definiert als axilläre Temperatur > 38,5 °C für wenigstens 1h .
Das Risiko, eine febrile Neutropenie zu entwickeln, hängt neben der Art der Chemotherapie auch vom Tumorstadium und Patienten-bezogenen Faktoren ab (Smith et al. 2015; Aapro et al. 2011; Crawford et al. 2013; Lyman et al. 2011; Chao et al. 2014). Verschiedene internationale Leitlinien führen individuelle Risikofaktoren auf, wobei einschränkend gesagt werden muß, dass keiner dieser Faktoren eindeutig als Risikofaktor zu definieren ist, da in den Studien oft der richtige Bezug zwischen dem vermuteten Risikofaktor und der gewählten Zielgröße fehlte. Zudem wurden die Faktoren oft nur einer univariaten Analyse unterzogen.
Auch die deutsche S3-Leitlinie „Supportive Therapie bei onkologischen PatientInnen“ enthält eine Auflistung von Faktoren, die höchstwahrscheinlich das Risiko für eine febrile Neutropenie erhöhen (www.awmf.de):
  • Alter > 65 Jahre
  • geringer Performancestatus
  • Komorbiditäten (COPD, Herzinsuffizienz NYHA III-IV, stark eingeschränkte Nierenfunktion, Autoimmunerkrankung, HIV-Infektion)
  • pathologische Laborwerte (Anämie, Lymphozytopenie < 700/mikrol, Hypalbuminämie, Hyperbilirubinämie)
  • fortgeschrittene, symptomatische Tumorerkrankung
  • bereits stattgehabte Chemotherapie
Hat das Therapieschema ein Risiko >/= 40 % für eine febrile Neutropenie soll eine G-CSF-Prophylaxe erfolgen. Bei einem Risiko von 20–40 % sollte eine solche erfolgen. Bei einem niedrigeren Risiko ist eine Prophylaxe nicht prinzipiell notwendig, es sei denn, individuelle Risikofaktoren erhöhen das Risiko.
Unsicherheit im Einsatz von G-CSF kam auf, als vermehrt myelodysplastische Syndrome (MDS) und akute myeloische Leukämien (AML) bei Frauen, die wegen Brustkrebs behandelt wurden, auftraten und die zu einer hoch dosierten Chemotherapie G-CSF erhielten im Vergleich zu Frauen die kein G-CSF erhielten (Hershman et al. 2007). Weitere Untersuchungen hierzu zeigten aber nur ein minimal erhöhtes Risiko für derartige Zweittumore (Touw et al. 2007). Eine Metaanalyse von randomisierten kontrollierten Studien zeigte ein Risiko von 4 auf 1000 Fälle für ein MDS oder eine AML und dies nur bei ausgewählten Chemotherapieschemata (Lyman et al. 2010). Für den Einsatz von G-CSF bei Lymphomen, MDS und Leukämien wurden letztlich gesonderte Empfehlungen formuliert.
Eine prophylaktische Gabe von Antibiotika bei Patienten mit einem erhöhten Risiko für eine febrile Neutropenie sollte nicht erfolgen (Bucaneve et al. 2005; Cullen et al. 2005; Herbst et al. 2009). Umgekehrt hat der Einsatz von G-CSF zusätzlich zu einer antibiotischen Therapie bei Vorliegen eines febrilen Neutropenie keinen Vorteil gezeigt (Smith et al. 2006). Ausnahmen stellen Patienten dar, die eine erhöhtes Risiko für infektassoziierte Komplikationen haben (Clark et al. 2005; Smith et al. 2006). Die Empfehlungen zur antibiotischen Therapie bei febriler Neutropenie sind entsprechend der jeweils aktuellen Empfehlungen des Robert-Koch-Institutes und der Paul-Ehrlich-Gesellschaft für Chemotherapie e. V. durchzuführen.
Eine tumorbedingte Anämie läßt sich an folgenden veränderten Parametern im Blut erkennen:
  • normochrome, normozytäre Erythrozyten
  • normale oder verminderte Anzahl an Retikulozyten
  • verminderter Eisenspiegel
  • verminderter bis normaler Transferrinwert
  • verminderte Transferrinsättigung
  • normaler bis erhöhter Ferritinwert
  • erhöhtes CRP
Eine Therapie mit die Erythropoese stimulierenden Substanzen ist offiziell nur für Tumorpatienten mit nichtmyeloischen malignen Erkrankungen, die chemotherapeutisch behandelt werden und eine symptomatische Anämie haben, zugelassen (Tonia et al. 2012; Moebus et al. 2013; Nitz et al. 2014). Diese eng gefaßte Indikation beruht u. a. darauf, dass unter der Gabe von die Erythropoese stimulierenden Substanzen das Risiko für thromboembolische Ereignisse auf das 1,5fache erhöht ist.
Die Behandlung mit entsprechenden Substanzen unter Berücksichtigung der o.g. Parameter ist ab einem Hb-Wert </= 10 g/dl gegeben, ausschlaggebend sollte die klinische Symptomatik sein. Ein Ziel-Hb >12 g/dl sollte mit der Behandlung nicht überschritten werden. Bei Eisenmangel sollte dieser ausgeglichen werden, bzw. läßt sich die Wirksamkeit der Erythropoese-stimulierenden Substanzen durch eine zusätzliche Eisensubstitution steigern, auch wenn kein Eisenmangel vorliegt. Eisen sollte intravenös gegeben werden, da sich die orale Gabe in der Mehrzahl der Studien als inadäquat erwiesen hat (Pedrazzoli et al. 2008; Auerbach et al. 2010; Steensma et al. 2011). Zu beachten ist, dass dextranhaltige iv-Applikationen anaphylaktische Reaktionen verursachen können.
Tab. 5 gibt eine Übersicht über die eingesetzten Präparate und ihre Applikation.
Tab. 5
Dosierungshinweise hämatologischer Wachstumsfaktoren
Wachstumsfaktor
Dosierung/Applikation
Dauer
Filgastrim (Neupogen®)
5 μg/kg KG/d, s.c. oder i.v.
Frühestens 24 h nach CTX bis Überwindung des Nadirs
1 Amp (300 μg)/d bei <60 kg KG
 
1 Amp (480 μg)/d bei >60 kg KG
 
Lenogastrim (Granocyte®)
150 μg/m2 KOF/d s.c. oder i.v.
Frühestens 24 h nach CTX bis Überwindung des Nadirs
Pegfilgastrim (Neulasta®)
6 mg, Fertigspritze s.c.
Frühestens 24 h nach CTX1-mal pro Zyklus
Erythropoetin-alpha (Erypo®)
40.000 IE, 1-mal wöchentlich
 
Erythropoetin-beta (NeoRecormon®)
30.000 IE, 1-mal wöchentlich
 
Darbepoetin-alpha (Aranesp®)
2,25 μg/kg KG, 1-mal wöchentlich oder 500 μg alle 3 Wochen
 
CTX Chemotherapie
Ein positiver Effekt auf die Thrombopoese konnte durch Interleukin 11 erzielt werden (Du und Williams 1994). Aufgrund der hohen Nebenwirkungsrate gab es in Europa jedoch keine Zulassung.

Nephrotoxizität

Verschiedene Zytostatika können zu einer Nierenschädigung führen. Dabei werden akute Schäden wie z. B. nach Cisplatin und Methotrexat von verzögert eintretenden Schäden abgegrenzt. Akute Nierenschäden lassen sich durch protektive Maßnahmen wie z. B. eine forcierte Diurese durch osmotische Diuretika bei Cisplatingabe vermeiden.
Bei der Dosisberechnung von Chemotherapeutika mit renaler Ausscheidung oder renaler Toxizität muss die Nierenfunktion berücksichtigt werden (Carmichael 1992). Das alleinige Serumkreatinin ist zur Beurteilung der Nierenfunktion nicht ausreichend, da erst bei einer Funktionseinschränkung von mehr als 50 % ein Anstieg des Serumkreatinins zu verzeichnen ist („kreatininblinder Bereich“). Unter Zugrundelegung der glomerulären Filtrationsrate (Normalwert: 93–156 ml/min) erfolgt die Dosierung renal ausgeschiedener oder potenziell nephrotoxisch wirksamer Chemotherapeutika bei einer glomerulären Filtrationsrate von mehr als 60 % der Sollgröße in unveränderter, d. h. nicht reduzierter Form.
Bei Nierenfunktionseinschränkungen sind Dosisreduktionen erforderlich (Tab. 6). Die Dosismodifikation richtet sich nach der glomerulären Filtrationsrate, die abhängig vom Alter, Geschlecht und Körpergewicht des Patienten ist.
Tab. 6
Dosierungshinweise für renal ausgeschiedene Zytostatika bei eingeschränkter GFR (Jaehde und Kloft 2006)
Zytostatikum
Dosisanpassung (% der Normaldosis) für GFR
 
>50 ml/min
30–50 ml/min
<30 ml/min
Bleomycin
100
100
50
Cisplatin
100
30–50
Carboplatin
  
– (<20 ml/min)
Etoposid
100
80
75
Ifosfamid
100
75
70
Methotrexat
100
50–75
 
GFR Glomeruläre Filtrationsrate
Die glomeruläre Filtrationsrate (GFR) errechnet sich wie folgt:
$$ \mathrm{GFR}\ \left(\mathrm{ml}/\min \right)=140\hbox{-} \mathrm{Alter}\ \left(\mathrm{Jahre}\right)\times \mathrm{K}\ddot{\mathrm{o}} \mathrm{rpergewicht}\ \left(\mathrm{KG}\right)/72\times \mathrm{Serumkreatinin}\ \left(\mathrm{mg}/\mathrm{dl}\right). $$
Bei weiblichen Personen wird dieser Wert mit dem Faktor 0,8 multipliziert.
Voraussetzung zur Durchführung einer zytostatischen Therapie mit renal ausgeschiedenen oder potenziell nephrotoxischen Substanzen ist der Ausschluss einer Harnwegsobstruktion. Abflusshindernisse müssen vor Einleitung einer Therapie beseitigt werden. Patienten mit Harnableitung unter Verwendung von Darmabschnitten (Neoblase, Pouch) können unter der Therapie über einen eingelegten Dauerkatheter abgeleitet werden, um eine erneute Resorption der nephrotoxischen Substanzen aus dem Urin zu vermeiden (Fossa et al. 1990; Krege 2003).
Als protektive Maßnahme ist, wie bereits erwähnt, eine verstärkte Flüssigkeitszufuhr vor Einleitung der Therapie erforderlich.
Abzugrenzen von einer Nierenschädigung durch das toxische Potenzial verschiedener Chemotherapeutika ist das akute Nierenversagen, das durch Tumorzerfall unter erfolgreicher Zytostatikatherapie auftreten kann („rapid tumor lysis syndrome“).

Hepatotoxizität

Für Chemotherapeutika, die in der Leber metabolisiert werden, wird bei eingeschränkter Leberfunktion (basierend auf der Bestimmung von Bilirubin und SGOT) eine Dosisreduktion empfohlen (Tab. 7).
Tab. 7
Dosierungshinweise für hepatisch ausgeschiedene Zytostatika bei eingeschränkter Leberfunktion (Jaehde und Kloft 2006)
Zytostatikum
Dosisanpassung (% der Normaldosis) für
 
Bilirubin (mg/dl)
<1,5
1,5–3,0
3,1–5,0
>5,0
 
GOT (U/l)
<60
60–180
>180
>180
Cyclophosphamid
 
100
100
75
Doxorubicin/Epirubicin
 
100
50
25
Etoposid
 
100
50
5-Fluorouracil
 
100
100
100
Ifosfamid
 
100
100
75
Methotrexat
 
100
100
75
Mitoxantron
 
100
100
75
Docetaxel/Cabazitaxel
 
100
75
GOT Glutamat-Oxalacetat-Transferase
Die Beurteilung der Leberfunktion erfolgt anhand des Serumbilirubins, der Serumtransaminasen SGOT/SGPT, der γ-GT und der alkalischen Phosphatase. Bei erhöhten Transaminasen müssen differenzialdiagnostische Erkrankungen wie Herzinfarkt, Muskelerkrankungen, hämolytische Anämien und diabetische Stoffwechselstörungen ausgeschlossen werden. Bei Erhöhung der alkalischen Serumphosphatase wird das Enzym LAP (Leucinaminopeptidase) bestimmt, das die Unterscheidung zwischen osteogener und biliärer Phosphaterhöhung ermöglicht.

Kardiotoxizität

Eine kardiovaskuläre Toxizität tritt in erster Linie bei Anwendung von Anthrazyklinen, insbesondere Doxorubicin, und dem Anthracendion Mitoxantron auf. Neuere Derivate wie Epirubicin besitzen eine größere therapeutische Breite.
Bezüglich der durch Anthrazykline verursachten Kardiotoxizität unterscheidet man eine dosisunabhängige Frühform, die mit supraventrikulären Herzrhythmusstörungen, ST-Streckenveränderungen und sehr selten mit letalen ventrikulären Herzrhythmusstörungen einhergeht (Bristow et al. 1978). Subakut kann es in seltenen Fällen nach 3–4 Wochen zu dem prognostisch ungünstigen Perikarditis-Myokarditis-Syndrom kommen.
Abzugrenzen von diesen frühen Veränderungen ist die dosisabhängige Spätform, bei der morphologische Veränderungen im Myokard nachzuweisen sind (Billingham et al. 1978). Diese treten ab einer kumulativen Dosis von 450 mg/m2 KOF auf. Auch steigt dann das Risiko einer Kardiomyopathie überproportional an. Zusätzliche Risikofaktoren können dies beschleunigen.
Das Ausmaß der Herzinsuffizienz und der Belastungsdyspnoe wird nach den Kriterien der New York Heart Association (NYHA) beurteilt (Tab. 8). Die kumulative Gesamtdosis darf für bestimmte Zytostatika nicht überschritten werden. Sie beträgt für Doxorubicin 450 mg/m2 KOF, für Epirubicin 900 mg/m2 KOF und für Mitoxantron 180 mg/m2 KOF.
Tab. 8
Kriterien der New York Heart Association (NYHA)
Klasse
Definition
I
Uneingeschränkte Belastbarkeit
II
Gewisse Einschränkung bei starker körperlicher Arbeit, aber der Patient kann ohne Atemnot 1 Stockwerk Treppen steigen (oder 3 Häuserblocks weit gehen)
III
Gewisse Einschränkung bei alltäglichen Verrichtungen; Ersteigen eines Stockwerks (oder 3 Häuserblocks weit gehen) nur unter Schwierigkeiten
IV
Atemnot schon in Ruhe
Neben den genannten Substanzen können auch andere Chemotherapeutika kardiale Nebenwirkungen hervorrufen. Tab. 9 gibt einen Überblick (Michel et al. 2016). In der Diagnostik haben EKG, Thoraxröntgenaufnahmen und Laborwerte keinerlei prädiktiven Wert im Hinblick auf die Erfassung einer Kardiotoxizität. Sie dienen lediglich der Erfassung von Begleitrisikofaktoren. In der Verlaufskontrolle bewährt hat sich dagegen die Bestimmung der Ejektionsfraktion und der Ventrikelmotilität mittels Herzinnenraumszintigraphie oder Echokardiographie. Bei einer Auswurffraktion unter 45 % in Ruhe oder bei Verminderung um mehr als 10 % von Zyklus zu Zyklus sollte auf die Fortsetzung der Therapie verzichtet werden.
Tab. 9
Kardiotoxizität urologisch relevanter Zytostatika
Kardiotoxizität
Zytostatikum
Arrhythmie
Anthrazykline, Cisplatin, 5-Fluorouracil, Paclitaxel
Bradykardie
Ifosfamid, Paclitaxel
Cisplatin, Etoposid, Paclitaxel
Myokardischämie
Anthrazykline, Cisplatin, 5-Fluorouracil, Vinblastin, Vinflunin
Anthrazykline, Cyclophosphamid, Ifosfamid

Pneumotoxizität

Die Beurteilung der therapiebedingten Lungenerkrankungen ist schwierig (Kreisman und Wolkove 1992). Differenzialdiagnostisch müssen opportunistische Infekte, eine Lungenembolie (Hyperkoagulabilität bei Neoplasien) und das Auftreten tumorunabhängiger Lungenerkrankungen berücksichtigt werden. Bestimmte Risikokonstellationen begünstigen jedoch bei Anwendung bestimmter Chemotherapeutika das Auftreten von therapieassoziierten Lungenveränderungen (Tab. 10).
Tab. 10
Risikokonstellationen für das Auftreten von chemotherapieassoziierter Lungentoxizität (Cooper et al. 1986; Kreisman und Wolkove 1992; Schmoll et al. 1996)
Klinische Konstellation
Antineoplastische Substanz
Kumulative Dosis überschritten
Bleomycin, Busulfan, Carmustin (BCNU)
Fortgeschrittenes Lebensalter
Bleomycin
Beatmung/02-Gabe
Bleomycin, Cyclophosphamid, Mitomycin
Bestrahlungstherapie
Bleomycin, Busulfan, Mitomycin
Polychemotherapie
Carmustin, Mitomycin, Cyclophosphamid, Bleomycin, Methotrexat
Die häufigsten Lungenveränderungen sind eine chronische Pneumonitis und Fibrose, eine Hypersensitivitätspneumonitis (exogen allergische Alveolitis) und das nichtkardiale Lungenödem (Vahid und Marik 2008). Eine chronische Pneumonitis wird bei einer Vielzahl von Zytostatika beobachtet (Bleomycin, Cyclophosphamid, Docetaxel, Ifosfamid, Mitomycin). Die Symptomatik besteht in einer Belastungsdyspnoe, trockenem Husten und grippalen Allgemeinbeschwerden. Im Thoraxröntgenbild stellen sich diffuse retikuläre, teilweise auch alveoläre Infiltrate dar. An eine Hypersensitivitäts-pneumonitis muss bei akut auftretender Dyspnoe möglicherweis mit trockenem Husten, Fieber oder Myalgien gedacht werden. Im Thoraxröntgenbild stellen sich hierbei bihiläre, diffuse Infiltrate und evtl. begleitende Pleuraergüsse dar. Die Symptomatik tritt meistens unmittelbar oder wenige Tage nach der Verabreichung der Medikamente auf, häufig nach Beendigung einer Steroidgabe. Typischerweise finden sich im Differenzialblutbild vermehrt Eosinophile. Eine Hypersensitivitätspneumonitis wird in erster Linie durch Bleomycin, Methotrexat oder Taxane verursacht. Ein Lungenödem kann im Zusammenhang mit der Verabreichung von Gemcitabin, Methotrexat, Vinflunin, Mitomycin und Vincaalkaloiden beobachtet werden. Selten ist ein ARDS-ähnliches Krankheitsbild, das im Zusammenhang mit einer Bleomycintherapie vorkommen kann (Rosenow et al. 1992). Die Manifestation erfolgt in der Regel 6–12 Monate nach der Beendigung der Chemotherapie.
Wichtigste diagnostische Maßnahmen im Zusammenhang mit der Pneumotoxizität stellen neben der klinischen Untersuchung die Lungenfunktionsprüfung, die Röntgenthoraxaufnahme und ggf. das CT der Thoraxorgane dar.

Neurotoxizität

Die Neurotoxizität stellt wie die Myelotoxizität einen therapielimitierenden Faktor vieler Chemotherapeutika dar (Kaplan und Wiernik 1982). Leider gibt es hier im Gegensatz zur Prävention der Myelotoxizität noch keine geeigneten Gegenmaßnahmen. Somit ist die Neurotoxizität häufig lebensqualitätsbestimmend.
Verschiedene neurologische Syndrome können durch Chemotherapeutika verursacht werden: eine akute oder chronische Enzephalopathie kann auftreten nach Cisplatin (selten), 5-Fluorouracil, Ifosfamid, Methotrexat (hauptsächlich bei hoch dosierter Gabe, intrathekaler Gabe oder in Kombination mit Radiotherapie) und Vincristin. Zerebelläre Dysfunktionen werden im Zusammenhang mit 5-Fluorouracil genannt. Eine Dysfunktion der Hirnnerven kann durch Cisplatin und Vinkaalkaloide hervorgerufen werden. Beim Cisplatin ist hier besonders die Schädigung der Hörnerven zu nennen. Eine geringere Ototoxizität weist das Carboplatin auf. Entzündungen der Hirnnerven und des Rückenmarks können nach hoch dosierter Methotrexatgabe auftreten bzw. wenn dieses in Kombination mit einer Radiotherapie verabreicht wird.
Die häufigsten peripheren Neuropathien kommen vor bei Cisplatin, Etoposid, Methotrexat, Paclitaxel und den Vinkaalkaloiden (Vincristin > Vinblastin). Diese können nach Beendigung der Therapie noch zunehmen. Die Rückbildung erfolgt sehr langsam, Restschäden können bleiben. Die Neurotoxizität der Vinkaalkaloide tritt schon ab einer sehr geringen Dosis (ab 6 mg) auf. Sie umfasst neben der peripheren Neuropathie auch autonome Veränderungen (Obstipation, Impotenz, Hypotension).
Auch die Hirnnerven können in Mitleidenschaft gezogen werden (Rekurrens- und Fazialisparese, Optikusatrophie, Ptosis). Die Rückbildung erfolgt in Abhängigkeit von der kumulativen Dosis, teilweise sehr verzögert. Nach Verabreichung von Taxanen werden periphere und autonome Neuropathien beschrieben. Im Vordergrund stehen sensorische Störungen. Auch hier ist die Toxizität kumulativ.
Bei Verwendung potenziell neurotoxischer Substanzen muss daher vor Einleitung der Therapie eine neurologische Untersuchung mit Beurteilung der Sensibilität durchgeführt werden. Ebenso sollten die Funktionen der Hirnnerven (Audiogramm vor Cisplatingabe obligat) erfasst werden.

Dermatotoxizität

Haut- und Schleimhautreaktionen treten bei den meisten Chemotherapeutika auf (Bronner und Hood 1983). Man unterscheidet allergische Reaktionen (Cisplatin, Doxorubicin, Etoposid, 5-Fluorouracil, Methotrexat, Mitomycin C, Paclitaxel), toxische Erytheme (Bleomycin, Etoposid, Methotrexat), Hyperpigmentationen (Bleomycin, an den Schleimhäuten: Cisplatin, Doxorubicin, Etoposid), Photosensitivität (Bleomycin, 5-Fluorouracil, Methotrexat und Vinblastin) sowie Nagelveränderungen (Bleomycin, Doxorubicin, 5-Fluorouracil und Methotrexat).
Das Ausmaß einer Mukositis wird durch die Myelodepression bestimmt, andererseits finden sich ausgeprägte Ulzera im Bereich der Schleimhäute auch ohne begleitende Neutropenie. Als Prophylaxe wird neben einer Hautpflege die Vermeidung von Schleimhautverletzungen (Vermeidung von Tabak, Alkohol, sehr heißen/kalten Speisen oder Getränken) sowie eine intensive Mundpflege (4-mal täglich 30 min) durchgeführt. Die Mundpflege beinhaltet 4-mal täglich durchgeführte Spülungen mit antiseptischen Lösungen (z. B. Hexoral) sowie die Entfernung vorhandener Speisereste und intensive Pflege der Zähne mit einer weichen Bürste (Saunders et al. 2013).
Zahlreiche Zytostatika (Cisplatin, Carboplatin, Doxorubicin, Methotrexat, Vinblastin, Etoposid, Bleomycin, Ifosfamid, Cyclophosphamid, 5-Fluorouracil, Mitomycin) führen nach systemischer Anwendung zu reversibler Alopezie. Eisgekühlte Kopfhauben können als Alopezieprophylaxe eingesetzt werden, verhindern den Haarausfall jedoch nicht vollständig.

Emesis

Übelkeit und Erbrechen unter der Chemotherapie schränken die Lebensqualität der Patienten erheblich ein und können eine stationäre Aufnahme bedingen. Die verschiedenen Chemotherapeutika weisen eine unterschiedliche emetogene Potenz auf (Grunberg et al. 2011) (Tab. 11).
Tab. 11
Emetogenes Potenzial urologisch relevanter Zytostatika
Emetogenes Potenzial
Hoch (>90 %)
Moderat (30–90 %)
Gering (10–30 %)
Minimal (<10 %)
Cisplatin
Carboplatin
Cabazitaxel
Bleomycin
 
Doxorubicin
Docetaxel
Vinblastin
 
Epirubicin
Etoposid
 
 
Ifosfamid
5-Fluorouracil
 
 
Oxaliplatin
Gemcitabin
 
  
Methotrexat
 
  
Mitomycin
 
  
Mitoxantron
 
  
Paclitaxel
 
  
Vinflunin
 
Ziel der antiemetischen Therapie (Tab. 12) ist es, sowohl das akute Erbrechen als auch das verspätet einsetzende Erbrechen und das vor einem neuen Behandlungszyklus entstehende sog. antizipatorische Erbrechen zu verhindern.
Tab. 12
Dosierungshinweise antiematogener Substanzen
Substanz
Applikation
Dosierung
Corticosterpoide
Dexamethason
p.o.
8–12 mg/d
Serotonin(5-HT3)-Antagonisten
Ondansetron (Zofran®)
i.v.
8 mg
 
p.o.
2-mal 8 mg
Granisetron (Kevatril®)
i.v.
1 mg
 
p.o.
2 mg
Dolasetron (Anemet®)
i.v.(p.o.
100 mg
Tropisetron (Navoban®)
i.v./p.o.
5 mg
Palonosetron (Aloxi®)
i.v.
0,25 mg
 
p.o.
0,5 mg
Substanz
Akute Emesis (<24 h)
Verzögerte Emesis (>24 h)
Neurokinin-1-Antagonisten
Aprepitant (Emend®)
125 mg p.o. an Tag 1
80 mg p.o. an Tag 2–3
Fosaprepitant (Ivemed®)
115 mg i.v. an Tag 1
Aprepitant 80 mg p.o. an Tag 2–3
Casopitant (Zunrisa®)
150 mg p.o. an Tag 1/90 mg p.o. an Tag 1
50 mg p.o. an Tag 2–3
Netupitant + Palonosetron (NEPA)
300 mg + 0,5 mg p.o. an Tag 1
 
Patienten, die mit einer hoch-ematogenen Substanz behandelt werden, sollen vor Therapiebeginn prophylaktisch mit Dexamethason, einem Serotonin-5-HT3-Antagonisten und einem Neurokinin-1-Antagonisten behandelt werden. Die weitere Gabe von Cortison über 2–4 Tage soll dem verzögerten Erbrechen vorbeugen. Wird als Neurokinin-1-Antagonsist Aprepitant eingesetzt, so wird nach der Gabe von 120 mg an Tag 1 für 2 weitere Tage jeweils 80mg verabreicht.
Auch bei der Gabe von moderat-emetogenen Substanzen wird prätherapeutisch die o.g. Dreifachkombination empfohlen. Das verzögerte Erbrechen spielt in dieser Gruppe am ehesten bei Anthrazyklinen und Oxaliplatin eine Rolle. Hier sollte Cortison für 2–3 Tage fortgeführt werden.
Bei Therapien mit gering ematogenem Potenzial kann entweder auf eine Prophylaxe verzichtet werden oder aber als Monotherapie mit Dexamethason, Metoclopramid oder einem 5-HT3-Antagonisten erfolgen.
Reichen die empfohlenen Schemata nicht aus, und können andere Ursachen neben der Tumortherapie ausgeschlossen werden, sollten alternative Schemata eingesetzt werden (Tab. 13). Studien haben gezeigt, dass Olanazapin, ein atypisches Neuroleptikum, im Vergleich zu Metoclopramid deutlich besser wirkt (Navari et al. 2013). Bei antizipatorischem Erbrechen zeigen Benzodiazepine eine gute Wirkung (Aapro et al. 2005).
Tab. 13
Alternative/zusätzliche Substanzen bei mittels empfohlener Therapie anhaltender Emesis
Substanz
Applikation
Dosierung
Neuroleptika und andere Dopamin-Rezeptor-Antagonisten
Metoclopramid (Paspertin®)
p.o.
3-mal 10 mg
Haloperidol (Haldol®)
p.o.
1- bis 3-mal 1 mg
Levomepromazin (Neurocil®)
p.o.
3-mal 1,5 mg
Alizaprid (Vergentan®)
p.o.
3-mal 50 mg
Olanzapin (Zyprexa®)
p.o.
1-mal 5 mg
H1-Blocker
Dimenhydrinat (Vomex®)
p.o.
3-mal 50–100 mg
 
rektal
1- bis 2-mal 150 mg
Benzodiazepine
Lorazepam (Tavor®)
p.o.
1-mal 1–2 mg
Alprazolam (Tafil®)
p.o.
1-mal 0,25–1 mg

Beeinträchtigung der Fertilität und Induktion von Zweittumoren

In der Urologie spielt die gonadale Toxizität in erster Linie bei den Hodentumorpatienten eine Rolle, da die anderen urologischen Tumoren eher im höheren Lebensalter auftreten. Erschwerend kommt hinzu, dass Hodentumorpatienten bereits zu 50–70 % prätherapeutisch eine verminderte Fertilität aufweisen (Fossa et al. 1985). Nach 4 Zyklen einer Cisplatin-basierten Chemotherapie liegt das Risiko für eine irreversible Infertilität bei 50 %, während nach 1–2 Zyklen adjuvanter Therapie noch 80–90 % der Patienten fertil bleiben bzw. nach 1–2 Jahren wieder werden (Brydoy et al. 2012). Eine kumulative Cisplatindosis über 600 mg/m2 KOF führt dagegen zu einer bleibenden Infertilität (Petersen et al. 1994).
Aufgrund der Suppression der Spermatogenese sollten Hodentumorpatienten vor einer Chemotherapie unbedingt auf eine Kryokonservierung hingewiesen werden.
Zytostatika sind prinzipiell mutagene Substanzen. So behindern Vinkaalkaloide die Ausbildung des für die Zellteilung benötigten Spindelapparates, Alkylanzien inhibieren die Reduplikation der DNA. Im Tierexperiment konnten mutagene Schädigungen an Keimzellen im Sinne von chromosomalen Translokationen induziert werden, die theoretisch vererbbar sind. Für den Menschen ließ sich diesbezüglich anhand bisher vorliegender Ergebnisse kein erhöhtes Missbildungsrisiko für die Nachkommen chemotherapierter Patienten im Vergleich zur Normalbevölkerung zeigen. Ebenso gibt es bisher keinen Anhalt für ein erhöhtes Tumorrisiko der Nachkommen ehemaliger Tumorpatienten (Thurber 1989).
Andererseits besteht die Möglichkeit beim behandelten Patienten selbst, einen Zweittumor zu entwickeln. Nach Chemotherapie steigt das relative Risiko auf das ca. 1,8 fache an (Fung et al. 2013). Die mediane Latenzzeit bis zum Auftreten eines Zweittumors liegt bei 12,5 Jahren. Das Risiko ist besonders hoch bei einer hohen kumulativen Cisplatindosis oder einer Kombination von Chemo- und Radiotherapie. Bei einer kumulativen Etoposiddosis >2 g steigt zudem das Risiko für myelodysplastische Syndrome bzw. eine akute myeloische Leukämie (Howard et al. 2008).
Zytostatika und Schwangerschaft
Macht eine Erkrankung während, insbesondere im frühen Schwangerschaftsstadium, eine chemotherapeutische Behandlung notwendig, so ist mit der Patientin im Einzelfall zu prüfen und abzuwägen, ob die Schwangerschaft abgebrochen werden sollte, oder ob die Risiken einer zunächst zuwartenden Haltung mit späterem Beginn der Chemotherapie vertretbar sind.
Als generelle Richtlinie kann Folgendes gelten: Eine zytostatische Therapie ist im 1. Trimenon der Schwangerschaft kontraindiziert.
Sofern eine gesicherte Indikation für eine zytostatische Behandlung besteht, muss der Patientin der Schwangerschaftsabbruch nahegelegt werden.
Im 2. und 3. Trimenon ist eine Fortsetzung der Schwangerschaft unter gewissen Umständen möglich. Dennoch muss auch hier die Indikation zur zytostatischen Therapie genau geprüft werden, insbesondere auch, ob der Beginn der Behandlung nicht so weit aufgeschoben werden kann, bis das Kind lebensfähig ist und die Geburt eingeleitet werden kann (Sauer 2000).

Wechselwirkungen in der Anwendung von Zytostatika

Die Kombination von Zytostatika mit anderen Substanzen bedingt in der Regel eine vermehrte Toxizität. Substanzen mit additivem toxischem Potenzial zeigt Tab. 14. So hat die Kombination von Cisplatin mit Cephalosporinen oder Aminoglycosiden eine vermehrte Nephrotoxizität und Ototoxizität zur Folge.
Tab. 14
Substanzen mit additivem toxischem Potenzial
Zytostatikum
Additivum
Gesteigerte Toxizität
Bleomycin
Cyclophosphamid
Pneumotoxizität
Cisplatin/ Carboplatin
Vinblastin
Nephrotoxizität
Doxorubicin
 
Methotrexat
 
Ifosfamid
 
Metoclopramid
 
Furosemid
 
Amphotericin B
 
Cephalosporine
Nephrotoxizität + Ototoxizität
Aminoglykoside
Nephrotoxizität + Ototoxizität
Doxorubicin
Mitoxantron
Kardiotoxizität
Epirubicin
 
Cyclophosphamid
 
Antrazykline
 
5-Fluorouracil
Interferon-α
Myelotoxizität
Amphotericin B
 
Allopurinol
 
Leucoverin
 
Methotrexat
Alkohol
Hepatotoxizität
Cisplatin
Nephrotoxizität
Aminoglykoside
 
Trimethoprim
 
Etoposid
Pneumotoxizität
Vinblastin
Mitomycin
Pneumotoxizität
Ein weiterer unerwünschter Effekt in der Wechselwirkung von Zytostatika mit anderen Substanzen sind antagonistische Mechanismen, die die Wirkung des Zytostatikums abschwächen (Tab. 15).
Tab. 15
Substanzen mit antagonistischer Wirkung und Abschwächung der Wirkung des Zytostatikums
Zytostatikum
Additivum mit antagonistischer Wirkung
Cisplatin
Aluminiumkomplexbildner
 
Metoclopramid
Carboplatin
Natriumthiosulfat
Doxorubicin
Barbiturate
Epirubicin
Barbiturate
5-Fluorouracil
Tamoxifen
 
Dipyridamol
Ifosfamid
N-Acetylcystein
Methotrexat
Bleomycin
 
Vincaalcaloide
 
Penicillin
 
Allopurinol
 
Paclitaxel
Doxorubicin
 
Etoposid
Vinblastin
Cisplatin
Die Kombination mehrerer Chemotherapeutika oder Zufügen anderer Substanzen soll einen synergistischen Effekt erzielen. Synergistische Wirkung wurde bei der Anwendung der in Tab. 16 aufgeführten Substanzen erzielt.
Tab. 16
Substanzen mit synergistischer Wirkung und Verstärkung der Wirkung des Zytostatikums
Zytostatikum
Additivum mit synergistischer Wirkung
Doxorubicin
Amphotericin
Verapamil
Etoposid
Vincristin
Vinblastin
5-Fluorouracil
Amphotericin B
Allopurinol
Vincristin
Vinblastin
Kalziumfolinat
Interferon
Ifosfamid
Cisplatin
5-Fluorouracil
Barbiturate
Allopurinol
Methotrexat
Amphotericin B
Tetrazykline
Sulfonamide
Metamizol
Trimethoprim
Barbiturate
Phenytoin
Salicylate
Probenecid
Mitoxantron
Diazepam
Verapamil
trizyklische Antidepressiva
Mitomycin
Cisplatin
Vinblastin
Interferon
Verapamil
Nifedipin
Tamoxifen
Estramustinphosphat
Zytostatika können zu einer Wirkungsverstärkung oraler Antidiabetika, Antikoagulanzien und Narkotika führen. Dies kann zu lebensbedrohlichen Hypoglykämien, Blutungen oder einer Apnoe führen (Tab. 17).
Tab. 17
Interaktionen einiger Zytostatika mit Antidiabetika und Antikoagulanzien
Zytostatikum
Substanz
Nebenwirkung
Methotrexat
Antikoagulanzien
Blutung
 
Antidiabetika
Hypoglykämie
Ifosfamid
Antidiabetika
Hypoglykämie
 
Antikoagulanzien
Blutung

Applikationshinweise

Bei systemischer Applikation dürfen die Zytostatika aufgrund möglicher physikalischer und chemischer Unverträglichkeiten in der Regel nicht als Mischinfusion zubereitet werden. Die meisten Zytostatika führen zu einer starken lokalen Reaktion des Gefäßsystems, sodass die venöse Injektion von Chemotherapeutika über großlumige Zugänge erfolgen soll, wobei dies nicht zwingend ein zentraler Venenzugang sein muß.
Bei wiederholter systemischer Anwendung von Zytostatika kann die Implantation eines subkutan gelegenen Applikationssystems mit Zugang zu einem zentralvenösen Gefäß, in der Regel der V. subclavia, alternativ auch der V. brachiocephalica, durchgeführt werden (Abb. 2). Die Punktion des leicht zu tastenden Reservoirs geschieht über ein speziell dafür gefertigtes Punktionssystem. Ein venöses Portsystem kann bis zu 2000-mal punktiert werden.
Die paravenöse Injektion einiger Zytostatika führt zu ausgeprägten Gewebereaktionen mit begleitender Rötung, Schwellung, Schmerzen und späterer Entwicklung von Nekrosen und ist daher als ernsthafte Komplikation zu betrachten. Treten Schmerzen oder eine Rötung auf und besteht der Verdacht auf ein Paravasat, so ist die weitere Injektion des Zytostatikums sofort zu beenden. Erfolgte die Applikation über einen peripheren Zugang, wird möglichst viel Flüssigkeit aspiriert und ggf. ein Antidot verabreicht. Das Paravasatgebiet ist zu markieren und mit sterilen Kompressen abzudecken. Die Paravasation muß dokumentiert werden und die entsprechenden Bögen an die Apotheke geschickt werden. Das Paravasatgebiet soll regelmäßig kontrolliert werden, bei Nekrosebildung ist der Chirurg zu kontaktieren.
Tab. 18 gibt eine Übersicht über spezielle Maßnahmen im Umgang mit einigen Zytostatika.
Tab. 18
Spezielle Maßnahmen bei Paravasaten von Zytostatika
Zytostatikum
Sofortmaßnahme
Vorgehensweise
Platinderivate
Cisplatin (unverdünnt)
DMSO 99 % topisch
DMSO (4 Tropfen/10 cm2) alle 6 h für 3–14 d
 
+ trockene Kälte topisch
4-mal täglich 20 min
Cisplatin (Konzentration <4 mg/ml)
Kälte allein ausreichend
 
Carboplatin
Trockene Kälte topisch
 
Oxaliplatin
Cave! Keine lokale Kühlung
Spülung mit 5 % Glukose, evt. sytemisch
Taxane
Paclitaxel
150 IE Hyaluronidase s.c.
Sternförmiges Unterspritzen des Paravasates
 
Trockene Kälte topisch
4-mal täglich 20 min
Docetaxel/Cabazitaxel
Trockene Kälte topisch
 
 
Lokale Entzündungshemmung
 
Podophyllin-Derivat
Etoposid
150 IE Hyaluronidase s.c.
Sternförmiges Unterspritzen des Paravasates
 
Trockene Wärme topisch
 
Anthrazykline
Doxorubicin/ Epirubicin
DMSO 99 % topisch
DMSO (4 Tropfen/10 cm2) alle 6 h für 3–14 d
 
+ trockene Kälte topisch
4-mal täglich 20 min
Mitomycin/Mitoxantron
DMSO 99 % topisch
+ alternierend trockene Kälte
 
Stickstofflost-Derivate
Cyclophosphamid/Ifosfamid
Trockene Kälte topisch
 
Antimetabolite
5-Fluorouracil
Uridinsalbe bei Blasenbildung
 
Vincaalkaloide
Vinblastin/Vinflunin
300–1500 IE Hyaluronidase s.c.
Sternförmiges Unterspritzen des Paravasates
 
Trockene Wärme topisch
4-mal täglich 20 min
DMSO Dimethylsulfoxid

Chemotherapieprotokolle

Methotrexat, Vinblastin, Doxorubicin (oder Epirubicin), Cisplatin
Indikation: metastasiertes Urothelkarzinom, first line (Tab. 19).
Tab. 19
Chemotherapieprotokoll: Methotrexat, Vinblastin, Doxorubicin (oder Epirubicin), Cisplatin
Substanz
Dosierung
Applikation
Methotrexat
30 mg/m2 KOF
Tag 1, 15, 22
Vinblastin
3 mg/m2 KOF
Tag 2, 15, 22
Doxorubicin∗∗
30 mg/m2 KOF
Tag 2
Cisplatin
70 mg/m2 KOF
Tag 2
Am Folgetag nach MTX-Gabe jeweils um 8 und 14 Uhr 12 mg Folinsäure; ∗∗ alternativ Epirubicin 45 mg/m2 KOF Wiederholung nach 28 Tagen
Gemcitabin/Cisplatin
Indikation: metastasiertes Urothelkarzinom, first line (Tab. 20).
Tab. 20
Chemotherapieprotokoll: Gemcitabin, Cisplatin
Substanz
Dosierung
Applikation
Gemcitabin
1250 mg/m2 KOF
Tag 1, 8
Cisplatin
70 mg/m2 KOF
Tag 2
Wiederholung nach 21 Tagen
Gemcitabin/Carboplatin
Indikation: metastasiertes Urothelkarzinom, first line, nicht Cisplatin-geeignet (Tab. 21)
Tab. 21
Chemotherapieprotokoll: Gemcitabin, Carboplatin
Substanz
Dosierung
Applikation
Gemcitabin
1200 mg/m2 KOF
Tag 1, 8
Carboplatin
AUC5
Tag 2
Wiederholung nach 21 Tagen. AUC area under the curve
Vinflunin
Indikation: metastasiertes Urothelkarzinom, second line (Tab. 22)
Tab. 22
Chemotherapieprotokoll: Vinflunin
Substanz
Dosierung
Applikation
Vinflunin
320 mg/m2
Tag 1
Wiederholung nach 21 Tagen
Carboplatin, Paclitaxel
Indikation: metastasiertes Urothelkarzinom, second line (Tab. 23).
Tab. 23
Chemotherapieprotokoll: Paclitaxel, Carboplatin
Substanz
Dosierung
Applikation
Paclitaxel
175 mg/m2 KOF
Tag 1
Carboplatin
400 mg/m2 KOF
Tag1
Wiederholung nach 21 Tagen
Mitoxantron
Indikation: hormonrefraktäres Prostatakarzinom (Tab. 24).
Tab. 24
Chemotherapieprotokoll: Mitoxantron
Substanz
Dosierung
Applikation
Mitoxantron
14 mg/m2 KOF(höchste Gesamtdosis 160 mg)
Tag 1
Wiederholung nach 21 Tagen
Docetaxel
Indikation: hormonrefraktäres Prostatakarzinom (Tab. 25).
Tab. 25
Chemotherapieprotokoll: Docetaxel
Substanz
Dosierung
Applikation
Docetaxel
75 mg/m2 KOF
Tag 1
Wiederholung nach 21 Tagen
Cabazitaxel
Indikation: hormonrefraktäres Prostatakarzinom (Tab. 26).
Tab. 26
Chemotherapieprotokoll: Cabazitaxel
Substanz
Dosierung
Applikation
Cabazitaxel
25 mg/m2 KOF
Tag 1
Wiederholung nach 21 Tagen
Paclitaxel, Cisplatin, 5-Fluorouracil Indikation: metastasiertes Peniskarzinom (Tab. 27).
Tab. 27
Chemotherapieprotokoll: Paclitaxel, Cisplatin, 5-Fluorouracil
Substanz
Dosierung
Applikation
Paclitaxel
120 mg/m2 KOF
Tag 1
Cisplatin
20 mg/m2 KOF
Tag 1–5
5-Fluorouracil
1000 mg/m2 KOF
Tag 2–5
Wiederholung nach 21 Tagen
Carboplatin
Indikation: Seminom im klinischen Stadium I (Tab. 28).
Tab. 28
Chemotherapieprotokoll: Carboplatin
Substanz
Dosierung
Applikation
Carboplatin
Gemäß AUC, Carbo (mg) = AUC-Wert × (GFR +25)
Tag 1
Wiederholung nach 21 Tagen; AUC area under the curve, GFR glomeruläre Filtrationsrate
Cisplatin, Etoposid, Bleomycin
Indikation: metastasierte Hodentumoren, first line (Tab. 29).
Tab. 29
Chemotherapieprotokoll: Cisplatin, Etoposid, Bleomycin
Substanz
Dosierung
Applikation
Cisplatin
20 mg/m2 KOF
Tag 1–5
Etoposid
100 mg/m2 KOF
Tag 1–5
Bleomycin
30 mg
Tag 1, 9, 16
Wiederholung nach 21 Tagen
Cisplatin, Etoposid, Ifosfamid
Indikation: metastasierte Hodentumoren, first line, bei Pulmonalinsuffizienz (Tab. 30).
Tab. 30
Chemotherapieprotokoll: Cisplatin, Etoposid, Ifosfamid
Substanz
Dosierung
Applikation
Cisplatin
20 mg/m2 KOF
Tag 1–5
Etoposid
75 mg/m2 KOF
Tag 1–5
Ifosfamid
1200 mg/m2 KOF
Tag 1–5
Wiederholung nach 21 Tagen
Paclitaxel, Cisplatin, Ifosfamid
Indikation: metastasierte Hodentumoren, second line (Tab. 31)
Tab. 31
Chemotherapieprotokoll: Paclitaxel, Cisplatin, Ifosfamid
Substanz
Dosierung
Applikation
Paclitaxel
175 mg/m2 KOF
Tag 1
Cisplatin
20 mg/m2 KOF
Tag 1–5
Ifosfamid
1000 mg/m2 KOF
Tag 1–5
Wiederholung nach 21 Tagen

Targetspezifische Therapie

Die erste Gruppe zielgerichteter Substanzen, die den Markt eroberten und in der Urologie insbesondere beim Nierenzellkarzinom von Bedeutung sind, sind die Tyrosinkinaseinhibitoren (TKIs). Die Substanzen unterscheiden sich hinsichtlich ihrer Nebenwirkungen deutlich von den Chemotherapeutika. Im allgemeinen betreffen die Nebenwirkungen die Haut (allergische Reaktionen, Hand-Fuß-Syndrom), den Gastrointestinaltrakt (bes. Diarrhoe, Leberfunktionsstörungen), das Herz-/Kreislaufsystem (Hypertonus, Herzinsuffizienz, Thromboembolien, Blutung), endokrine Funktionen (Hypothyreoidismus, Hyperglykämie, Hypophosphatämie). Zudem spielt Fatigue eine große Rolle. Die Nebenwirkungen sind bei den Substanzen unterschiedlich stark ausgeprägt wie im Folgenden aufgeführt:
  • Sunitinib (SutentR): Fatigue, Hypertonus, Verschlechterung der kardialen Funktion, Leberfunktions-störungen, Hypothyreoidismus (EMA: SPC-Sunitinib 2012; FDA: SPC-Sunitinib 2012; Richards et al. 2011; Uraizee et al. 2011)
  • Pazopanib (VotrientR): Leberfunktionsstörungen, Hypertonus, Haarentfärbung (EMA: SPC-Pazopanib 2012; FDA: SPC-Pazopanib)
  • Bevacizumab plus Interferon (AvastinR): Hypertension, Thromboembolie, Blutung, Proteinurie, Anastomoseninsuffizienzen (EMA: SPC-Bevacizumab 2012)
  • Axitinib (InlytaR): Diarrhoe, Hypertension, Fatigue (EMA: SPC-Axitinib 2012)
  • Everolimus (AfinitorR)/Temsirolimus (ToriselR): metabolische Störungen, Infektionen, bes. interstitielle Pneumonitis, Immunsuppression (EMA: SPC-Everolimus 2012; White et al. 2010; Porta et al. 2011)
  • Sorafenib (NexavarR): Hautveränderungen, bes. Hand-Fuß-Syndrom (Bracarda et al. 2012; Di Lorenzo et al. 2011)
  • Tivozinib (FotivdaR): Hypertonie, Dysphonie, Fatigue, Diarrhoe
  • Lenvatinib (KisplyxR): Diarrhoe, Fatigue/Asthenie, Hypertonie (Motzer et al. 2015)
  • Cabozantinib (CabometyxR): Diarrhoe, Fatigue, Hand-Fuß-Syndrom, Hypertonie (Choueiri et al. 2016)
Da all diese Substanzen letztendlich palliativ eingesetzt werden, muss bei der Auswahl das individuelle Komorbiditätsprofil des Patienten berücksichtigt werden (Bracarda et al. 2014). Für das Handling der Nebenwirkungen gibt es für jede Substanz entsprechende Hinweise in der Packungsbeilage. Auch einige Publikationen befassen sich mit den Nebenwirkungen der TKIs (Bhojani et al. 2008)

Immuntherapie mit Checkpointinhibitoren

Die Behandlung mit Checkpointinhibitoren ist der jüngste Ansatz in der onkologischen Therapie. Der Wirkmechanismus fußt entweder auf einer Verstärkung der T-Zell-Aktivierung durch Blockade des cytotoxic T lymphozyte-antigen-4 (CTLA-4) oder durch Blockade von protein programmed death 1 (PD-1) oder dessen Liganden (PD-L1). Aktuell sind 6 Checkpointinhibitoren, die in der Urologie von Bedeutung sind, von der FDA und teilweise von der EMA zugelassen:
  • Ipilimumab (YervoyR), ein CTLA-4 Inhibitor
  • Nivolumab (OpdivoR), ein PD-1 Inhibitor
  • Pembrolizumab (KeytrudaR), ein PD1-Inhibitor
  • Atezolizumab (TecentriqR), ein PD-L1-Inhibitor
  • Avelumab (BavenicoR), ein PD-L1-Inhibitor
  • Durvalumab (ImfinziR), ein PD-L1-Inhibitor
Das Nebenwirkungsspektrum dieser Substanzgruppe unterscheidet sich deutlich von dem der Chemotherapie oder der Tyrosinkinase-Inhibitoren. Immunvermittelte unerwünschte Ereignisse (irAEs) treten bei bis zu 75 % (bis zu 43 % >/= Grad III) von mit einem CTLA-4 Inhibitor behandelten Patienten auf und zu ca. 30 % (</= 20 % Grad III) unter einer PD-1/PD-L1 Inhibition. Kombinationen erhöhten das Risiko weiter (Maughan et al. 2017). Hervorzuheben ist, dass die Nebenwirkungen verzögert auftreten können und lange anhalten können, beides auch lange über das Ende der Therapie hinaus (Pennock und Chow 2015). Therapie-bedingte Todesfälle wurden in den bisherigen Studien in 2 % berichtet (Topalian et al. 2012). Eine effektive Behandlung setzt das frühzeitige Erkennen und eine prompte Immunsuppression und/oder den Einsatz weiterer immunmodulierender Strategien voraus. Wichtig in diesem Zusammenhang ist auch die Aufklärung der Patienten über das Nebenwirkungsspektrum, so dass auch der Patient beim Auftreten von Symptomen unmittelbar Kontakt zu seinem Arzt aufnimmt.
Am häufigsten manifestieren sich Nebenwirkungen an der Haut, im Gastrointestinaltrakt, in der Lunge, an Muskeln und Knochen sowie das endokrine System betreffend. Seltener sind kardiovaskuläre, renale, ophthalmologische, neurologische oder hämatologische Nebenwirkungen. Eine vollständige Übersicht findet sich bei Puzanov et al. 2017. Auch andere nationale und internationale Fachgesellschaften haben hierzu Leitlinien verfaßt (Haanen et al. 2017; Brahmer et al. 2017).
An der Haut kommt es am häufigsten zu Juckreiz und Rötungen, seltener zu teils schmerzhafter Blasenbildung bis hin zu bedrohlichen epidermalen Nekrosen. Den Gastrointestinaltrakt betreffend ist vorrangig die immunvermittelte Colitis zu nennen. Die Kombination von Diarrhoe, Bauchschmerz, Schleim und Blut im Stuhl sowie Fieber sollten daran denken lassen (Cramer und Bresalier 2017). Natürlich muss zunächst ein infektiöses Geschehen ausgeschlossen werden. Auch sollte eine Screening auf Hepatitis A, HIV und Tuberkulose erfolgen, da es bei Nachweis einer dieser Erkrankungen im Rahmen einer Corticosteroidgabe zu einer Exacerbation kommen könnte. Diagnostik der Wahl ist die Koloskopie. Immer sollten Schleimhautbiopsien entnommen werden, wobei durch eine Immunhistochemie eine CMV-Infektion ausgeschlossen werden sollte. Ulzerationen können ein prädiktiver Marker für eine Resistenz gegen Steroide sein (Jain et al. 2017). Eine immunvermittelte Hepatitis verläuft meist asymptomatisch und ist gekennzeichnet durch erhöhte GOT und GPT-Werte sowie ggf. ein erhöhtes Bilirubin. Das Auftreten erreicht 30 % bei der Kombination von Ipilimumab mit Nivolumab. Pulmonal kommt es am häufigsten zur Pneumonitis, die auch eine der häufigsten immunvermittelten Todesursachen ist. Symptome können Husten, Kurzatmigkeit, Luftnot, Brustschmerz, Fatigue und verminderte Leistungsfähigkeit sein. Diagnostikum der Wahl ist das CT. Neben der Pneumonitis kann es zudem zu granulomatösen, sarkoid-ähnlichen Reaktionen oder auch einer wirklichen Sarkoidose kommen. Hier gibt es Fallberichte, dass letzteres ein Zeichen für ein anhaltendes Tumoransprechen ist (Vogel et al. 2012). Die häufigsten endokrinen Nebenwirkungen sind eine akute Hypophysitis, die in einem Hypopituitarismus (Hypothyroidismus, Nebennieren-insuffizienz und hypogonadotroper Hypogonadismus) resultieren kann oder ein isolierter Hypothyroidismus bzw. eine Thyroiditis (Corsello et al. 2013). Symptome können sein Kopfschmerzen, Fatigue, Anorexie und Übelkeit, gekoppelt mit typischen Symptomen bei den verschiedenen Hormondefiziten. Diese müssen entsprechend bestimmt werden und therapeutisch dann natürlich auch substituiert werden. Dies ist in der Regel dauerhaft nötig, da eine Regeneration selten ist. Im MRT findet sich eine Vergrößerung der Hypophyse. Diese kann der klinischen Symptomatik vorausgehen.
Die o. g. Leitlinien geben genaue Anweisungen zur Fortführung, Unterbrechung oder Abbruch der Immuntherapie, den Einsatz von Corticosteroiden bzw. weiterer immunmodulierender Maßnahmen je nach Schweregrad der Nebenwirkungen. Die Pharmaunternehmen haben oftmals zudem Kitteltaschenflyer zum Umgang mit den Nebenwirkungen ihrer Medikamente erstellt.
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