Prostatakarzinom: Epidemiologie und Risikofaktoren

Das PCA stellt insbesondere angesichts der steigenden Lebenserwartung in den westlichen Industrienationen ein wachsendes Gesundheitsproblem dar. Im Jahr 1998 wurden in der Bundesrepublik Deutschland über 39.000 Neuerkrankungen und über 11.000 Todesfälle erfasst. Im Jahr 2014 wurden nach Angaben des Robert Koch-Instituts (RKI) über 57.000 Neuerkrankungen beobachtet, und die Prognose für das Jahr 2018 rechnet mit fast 61.000 neu erkannten PCA-Patienten (RKI 2017).

Autopsiestudien zufolge liegt die Prävalenz des PCA in allen untersuchten Populationen weit über der Inzidenz. Entsprechend wurde in einer aktuellen Übersichtsarbeit ein Anstieg der Prävalenz für ein Autopsiekarzinom oder – im Sprachgebrauch des klinisch tätigen Urologen – ein klinisch insignifikantes PCA für jede Lebensdekade festgestellt (Odds Ratio 1,7). So betrug die Prävalenz 5 % bei Männer unter 30 Jahren und 59 % bei Männer älter als 79 Jahre (Bell et al. 2015).

Durch die hohe Prävalenz des PCA liegt das individuelle Risiko für einen deutschen Mann im Laufe seines Lebens, ein klinisch relevantes PCA zu entwickeln, bei 12 % und das Risiko an einem PCA zu Versterben bei 3 % (RKI 2017). Gemessen an der Prävalenz des PCA, bedeutet dies somit in Relation zur Population eine relativ hohe karzinomspezifische Sterblichkeit. In Deutschland starben im Jahr 2015 fast 14.000 Männer an einem PCA, das PCA steht damit insgesamt an 6. Stelle der Todesursachen von Männern und ist hinter dem Bronchialkarzinom (ca. 29.000 Sterbefälle), aber noch vor dem Kolonkarzinom mit etwas unter 8600 Sterbefällen die häufigste malignomassoziierte Todesursache (Statistisches Bundesamt 2017).

Einer der auffälligsten epidemiologischen Beobachtungen ist die unterschiedliche Inzidenz des PCA zwischen verschiedenen ethnischen Gruppen sowohl innerhalb einer geographisch definierten Region, z. B. den USA, aber auch in unterschiedlichen Regionen der Welt. So zeigt der Vergleich der Population mit der höchsten zur niedrigsten Inzidenz eine bis zu 25-fach höhere Inzidenz: 2012 fanden sich die höchsten altersadjustierten Raten in der australischen/neuseeländischen Bevölkerung mit 111,6/100.000, verglichen zu 4,5/100.000 in Zentralasien (FACTSHEET 2012). In der Europäischen Union verursachte das PCA in Jahr 2012 über 400.000 Neuerkrankungen und über 90.000 Todesfälle (Tab. 1). Aber auch innerhalb Europas finden sich deutliche Unterschiede in der Inzidenz und Mortalität. So ist z. B. die Inzidenz in Norwegen die Höchste im EU-weiten Vergleich. Auch in Deutschland, Frankreich, Finnland, Schweden und Belgien findet sich eine überdurchschnittlich hohe Inzidenz. Bezogen auf den EU-Mittelwert ist die Inzidenz in Albanien dagegen am niedrigsten (FACTSHEET 2012; Tab. 1).

Auch die geographischen Niedrigrisikopopulationen im asiatischen Raum und auf dem indischen Subkontinent zeigen einen deutlichen Anstieg der Inzidenz. Besonders deutlich zeigte sich dies in Singapur und Japan, wo sich die Inzidenz im Beobachtungszeitraum 1978–1982 von 6,6 und 6,7/100.000 auf 14,4 und 14,1 im Zeitraum 1993–1997 mehr als verdoppelte (Sim und Cheng 2005). Ein noch stärkerer Anstieg der Inzidenz wurde zwischen 1973 und 2009 in Shanghai festgestellt, wo sich die Inzidenz von 2,13/100.000 auf 12,96/100.000 versechsfachte (Qi et al. 2015). Diese Differenz ist umso auffälliger, wenn man berücksichtigt, dass die Prävalenz der klinisch insignifikanten oder Autopsiekarzinome nach gegenwärtigem Wissensstand in den meisten Populationen vergleichbar sein dürfte.

Die Gründe für die auffälligen ethnischen und länderspezifischen Unterschiede in der Inzidenz sind unklar. Mehrere, möglicherweise ineinandergreifende Erklärungen werden hierfür angeführt:

Einerseits umfasst die Inzidenz symptomatische PCA ebenso wie asymptomatische, die etwa im Rahmen der Früherkennung entdeckt wurden. Die weite Verbreitung des PSA-Testes zur Früherkennung in vielen Industrienationen könnte daher als Erklärung für die unterschiedliche Inzidenz dienen (Potosky et al. 1995). Die intensivste Form der Früherkennung, das PSA-basierte opportunistische oder im Rahmen von Studien (ERSPC; PLOC) durchgeführte organisierte Screening, dürfte den größten Einfluss auf die Inzidenz haben (Hankey et al. 1999). Da das PCA eher ein langsam proliferierender Tumor mit langer Latzenzzeit und die Prävalenz mit >50 % in der Altersgruppe über 70 Jahren außerordentlich hoch ist, kann intensives Screening diese klinisch, zu einem großen Teil insignifikanten Karzinome entdecken und die Inzidenz deutlich erhöhen. Dies zeigt sich an den dramatischen Anstiegen der Inzidenz seit der Einführung des PSA-Tests.

Andererseits stellt die akkurate Dokumentation der Karzinomfälle einen Unsicherheitsfaktor dar. So wird etwa vermutet, dass die deutlich niedrigere Inzidenz auf dem afrikanischen Kontinent im Vergleich zur schwarzen US-Population auf geringeren Meldezahlen beruht. Erste Zahlen suggerieren, dass das PCA in Nigeria das häufigste Malignom darstellt, verantwortlich für 11–15 % aller Karzinome der dortigen männlichen Bevölkerung (Osegbe 1997). Neuere Daten berichten sogar eine Inzidenz von 32 % (FACTSHEET 2012).

Schließlich ist die Qualität der medizinischen Versorgung von Bedeutung: Wie berichtet ist die Inzidenz des PCA bereits vor der Verfügbarkeit des PSA-Tests kontinuierlich angestiegen. Zumindest teilweise kann diese Beobachtung auf die Zunahme an transurethralen Resektionen der Prostata mit zurückgeführt werden (Potosky et al. 1990).

Aktuelle Zahlen aus den USA („surveillance, epidemiology and end results“; SEER-Daten) zeigen, dass die Inzidenz im Jahre 1992 mit über 225/100.000 in der US-Bevölkerung ein Maximum erreicht hat und bis zum Jahr 2014 eine deutlich abfallende Tendenz aufwies, die etwa der Inzidenz 1980 entspricht (Abb. 1). Für diesen Rückgang werden vor allem die Empfehlungen der US Preventive Services Task Force gegen den routinemäßigen Einsatz des PSA Tests in der US Bevölkerung verantwortlich gemacht (Siegel et al. 2018; Jemal et al. 2015).

Da durch Früherkennung und Screening auch PCA entdeckt werden, die die Lebenserwartung des Trägers nicht beeinträchtigen könnten, und da die Früherkennung in unterschiedlichen Ländern unterschiedlich gehandhabt wird, stellt die Mortalität einen möglichen Endpunkt dar, die Bedeutung des PCA genauer zu evaluieren. Generell zeigt sich auch im internationalen Vergleich, dass die Mortalität die Inzidenz widerspiegelt, wenn auch die Unterschiede weniger ausgeprägt sind. Dies bedeutet, dass etwa seit Anfang der 1970er-Jahre ein deutlicher Anstieg der Mortalität registriert wurde (Abb. 2). Die deutlichsten Aufwärtstrends der Mortalität im Beobachtungszeitraum 1973–1977 zu 1988–1992 fanden sich in Japan und Singapur (>50 %) sowie Hong Kong, Dänemark und England (>30 %), Ländern, in denen das Screening weniger verbreitet ist (Lacey et al. 2001). Die internationale Variation der Mortalität ist geringer ausgeprägt als die der Inzidenz und beläuft sich auf 29/100.000 in der karibischen-Bevölkerung (Maximum) bis zu 2,9/100.000 in Süd-Zentral Asien (Minimum) (FACTSHEET 2012). Dem kontinuierlichen Anstieg der Mortalität mit einem Maximum im Jahre 1992 (USA) folgte ein signifikanter Abfall, welcher in vielen Nationen auch in den letzten Jahren noch anhält, wie z. B. in Großbritannien (−1,4 %/Jahr von 1998–2007), den USA (−4,3 %/Jahr von 1996–2005; Abb. 2), Österreich (−4,0 %/Jahr von 2000–2009), Kanada (−3,1 %/Jahr von 1995–2004), Italien (−0,8 %/Jahr von 1994–2003), Frankreich (−2,8 %/Jahr von 1999–2008), Deutschland (−2,3 %/Jahr von 1997–2006), Australien (−2,3 %/Jahr von 1995–2004) und Spanien (−3,3/Jahr von 1999–2008). Ein nicht signifikanter Trend abnehmender Mortalität wird in Dänemark (−0,1 %/Jahr von 1997–2006) und Island (−0,7 %/Jahr von 2000–2009) beobachtet (Center et al. 2012).

Im Rahmen der zunehmenden Inzidenz des PCA vor allem im Zusammenhang mit der Einführung des PSA in der Früherkennung zeigt sich besonders in den USA, aber mit etwa 5-jähriger Latenz auch in Europa eine wesentliche Veränderung der klinischen und pathologischen Eigenschaften derselben. Die früher vorwiegend diagnostizierten PCA wurden entweder durch die rektale Palpation auffällig oder waren klinisch symptomatisch, etwa im Sinne von subvesikaler Obstruktion und/oder Schmerzen bei lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Stadium, oder sie wurden im Rahmen einer transurethralen Resektion der Prostata bei benigner Prostatahyperplasie (BPH) gefunden. Das durchschnittliche Alter zum Diagnosezeitpunkt lag deutlich über 70 Jahren.

Die Einführung der PSA-Bestimmung führte zu einer Veränderung des Karzinomprofiles. Die durch PSA-bedingte Früherkennung diagnostizierten Karzinome sind überwiegend nicht mehr palpabel, in der Mehrzahl pathologisch organbegrenzt, von niedrigerem Malignitätsgrad und kleinerem Karzinomvolumen. Auch das Alter der Patienten zum Zeitpunkt der Diagnose ist deutlich gesunken. Demgegenüber werden lokal fortgeschrittene oder zum Zeitpunkt der Diagnose bereits metastasierte PCA zunehmend seltener diagnostiziert.

Vergleichbar mit dem Kolon- und dem Mammakarzinom findet sich auch beim PCA eine familiäre Häufung (Morganti et al. 1956). Eine familiäre Häufung von PCA beschreibt das gehäufte Auftreten von PCA innerhalb genetisch verwandter Familienmitglieder. Hierbei müssen jedoch zusätzliche nicht genetisch determinierte Einflussgrößen in Betracht gezogen werden, etwa die gemeinsame Umgebung und/oder ähnliche Ernährung nicht verwandter Personen und – betrachtet man die hohe Inzidenz des PCA – auch eine zufällige Komponente. Eine Häufung ist dann offensichtlich, wenn die Inzidenz innerhalb genetisch verwandter Männer höher ist als in der männlichen Vergleichspopulation (Stanford und Ostrander 2001).

Hierbei ist zwischen dem familiären und dem hereditären PCA zu unterscheiden: Die gängige Definition des familiären PCA ist das Auftreten bei zwei erstgradig Verwandten (Vater, Bruder, Sohn) oder bei einem erstgradig und mindestens zwei zweitgradig Verwandten (Onkel, Neffe, Großvater). Etwa 10 % bis 20 % aller PCA in der Gesamtpopulation können als familiäre PCA angesehen werden (Stanford und Ostrander 2001). Aus der Gruppe der familiären PCA kann eine Subgruppe isoliert werden, die hereditären PCA (Carter et al. 1993). Die hereditären Prostatakarzinome werden charakterisiert durch:

Es wird vermutet, dass hereditäre PCA etwa 5–10 % aller PCA der Gesamtpopulation ausmachen, wahrscheinlich aber einen überproportional großen Anteil bei jüngeren Patienten (Tab. 2).

Der höchste Risikofaktor für die Entwicklung eines PCA ist das Alter. Das PCA ist in Patienten unter 40 Jahren eine ausgesprochene Seltenheit, die Inzidenz steigt aber mit zunehmendem Patientenalter rapide an. So beträgt das Risiko innerhalb der nächsten 10-Jahre an einem PCA zu erkranken für Männer mit 35 Jahren nur 1:4300 (<0,1 %), aber schon 1:43 (2,3 %) für Männer mit 55 Jahren und 1:19 (5,4 %) für Männer mit 75 Jahren. 1 von 8 oder etwa 12 % aller neugeborenen Jungen werden im Laufe ihres Lebens an einem PCA erkranken (RKI 2017).

Wie in Abschn. 2 bereits angedeutet, ist die ethnische Herkunft einer der etablierten Risikofaktoren für die Entwicklung eines PCA. Detaillierte Daten hierzu liefert eine Studie von Jemal et al. aus dem SEER-Programm des National Cancer Institutes der USA (Jemal et al. 2017). Hiernach weist die schwarze US-Bevölkerung die mit Abstand höchste Inzidenz und Mortalität auf, während US-Amerikaner asiatischer Abstammung bzw. von den Pazifikinseln stammend, die Niedrigrisikopopulation darstellen. Eine Übersicht gibt Tab. 3.

Die für die schwarze US-Bevölkerung berichteten Inzidenzen galten lange als die höchsten der Welt. Allerdings fand sich in der jamaikanischen Bevölkerung 1994 eine noch höhere Inzidenz (304/100.000/Jahr) als in den USA. Mögliche ähnliche genetische Faktoren und/oder Ernährungsmuster dürften eine Rolle spielen (Glover et al. 1998a, b).

Darüber hinaus wird in der schwarzen US-Bevölkerung über eine zum Zeitpunkt der Diagnose höhere Anzahl an aggressiveren, lokal weiter fortgeschrittenen PCA mit initial höheren PSA-Werten berichtet als in der weißen Bevölkerung. Insbesondere in den jüngeren Patientengruppen beider Kohorten fand sich auch ein schlechteres progressionsfreies Überleben der schwarzen Bevölkerung. Diese Daten suggerieren zum einen die Tatsache aggressiverer Tumoren in der schwarzen US-Bevölkerung (Powell et al. 2000; Hoffman et al. 2001). Nicht ganz ausgeschlossen ist aber auch eine unterschiedliche Wahrnehmung und/oder ein unterschiedlicher Zugang zu medizinischer Versorgung (Merrill und Lyon 2000). Neuere Daten belegen zwar einen Rückgang der Mortalität für die schwarze US-Bevölkerung, die jedoch immer noch deutlich über der weißen Bevölkerung liegt (DeSantis et al. 2016). Wallace et al. konnten Unterschiede in Tumor-Immunbiologie zwischen beiden Ethnizitäten zeigen, was ein Grund für die erhöhte Mortalität und aggressiveren Tumore in der schwarzen Bevölkerung darstellen könnte (Wallace et al. 2008).

Vergleichbare Daten zu ethnischer Variation sind innerhalb eines Landes der Europäischen Union im Allgemeinen – oder Deutschland im Speziellen – nicht verfügbar.

Über die Hauptfaktoren der Karzinogenese hinaus ist eines der augenfälligsten Merkmale des PCA der deutliche Anstieg der Inzidenz bei Asiaten, die in den US-amerikanischen Kulturkreis migrieren (Haenszel und Kurihara 1968; Yu et al. 1991; Kritchevsky 1999). Da der genetische Hintergrund unverändert bleibt, liegt es nahe, dass die veränderte Umwelt einen Einfluss auf die Karzinogenese hat. Zu den bestimmenden Einflussgrößen der Umgebung zählen beispielsweise veränderte Ernährung, körperliche Aktivität und deren Folgen (Adipositas) oder der Einfluss von Schadstoffen.

Unterschiedliche Ernährung bzw. Nahrungsinhaltsstoffe stellen einen etablierten Ansatz zur Erklärung der geographisch unterschiedlichen Inzidenz des PCA dar. Hierbei wurden sowohl Ernährungsfaktoren beschrieben, die das Risiko eines PCA erhöhen, als auch solche, welche sich auf die Genese des PCA protektiv auswirken.

Entzündungen spielen eine Rolle in der Initiation zahlreicher Krebserkrankungen, einschließlich Leber, Lunge, Ösophagus, Magen und dem Urothelkarzinom. Oxidative Schädigungen der DNA und anderer zellulärer Komponenten sind eine Begleiterscheinung akuter, chronischer oder rezidivierender Entzündungen. Körpereigene Entzündungszellen bilden bei der Infektabwehr eine Reihe toxischer Verbindungen, wie z. B. Superoxid, Wasserstoffperoxid oder Stickoxide, die direkt oder indirekt zu DNA-Schäden führen können. Einen maßgeblichen Auslöser solcher Entzündungen stellen Infektionen dar, die u. a. durch bakterielle oder virale Erreger ausgelöst werden können.

Vergleichbar zu anderen Malignomen ist das PCA eine Erkrankung, in der die Initiierung des Malignoms aus einer Interaktion von genetischen und nichtgenetischen Faktoren resultieren dürfte. Die Identifikation von Genen, die für das PCA ursächlich sind, gestaltet sich jedoch trotz Segregationsanalysen von PCA-Familien, die die Existenz von einem oder mehreren hereditären Prädispositionsgenen suggerieren, als schwierig (Conlon et al. 2003; Gong et al. 2002; Verhage et al. 2001; Langeberg et al. 2007; Lynch et al. 2016; Benafif und Eeles 2016).

Die Erkenntnis, dass PCA in Familien gehäuft auftritt, führte zur Sammlung von Daten aus Familien mit multiplen PCA in der Anamnese mit dem Ziel, durch Linkage-Studien Prädispositionsgene für das PCA zu identifizieren. Mehrere potenzielle Genloci wurden durch genomweite Linkage-Analyse in Hochrisikofamilien identifiziert; deren Bestätigung blieb in Folgestudien jedoch oft aus und bisher konnte nicht gezeigt werden, dass einer dieser Loci zu einer signifikanten Zahl von Karzinomfällen in Hochrisikofamilien beiträgt. Das Ziel der Linkage-Analyse ist es, den chromosomalen Abschnitt, auf dem sich das Prädispositionsgen befindet, zu identifizieren, allerdings konnte bisher keines der potenziellen Gene in den entsprechenden Regionen universelle klinische Bedeutung erreichen. In Tab. 4 sind einige mögliche Prädispositionsgene zusammengefasst, die in Familien mit multiplen Fällen von Prostatakarzinomen nachgewiesen wurden.

Trotz breiter Kooperation, die in der Etablierung des Internationalen Konsortiums für PCA-Genetik (International Consortium for Prostate Cancer Genetics, ICPCG) kulminierte, zeigte sich die zuverlässige Bestätigung der möglichen Prädispostionsgenen für das PCA schwierig und erbrachte uneinheitliche Ergebnisse.

In einer Übersicht von 8 Linkage-Studien mit insgesamt über 4500 Prostatakarzinomfällen von fast 1300 Blutsverwandten fanden sich mehrere methodologische Unterschiede, etwa unterschiedliche Populationen oder Einschlusskriterien in die jeweilige Studie, die für diese inkonsistenten Ergebnisse mitverantwortlich sein können (Easton et al. 2003).

Eine universell akzeptierte Definition des hereditären Prostatakarzinoms (HPC) liegt ebenfalls nicht vor, was bedeutet, das verschiedene Linkage-Studien unterschiedliche Patienten in ihre Analyse aufnahmen (Easton et al. 2003). Verbreitet ist die Definition der Johns Hopkins University, die folgende Kriterien für das HPC umfasst (Carter et al. 1993).

Patienten müssen nur eines dieser Kriterien erfüllen, um im Kontext von familiären Analysen als Patienten mit einem hereditären PCA betrachtet zu werden. Die Validität dieser Kriterien konnte im klinischen Gebrauch allerdings noch nicht bestätigt werden.

Ein zusätzliches Problem ist die hohe Rate an sporadischen PCA, die die dominierende Variante aller PCA ausmacht. Da das Risiko eines Mannes, an einem PCA zu erkranken, etwa 1:9 beträgt, ist es wahrscheinlich, dass Patienten einer Studie sowohl sporadische als auch hereditäre PCA haben können (Siegel et al. 2018). Mit anderen Worten können Patienten, die keine Prädispositionsgene erben, dennoch ein – sporadisches – PCA entwickeln. Da es gegenwärtig kein klinisches oder pathologisches Korrelat gibt, welches in der Lage ist die sporadischen von den HPC zu differenzieren, erschwert dies die Genauigkeit der Analysen. Ebenfalls fehlen Daten, die den Phänotyp oder den klinischen Verlauf eines PCA zu spezifischen Genloci korrelieren.

Um die nicht schlüssigen Ergebnisse der Linkage-Studien zu klären, kombinierte die ICPCG genomweite Linkage-Daten von 1233 Familien, die von 10 Gruppen zusammengetragen wurden. Zunächst wurde das gesamte Set von 1233 Familien untersucht. Hierbei wurden 5 potenzielle Regionen identifiziert, die einen LOD-Score („logarithm of the odd“) zwischen 1,87 und 3,3 aufwiesen. Diese waren zu finden auf 5q12, 8p21, 15q11, 17q21, und 22q12, also auf Abschnitten, die vorher nicht als potenzielle Regionen für Prädispositionsgene erkannt worden waren. In der Hoffnung, dass homogenere Familiensubgruppen die Identifizierung erleichtern könnten, wurden Subgruppen der 1233 Familien analysiert. So fand sich in 269 Familien mit mindestens 5 betroffenen Mitgliedern eine signifikante Linkage auf 22q12 (LOD-Score 3,57) und potenzielle Linkage auf 1q25, 8q13, 13q14, 16p13 und 17q21. In einer zweiten Subgruppe von insgesamt 606 Familien, in denen ein PCA unterhalb des Alters von 65 Jahren diagnostiziert wurde, fanden sich Linkages auf 3p24, 5q35, 11q22, und Xq12 (Xu et al. 2005).

Durch die Linkage-Studien konnte schließlich eine seltene Hoch-Risiko Mutation, HOXB13 (G84E) identifiziert werden, die in einem deutlich erhöhten Risiko für ein PCA sowie ein jüngeres Alter bei Diagnose resultiert (Ewing et al. 2012; Attard et al. 2016; Giri und Beebe-Dimmer 2016)

Eine weitere seltene Mutation die mit einem deutlich erhöhten Risiko (etwa siebenfach) für ein PCA sowie ein jüngeres Alter bei Diagnose einhergeht ist die BRCA2-Mutation (Castro et al. 2013; Attard et al. 2016; Giri und Beebe-Dimmer 2016).

In den letzten Jahren wurden die Linkage-Studien durch sogenannte genomweite Assoziationsstudien (GWAS) ergänzt. Hierbei handelt es sich um eine Untersuchung der genetischen Variation des Genoms – ausgelegt um einen bestimmten Phänotyp, wie zum Beispiel das PCA – mit bestimmten Allelen zu assoziieren. Das Ziel von GWAS ist es also letztlich die Allele zu identifizieren, welche gemeinsam mit einem Merkmal auftreten. Dabei werden nicht notwendigerweise die Gene direkt untersucht, sondern in der Regel Single Nucleotide Polymorphism (SNP). Dies führte dazu, dass die Liste an möglichen Allelen, die mit dem PCA assoziiert werden in den letzten Jahren auf über 100 verschiedene SNPs anwuchs. Eine Übersicht hierzu liefern Lynch und Kollegen sowie Benafif und Eeles (Lynch et al. 2016; Benafif und Eeles 2016). Diese SNPs werden insgesamt für über ein Drittel aller PCA-Fälle verantwortlich gemacht.

In einer Studie mit 9560 PCA-Fällen des ICPCG konnten 20 SNPs, auf den Chromosomenbanden 6q25, 7p15, 8q24, 10q11, 11q13, 17q12, 17q24, und Xp11, identifiziert werden, die auch mit einem familiären PCA assoziiert sind (Teerlink et al. 2014).