Uroonkologie
Autoren
Felix Preisser, Markus Graefen, Imke Thederan, Alexander Haese und Hartwig Huland

Prostatakarzinom: Epidemiologie und Risikofaktoren

Das Prostatakarzinom ist eines der weltweit häufigsten Malignome der männlichen Bevölkerung. Im Jahr 2014 wurden nach Angaben des Robert Koch-Instituts über 57.000 Neuerkrankungen in Deutschland beobachtet, und die Prognose für das Jahr 2018 rechnet mit fast 61.000 neu erkannten Patienten. In Deutschland starben im Jahr 2015 fast 14.000 Männer an einem Prostatakarzinom, damit steht das Prostatakarzinom insgesamt an 6. Stelle der Todesursachen von Männern und ist hinter dem Bronchialkarzinom (ca. 29.000 Sterbefälle), aber noch vor dem Kolonkarzinom mit etwas unter 8600 Sterbefällen die häufigste malignomassoziierte Todesursache. Risikofaktoren stellen neben einem erhöhten Lebensalter, vor allem eine positive Familienanamnese sowie eine afroamerikanische Abstammung dar. Weitere potenzielle Risikofaktoren für die Entwicklung eines Prostatakarzinoms sind Nahrungsmittel, Infektionen und die Lebensführung.

Einleitung

Über die vergangenen Jahrzehnte hat sich das Prostatakarzinom (PCA), trotz auffälliger Diskrepanz in der Inzidenz, über ethnische Grenzen hinweg weltweit zu einem der dominierenden Malignome des Mannes entwickelt. Sowohl in den Hoch- wie auch in Niedrigrisikopopulationen der Welt stieg bzw. steigt die Inzidenz deutlich an, eine Tendenz die sich durch eine immer weiter steigende Lebenserwartung noch fortsetzen dürfte (Hsing und Devesa 2001).
Die Größe des Anstieges in der Inzidenz des PCA findet sich bei keiner anderen Tumorerkrankung. Ein Faktor, der diese einmalige Entwicklung ermöglichte, ist zum einen die hohe Prävalenz des PCA. Darüber hinaus hat die Entdeckung und klinische Anwendung des prostataspezifischen Antigens (PSA) in der Früherkennung des PCA an diesem Trend einen entscheidenden Anteil, ergänzt durch bessere Diagnosemöglichkeiten und genauere Dokumentation von PCA-Fällen. Es ist unwahrscheinlich, dass sich Anstiege der Inzidenz dieser Größenordnung für das PCA oder andere Malignome, in naher Zukunft, wiederholen werden.
Eine in der Onkologie besondere Eigenschaft des PCA ist die Existenz von Karzinomen, die in Autopsien gefunden werden und keinen Einfluss auf die Lebenserwartung des Trägers haben, sog. klinisch insignifikante Karzinome (Bell et al. 2015). Diese stellen die Majorität aller PCA dar und sind mit gegenwärtig zur Verfügung stehenden Mitteln der Früherkennung nicht sicher von solchen zu unterscheiden, die das Leben des Trägers langfristig gefährden.
Zu den wenigen etablierten Risikofaktoren dieser Tumorentität gehören das Alter, die Ethnizität und die positive Familienanamnese (American Cancer Society 2003). Die große Variabilität in der Inzidenz des PCA in verschiedenen Teilen der Welt und der z. T. dramatische Anstieg der Inzidenz des PCA in Personengruppen, die von Ländern mit niedriger Inzidenz in Länder mit hoher Inzidenz auswanderten, legen darüber hinaus einen signifikanten Einfluss von Umwelt- und Ernährungsfaktoren in der Initiierung und Progression des PCA nahe. Insbesondere dem Gebiet der Ernährung, hormonellen Faktoren, ebenso wie inflammatorischen oder infektiösen Ursachen in der Karzinogenese, wird ein Schwerpunkt der Forschung gewidmet.
Aus der Fülle potenzieller Risikofaktoren, die bezüglich Inzidenz, Mortalität oder Progression des PCA untersucht wurden, zeigt sich jedoch nur in den wenigsten Fällen eine eindeutige Tendenz, die zum gegenwärtigen Zeitpunkt eine definitive Risikoeinschätzung erlaubt. Für nahezu alle untersuchten Substanzen, Nahrungsinhaltsstoffe, Verhaltensweisen gibt die Literatur ein uneinheitliches Bild ab, sodass eindeutige Empfehlungen nur schwer gegeben werden können.
Daher existiert zum gegenwärtigen Zeitpunkt für das Prostatakarzinom auch keine sichere Form der Prävention etwa in Form bestimmter Ernährung, einer Veränderung der Lebensführung oder der Vermeidung bestimmter Risikofaktoren.

Epidemiologie

Inzidenz und Prävalenz

Das PCA stellt insbesondere angesichts der steigenden Lebenserwartung in den westlichen Industrienationen ein wachsendes Gesundheitsproblem dar. Im Jahr 1998 wurden in der Bundesrepublik Deutschland über 39.000 Neuerkrankungen und über 11.000 Todesfälle erfasst. Im Jahr 2014 wurden nach Angaben des Robert Koch-Instituts (RKI) über 57.000 Neuerkrankungen beobachtet, und die Prognose für das Jahr 2018 rechnet mit fast 61.000 neu erkannten PCA-Patienten (RKI 2017).
Autopsiestudien zufolge liegt die Prävalenz des PCA in allen untersuchten Populationen weit über der Inzidenz. Entsprechend wurde in einer aktuellen Übersichtsarbeit ein Anstieg der Prävalenz für ein Autopsiekarzinom oder – im Sprachgebrauch des klinisch tätigen Urologen – ein klinisch insignifikantes PCA für jede Lebensdekade festgestellt (Odds Ratio 1,7). So betrug die Prävalenz 5 % bei Männer unter 30 Jahren und 59 % bei Männer älter als 79 Jahre (Bell et al. 2015).
Durch die hohe Prävalenz des PCA liegt das individuelle Risiko für einen deutschen Mann im Laufe seines Lebens, ein klinisch relevantes PCA zu entwickeln, bei 12 % und das Risiko an einem PCA zu Versterben bei 3 % (RKI 2017). Gemessen an der Prävalenz des PCA, bedeutet dies somit in Relation zur Population eine relativ hohe karzinomspezifische Sterblichkeit. In Deutschland starben im Jahr 2015 fast 14.000 Männer an einem PCA, das PCA steht damit insgesamt an 6. Stelle der Todesursachen von Männern und ist hinter dem Bronchialkarzinom (ca. 29.000 Sterbefälle), aber noch vor dem Kolonkarzinom mit etwas unter 8600 Sterbefällen die häufigste malignomassoziierte Todesursache (Statistisches Bundesamt 2017).
Einer der auffälligsten epidemiologischen Beobachtungen ist die unterschiedliche Inzidenz des PCA zwischen verschiedenen ethnischen Gruppen sowohl innerhalb einer geographisch definierten Region, z. B. den USA, aber auch in unterschiedlichen Regionen der Welt. So zeigt der Vergleich der Population mit der höchsten zur niedrigsten Inzidenz eine bis zu 25-fach höhere Inzidenz: 2012 fanden sich die höchsten altersadjustierten Raten in der australischen/neuseeländischen Bevölkerung mit 111,6/100.000, verglichen zu 4,5/100.000 in Zentralasien (FACTSHEET 2012). In der Europäischen Union verursachte das PCA in Jahr 2012 über 400.000 Neuerkrankungen und über 90.000 Todesfälle (Tab. 1). Aber auch innerhalb Europas finden sich deutliche Unterschiede in der Inzidenz und Mortalität. So ist z. B. die Inzidenz in Norwegen die Höchste im EU-weiten Vergleich. Auch in Deutschland, Frankreich, Finnland, Schweden und Belgien findet sich eine überdurchschnittlich hohe Inzidenz. Bezogen auf den EU-Mittelwert ist die Inzidenz in Albanien dagegen am niedrigsten (FACTSHEET 2012; Tab. 1).
Tab. 1
Inzidenz und Mortalität in ausgewählten Ländern der Europäischen Union im Jahr 2012 (FACTSHEET 2012)
Population
Inzidenz (n)
Altersadjustierte Rate pro 100.000
Mortalität (n)
Altersadjustierte Rate pro 100.000
EU gesamt
400.364
61,3
92.328
11,3
Albanien
335
15.8
180
8,0
Belgien
9393
90,9
1913
12,7
Dänemark
5205
91,3
1316
19,5
Deutschland
68.262
77,3
12.548
10,4
Frankreich
56.841
98,0
8606
10,0
Finnland
5366
96,6
832
12,0
Großbritannnien
45.406
73,2
10.595
13,1
Italien
44.525
67,6
7814
7,9
Niederlande
13.300
83,4
2650
13,5
Norwegen
5789
129,7
1054
17,9
Österreich
5833
74,7
1105
10,2
Portugal
6622
63,6
1582
10,7
Schweden
11.596
119,0
2444
17,8
Spanien
27.853
65,2
5481
8,6
Auch die geographischen Niedrigrisikopopulationen im asiatischen Raum und auf dem indischen Subkontinent zeigen einen deutlichen Anstieg der Inzidenz. Besonders deutlich zeigte sich dies in Singapur und Japan, wo sich die Inzidenz im Beobachtungszeitraum 1978–1982 von 6,6 und 6,7/100.000 auf 14,4 und 14,1 im Zeitraum 1993–1997 mehr als verdoppelte (Sim und Cheng 2005). Ein noch stärkerer Anstieg der Inzidenz wurde zwischen 1973 und 2009 in Shanghai festgestellt, wo sich die Inzidenz von 2,13/100.000 auf 12,96/100.000 versechsfachte (Qi et al. 2015). Diese Differenz ist umso auffälliger, wenn man berücksichtigt, dass die Prävalenz der klinisch insignifikanten oder Autopsiekarzinome nach gegenwärtigem Wissensstand in den meisten Populationen vergleichbar sein dürfte.
Trotz der weiten Variation in der Inzidenz, stieg die Inzidenz des PCA in vielen untersuchten Krebsregistern an, wobei gerade in Industrienationen in den letzten Jahren ein leichter Rückgang der Inzidenz ersichtlich ist.
Die Gründe für die auffälligen ethnischen und länderspezifischen Unterschiede in der Inzidenz sind unklar. Mehrere, möglicherweise ineinandergreifende Erklärungen werden hierfür angeführt:
Einerseits umfasst die Inzidenz symptomatische PCA ebenso wie asymptomatische, die etwa im Rahmen der Früherkennung entdeckt wurden. Die weite Verbreitung des PSA-Testes zur Früherkennung in vielen Industrienationen könnte daher als Erklärung für die unterschiedliche Inzidenz dienen (Potosky et al. 1995). Die intensivste Form der Früherkennung, das PSA-basierte opportunistische oder im Rahmen von Studien (ERSPC; PLOC) durchgeführte organisierte Screening, dürfte den größten Einfluss auf die Inzidenz haben (Hankey et al. 1999). Da das PCA eher ein langsam proliferierender Tumor mit langer Latzenzzeit und die Prävalenz mit >50 % in der Altersgruppe über 70 Jahren außerordentlich hoch ist, kann intensives Screening diese klinisch, zu einem großen Teil insignifikanten Karzinome entdecken und die Inzidenz deutlich erhöhen. Dies zeigt sich an den dramatischen Anstiegen der Inzidenz seit der Einführung des PSA-Tests.
Andererseits stellt die akkurate Dokumentation der Karzinomfälle einen Unsicherheitsfaktor dar. So wird etwa vermutet, dass die deutlich niedrigere Inzidenz auf dem afrikanischen Kontinent im Vergleich zur schwarzen US-Population auf geringeren Meldezahlen beruht. Erste Zahlen suggerieren, dass das PCA in Nigeria das häufigste Malignom darstellt, verantwortlich für 11–15 % aller Karzinome der dortigen männlichen Bevölkerung (Osegbe 1997). Neuere Daten berichten sogar eine Inzidenz von 32 % (FACTSHEET 2012).
Schließlich ist die Qualität der medizinischen Versorgung von Bedeutung: Wie berichtet ist die Inzidenz des PCA bereits vor der Verfügbarkeit des PSA-Tests kontinuierlich angestiegen. Zumindest teilweise kann diese Beobachtung auf die Zunahme an transurethralen Resektionen der Prostata mit zurückgeführt werden (Potosky et al. 1990).
Aktuelle Zahlen aus den USA („surveillance, epidemiology and end results“; SEER-Daten) zeigen, dass die Inzidenz im Jahre 1992 mit über 225/100.000 in der US-Bevölkerung ein Maximum erreicht hat und bis zum Jahr 2014 eine deutlich abfallende Tendenz aufwies, die etwa der Inzidenz 1980 entspricht (Abb. 1). Für diesen Rückgang werden vor allem die Empfehlungen der US Preventive Services Task Force gegen den routinemäßigen Einsatz des PSA Tests in der US Bevölkerung verantwortlich gemacht (Siegel et al. 2018; Jemal et al. 2015).

Mortalität

Da durch Früherkennung und Screening auch PCA entdeckt werden, die die Lebenserwartung des Trägers nicht beeinträchtigen könnten, und da die Früherkennung in unterschiedlichen Ländern unterschiedlich gehandhabt wird, stellt die Mortalität einen möglichen Endpunkt dar, die Bedeutung des PCA genauer zu evaluieren. Generell zeigt sich auch im internationalen Vergleich, dass die Mortalität die Inzidenz widerspiegelt, wenn auch die Unterschiede weniger ausgeprägt sind. Dies bedeutet, dass etwa seit Anfang der 1970er-Jahre ein deutlicher Anstieg der Mortalität registriert wurde (Abb. 2). Die deutlichsten Aufwärtstrends der Mortalität im Beobachtungszeitraum 1973–1977 zu 1988–1992 fanden sich in Japan und Singapur (>50 %) sowie Hong Kong, Dänemark und England (>30 %), Ländern, in denen das Screening weniger verbreitet ist (Lacey et al. 2001). Die internationale Variation der Mortalität ist geringer ausgeprägt als die der Inzidenz und beläuft sich auf 29/100.000 in der karibischen-Bevölkerung (Maximum) bis zu 2,9/100.000 in Süd-Zentral Asien (Minimum) (FACTSHEET 2012). Dem kontinuierlichen Anstieg der Mortalität mit einem Maximum im Jahre 1992 (USA) folgte ein signifikanter Abfall, welcher in vielen Nationen auch in den letzten Jahren noch anhält, wie z. B. in Großbritannien (−1,4 %/Jahr von 1998–2007), den USA (−4,3 %/Jahr von 1996–2005; Abb. 2), Österreich (−4,0 %/Jahr von 2000–2009), Kanada (−3,1 %/Jahr von 1995–2004), Italien (−0,8 %/Jahr von 1994–2003), Frankreich (−2,8 %/Jahr von 1999–2008), Deutschland (−2,3 %/Jahr von 1997–2006), Australien (−2,3 %/Jahr von 1995–2004) und Spanien (−3,3/Jahr von 1999–2008). Ein nicht signifikanter Trend abnehmender Mortalität wird in Dänemark (−0,1 %/Jahr von 1997–2006) und Island (−0,7 %/Jahr von 2000–2009) beobachtet (Center et al. 2012).

Entwicklung klinischer und pathologischer Charakteristika der diagnostizierten Prostatakarzinome

Im Rahmen der zunehmenden Inzidenz des PCA vor allem im Zusammenhang mit der Einführung des PSA in der Früherkennung zeigt sich besonders in den USA, aber mit etwa 5-jähriger Latenz auch in Europa eine wesentliche Veränderung der klinischen und pathologischen Eigenschaften derselben. Die früher vorwiegend diagnostizierten PCA wurden entweder durch die rektale Palpation auffällig oder waren klinisch symptomatisch, etwa im Sinne von subvesikaler Obstruktion und/oder Schmerzen bei lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Stadium, oder sie wurden im Rahmen einer transurethralen Resektion der Prostata bei benigner Prostatahyperplasie (BPH) gefunden. Das durchschnittliche Alter zum Diagnosezeitpunkt lag deutlich über 70 Jahren.
Die Einführung der PSA-Bestimmung führte zu einer Veränderung des Karzinomprofiles. Die durch PSA-bedingte Früherkennung diagnostizierten Karzinome sind überwiegend nicht mehr palpabel, in der Mehrzahl pathologisch organbegrenzt, von niedrigerem Malignitätsgrad und kleinerem Karzinomvolumen. Auch das Alter der Patienten zum Zeitpunkt der Diagnose ist deutlich gesunken. Demgegenüber werden lokal fortgeschrittene oder zum Zeitpunkt der Diagnose bereits metastasierte PCA zunehmend seltener diagnostiziert.

Ätiologie

Familienanamnese und Prostatakarzinom

Vergleichbar mit dem Kolon- und dem Mammakarzinom findet sich auch beim PCA eine familiäre Häufung (Morganti et al. 1956). Eine familiäre Häufung von PCA beschreibt das gehäufte Auftreten von PCA innerhalb genetisch verwandter Familienmitglieder. Hierbei müssen jedoch zusätzliche nicht genetisch determinierte Einflussgrößen in Betracht gezogen werden, etwa die gemeinsame Umgebung und/oder ähnliche Ernährung nicht verwandter Personen und – betrachtet man die hohe Inzidenz des PCA – auch eine zufällige Komponente. Eine Häufung ist dann offensichtlich, wenn die Inzidenz innerhalb genetisch verwandter Männer höher ist als in der männlichen Vergleichspopulation (Stanford und Ostrander 2001).
Hierbei ist zwischen dem familiären und dem hereditären PCA zu unterscheiden: Die gängige Definition des familiären PCA ist das Auftreten bei zwei erstgradig Verwandten (Vater, Bruder, Sohn) oder bei einem erstgradig und mindestens zwei zweitgradig Verwandten (Onkel, Neffe, Großvater). Etwa 10 % bis 20 % aller PCA in der Gesamtpopulation können als familiäre PCA angesehen werden (Stanford und Ostrander 2001). Aus der Gruppe der familiären PCA kann eine Subgruppe isoliert werden, die hereditären PCA (Carter et al. 1993). Die hereditären Prostatakarzinome werden charakterisiert durch:
  • drei oder mehr erstgradig Verwandte mit PCA oder
  • drei aufeinanderfolgende Generationen mit PCA oder
  • zwei Geschwister mit PCA-Diagnose in jungem Alter (z. B. <55 Jahre).
Es wird vermutet, dass hereditäre PCA etwa 5–10 % aller PCA der Gesamtpopulation ausmachen, wahrscheinlich aber einen überproportional großen Anteil bei jüngeren Patienten (Tab. 2).
Tab. 2
Relatives Risiko der Diagnose eines Prostatakarzinoms bei positiver Familienanamnese. (Nach Kicinski et al. 2011)
Population
Relatives Risiko (95 %-Konfidenzintervall)
Bruder mit Prostatakarzinom (altersunabhängig)
3,1 (2,4–4,2)
Vater mit Prostatakarzinom (altersunabhängig)
2,4 (2,0–2,7)
Ein betroffener erstgradig Verwandter (altersunabhängig)
2,5 (2,3–2,7)
Ein betroffener zweitgradig Verwandter (altersunabhängig)
2,5 (0,99–6,5)
Ein betroffener erstgradig Verwandter, Alter bei Diagnose <65 Jahre
2,9 (2,2–3,7)
Ein betroffener erstgradig Verwandter, Alter bei Diagnose ≥65 Jahre
1,9 (1,5–2,5)
Zwei oder mehr betroffene erstgradig Verwandte (altersunabhängig)
4,4 (2,6–7,4)

Alter

Der höchste Risikofaktor für die Entwicklung eines PCA ist das Alter. Das PCA ist in Patienten unter 40 Jahren eine ausgesprochene Seltenheit, die Inzidenz steigt aber mit zunehmendem Patientenalter rapide an. So beträgt das Risiko innerhalb der nächsten 10-Jahre an einem PCA zu erkranken für Männer mit 35 Jahren nur 1:4300 (<0,1 %), aber schon 1:43 (2,3 %) für Männer mit 55 Jahren und 1:19 (5,4 %) für Männer mit 75 Jahren. 1 von 8 oder etwa 12 % aller neugeborenen Jungen werden im Laufe ihres Lebens an einem PCA erkranken (RKI 2017).

Ethnische Herkunft

Wie in Abschn. 2 bereits angedeutet, ist die ethnische Herkunft einer der etablierten Risikofaktoren für die Entwicklung eines PCA. Detaillierte Daten hierzu liefert eine Studie von Jemal et al. aus dem SEER-Programm des National Cancer Institutes der USA (Jemal et al. 2017). Hiernach weist die schwarze US-Bevölkerung die mit Abstand höchste Inzidenz und Mortalität auf, während US-Amerikaner asiatischer Abstammung bzw. von den Pazifikinseln stammend, die Niedrigrisikopopulation darstellen. Eine Übersicht gibt Tab. 3.
Tab. 3
Prostatakarzinom: SEER-Inzidenz und US-Mortalität 2009–2013
Population
Inzidenz pro 100.000/Jahr
Mortalität pro 100.000/Jahr
Schwarze US-Bevölkerung
205,3
41,9
US-Asiaten/pazifische Insulaner
68,1
8,8
US-Ureinwohner
93,4
19,4
Weiß – Gesamt
118,0
18,6
Weiß – hispanisch
110,1
16,5
Weiß – nicht hispanisch
128,4
20,3
Die für die schwarze US-Bevölkerung berichteten Inzidenzen galten lange als die höchsten der Welt. Allerdings fand sich in der jamaikanischen Bevölkerung 1994 eine noch höhere Inzidenz (304/100.000/Jahr) als in den USA. Mögliche ähnliche genetische Faktoren und/oder Ernährungsmuster dürften eine Rolle spielen (Glover et al. 1998a, b).
Darüber hinaus wird in der schwarzen US-Bevölkerung über eine zum Zeitpunkt der Diagnose höhere Anzahl an aggressiveren, lokal weiter fortgeschrittenen PCA mit initial höheren PSA-Werten berichtet als in der weißen Bevölkerung. Insbesondere in den jüngeren Patientengruppen beider Kohorten fand sich auch ein schlechteres progressionsfreies Überleben der schwarzen Bevölkerung. Diese Daten suggerieren zum einen die Tatsache aggressiverer Tumoren in der schwarzen US-Bevölkerung (Powell et al. 2000; Hoffman et al. 2001). Nicht ganz ausgeschlossen ist aber auch eine unterschiedliche Wahrnehmung und/oder ein unterschiedlicher Zugang zu medizinischer Versorgung (Merrill und Lyon 2000). Neuere Daten belegen zwar einen Rückgang der Mortalität für die schwarze US-Bevölkerung, die jedoch immer noch deutlich über der weißen Bevölkerung liegt (DeSantis et al. 2016). Wallace et al. konnten Unterschiede in Tumor-Immunbiologie zwischen beiden Ethnizitäten zeigen, was ein Grund für die erhöhte Mortalität und aggressiveren Tumore in der schwarzen Bevölkerung darstellen könnte (Wallace et al. 2008).
Vergleichbare Daten zu ethnischer Variation sind innerhalb eines Landes der Europäischen Union im Allgemeinen – oder Deutschland im Speziellen – nicht verfügbar.

Ernährung

Über die Hauptfaktoren der Karzinogenese hinaus ist eines der augenfälligsten Merkmale des PCA der deutliche Anstieg der Inzidenz bei Asiaten, die in den US-amerikanischen Kulturkreis migrieren (Haenszel und Kurihara 1968; Yu et al. 1991; Kritchevsky 1999). Da der genetische Hintergrund unverändert bleibt, liegt es nahe, dass die veränderte Umwelt einen Einfluss auf die Karzinogenese hat. Zu den bestimmenden Einflussgrößen der Umgebung zählen beispielsweise veränderte Ernährung, körperliche Aktivität und deren Folgen (Adipositas) oder der Einfluss von Schadstoffen.
Unterschiedliche Ernährung bzw. Nahrungsinhaltsstoffe stellen einen etablierten Ansatz zur Erklärung der geographisch unterschiedlichen Inzidenz des PCA dar. Hierbei wurden sowohl Ernährungsfaktoren beschrieben, die das Risiko eines PCA erhöhen, als auch solche, welche sich auf die Genese des PCA protektiv auswirken.
Nahrungsenergieaufnahme und Übergewicht
Energieaufnahme in Form von Kalorien gilt als potenzielle Einflussgröße auf die Genese des PCA (Calle et al. 2003). In Tierversuchen konnte gezeigt werden, dass durch Nahrungsaufnahme mit reduzierter kalorischer Energie die Tumorlast – neben anderen Malignomen auch beim PCA – im Vergleich zu solcher ohne kalorische Beschränkung reduziert werden konnte (Kritchevsky 1999; Thompson et al. 1999; Mukherjee et al. 1999). Zahlreiche Studien haben daher Nahrungsenergieaufnahme und ihren Einfluss auf das PCA-Risiko untersucht, allerdings konnten diese Studien kein kohärentes Ergebnis liefern (Platz 2002). Die biologischen Mechanismen, die den Zusammenhang zwischen Adipositas und PCA bedingen, sind nicht eindeutig definiert. Es werden mehrere Möglichkeiten postuliert. Zum einen wird diskutiert, ob Änderungen des hormonellen Environments, insbesondere der Androgene, die Karzinogenese beeinflussen könnten.
Die Adipositas ist zwar eher mit niedrigeren Testosteron- und höheren Östrogenkonzentrationen assoziiert, was auf den ersten Blick protektiv wirkt. Demgegenüber steht aber eine niedrigere Konzentration an sexualhormonbindendem Globulin (SHBG), wodurch der relative Anteil des freien Testosterons erhöht wird (Hsing 2001). Weitere hormonelle Faktoren stellen die mit Adipositas assoziierte Insulinresistenz und der Hyperinsulinismus dar, ferner der insulin-like growth factor 1 (IGF-1) (Wolin et al. 2010). In einer Metaanalyse sind erhöhte Serumkonzentrationen an IGF-1 mit einem höheren PCA-Risiko bezüglich der Inzidenz als auch mit fortgeschrittenen Stadien aufgezeigt worden. Das von den Adipozyten synthetisierte Hormon Leptin, welches auf PCA-Zellen einen spezifischen Rezeptor aufweist, fördert die Angiogenese. Die Serumkonzentration von Leptin scheint ebenfalls mit großvolumigeren und aggressiveren PCA assoziiert zu sein (Hsing 2001; Chang et al. 2001; Stattin et al. 2001)
Die Korrelation von Energieaufnahme und Karzinomrisiko ist kritisch zu werten, da die Energiebilanz nicht nur von der Energieaufnahme, sondern auch von der Verhaltensweise des Individuums beeinflusst wird. Dies heißt z. B., dass Männer mit hoher körperlicher Aktivität als auch Männer, die bei niedriger körperlicher Aktivität übermäßig viel Nahrung zu sich nehmen, hohe Energieaufnahmen haben. Dennoch ist die Energiebilanz in beiden Patientengruppen unterschiedlich und damit möglicherweise auch der Einfluss auf das PCA.
In einer prospektiven Studie konnte eine positive Korrelation zwischen Energieaufnahme und fortgeschrittenem PCA vorwiegend in schlankeren und weniger in adipösen Patienten gefunden werden (Hsing 2001). Dieses Ergebnis suggeriert, dass Patienten, die trotz einer relativ hohen Energiezufuhr nicht übergewichtig sind, möglicherweise ein metabolisches oder hormonelles Profil aufweisen, das ein höheres Risiko der PCA-Progression bewirkt. So zeigten die Ergebnisse der EPIC-Studie einen Zusammenhang zwischen abdomineller Adipositas und einem erhöhten Risiko eines fortgeschrittenen Karzinoms – dabei war dieser Zusammenhang bei niedrigerem BMI ausgeprägter (Pischon et al. 2008).
Wenn übermäßige Energiezufuhr per se das Risiko des PCA erhöhen würde, dann würde es auf der Hand liegen, dass die Adipositas das PCA-Risiko erhöht. Allerdings liefern zahlreiche prospektive Studien zum Teil konträre Ergebnisse bezüglich der Assoziation zwischen einem erhöhten BMI und der PCA-Inzidenz, sodass hierzu eine definitive Aussage zurzeit nicht möglich ist (Nomura 2001). Eine schwedische Studie zeigte, dass nach 18-jährigem Follow-up, Männer mit einem höheren BMI ein signifikant erhöhtes Risiko für ein PCA hatten (Andersson et al. 1997). Eine niederländische Studie, in der über 58.000 Patienten über 6,3 Jahre nachgesorgt wurden, fand dagegen keine Assoziation zwischen einem erhöhtem BMI und der PCA-Inzidenz (Schuurman et al. 2000).
Schlüssiger sind die Daten, die zeigen, dass ein erhöhtes Körpergewicht mit einem höheren Risiko für ein aggressives PCA einhergeht bzw. an einem PCA zu sterben. So berichten 3 Fallstudien über ein höheres Risiko eines aggressiveren PCA bei Patienten mit höherem BMI im Vergleich zu solchen mit normalem BMI (Spitz et al. 2000; Rohrmann et al. 2003; Möller et al. 2015). Eine weitere Studie zeigte ein 34 % höheres Risiko der prostatakarzinomspezifischen Mortalität für Patienten mit einem extrem hohen BMI (>35 kg/m2) im Vergleich zu Patienten mit normalem BMI. 2 longitudinale Studien, zusammen mit über 800.000 Patienten, zeigten, dass ein höherer BMI (>30 kg/m2) ein um 27 % bzw. 21 % signifikant höheres Risiko aufwiesen, an einem PCA zu sterben (Calle et al. 2003; Rodriguez et al. 2001). In einer Auswertung der EPIC-Kohorte, mit über 800.000 Männern, zeigte sich ebenfalls ein positiver Zusammenhang zwischen einem erhöhtem BMI und der Aggressivität sowie an einem PCA zu sterben (Perez-Cornago et al. 2017)
Möglicherweise kann gefolgert werden, dass die Adipositas eine Assoziation zur Progression und Mortalität des PCA hat, aber die Inzidenz des PCA nicht beeinflusst. Das wirft die Frage auf, ob die Detektion eines PCA bei adipösen Patienten erschwert wird. Diese Vermutung wird durch Beobachtungen gestützt, die zeigen, dass das Prostatavolumen mit zunehmendem BMI signifikant zunimmt, so dass möglicherweise die Prostatabiopsie ein PCA leichter verfehlen kann (Freedland et al. 2006). Ebenfalls möglich ist eine Korrelation des PSA-Wertes mit dem BMI. Eine Studie an 2779 Patienten zeigte, dass in Patienten mit normaler digital-rektaler Palpation (DRU) der mittlere PSA-Wert mit zunehmendem BMI signifikant abnahm (Baillargeon et al. 2005). Extrapoliert man dies auf die gegenwärtig PSA-gesteuerte Biopsiestrategie, würden adipöse Patienten mit einem Karzinom aufgrund eines niedrigeren PSA-Wertes später biopsiert und damit das PCA zu einem späteren Zeitpunkt erkannt (Allott et al. 2013).
Nahrungsfett und spezifische Fettsäuren
Fettaufnahme, insbesondere in Form von tierischem Fett, gilt als beeinflussbarer Risikofaktor für das PCA. Diese Hypothese wird durch die Beobachtung gestützt, dass die Pro-Kopf-Aufnahme von Fett mit der Inzidenz und Mortalität des PCA korreliert (Epstein et al. 2012). Eine Assoziation zwischen fettreichen Nahrungsmitteln, insbesondere tierischen Ursprungs, wie etwa Fleisch oder Milchprodukten, und der PCA-Inzidenz wird in mehreren internationalen Fallkontrollstudien beschrieben (Kushi und Giovannucci 2002). So zeigte eine Fallkontrollstudie eine Assoziation zwischen einer an hochgesättigten Fettsäuren reichen Ernährung und fortgeschrittenen Stadien des PCA sowohl bei Amerikanern afrikanischer, kaukasischer, chinesischer als auch japanischer Abstammung (Whittemore et al. 1995).
Andere Studien zeigen eine positive Assoziation von Nahrungsmitteln, die reich an tierischem Fett waren, insbesondere mit lokal fortgeschrittenen oder metastasierten PCA, sowohl bei Afroamerikanern als auch in der kaukasischen US-Bevölkerung (Hayes et al. 1999). Eine geringere Anzahl an Studien zeigten eine schwache Korrelation für das Gesamtfett oder für Fett tierischen Ursprungs in der Nahrung und Inzidenz des PCA. Schließlich wird in mehreren Studien ein höheres Risiko für fortgeschrittene PCA berichtet, wonach das relative Risiko sich zwischen 1,6- und 2,9-fach bei Patienten mit hochkalorisch-fettreicher Ernährung im Vergleich zu Patienten mit normaler Nahrungsaufnahme erhöht (Whittemore et al. 1995; Giovannucci et al. 1993).
Es findet sich aber kein einheitliches Gesamtbild, da andere Fallkontrollstudien und prospektive Kohortenstudien die Assoziation von einem erhöhtem PCA-Risiko mit Gesamtfett oder gesättigten Fettsäuren nicht nachweisen konnten (Andersson et al. 1996; Crowe et al. 2008).
Die Bedeutung einzelner Fettsäuren in der Nahrung für die Genese und Progression des PCA ist unterschiedlich. Die α-Linolensäure, eine ω3-polyungesättigte Fettsäure, erhöht das Risiko des PCA. Diese Fettsäure ist beispielsweise in Pflanzen-, wie Sojaöl, und in geringerer Menge in Gemüse, Fleisch und Milchprodukten enthalten (Giovannucci et al. 1993; Gann et al. 1994; Harvei et al. 1997). Fisch mit erhöhtem Fettgehalt, wie z. B. Lachs oder Thunfisch, sind reich an langkettigen ω3-polyungesättigten Fettsäuren, wie z. B. Eicosapentaensäure oder Docosahexaensäure. Erstaunlicherweise haben die beiden letzteren keine (Eicosapentaensäure) oder eine inverse (Docosahexaensäure) Assoziation zur PCA-Genese gezeigt (Crowe et al. 2008; Norrish et al. 2000; Godley et al. 1996; Andersson et al. 1996; Key et al. 1997) Dies steht im Gegensatz zur α-Linolensäure. Da die α-Linolensäure ein Vorläufer der langkettigen ω3-Fettsäuren ist, ist die positive Assoziation der α-Linolensäure und die negative Assoziation von Eicosapentaensäure und Docosahexaensäure zum PCA unklar. Möglicherweise liegt ein Grund darin, dass nur ein kleiner Anteil der α-Linolensäure in die langkettigen ω3-Fettsäuren umgewandelt wird und andere Abbauprodukte die Karzinogenese fördern. Eine Studie an den Patienten der SELECT-Studie konnte bestätigen, dass Patienten mit einem erhöhten Blutplasma-Spiegel an langkettigen ω3-Fettsäuren ein erhöhtes PCA-Risiko aufweisen (Brasky et al. 2013)
Die essenzielle Fettsäure Linolsäure, eine ω6-Fettsäure, die in Pflanzen- und Sojaöl häufig gefunden wird, ist ein Vorläufer der Arachidonsäure und damit ein Vorläufer der proinflammatorischen Prostaglandin-2-Substanzklasse. Eine Assoziation zwischen Aufnahme (Giovannucci et al. 1993; Schuurman et al. 1999) oder Serumkonzentration (Gann et al. 1994; Harvei et al. 1997) von Linolsäure und dem PCA-Risiko konnte bisher nicht beobachtet werden. Gleiches gilt für die Aufnahme oder Serumkonzentration der Arachidonsäure (Gann et al. 1994; Harvei et al. 1997), dem unmittelbaren Vorläufer der Prostaglandine. Auch in diesem Fall fand sich in prospektiven Studien keine Assoziation zum PCA.
Fleisch
Die in vielen Studien beschriebene Assoziation zwischen PCA-Inzidenz und tierischem Fett wird möglicherweise nicht nur durch den Fettanteil, sondern auch durch andere Bestandteile von Nahrung tierischen Ursprunges verursacht. Fleisch, in roher und zubereiteter Form beinhaltet neben Fett und Protein auch Spurenelemente wie Eisen, ferner zugeführte Stoffe wie Nitrate und Substanzen, die bei der Zubereitung, etwa durch Kochen oder Grillen, entstehen.
Die Aufnahme von Fleisch ist mit der Mortalitätsrate des PCA positiv assoziiert (Armstrong und Doll 1975; Rose et al. 1986; Crowe et al. 2008). In mehreren Kohortenstudien fand sich eine Assoziation von sog. rotem Fleisch (z. B. Rinder-, Schweine-, Lammfleisch, Wild) und einem erhöhten PCA-Risiko (Giovannucci et al. 1993; Gann et al. 1994; Veierod et al. 1997; Michaud et al. 2001). Weitere Studien zeigten eine Assoziation von rotem und verarbeiteten Fleisch mit fortgeschrittenen PCA-Stadien (Hayes et al. 1999; Wilson et al. 2016). Allerdings finden sich auch mehrere Studien, die keine Assoziation von Fleischaufnahme und erhöhter Inzidenz oder Mortalität des PCA nachweisen (Mills et al. 1989; Hsing et al. 1990b).
Bisher findet sich aber kein Hinweis, dass die Aufnahme von Geflügelfleisch das Risiko für ein PCA erhöht (Hayes et al. 1999; Schuurman et al. 1999; John et al. 2011; Le Marchand et al. 1994; Michaud et al. 2001; Hsing et al. 1990b). Dies suggeriert, dass vorwiegend das rote Fleisch einen relevanten Einfluss auf die PCA-Inzidenz und -Mortalität haben dürfte.
Schließlich könnten auch Substanzen von Bedeutung sein, die während der Zubereitung des Fleisches durch das Erhitzen entstehen können. Dies gilt insbesondere für heterozyklische Amine; Verbindungen von Aminosäuren mit Kreatin, die sich während der Hochtemperaturphase des Kochens oder Bratens von Fleisch und Fisch bilden (Nagao 1999). Entsprechend konnte eine Fallkontrollstudie keine konsistente Assoziation für die Aufnahme von heterozyklischen Aminen zeigen. Allerdings wurde ein 1,7-fach höheres Risiko für ein PCA bei Patienten, die durchgebratenes Fleisch aßen, im Vergleich zu solchen, die solches mieden und andere Kochmethoden anwandten, festgestellt (Norrish et al. 1999). Eine aktuelle Studie konnte zudem bei strikter veganer Diät eine reduzierte PCA-Inzidenz feststellen (Tantamango-Bartley et al. 2016)
Milchprodukte und Kalzium
Eine hohe Aufnahme an Milchprodukten ist mit einem höheren PCA-Risiko in zahlreichen epidemiologischen Studien assoziiert worden. Auch Fallkontrollstudien zeigten, dass Männer, die höhere Mengen an Milchprodukten zu sich nahmen, ein höheres Risiko aufwiesen, ein PCA zu entwickeln (Grant 1999; Lu et al. 2016; Downer et al. 2017). Das relative Risiko war allerdings zwischen einzelnen Studien unterschiedlich ausgeprägt und reichte von einem 1,3-fach (Hayes et al. 1999) bis zu einem 2-fach höheren Risiko (Grant 1999) für ein PCA. Insgesamt scheint aber eine positive Assoziation bezüglich Milchprodukten und dem PCA vorzuliegen. Dies wird durch eine Metaanalyse von Fallkontrollstudien unterstützt (Qin et al. 2004).
Der Mechanismus, dem die Assoziation zwischen Milchprodukten und dem PCA zugrunde liegt, ist unklar. Eine Hypothese ist, dass das über die Milch aufgenommene Kalzium selbst das Agens ist, welches das Risiko erhöht. Dies wird durch Fallkontrollstudien (Kristal et al. 2002; Chan et al. 1998) und prospektive Studien (Chan et al. 2001; Giovannucci et al. 1998; Rodriguez et al. 2003) mit einer positiven Assoziation zwischen Kalziumaufnahme und PCA-Risiko, insbesondere für fortgeschrittene Stadien, unterstützt (Kristal et al. 2002; Giovannucci et al. 1998). Das PCA-Risiko mag noch höher sein, wenn Kalzium in einer Dosierung von 1500 oder 2000 mg pro Tag aufgenommen wird. Wiederum finden sich auch Studien, die keine (Berndt et al. 2002; Tavani et al. 2001; John et al. 2011) oder nur eine sehr schwache (Hayes et al. 1999) Assoziation zwischen Kalziumaufnahme und PCA-Risiko aufzeigen, sodass auch hier kein einheitliches Bild besteht. Sicherlich ist die Hypothese einer kalziuminduzierten PCA-Entstehung klärungsbedürftig, da Kalzium ubiquitär zu der Nahrung gehört. In einer aktuellen Studie untersuchten Wilson et al. den Zusammenhang zwischen der Kalzium- und Phosphoraufnahme, welche häufig zusammen mit der Nahrung aufgenommen werden, und dem PCA-Risiko. Hierbei wurde Phosphor, als unabhängiger Risikofaktor mit der Entstehung aggressiverer und letaler PCA in Verbindung gebracht und die Ergebnisse lassen vermuten das Kalzium eher eine untergeordnete Rolle spielt (Wilson et al. 2015). Auch eine Metaanalyse von 32 Studien zeigte eine Zunahme der PCA-Inzidenz bei erhöhter Aufnahme von Milchprodukten, jedoch keine Zunahme bei Kalziumeinnahme als Supplement (Aune et al. 2015).
Eine andere Hypothese ist die Down-Regulation des 1,25-Dihydroxyvitamin D, der bioaktiven Form von Vitamin D. Dieses ist an der Zelldifferenzierung und -proliferation von Prostatazellen beteiligt. Jedoch zeigt auch hier die Studienlage unterschiedliche Ergebnisse, und es kann keine sichere Korrelation zwischen der Höhe des zirkulierenden 1,25-Dihydroxy- oder 25-Hydroxy-Viatmin D und dem PCA-Risiko nachgewiesen werden (Donkena und Young 2011).
Pflanzliche Nahrung und Nahrungsinhaltsstoffe
Früchte und Gemüse enthalten ein breites Spektrum an Phytochemikalien. Diese schützen Pflanzen vor Infektionen oder Schädlingen und beinhalten Aromastoffe, Farbstoffe und andere Wirkungsstoffe. Ihre Wirkung ist meist komplex, und sie haben multiple Angriffspunkte im Zellstoffwechsel. Die wichtigsten Phytochemikalien können in 4 verschiedene Klassen eingeteilt werden: Polyphenole, Terpene, Schwefelverbindungen und Saponine. Jedes Obst, Gemüse, Getränk oder Fermentierungsprodukt hat einen unterschiedlichen Gehalt an Phytochemikalien und kann daher unterschiedlich protektiv wirken. Bezüglich der Karzinogenese sind in den letzten Jahren verschiedene Phytochemikalien untersucht worden. Manche können gegen Malignome im Allgemeinen oder gegen das PCA speziell protektiv wirken.
Eine hohe Obst- und/oder Gemüseaufnahme ist bei mehreren Malignomen, z. B. dem Kolonkarzinom, als protektiv beschrieben worden. Auf die Inzidenz des PCA scheint eine obst- oder gemüsereiche Kost jedoch weniger Einfluss zu haben. Obwohl Früchte und Gemüse ein breites Spektrum potenziell vorteilhafter Komponenten enthalten, ist die Untersuchung von Gesamtfrucht- und -gemüseaufnahme ein möglicherweise zu einfacher Weg, die Vorteile dieser Nahrungsgruppe aufzuarbeiten, da der protektive Effekt häufig von einer spezifischen Komponente des Nahrungsmittels abstammen dürfte (Key et al. 2004). Solche Komponenten finden sich gehäuft in speziellen Pflanzen bzw. Pflanzenfamilien.
4 botanische Familien von Gemüsen sind von besonderer Bedeutung – z. B. wurden protektive Einflüsse auf das PCA basierend auf tomatenähnlichen Produkten, kohlartigen Pflanzen, Soja sowie knoblauch- und zwiebelähnlichen Pflanzenfamilien berichtet. Jede dieser 4 Gruppen hat typische charakterisierende Nahrungsinhaltstoffe.
Tomaten sind reich an Lykopenen, die effektive Antioxidanzien darstellen (Sies und Stahl 1995). Lykopen ist das am höchsten konzentrierte Karotenoid im Plasma (Kaplan et al. 1987) und Gewebe (Clinton et al. 1996) der Prostata. Die Konzentration und Bioverfügbarkeit der Lykopene wird durch den Reifegrad der Tomaten bestimmt und lässt sich durch Erhitzen und durch Zugabe von Pflanzenöl erhöhen (Stahl und Sies 1992). Dies ist insbesondere von Bedeutung, da gekochte Tomaten, eher als rohe Tomaten, am beständigsten mit einem reduzierten PCA-Risiko assoziiert scheinen (Giovannucci et al. 2002). Unterstützt wird die Hypothese eines protektiven Effekts von Lykopenen durch mehrere Studien, die die Serumkonzentration von Lykopenen in Relation zum PCA-Risiko untersuchten. Diese zeigten, dass eine höhere Konzentration an Lykopenen das PCA-Risiko zu senken scheint (Lu et al. 2001; Vogt et al. 2002; Huang et al. 2003; Nomura et al. 1997; Chen et al. 2015; Key et al. 2015). Allerdings war die Assoziation in zwei Studien nur schwach (Huang et al. 2003; Nomura et al. 1997) ausgeprägt. In der letzteren Studie war die Serumkonzentration an gemessenen Lykopenen allerdings deutlich niedriger als in den Studien, die einen protektiven Effekt zeigten (Nomura et al. 1997). Dies suggeriert, dass eine relativ hohe Konzentration von Lykopenen erforderlich ist, um einen protektiven Effekt auf die PCA-Genese zu erzielen. Insgesamt ist die Studienlage nicht einheitlich, was durch verschiedene Metaanalysen der letzten Jahre bestätigt wurde (Ilic und Misso 2012).
Kohlartige Gemüse, z. B. Brokkoli oder Rotkohl, sind von Interesse, da sie Senföle, bzw. Suulphoraphane, die Glukosinolate enthalten. Dies sind organische Substanzen, die zu Folgeprodukten metabolisiert werden, die als natürliche Pestizide und als Abwehrstoffe gegen Pflanzenfresser bedeutsam sind. Sie induzieren Phase-I- und Phase-II-detoxifizierende Enzyme, z. B. die Glutathion-S-Transferase. Bei höherer Aktivität dieser Enzyme können Zellgifte mit potenziell mitogenem Effekt rascher aus dem Körper eliminiert werden. Ob dieser Mechanismus für das PCA ursächlich relevant ist, ist unbekannt. Allerdings finden sich mehrere Studien, die eine inverse Assoziation zwischen der Aufnahme kohlartiger Pflanzen und PCA-Risiko zeigen (Schuurman et al. 1998; Cohen et al. 2000; Kolonel et al. 2000; Kristal und Lampe 2002; Giovannucci et al. 2003), aber auch Studien, die keinen Effekt nachweisen konnten. Die Variabilität der Ergebnisse kann u. a. daran liegen, dass die Menge und Art des Kohlgemüses von Studie zu Studie, variiert. Ebenso dürften die Exposition des Kohlgemüses mit potenziell karzinogenen Substanzen während des Wachstums der Pflanze (z. B. Pestizide) die zum Teil diskrepanten Ergebnisse mit erklären.
Sojaprodukte spielen eine weitere wichtige Rolle. Ihre Aufnahme ist in asiatischen Ländern deutlich höher als in der westlichen Welt. Die asiatischen Länder wiederum weisen eine deutlich niedrigere Rate an PCA auf. Daraus lässt sich die Hypothese ableiten, dass Sojaprodukte das Risiko der Entstehung eines PCA reduzieren. Soja ist besonders reich an Phytoöstrogenen, deren Hauptvertreter das Genistein und das Daidzein sind. Diese können Apoptose induzieren, inhibieren hormonmetabolisierende Enzyme, wie z. B. die 5-α-Reduktase und die 17-β-Hydrosteroid-Dehydrokinase und haben darüber hinaus noch antioxidative Eigenschaften (Morrissey und Watson 2003). Insgesamt ist die Anzahl von Studien, die die Relation von Phytoöstrogenen und Sojaprodukten mit dem PCA assoziiert haben, gering. Nur eine große Fallkontrollstudie fand eine inverse Assoziation zwischen Soja-Nahrungsaufnahme und PCA-Risiko (Kolonel et al. 2000), während andere Studien dieses nicht belegen konnten (Severson et al. 1989). Eine abschließende Bewertung ist somit noch ausstehend und eine Empfehlung für die Aufnahme von Sojaprodukten wie z. B. Sojamilch zur Reduktion des PCA-Risikos kann aufgrund der aktuellen Studienlage nicht ausgesprochen werden. Eine weitere Studie im Tiermodell zeigt, in der Kombination mit grünem Tee, eine Reduktion der inflammatorischen Faktoren TNF-α, IL-6 und IL-1-β in der Prostata. Ein Zusammenhang zwischen der antiinflammatorischen Wirkung und der Progression des PCA wird vermutet, wurde aber bislang nicht weiter untersucht (Hsu et al. 2011).
Vitamin E
Zu den in den vergangenen Jahren populärsten protektiven Substanzen zur Prävention von PCA zählte Vitamin E. Verursacht wurde dieses durch die Analyse der Alpha-Tocopherol Beta-Karotin- (ATBC-) Studie an finnischen Rauchern. Diese randomisierte Studie konnte zwar keinen Vorteil einer 50 mg Vitamin-E- (α-Tocopherol-) Nahrungsergänzung auf Lungenkarzinome beweisen (The Alpha-Tocopherol, Beta Carotene Cancer Prevention Study Group 1994). Allerdings fand sich im Vergleich zur Placebogruppe eine 32 %-ige Reduktion der PCA-Inzidenz und eine 41 %-ige Reduktion der PCA-Mortalität in der Alpha-α-Tocopherol-Gruppe. Das PCA-Risiko nahm relativ früh in der Studienphase ab und suggerierte, dass Vitamin E die Promotion oder Progression des PCA unterdrückt (Heinonen et al. 1998). Allerdings zeigte eine Follow-up-Studie nach weiteren 6 Jahren nur noch eine nichtsignifikante Reduktion der PCA-Inzidenz, was die Ergebnisse der ersten Publikation in Frage stellt (Virtamo et al. 2003).
In einer weiteren Studie konnte der Zusatz von mindestens 100 I.E. Vitamin E pro Tag zur Nahrung mit einem um 54 % reduzuierten Risiko für ein metastasiertes PCA nachgewiesen werden. Allerdings nur bei Patienten, die zum Zeitpunkt der Studie rauchten oder kurz davor das Rauchen aufgegeben hatten (Chan et al. 1999). In einer anderen Studie zeigten Raucher mit niedrigen Serumkonzentrationen an Vitamin E ein erhöhtes Risiko für ein letalen PCA (Eichholzer et al. 1996).
Dieses günstige Gesamtbild wird durch Ergebnisse einer aktuellen randomisierten Doppelblindstudie über einen 7-Jahres-Zeitraum getrübt. Bei Patienten mit Diabetes mellitus oder Gefäßerkrankungen zeigte sich unter der Einnahme von 400 I.E. Vitamin E pro Tag keine Reduktion der PCA-Inzidenz oder Mortalität (Lonn et al. 2005). Auch in einer Studie zur Langzeiteinnahme über 10 Jahre von Vitamin E und Vitamin C konnte in den weiteren Follow-up-Untersuchungen kein Einfluss auf die Inzidenz eines PCA nachgewiesen werden (Wang et al. 2013).
Aufgrund der ATBC-Studie wurde in den Jahren 2001–2004 der Selen and Vitamin E Cancer Prevention Trial (SELECT) durchgeführt. Insgesamt wurden rund 35.000 Patienten in 4 Gruppen randomisiert: Vitamin E, Selen, Vitamin E plus Selen vs. Placebo. Aufgrund eines nichtsignifikanten Anstiegs von PCA im Vitamin-E-Arm und einem signifikanten Auftreten von Diabetes mellitus im Selen-Arm wurde die Substitution vorzeitig gestoppt. Im weiteren Follow-up bestätigte sich das gering erhöhte Risiko für ein PCA im Vitamin-E-Arm (Klein et al. 2011). Der Zusammenhang und die Möglichkeit der Prävention des PCA durch Vitamin E und Selen ist daher weiterhin offen und sollte in einer großen randomisierten Studie an Probanden mit einem nachgewiesenen Vitamin E-Mangel, bzw.in einer Region mit bekannter verminderter Selenversorgung untersucht werden.
Vitamin A, Retinol und β-Karotin
Das fettlösliche Vitamin A wird aus tierischer Quelle in Form von Retinol und aus pflanzlicher Quelle vor allem als Provitamin A in Form von β-Karotin aufgenommen. Epithelzellen benötigen für die reguläre Zelldifferenzierung Retinoide, darüber hinaus weisen Retinoide antioxidative Eigenschaften auf (Sporn und Roberts 1984). In-vitro-Experimente an PCA-Zelllinien zeigten einen protektiven Effekt sowohl für Karotenoide als auch für Retinol. Epidemiologische Studien, die über die Nahrungsaufnahme (Hsing et al. 1990a; Giovannucci et al. 1995; Daviglus et al. 1996) und über Serumplasmaspiegel (Vogt et al. 2002; Huang et al. 2003; Nomura et al. 1997; Hsing et al. 1990a), sowie randomisierte Studien mit einem β-Karotin-Arm (Heinonen et al. 1998) den Einfluss von β-Karotin und anderen Karotinoiden auf die PCA-Genese untersuchten, zeigten dagegen widersprüchliche Ergebnisse. Nur 3 von 12 Fallkontrollstudien zeigten einen statistisch signifikanten Einfluss auf das PCA-Risiko (Cohen et al. 2000; Jain et al. 1999; Oishi et al. 1988), 2 dieser 3 Studien fanden ein erhöhtes PCA-Risiko mit höherer Aufnahme von β-Karotin bzw. Kryptoxanthin (Jain et al. 1999; Oishi et al. 1988), die 3. Studie dagegen ein erniedrigtes Risiko durch höhere Aufnahme von Zeaxanthin (Cohen et al. 2000). In einer aktuellen gepoolten Analyse wurde eine positive Assoziation zwischen Retinol und dem PCA-Risiko festgestellt (Key et al. 2015)
2 Studien aus der Schweiz (Eichholzer et al. 1996) und Japan (Nomura et al. 1997) zeigen keine Assoziation von Serum-β-Karotin und PCA-Mortalität. Im β-Karotin-Arm der ATBC-Studie fand sich sogar eine signifikante Erhöhung an fortgeschrittenen PCA (Heinonen et al. 1998). So bleibt die Evidenz für einen protektiven Effekt der Retinoide auf In-vitro-Experimente beschränkt, während epidemiologische Studien gegenwärtig keinen protektiven Einfluss nachweisen können.
Vitamin C
Vitamin C kann durch Reduktion freier Radikale im Tiermodell Zellen vor Schädigung bewahren. Experimentelle Studien zeigen, dass Vitamin-C- und Vitamin-K-Kombinationen auf Prostatakarzinomzelllinien toxisch wirken. Andere Studien zeigen einen hemmenden Einfluss auf hormonunabhängige PCA-Zelllinien (Menon et al. 1998; Maramag et al. 1997; Jamison et al. 1996). Die Übertragung der Ergebnisse aus den experimentellen Studien erweist sich in klinischen Studien als schwierig. So zeigten sowohl Kohortenstudien als auch 11 von 12 Fallkontrollstudien keine Assoziation zwischen Vitamin C und dem PCA-Risiko (Chan und Giovannucci 2001), während eine weitere Metaanalyse von 18 Studien zu dem Schluss kommt, dass eine Vitamin C-Substitution von 150 mg täglich die PCA-Inzidenz reduziert (Bai et al. 2015).
Vitamin D
Das Hormon Vitamin D3 ist als aktive Form das 1,25-Dihydroxyvitamin D3-Calcitriol. Calcitriol ist in der Lage, in vitro die Proliferation von PCA-Zelllinien sowie Migration und Adhäsion der Zellen zu unterdrücken (Lokeshwar et al. 1999; Sung und Feldman 2000), sodass eine Rationale für Vitamin D als karzinomprotektive Substanz besteht. Dennoch haben epidemiologische Studien zur Assoziation zwischen Vitamin D und dem PCA bisher keine eindeutigen Ergebnisse liefern können. Die Verbindung zwischen der höheren Inzidenz des PCA in Skandinavien und erniedrigten Vitamin D Serumspiegeln könnte in einer reduzierten Sonnenlichtexposition und der damit verminderten UV-Strahlung bestehen. Dieses ist für die Umwandlung des Vitamin D in seine aktive Form notwendig, so dass hypothetisch ein Vitamin-D-Mangel die Karzinogenese fördern kann.
2 Studien aus Skandinavien unterstützen diese Hypothese, indem sie eine inverse Relation zwischen zirkulierendem 25-Hydroxy-Vitamin D und dem PCA-Risiko zeigen (Ahonen et al. 2000; Tuohimaa et al. 2004). In den USA, wo der Vitamin D-Mangel eine Seltenheit ist, ist jedoch keine Assoziation von erhöhter Konzentration an Vitamin D mit reduzierter Inzidenz nachgewiesen worden (Corder et al. 1993; Braun et al. 1995; Gann et al. 1996). In einer Fallkontrollstudie aus Großbritannien, wo der Vitamin-D-Mangel etwas häufiger auftritt, war regelmäßigere Sonnen- und UV-Exposition mit einem reduzierten PCA-Risiko assoziiert (Luscombe et al. 2001). Von den bisher 4 Studien, die die Nahrungsergänzung durch Vitamin D und die Inzidenz des PCA untersuchten, konnte jedoch keine einen protektiven Effekt nachweisen (Kristal et al. 2002; Giovannucci et al. 1998; Chan et al. 2000). In einer amerikanischen Substudie im Rahmen des PLCO-Cancer Screening Trials, einer Studie zur Früherkennung von Prostata-, Bronchial-, Kolorektal- und Ovarialkarzinomen, konnte kein Zusammenhang zwischen Vitamin D und dem PCA-Risiko nachgewiesen werden. Es fiel jedoch auf, das höhere 25-Hydroxy-Vitamin D-Spiegel mit einer erhöhten Aggressivität des PCA einhergehen (Ahn et al. 2008). Insgesamt bleibt so die Bedeutung des Vitamin D auf die PCA-Genese unklar.
Selen
Selen ist ein Spurenelement, welches über Getreide, Fleisch, Fisch und Eier aufgenommen wird, dessen Konzentration in den genannten Nahrungsmitteln aber von der Konzentration im Nährboden abhängt. Selen ist in Selenocystein, der Aminosäure im aktiven Zentrum des Enzyms Glutathionperoxidase, enthalten, wodurch Selen eine wichtige Rolle beim Schutz der Zellmembranen vor oxidativer Zerstörung spielt. Selen wurde bei Hautkrebspatienten, die in einer Umgebung mit niedriger Selenversorgung lebten, in einer Dosis von 200 μg/Tag über 10 Jahre substituiert. Zwar fand sich kein Einfluss auf das Hautkrebsrisiko, jedoch eine 65 %ige Reduktion an PCA, bei Patienten die in den Selen-Arm randomisiert wurden (Clark et al. 1996).
Diverse weitere Folgestudien untersuchten die Konzentration von Selen in Fußnägeln als Marker für eine langfristige Selenaufnahme (Helzlsouer et al. 2000; Yoshizawa et al. 1998; Vogt et al. 2003, Geybels et al. 2013) sowie in Plasma und Serum (Nomura et al. 2000; Brooks et al. 2001; Li et al. 2004), die eine inverse Assoziation der Selenkonzentration und PCA-Inzidenz sowie Aggressivität der PCA beschrieben. Diesen Studien, die Selen einen protektiven Effekt zuschreiben, steht jedoch eine finnische Studie (ebenfalls ein Land mit niedriger Selenversorgung) gegenüber, die keine Relation zwischen PCA und dem Selenspiegel im Serum zeigte (Knekt et al. 1990).
Die Rolle der Selensubstitution in der Prävention des PCA wurde, neben der Vitamin E-Substitution, im Selen and Vitamin E Cancer Prevention Trial untersucht. Patienten im Selen-Arm erhielten täglich 200 μg Selenomethionin. Die Studienteilnehmer wiesen aufgrund der guten Selenversorgung durch die Bodenbeschaffenheit in Nordamerika bereits vor Studienbeginn hohe Serumspiegel nach. Die zusätzliche Gabe von 200 ug Selen im Rahmen der Studie führte somit zu einer relativen Überversorgung. In den späteren Interpretationen der Studie wurde hiermit die nichtsignifikante Zunahme an PCA im weiteren Verlauf begründet. Ein eindeutiger Zusammenhang mit der Inzidenz des PCA und für die präventive Wirkung von Selen auf das PCA konnte somit nicht gezeigt werden. Der Nachweis durch eine große, prospektive randomisierte Studie steht somit weiterhin aus (Klein et al. 2011).
Zink
Zink zählt zu den essenziellen Spurenelementen. Es ist Bestandteil mehrerer Enzyme, beispielsweise der RNA-Polymerase und der Glutathionperoxidase (Prasad 1995). Die höchsten Konzentrationen an Zink im Körper finden sich in der peripheren Zone der Prostata sowie in BPH-Gewebe und Prostatasekret (Mawson und Fischer 1952; Costello et al. 2005). Im Vergleich zum Normalgewebe oder auch der gutartigen Vergrößerung ist im malignen Prostatagewebe die Zinkkonzentration erniedrigt. Ursächlich hierfür scheint eine Downregulation des Zink Up-Take Transporters ZIP1 zu sein (Rishi et al. 2003). In vitro inhibiert Zink das Wachstum von PCA-Zelllinien (Iguchi et al. 1998; Liang et al. 1999). Die Ergebnisse von Studien, die die Zinkaufnahme über die Nahrung oder als Nahrungsergänzung untersuchten, zeigten teilweise einen moderaten protektiven Effekt (Key et al. 1997; Kristal et al. 1999; Platz et al. 2002), teilweise keine Assoziation (Andersson et al. 1996; Kolonel et al. 1988) oder sogar ein erhöhtes Risiko bei Zinksupplementierung über einen Zeitraum von mehr als 10 Jahren in supraphysiologischen Dosierungen (>100 mg/Tag) (Leitzmann et al. 2003). Insbesondere das erhöhte Risiko bei hochdosierter Zinkaufnahme suggeriert Zurückhaltung bei der Zinksubstitution.

Lebensführung

Körperliche Aktivität
Die Rolle körperlicher Aktivität auf die Entstehung und Progression des PCA ist nicht sicher belegt. So berichten Studien sowohl über einen mäßigen protektiven Einfluss bei moderater körperlicher Aktivität (Albanes et al. 1989; Hartman et al. 1998; Lund Nilsen et al. 2000) als auch einen karzinomfördernden Effekt bei intensiver körperlicher Aktivität in der Jugend (Polednak 1976) oder eine fehlende Assoziation zwischen körperlicher Aktivität und dem PCA (Lacey et al. 2001; Liu et al. 2000).
Im Rahmen der EPIC-Studie (European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition) wurde die sportliche Aktivität und der Zusammenhang mit dem Risiko eines PCA untersucht. Es konnte kein Einfluss auf die PCA-Inzidenz nachgewiesen werden, jedoch war eine regelmäßige sportliche Aktivität mit einem reduzierten Risiko für ein fortgeschrittenen PCA sowie einer verminderten Progression assoziiert. Interessanterweise scheint hier vor allem eine höhere Intensität und längere Dauer der sportlichen Aktivität eine Rolle zu spielen (Johnsen et al. 2009; Richman et al. 2011; Bonn et al. 2014). Gründe für diese diskrepanten Ergebnisse sind z. B. die Schwierigkeit, körperliche Aktivität zu objektivieren, bzw. über einen längeren Zeitraum zuverlässig zu erfragen, sowie die möglicherweise unterschiedlichen Definitionen moderater und intensiver körperlicher Aktivität und der wahrscheinlich unterschiedliche Effekt der körperlichen Aktivität in Abhängigkeit vom Lebensalter.
Nikotinabusus
Bezüglich des Rauchens und der Assoziation zur PCA-Inzidenz kann der Großteil aller Kohortenstudien keine nachweisbare Assoziation belegen (Doll et al. 1994; Lotufo et al. 2000; Hiatt et al. 1994; Rohrmann et al. 2013). Dagegen zeigten mehrere Studien eine Korrelation zwischen Rauchen und einem metastasiertem sowie letalem PCA (Hsing et al. 1991; Coughlin et al. 1996; Rohrmann et al. 2012). Dabei scheint das Rauchen die Aggressivität des PCA, gemessen an weiter fortgeschrittenen Stadien zum Zeitpunkt der Diagnose zu fördern (Daniell 1995; Roberts et al. 2003). Schließlich scheint das Rauchen die Zeit bis zum Eintreten des hormonrefraktären Stadiums nach Initiierung der Hormontherapie zu verkürzen (Oefelein und Resnick 2004). Die im Rauch enthaltenen Karzinogene dürften auf die PCA-Inzidenz eine weniger wichtige Rolle spielen als z. B. beim Bronchial- oder Urothelkarzinom, dennoch scheint ein gewisser Effekt bei der Progression vorzuliegen.
Alkohol
Der Einfluss des Alkoholkonsums auf die Entwicklung des PCA ist unklar. So zeigt eine Metaanalyse mit 27 Studien eine Zunahme des PCA-Risikos in Abhängigkeit der täglichen Alkoholmenge, aber auch mit der über das gesamte Leben getrunkenen Alkoholmenge (Zhao et al. 2016; McGregor et al. 2013). In einer weiteren Metaanalyse von über 60 Studien wurde dagegen der Alkohol als wahrscheinlich nur unwesentlicher Faktor auf die PCA-Genese identifiziert (Dennis 2000).

Hormone

Androgene
Die Androgene des Mannes werden in den Hoden und der Nebenniere sowie in peripheren Geweben synthetisiert. Testosteron und Dihydrotestosteron sind die wichtigsten Androgene des Mannes, wobei Testosteron das dominierende Hormon in der Zirkulation und Dihydrotestosteron (DHT) das dominierende intrazelluläre Hormon ist. In der Prostata wird Testosteron – neben anderen Synthesewegen – durch irreversible Konvertierung durch die 5α-Reduktase Typ 2 zu DHT umgewandelt. In der Prostata wird die Funktion des DHT durch den Androgenrezeptor (AR) umgesetzt. DHT bindet an den AR und formt den DHT-AR-Komplex, der an prostatische DNA bindet und die Transkription von Genen mit androgensensiblen Elementen in ihrer Promoterregion induziert.
Trotz der zentralen Rolle der Androgene auf die Prostata und die PCA-Genese spiegelt die epidemiologische Datenlage ein uneinheitliches Bild wider. So konnte eine aktuelle Übersichtsarbeit keine einheitliche Wirkung des Testoseronspiegels auf die Entwicklung eines PCA finden. In 10 prospektiven Studien zeigte sich keine Assoziation zwischen dem totalen Testosteronspiegel und der PCA-Genese, wohingegen in 18 bzw. 17 Studien eine Assoziation zwischen einem niedrigem bzw. hohem Testosteronspiegel und einem PCA gefunden wurde (Klap et al. 2015). Einer der Gründe für die uneinheitlichen Ergebnisse dürfte methodologischer Natur sein, etwa zu geringe Fallzahlen, relativ geringe Unterschiede in der Serumkonzentration von Fällen und Kontrollen (10–15 % Differenz), zirkadiane Variation und eine signifikante Intra- und Interassayvariation.
Darüber hinaus ist unklar, ob ein einzelnes Hormon (Testosteron) für die PCA-Genese verantwortlich ist, oder ob eine hormonelle Imbalance, das PCA initiiert bzw. dessen Initiierung und/oder Progression fördert. So sinken die Konzentrationen von Testosteron, DHT und freiem Testosteron mit zunehmenden Alter ab, während Konzentrationen von Estradiol und Sexhormon bindendem Globulin mit zunehmendem Alter ansteigen (Harman et al. 2001; Leifke et al. 2000) parallel zum Anstieg der PCA-Inzidenz etwa ab dem 50. Lebensjahr.
Möglicherweise beeinflussen hormonelle Änderungen auch die Progression von latenten zu klinisch signifikanten PCA. Ein weiteres methodologisches Problem ist die Tatsache, dass die meisten Serumproben für genannte Studien von Patienten im Alter zwischen und 40 und 50 Jahren stammen, einer Lebenszeit, in der in Autopsiestudien schon bei 30–50 % aller Männer PCA oder PCA-Vorstufen histologisch nachweisbar sind. Dies bedeutet, dass andere Zeiträume (z. B. in der 3–4. Dekade) mit deren Hormonprofilen für die PCA-Genese bedeutsam sein könnten.
Schließlich ist nicht klar, ob die Serumandrogenkonzentration auch die androgene Aktivität auf Gewebsebene widerspiegeln und damit den eigentlichen Ort der PCA-Genese oder Progression. Auf Gewebsebene ist bisher keine epidemiologische Studie publiziert, die die intraprostatische Androgenaktivität mit dem PCA untersucht hat (Hsing 2001).
5α-Reduktaseinhibitoren
Die 5α-Reduktaseinhibitoren Finasterid und Dutasterid verhindern die Umwandlung von Testosteron zu Dihydrotestosteron (DHT). Finasterid und Dutasterid sind in Deutschland seit 1994 und 2003 zur Behandlung der benignen Prostatahyperplasie zugelassen.
2 große, randomisierte Studien haben untersucht, ob die Einnahme von 5α-Reduktaseinhibitoren das Risiko eines PCA reduzieren kann. Im Prostate Cancer Prevention Trial, PCPT (Thompson et al. 2003) wurde bei 803 von 4368 Männern (18,4 %) im Finasterid-Arm und 1147 von 4692 (24,4 %) im Placebo-Arm ein PCA entdeckt. Dies bedeutete eine fast 25 %-ige Reduktion in der Prävalenz über 7 Jahre Beobachtungszeitraum. Allerdings fanden sich aggressivere PCA (Gleason Grad 7–10) häufiger im Finasterid-Arm (280/757 PCA, 37 %) gegenüber nur 22,2 % (237 von 1068 PCA) im Placebo-Arm. Von den Autoren wird ins Feld geführt, dass dem höheren Anteil an aggressiven PCA im Interventionsarm ein sog. detection bias zugrunde liegt, d. h. es wird vermutet, dass durch die als Folge der Finasterid-Therapie verkleinerte Prostata die Wahrscheinlichkeit größer wird, dass die Biopsie den vorhandenen Prostatatumor besser trifft und so die Biopsie repräsentativer wird als eine Biopsie ohne 5α-Reduktaseinhibitoren-Einfluss.
Im auf 4 Jahre angelegten REDUCE-Trial (Andriole et al. 2010) (Reduction by Dutasteride of Prostate Cancer Events) fanden sich vergleichbare Ergebnisse: Bei 6729 insgesamt ausgewerteten Männern wurde im Dutasterid-Arm in 659/3,305 (19,9 %) ein PCA diagnostiziert. Im Placebo-Arm (3424 Patienten) fand sich dagegen in 25,1 % oder 858 Männern ein Tumor; dies bedeutet eine Reduktion des relativen Risikos um 22,8 %, vergleichbar dem Ergebnis des PCPT. Ebenso fand sich jedoch eine höhere Rate an PCA Gleason 8–10 bei Patienten (n = 12) des Dutasterid-Armes, die im 3. und 4. Jahr biopsiert wurden im Vergleich zum Placebo-Arm, wo nur 1 Patient mit einem Gleason-8–10-Tumor diagnostiziert wurde. Weiterhin war auffällig, dass das relative Risiko kardialer Ereignisse (n = 30 bzw. 0,7 %) höher war als im Kontrollarm (16 Ereignisse oder 0,4 %).
Insgesamt kam es in beiden Studien zu einer vermehrten Detektion von High-grade-Karzinomen, mit einem Gleason Score von 8–10. Dies führte dazu, dass die amerikanische Food and Drug Administration (FDA) veranlasst hat, dass die Sicherheitsinformation von 5α-Reduktaseinhibitoren auf das höhere Risiko aggressiverer PCA hinweisen muss, wenn Patienten zur Behandlung der benignen Prostatahyperplasie oder der androgenetischen Alopezie über viele Jahre einen 5α-Reduktaseinhibitor erhalten. Weiterhin muss bedacht werden, dass unter der Therapie mit 5α-Reduktaseinhibitoren der PSA-Wert um etwa 50 % sinken kann, mit starken individuellen Schwankungen. Ein Anstieg des PSA-Werts unter Therapie mit 5α-Reduktaseinhibitoren ist also auch dann mit Vorsicht zu interpretieren, wenn der absolute Wert noch unkritisch zu sein scheint.
Eine Empfehlung zur generellen Prävention eines PCA durch 5α-Reduktaseinhibitoren ist zum gegenwärtigen Zeitpunkt daher auch in Anlehnung an die urologischen Fachgesellschaften nicht gegeben. Auch wenn weiterhin der Sicherheitshinweis der FDA für 5α-Reduktaseinhibitoren besteht, so konnte in einer aktuellen prospektive Study, der Health Professionals Follow-up Study, kein Zusammenhang zwischen der Einnahme von 5α-Reduktaseinhibitoren und der Entstehung von High-grade oder letalen PCA gefunden werden (Preston et al. 2014)

Infektion, Entzündung

Entzündungen spielen eine Rolle in der Initiation zahlreicher Krebserkrankungen, einschließlich Leber, Lunge, Ösophagus, Magen und dem Urothelkarzinom. Oxidative Schädigungen der DNA und anderer zellulärer Komponenten sind eine Begleiterscheinung akuter, chronischer oder rezidivierender Entzündungen. Körpereigene Entzündungszellen bilden bei der Infektabwehr eine Reihe toxischer Verbindungen, wie z. B. Superoxid, Wasserstoffperoxid oder Stickoxide, die direkt oder indirekt zu DNA-Schäden führen können. Einen maßgeblichen Auslöser solcher Entzündungen stellen Infektionen dar, die u. a. durch bakterielle oder virale Erreger ausgelöst werden können.
Prostatitis
Die Beteiligung von Entzündungsprozessen bzw. Infektionen wird in der Pathogenese des PCA schon seit längerem diskutiert. Daten einer Metaanalyse von 11 Fallkontrollstudien zeigen ein statistisch signifikant erhöhtes PCA-Risiko von 1,57 bei Patienten mit Prostatitisanamnese (Dennis und Dawson 2002) wobei auch hier zahlreiche Unsicherheitsfaktoren erkennbar sind, insbesondere die Tatsache, dass asymptomatische Prostatitis nicht erkennbar ist, oder unterschiedliche Angaben über die Art der Prostatitis. Schließlich werden Patienten, die an einer symptomatischen Prostatitis leiden, wahrscheinlicher urologisch untersucht, sodass die Wahrscheinlichkeit der PCA-Entdeckung erhöht sein dürfte (sog. „detection bias“).
Die aktuelle Datenlage epidemiologischer Studien hinsichtlich einer inflammatorischen (Mit-)genese des PCA ist kontrovers. So konnten Muhmad et al. zeigen, dass die Einnahme von antiinflammatorischen Medikamenten das Risiko des PCA zu vermindern scheint (Mahmud et al. 2011), wohingegen Murad et al. ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung eines PCA bei Patienten mit Einnahme von antiinflammatorischen Medikamenten fanden (Murad et al. 2011). Weitere Studien berichteten von einem erhöhten Risiko für ein PCA bei Patienten mit Nachweis einer Entzündung in der Prostatabiopsie (Davidsson et al. 2011; Gurel et al. 2014), wohingegen andere Studien von einem erniedrigten Risiko berichten (Moreira et al. 2014; Yli-Hemminki et al. 2013). Ein direkter Vergleich dieser Studien erweist sich als schwierig aufgrund unterschiedlicher Einschlusskriterien in Bezug auf den PSA-Wert und somit das PCA-Risiko.
Sexuell übertragbare Krankheiten
Weitere Daten zur Unterstützung einer infektiösen Genese an der PCA-Genese liegen in einer erhöhten PCA-Inzidenz bei Männern, die sexuell übertragbare Erkrankungen wie z. B. Syphilis oder Gonorrhö in der Anamnese aufweisen (Dennis und Dawson 2002; Hayes et al. 2000; Taylor et al. 2005; Wang et al. 2017; Vázquez-Salas et al. 2016). Eine Metaanalyse aus über 47 Studien (33 Fallkontrollstudien) zeigte ein relatives Risiko (RR) des PCA von 1,49 für die Anamnese einer sexuell übertragbaren Erkrankung und ein RR von 1,20 für die Anamnese einer Gonorrhö (Caini et al. 2014). Ein neuer Bericht von Wang et al. gibt sogar ein mehr als fünffach erhöhtes Risiko eines PCA nach vorheriger Gonorrhö an (HR 5,66) (Wang et al. 2017). Eine Schwierigkeit dieser Studien ist jedoch ihre retrospektive Natur. Weiterhin können diese Studien nicht den kausalen Zusammenhang zwischen den sexuell übertragbaren Erkrankungen und dem PCA belegen.
Studien zum Nachweis verschiedener Viren, die sexuell übertragen werden, wie z. B. Papillomaviren, Herpes-simplex-Viren und CMV in PCA-Geweben weisen unterschiedlichste Ergebnisse auf. So konnte eine aktuelle Metaanalyse mit 46 Studien eine positive Assoziation zwischen einer HPV-Infektion und einem erhöhtem PCA-Risiko zeigen und die Autoren schlussfolgerten, dass humane Papillomaviren zur Entstehung eines PCA beitragen können (Yang et al. 2015). Andere aktuelle Arbeiten unterstützen die These einer viralen (Mit-)Genese bei der PCA-Entstehung hingegen nicht (Hrbacek et al. 2013; Sutcliffe et al. 2010, 2012, 2015). Ein Problem all dieser Studien ist, dass sie entweder auf PCR-Nachweismethoden aus meist nicht kryofixiertem Gewebe oder auf dem Nachweis von Antiköpern im Serum relativ kleiner Patientenkollektive basieren und eine Validierung der jeweiligen Ergebnisse mit Hilfe einer unabhängigen Methode an einem größeren Patientenkollektiv in keiner der Studien durchgeführt wurde, sodass eine abschließende Beurteilung nicht möglich ist.
Ejakulationsfrequenz
Schließlich zeigen aktuelle Analysen, dass die Ejakulationsfrequenz sich umgekehrt proportional zum PCA-Risiko verhält: Patienten mit reduzierter Ejakulationsfrequenz weisen ein höheres Risiko auf als solche mit höherer Ejakulationsfrequenz (Giles et al. 2003). Eine neure Studie von Rider et al. zeigte ein reduziertes Risiko für ein low-grade PCA für Männer mit einer eine Ejakulationsfrequenz ≥21/Monat (Rider et al. 2016). Papa et al. konnte sogar ein reduziertes Risiko für ein high-grade PCA bei Männern mit erhöhter Ejakulationsfrequenz nachweisen (Papa et al. 2017). Indirekt kann dies bedeuten, dass die Ejakulation zu einer verbesserten Drainage von infektiösen Agenzien und Karzinogenen aus der Prostata führt und sich somit protektiv auf die PCA-Genese auswirkt.

Genetische Risikofaktoren und Prädispositionsgene

Vergleichbar zu anderen Malignomen ist das PCA eine Erkrankung, in der die Initiierung des Malignoms aus einer Interaktion von genetischen und nichtgenetischen Faktoren resultieren dürfte. Die Identifikation von Genen, die für das PCA ursächlich sind, gestaltet sich jedoch trotz Segregationsanalysen von PCA-Familien, die die Existenz von einem oder mehreren hereditären Prädispositionsgenen suggerieren, als schwierig (Conlon et al. 2003; Gong et al. 2002; Verhage et al. 2001; Langeberg et al. 2007; Lynch et al. 2016; Benafif und Eeles 2016).
Die Erkenntnis, dass PCA in Familien gehäuft auftritt, führte zur Sammlung von Daten aus Familien mit multiplen PCA in der Anamnese mit dem Ziel, durch Linkage-Studien Prädispositionsgene für das PCA zu identifizieren. Mehrere potenzielle Genloci wurden durch genomweite Linkage-Analyse in Hochrisikofamilien identifiziert; deren Bestätigung blieb in Folgestudien jedoch oft aus und bisher konnte nicht gezeigt werden, dass einer dieser Loci zu einer signifikanten Zahl von Karzinomfällen in Hochrisikofamilien beiträgt. Das Ziel der Linkage-Analyse ist es, den chromosomalen Abschnitt, auf dem sich das Prädispositionsgen befindet, zu identifizieren, allerdings konnte bisher keines der potenziellen Gene in den entsprechenden Regionen universelle klinische Bedeutung erreichen. In Tab. 4 sind einige mögliche Prädispositionsgene zusammengefasst, die in Familien mit multiplen Fällen von Prostatakarzinomen nachgewiesen wurden.
Tab. 4
Einige mögliche Prädispositionsgene für das Prostatakarzinom
Gen
Lage
Möglicher Phänotyp
Kommentar
HPC 1
RNASEL
1q24–25
Jüngeres Alter bei Diagnose (<65 Jahre)
Höherer Gleason-Score
Fortgeschrittenes Stadium bei Erstdiagnose
Hinweise auf Verbindung am deutlichsten in Familien mit mehr als 5 betroffenen Mitgliedern und jüngerem Alter bei Diagnose
HPC2
ELAC2
17p12
Nicht bekannt
Seltene Polymorphismen in HPC-Familien
MSR1
8p22
Nicht bekannt
 
CAPB
EPHB2
1p35–36
Jüngeres Alter bei Diagnose (<65 Jahre)
Hinweis auf Verbindung in Afro-amerikanischen Familien
PCAP/HPC8
1q42.2–43
Jüngeres Alter bei Diagnose (<65 Jahre)
Hinweise auf Verbindung am deutlichsten in europäischen Familien
HPCX
Xq27–28
Nicht bekannt
Höheres relatives Risiko für Männer mit betroffenen Brüdern als für Männer mit betroffenem Vätern, an einen PCA zu erkranken
HPC20
20q13
Späteres Alter bei Erstdiagnose
Hinweise auf Verbindung am deutlichsten in Familien mit wenigen betroffenen Mitgliedern und höherem Alter bei Diagnose
Trotz breiter Kooperation, die in der Etablierung des Internationalen Konsortiums für PCA-Genetik (International Consortium for Prostate Cancer Genetics, ICPCG) kulminierte, zeigte sich die zuverlässige Bestätigung der möglichen Prädispostionsgenen für das PCA schwierig und erbrachte uneinheitliche Ergebnisse.
In einer Übersicht von 8 Linkage-Studien mit insgesamt über 4500 Prostatakarzinomfällen von fast 1300 Blutsverwandten fanden sich mehrere methodologische Unterschiede, etwa unterschiedliche Populationen oder Einschlusskriterien in die jeweilige Studie, die für diese inkonsistenten Ergebnisse mitverantwortlich sein können (Easton et al. 2003).
Eine universell akzeptierte Definition des hereditären Prostatakarzinoms (HPC) liegt ebenfalls nicht vor, was bedeutet, das verschiedene Linkage-Studien unterschiedliche Patienten in ihre Analyse aufnahmen (Easton et al. 2003). Verbreitet ist die Definition der Johns Hopkins University, die folgende Kriterien für das HPC umfasst (Carter et al. 1993).
  • 3 oder mehr erstgradig Verwandte (Vater, Bruder, Sohn) oder
  • 3 aufeinander folgende Generationen und/oder
  • mindestens 2 betroffene Verwandte mit Alter bei Diagnose von <55 Jahren.
Patienten müssen nur eines dieser Kriterien erfüllen, um im Kontext von familiären Analysen als Patienten mit einem hereditären PCA betrachtet zu werden. Die Validität dieser Kriterien konnte im klinischen Gebrauch allerdings noch nicht bestätigt werden.
Ein zusätzliches Problem ist die hohe Rate an sporadischen PCA, die die dominierende Variante aller PCA ausmacht. Da das Risiko eines Mannes, an einem PCA zu erkranken, etwa 1:9 beträgt, ist es wahrscheinlich, dass Patienten einer Studie sowohl sporadische als auch hereditäre PCA haben können (Siegel et al. 2018). Mit anderen Worten können Patienten, die keine Prädispositionsgene erben, dennoch ein – sporadisches – PCA entwickeln. Da es gegenwärtig kein klinisches oder pathologisches Korrelat gibt, welches in der Lage ist die sporadischen von den HPC zu differenzieren, erschwert dies die Genauigkeit der Analysen. Ebenfalls fehlen Daten, die den Phänotyp oder den klinischen Verlauf eines PCA zu spezifischen Genloci korrelieren.
Um die nicht schlüssigen Ergebnisse der Linkage-Studien zu klären, kombinierte die ICPCG genomweite Linkage-Daten von 1233 Familien, die von 10 Gruppen zusammengetragen wurden. Zunächst wurde das gesamte Set von 1233 Familien untersucht. Hierbei wurden 5 potenzielle Regionen identifiziert, die einen LOD-Score („logarithm of the odd“) zwischen 1,87 und 3,3 aufwiesen. Diese waren zu finden auf 5q12, 8p21, 15q11, 17q21, und 22q12, also auf Abschnitten, die vorher nicht als potenzielle Regionen für Prädispositionsgene erkannt worden waren. In der Hoffnung, dass homogenere Familiensubgruppen die Identifizierung erleichtern könnten, wurden Subgruppen der 1233 Familien analysiert. So fand sich in 269 Familien mit mindestens 5 betroffenen Mitgliedern eine signifikante Linkage auf 22q12 (LOD-Score 3,57) und potenzielle Linkage auf 1q25, 8q13, 13q14, 16p13 und 17q21. In einer zweiten Subgruppe von insgesamt 606 Familien, in denen ein PCA unterhalb des Alters von 65 Jahren diagnostiziert wurde, fanden sich Linkages auf 3p24, 5q35, 11q22, und Xq12 (Xu et al. 2005).
Durch die Linkage-Studien konnte schließlich eine seltene Hoch-Risiko Mutation, HOXB13 (G84E) identifiziert werden, die in einem deutlich erhöhten Risiko für ein PCA sowie ein jüngeres Alter bei Diagnose resultiert (Ewing et al. 2012; Attard et al. 2016; Giri und Beebe-Dimmer 2016)
Eine weitere seltene Mutation die mit einem deutlich erhöhten Risiko (etwa siebenfach) für ein PCA sowie ein jüngeres Alter bei Diagnose einhergeht ist die BRCA2-Mutation (Castro et al. 2013; Attard et al. 2016; Giri und Beebe-Dimmer 2016).
In den letzten Jahren wurden die Linkage-Studien durch sogenannte genomweite Assoziationsstudien (GWAS) ergänzt. Hierbei handelt es sich um eine Untersuchung der genetischen Variation des Genoms – ausgelegt um einen bestimmten Phänotyp, wie zum Beispiel das PCA – mit bestimmten Allelen zu assoziieren. Das Ziel von GWAS ist es also letztlich die Allele zu identifizieren, welche gemeinsam mit einem Merkmal auftreten. Dabei werden nicht notwendigerweise die Gene direkt untersucht, sondern in der Regel Single Nucleotide Polymorphism (SNP). Dies führte dazu, dass die Liste an möglichen Allelen, die mit dem PCA assoziiert werden in den letzten Jahren auf über 100 verschiedene SNPs anwuchs. Eine Übersicht hierzu liefern Lynch und Kollegen sowie Benafif und Eeles (Lynch et al. 2016; Benafif und Eeles 2016). Diese SNPs werden insgesamt für über ein Drittel aller PCA-Fälle verantwortlich gemacht.
In einer Studie mit 9560 PCA-Fällen des ICPCG konnten 20 SNPs, auf den Chromosomenbanden 6q25, 7p15, 8q24, 10q11, 11q13, 17q12, 17q24, und Xp11, identifiziert werden, die auch mit einem familiären PCA assoziiert sind (Teerlink et al. 2014).
Es ist wahrscheinlich, dass einzelne dieser Prädispositionsgene für die Prostatakarzinogenese in bestimmten Subgruppen mitverantwortlich sind. Es ist hingegen nicht wahrscheinlich, dass ein einziges Prädispositionsgen für die Genese aller Prostatakarzinome verantwortlich ist, sodass das Prostatakarzinom auch hier große Heterogenität aufweist. Zwei seltene Mutationen konnten identifiziert werden (HOXB13 und BRCA2) die mit einem deutlichen erhöhten Risiko für ein Prostatakarzinom einhergehen.
Literatur
Ahn J, Peters U, Albanes D et al (2008) Serum vitamin D concentration and prostate cancer risk: a nested case-control study. J Natl Cancer Inst 100:796PubMedPubMedCentralCrossRef
Ahonen MH, Tenkanen L, Teppo L et al (2000) Prostate cancer risk and prediagnostic serum 25-hydroxyvitamin D levels (Finland). Cancer Causes Control 11:847PubMedCrossRef
Albanes D, Blair A, Taylor PR (1989) Physical activity and risk of cancer in the NHANES I population. Am J Public Health 79:744PubMedPubMedCentralCrossRef
Allott EH, Masko EM, Freedland SJ (2013) Obesity and prostate cancer: weighing the evidence. Eur Urol 6(5):800–809CrossRef
American Cancer Society (2003) Cancer facts and figures 2003. American Cancer Society, Atlanta
Andersson SO, Wolk A, Bergstrom R et al (1996) Energy, nutrient intake and prostate cancer risk: a population-based case-control study in Sweden. Int J Cancer 68:716PubMedCrossRef
Andersson SO, Wolk A, Bergstrom R et al (1997) Body size and prostate cancer: a 20-year follow-up study among 135006 Swedish construction workers. J Natl Cancer Inst 89:385PubMedCrossRef
Andriole GL, Bostwick DG, Brawley OW et al (2010) Effect of dutasteride on the risk of prostate cancer. N Engl J Med 362:1192PubMedCrossRef
Armstrong B, Doll R (1975) Environmental factors and cancer incidence and mortality in different countries, with special reference to dietary practices. Int J Cancer 15(4):617–631PubMedCrossRef
Attard G, Parker C, Eeles RA, Schroder F, Tomlins SA, Tannock I et al (2016) Prostate cancer. Lancet 387(10013):70–82PubMedCrossRef
Aune D, Navarro Rosenblatt DA, Chan DS et al (2015) Diary producty, calcium, and prostate cancer risk: a systematic review and meta-analysis of cohort studies. Am J Clin Nutr 101(1):87–117PubMedCrossRef
Bai XY, Qu X, Jiang X, Xu Z, Yang Y, Su Q, Wang M, Wu H (2015) Association between dietary vitamin C intake and risk of prostate cancer: a meta-analysis involving 103,658 subjects. J Cancer 6(9):913–921PubMedPubMedCentralCrossRef
Baillargeon J, Pollock BH, Kristal AR et al (2005) The association of body mass index and prostate-specific antigen in a population-based study. Cancer 103:1092PubMedCrossRef
Bell KJ, Del Mar C, Wright G, Dickinson J, Glasziou P (2015) Prevalence of incidental prostate cancer: a systematic review of autopsy studies. Int J Cancer 137(7):1749–1757PubMedPubMedCentralCrossRef
Benafif S, Eeles R (2016) Genetic predisposition to prostate cancer. Br Med Bull 120(1):75–89PubMedCrossRef
Berndt SI, Carter HB, Landis PK et al (2002) Calcium intake and prostate cancer risk in a long-term aging study: the Baltimore Longitudinal Study of Aging. Urology 60:1118PubMedCrossRef
Bonn SE, Sjölander A, Lagerros YT et al (2014) Physical activity and survival among men diagnosed with prostate cancer. Cancer Epidemiol Biomark Prev 24(1):57–64CrossRef
Brasky TM, Darke AK, Song X, Tangen CM, Goodman PJ, Thompson IM et al (2013) Plasma phospholipid fatty acids and prostate cancer risk in the SELECT trial. J Natl Cancer Inst 105:1132–1141PubMedPubMedCentralCrossRef
Braun MM, Helzlsouer KJ, Hollis BW et al (1995) Prostate cancer and prediagnostic levels of serum vitamin D metabolites (Maryland, United States). Cancer Causes Control 6:235PubMedCrossRef
Brooks JD, Metter EJ, Chan DW et al (2001) Plasma selenium level before diagnosis and the risk of prostate cancer development. J Urol 166:2034PubMedCrossRef
Caini S, Gandini S, Dudas M, Bremer V, Severi E, Gherasim A (2014) Sexually transmitted infections and prostate cancer risk: a systematic review and meta-analysis. Cancer Epidemiol 38(4):329–338PubMedCrossRef
Calle EE, Rodriguez C, Walker-Thurmond K et al (2003) Overweight, obesity, and mortality from cancer in a prospectively studied cohort of U.S. adults. N Engl J Med 348:1625PubMedCrossRef
Carter BS, Bova GS, Beaty TH et al (1993) Hereditary prostate cancer: epidemiologic and clinical features. J Urol 150:797PubMedCrossRef
Castro E, Goh C, Olmos D, Saunders E, Leongamornlert D, Tymrakiewicz M et al (2013) Germline BRCA mutations are associated with higher risk of nodal involvement, distant metastasis, and poor survival outcomes in prostate cancer. J Clin Oncol 31(14):1748–1757PubMedPubMedCentralCrossRef
Center MM, Jemal A, Lortet-Tieulent J, Ward E, Ferlay J, Brawley O et al (2012) International variation in prostate cancer incidence and mortality rates. Eur Urol 61(6):1079–1092PubMedCrossRef
Chan JM, Giovannucci EL (2001) Vegetables, fruits, associated micronutrients, and risk of prostate cancer. Epidemiol Rev 23:82PubMedCrossRef
Chan JM, Giovannucci E, Andersson SO et al (1998) Dairy products, calcium, phosphorous, vitamin D, and risk of prostate cancer (Sweden). Cancer Causes Control 9:559PubMedCrossRef
Chan JM, Stampfer MJ, Ma J et al (1999) Supplemental vitamin E intake and prostate cancer risk in a large cohort of men in the United States. Cancer Epidemiol Biomark Prev 8:893
Chan JM, Pietinen P, Virtanen M et al (2000) Diet and prostate cancer risk in a cohort of smokers, with a specific focus on calcium and phosphorus (Finland). Cancer Causes Control 11:859PubMedCrossRef
Chan JM, Stampfer MJ, Ma J et al (2001) Dairy products, calcium, and prostate cancer risk in the Physicians’ Health Study. Am J Clin Nutr 74:549PubMedCrossRef
Chang S, Hursting SD, Contois JH et al (2001) Leptin and prostate cancer. Prostate 46:62PubMedCrossRef
Chen P et al (2015) Lycopene and risk of prostate cancer: a systematic review and meta-analysis. Medicine 94(33):e1260PubMedPubMedCentralCrossRef
Clark LC, Combs GF Jr, Turnbull BW et al (1996) Effects of selenium supplementation for cancer prevention in patients with carcinoma of the skin. A randomized controlled trial. Nutritional Prevention of Cancer Study Group. JAMA 276:1957PubMedCrossRef
Clinton SK, Emenhiser C, Schwartz SJ et al (1996) cis-trans lycopene isomers, carotenoids, and retinol in the human prostate. Cancer Epidemiol Biomark Prev 5:823
Cohen JH, Kristal AR, Stanford JL (2000) Fruit and vegetable intakes and prostate cancer risk. J Natl Cancer Inst 92:61PubMedCrossRef
Conlon EM, Goode EL, Gibbs M et al (2003) Oligogenic segregation analysis of hereditary prostate cancer pedigrees: evidence for multiple loci affecting age at onset. Int J Cancer 105:630PubMedCrossRef
Corder EH, Guess HA, Hulka BS et al (1993) Vitamin D and prostate cancer: a prediagnostic study with stored sera. Cancer Epidemiol Biomark Prev 2:467
Costello LC, Franklin RB, Feng P et al (2005) Zinc and prostate cancer: a critical scientific, medical and public interest issue. Cancer Causes Control 16:901–915PubMedCrossRef
Coughlin SS, Neaton JD, Sengupta A (1996) Cigarette smoking as a predictor of death from prostate cancer in 348,874 men screened for the Multiple Risk Factor Intervention Trial. Am J Epidemiol 143:1002PubMedCrossRef
Crowe FL, Key TJ, Appleby PN et al (2008) Dietary fat intake and risk of prostate cancer in the European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition. Am J Clin Nutr 87:1405PubMedCrossRef
Daniell HW (1995) A worse prognosis for smokers with prostate cancer. J Urol 154:153PubMedCrossRef
Davidsson S, Fiorentino M, Andren O, Fang F, Mucci LA, Varenhorst E et al (2011) Inflammation, focal atrophic lesions, and prostatic intraepithelial neoplasia with respect to risk of lethal prostate cancer. Cancer Epidemiol Biomark Prev 20(10):2280–2287CrossRef
Daviglus ML, Dyer AR, Persky V et al (1996) Dietary beta-carotene, vitamin C, and risk of prostate cancer: results from the Western Electric Study. Epidemiology 7:472PubMedCrossRef
Dennis LK (2000) Meta-analysis for combining relative risks of alcohol consumption and prostate cancer. Prostate 42:56PubMedCrossRef
Dennis LK, Dawson DV (2002) Meta-analysis of measures of sexual activity and prostate cancer. Epidemiology 13:72PubMedCrossRef
DeSantis CE, Siegel RL, Sauer AG, Miller KD, Fedewa SA, Alcaraz KI et al (2016) Cancer statistics for African Americans, 2016: progress and opportunities in reducing racial disparities. CA Cancer J Clin 66(4):290–308PubMedCrossRef
Doll R, Peto R, Wheatley K et al (1994) Mortality in relation to smoking: 40 years’ observations on male British doctors. BMJ 309:901PubMedPubMedCentralCrossRef
Donkena KV, Young CY (2011) Vitamin D, sunlight and prostate cancer risk. Adv Prev Med 2011:281863PubMedPubMedCentralCrossRef
Downer MK, Batista JL, Mucci LA et al (2017) Dairy intake in relation to prostate cancer survival. Int J Cancer 140(9):2060–2069PubMedCrossRef
Easton DF, Schaid DJ, Whittemore AS et al (2003) Where are the prostate cancer genes? – a summary of eight genome wide searches. Prostate 57:261PubMedCrossRef
Eichholzer M, Stahelin HB, Gey KF et al (1996) Prediction of male cancer mortality by plasma levels of interacting vitamins: 17-year follow-up of the prospective Basel study. Int J Cancer 66:145PubMedCrossRef
Epstein MM, Kasperzyk JL, Mucci LA et al (2012) Dietary fatty acid intake and prostate cancer survival in Örebro County, Sweden. Am J Epidemiol 176(3):240–252PubMedPubMedCentralCrossRef
Ewing CM, Ray AM, Lange EM, Zuhlke KA, Robbins CM, Tembe WD et al (2012) Germline mutations in HOXB13 and prostate-cancer risk. N Engl J Med 366(2):141–149PubMedPubMedCentralCrossRef
Freedland SJ, Platz EA, Presti JC Jr et al (2006) Obesity, serum prostate specific antigen and prostate size: implications for prostate cancer detection. J Urol 175:500PubMedCrossRef
Gann PH, Hennekens CH, Sacks FM et al (1994) Prospective study of plasma fatty acids and risk of prostate cancer. J Natl Cancer Inst 86:281PubMedCrossRef
Gann PH, Ma J, Hennekens CH et al (1996) Circulating vitamin D metabolites in relation to subsequent development of prostate cancer. Cancer Epidemiol Biomark Prev 5:121
Geybels MS, Verhage BA, van Schooten FJ et al (2013) Advanced prostate cancer risk in relation to toenail serum levels. J Natl Cancer Inst 105(18):1394–1401PubMedCrossRef
Giles GG, Severi G, English DR et al (2003) Sexual factors and prostate cancer. BJU Int 92:211PubMedCrossRef
Giovannucci E, Rimm EB, Colditz GA et al (1993) A prospective study of dietary fat and risk of prostate cancer. J Natl Cancer Inst 85:1571PubMedCrossRef
Giovannucci E, Ascherio A, Rimm EB et al (1995) Intake of carotenoids and retinol in relation to risk of prostate cancer. J Natl Cancer Inst 87:1767PubMedCrossRef
Giovannucci E, Rimm EB, Wolk A et al (1998) Calcium and fructose intake in relation to risk of prostate cancer. Cancer Res 58:442PubMed
Giovannucci E, Rimm EB, Liu Y et al (2002) A prospective study of tomato products, lycopene, and prostate cancer risk. J Natl Cancer Inst 94:391PubMedCrossRef
Giovannucci E, Rimm EB, Liu Y et al (2003) A prospective study of cruciferous vegetables and prostate cancer. Cancer Epidemiol Biomark Prev 12:1403
Giri VN, Beebe-Dimmer JL (2016) Familial prostate cancer. Semin Oncol 43(5):560–565PubMedPubMedCentralCrossRef
Glover FE Jr, Coffey DS, Douglas LL et al (1998a) Familial study of prostate cancer in Jamaica. Urology 52:441PubMedCrossRef
Glover FE Jr, Coffey DS, Douglas LL et al (1998b) The epidemiology of prostate cancer in Jamaica. J Urol 159:1984PubMedCrossRef
Godley PA, Campbell MK, Gallagher P et al (1996) Biomarkers of essential fatty acid consumption and risk of prostatic carcinoma. Cancer Epidemiol Biomark Prev 5:889
Gong G, Oakley-Girvan I, Wu AH et al (2002) Segregation analysis of prostate cancer in 1,719 white, African-American and Asian-American families in the United States and Canada. Cancer Causes Control 13:471PubMedCrossRef
Grant WB (1999) An ecologic study of dietary links to prostate cancer. Altern Med Rev 4:162PubMed
Gurel B, Lucia MS, Thompson IM Jr, Goodman PJ, Tangen CM, Kristal AR et al (2014) Chronic inflammation in benign prostate tissue is associated with high-grade prostate cancer in the placebo arm of the prostate cancer prevention trial. Cancer Epidemiol Biomark Prev 23(5):847–856CrossRef
Haenszel W, Kurihara M (1968) Studies of Japanese migrants. I. Mortality from cancer and other diseases among Japanese in the United States. J Natl Cancer Inst 40:43PubMed
Hankey BF, Feuer EJ, Clegg LX et al (1999) Cancer surveillance series: interpreting trends in prostate cancer – part I: Evidence of the effects of screening in recent prostate cancer incidence, mortality, and survival rates. J Natl Cancer Inst 91:1017PubMedCrossRef
Harman SM, Metter EJ, Tobin JD et al (2001) Longitudinal effects of aging on serum total and free testosterone levels in healthy men. Baltimore Longitudinal Study of Aging. J Clin Endocrinol Metab 86:724PubMedCrossRef
Hartman TJ, Albanes D, Rautalahti M et al (1998) Physical activity and prostate cancer in the Alpha-Tocopherol, Beta-Carotene (ATBC) Cancer Prevention Study (Finland). Cancer Causes Control 9:11PubMedCrossRef
Harvei S, Bjerve KS, Tretli S et al (1997) Prediagnostic level of fatty acids in serum phospholipids: omega-3 and omega-6 fatty acids and the risk of prostate cancer. Int J Cancer 71:545PubMedCrossRef
Hayes RB, Ziegler RG, Gridley G et al (1999) Dietary factors and risks for prostate cancer among blacks and whites in the United States. Cancer Epidemiol Biomark Prev 8:25
Hayes RB, Pottern LM, Strickler H et al (2000) Sexual behaviour, STDs and risks for prostate cancer. Br J Cancer 82:718PubMedPubMedCentralCrossRef
Heinonen OP, Albanes D, Virtamo J et al (1998) Prostate cancer and supplementation with alpha-tocopherol and beta-carotene: incidence and mortality in a controlled trial. J Natl Cancer Inst 90:440PubMedCrossRef
Helzlsouer KJ, Huang HY, Alberg AJ et al (2000) Association between alpha-tocopherol, gamma-tocopherol, selenium, and subsequent prostate cancer. J Natl Cancer Inst 92:2018PubMedCrossRef
Hiatt RA, Armstrong MA, Klatsky AL et al (1994) Alcohol consumption, smoking, and other risk factors and prostate cancer in a large health plan cohort in California (United States). Cancer Causes Control 5:66PubMedCrossRef
Hoffman RM, Gilliland FD, Eley JW et al (2001) Racial and ethnic differences in advanced-stage prostate cancer: the Prostate Cancer Outcomes Study. J Natl Cancer Inst 93:388PubMedCrossRef
Hrbacek J, Urban M, Hamsikova E, Tachezy R, Heracek J (2013) Thirty years of research on infection and prostate cancer: no conclusive evidence for a link. A systematic review. Urol Oncol 31(7):951–965PubMedCrossRef
Hsing AW (2001) Hormones and prostate cancer: what’s next? Epidemiol Rev 23:42PubMedCrossRef
Hsing AW, Devesa SS (2001) Trends and patterns of prostate cancer: what do they suggest? Epidemiol Rev 23:3PubMedCrossRef
Hsing AW, Comstock GW, Abbey H et al (1990a) Serologic precursors of cancer. Retinol, carotenoids, and tocopherol and risk of prostate cancer. J Natl Cancer Inst 82:941PubMedCrossRef
Hsing AW, McLaughlin JK, Schuman LM et al (1990b) Diet, tobacco use, and fatal prostate cancer: results from the Lutheran Brotherhood Cohort Study. Cancer Res 50:6836PubMed
Hsing AW, McLaughlin JK, Hrubec Z et al (1991) Tobacco use and prostate cancer: 26-year follow-up of US veterans. Am J Epidemiol 133:437PubMedCrossRef
Hsu A, Bruno RS, Lohr CV et al (2011) Dietary soy and tea mitigate chronic inflammation and prostate cancer via NFkappaB pathway in the Noble rat model. J Nutr Biochem 22:502PubMedPubMedCentralCrossRef
Huang HY, Alberg AJ, Norkus EP et al (2003) Prospective study of antioxidant micronutrients in the blood and the risk of developing prostate cancer. Am J Epidemiol 157:335PubMedCrossRef
Iguchi K, Hamatake M, Ishida R et al (1998) Induction of necrosis by zinc in prostate carcinoma cells and identification of proteins increased in association with this induction. Eur J Biochem 253:766PubMedCrossRef
Ilic D, Misso M (2012) Lycopene for the prevention and treatment of benign prostatic hyperplasia and prostate cancer: a systematic review. Maturitas 72:269PubMedCrossRef
Jain MG, Hislop GT, Howe GR et al (1999) Plant foods, antioxidants, and prostate cancer risk: findings from case-control studies in Canada. Nutr Cancer 34:173PubMedCrossRef
Jamison JM, Gilloteaux J, Venugopal M et al (1996) Flow cytometric and ultrastructural aspects of the synergistic antitumor activity of vitamin C-vitamin K3 combinations against human prostatic carcinoma cells. Tissue Cell 28:687PubMedCrossRef
Jemal A, Fedewa SA, Ma J, Siegel R, Lin CC, Brawley O et al (2015) Prostate cancer incidence and PSA testing patterns in relation to USPSTF screening recommendations. JAMA 314(19):2054–2061PubMedCrossRef
Jemal A, Ward EM, Johnson CJ, Cronin KA, Ma J, Ryerson B et al (2017) Annual report to the nation on the status of cancer, 1975–2014, featuring survival. J Natl Cancer Inst 109(9):djx030
John EM, Stern MC, Sinha R et al (2011) Meat consumption, cooking practices, meat mutagens, and risk of prostate cancer. Nutr Cancer 63:525PubMedPubMedCentralCrossRef
Johnsen NF, Tjonneland A, Thomsen BL et al (2009) Physical activity and risk of prostate cancer in the European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition (EPIC) cohort. Int J Cancer 125:902PubMedCrossRef
Kaplan LA, Stein EA, Willett WC et al (1987) Reference ranges of retinol, tocopherols, lycopene and alpha- and beta-carotene in plasma by simultaneous high-performance liquid chromatographic analysis. Clin Physiol Biochem 5:297PubMed
Key TJ, Silcocks PB, Davey GK et al (1997) A case-control study of diet and prostate cancer. Br J Cancer 76:678PubMedPubMedCentralCrossRef
Key TJ, Allen N, Appleby P et al (2004) Fruits and vegetables and prostate cancer: no association among 1104 cases in a prospective study of 130544 men in the European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition (EPIC). Int J Cancer 109:119PubMedCrossRef
Key TJ, Appleby PN, Travis RC, Albanes D, Alberg AJ, Barricarte A et al (2015) Carotenoids, retinol, tocopherols, and prostate cancer risk: pooled analysis of 15 studies. Am J Clin Nutr 102:1142–1157PubMedPubMedCentralCrossRef
Kicinski M, Vangronsveld J, Nawrot TS (2011) An epidemiological reappraisal of the familial aggregation of prostate cancer: a meta-analysis. PLoS One 6(10):e27130PubMedPubMedCentralCrossRef
Klap J, Schmid M, Loughlin KR (2015) The relationship between total testosterone levels and prostate cancer: a review of the continuing controversy. J Urol 193(2):403–413PubMedCrossRef
Klein EA, Thompson IM Jr, Tangen CM et al (2011) Vitamin E and the risk of prostate cancer: the Selenium and Vitamin E Cancer Prevention Trial (SELECT). JAMA 306:1549PubMedPubMedCentralCrossRef
Knekt P, Aromaa A, Maatela J et al (1990) Serum selenium and subsequent risk of cancer among Finnish men and women. J Natl Cancer Inst 82:864PubMedCrossRef
Kolonel LN, Yoshizawa CN, Hankin JH (1988) Diet and prostatic cancer: a case-control study in Hawaii. Am J Epidemiol 127:999PubMedCrossRef
Kolonel LN, Hankin JH, Whittemore AS et al (2000) Vegetables, fruits, legumes and prostate cancer: a multiethnic case-control study. Cancer Epidemiol Biomark Prev 9:795
Kristal AR, Lampe JW (2002) Brassica vegetables and prostate cancer risk: a review of the epidemiological evidence. Nutr Cancer 42:1PubMedCrossRef
Kristal AR, Stanford JL, Cohen JH et al (1999) Vitamin and mineral supplement use is associated with reduced risk of prostate cancer. Cancer Epidemiol Biomark Prev 8:887
Kristal AR, Cohen JH, Qu P et al (2002) Associations of energy, fat, calcium, and vitamin D with prostate cancer risk. Cancer Epidemiol Biomark Prev 11:719
Kritchevsky D (1999) Caloric restriction and experimental carcinogenesis. Toxicol Sci 52:13PubMedCrossRef
Kushi L, Giovannucci E (2002) Dietary fat and cancer. Am J Med 113(Suppl 9B):63SPubMedCrossRef
Lacey JV Jr, Deng J, Dosemeci M et al (2001) Prostate cancer, benign prostatic hyperplasia and physical activity in Shanghai, China. Int J Epidemiol 30:341PubMedCrossRef
Langeberg WJ, Isaacs WB, Stanford JL (2007) Genetic etiology of hereditary prostate cancer. Front Biosci 12:4101–4110PubMedCrossRef
Le Marchand L, Kolonel LN, Wilkens LR et al (1994) Animal fat consumption and prostate cancer: a prospective study in Hawaii. Epidemiology 5:276PubMedCrossRef
Leifke E, Gorenoi V, Wichers C et al (2000) Age-related changes of serum sex hormones, insulin-like growth factor-1 and sex-hormone binding globulin levels in men: cross-sectional data from a healthy male cohort. Clin Endocrinol 53:689CrossRef
Leitzmann MF, Stampfer MJ, Wu K et al (2003) Zinc supplement use and risk of prostate cancer. J Natl Cancer Inst 95:1004PubMedCrossRef
Li H, Stampfer MJ, Giovannucci EL et al (2004) A prospective study of plasma selenium levels and prostate cancer risk. J Natl Cancer Inst 96:696PubMedCrossRef
Liang JY, Liu YY, Zou J et al (1999) Inhibitory effect of zinc on human prostatic carcinoma cell growth. Prostate 40:200PubMedPubMedCentralCrossRef
Liu S, Lee IM, Linson P et al (2000) A prospective study of physical activity and risk of prostate cancer in US physicians. Int J Epidemiol 29:29PubMedCrossRef
Lokeshwar BL, Schwartz GG, Selzer MG et al (1999) Inhibition of prostate cancer metastasis in vivo: a comparison of 1,23-dihydroxyvitamin D (calcitriol) and EB1089. Cancer Epidemiol Biomark Prev 8:241
Lonn E, Bosch J, Yusuf S et al (2005) Effects of long-term vitamin E supplementation on cardiovascular events and cancer: a randomized controlled trial. JAMA 293:1338PubMedCrossRef
Lotufo PA, Lee IM, Ajani UA et al (2000) Cigarette smoking and risk of prostate cancer in the physicians’ health study (United States). Int J Cancer 87:141PubMedCrossRef
Lu QY, Hung JC, Heber D et al (2001) Inverse associations between plasma lycopene and other carotenoids and prostate cancer. Cancer Epidemiol Biomark Prev 10:749
Lu W, Chen H, Niu Y et al (2016) Diary products intake and cancer mortality risk: a meta-analysis of 11 population-based cohort studies. Nutr J 15(1):91PubMedPubMedCentralCrossRef
Lund Nilsen TI, Johnsen R, Vatten LJ (2000) Socio-economic and lifestyle factors associated with the risk of prostate cancer. Br J Cancer 82:1358PubMedCrossRef
Luscombe CJ, Fryer AA, French ME et al (2001) Exposure to ultraviolet radiation: association with susceptibility and age at presentation with prostate cancer. Lancet 358:641PubMedCrossRef
Lynch HT, Kosoko-Lasaki O, Leslie SW, Rendell M, Shaw T, Snyder C et al (2016) Screening for familial and hereditary prostate cancer. Int J Cancer 138(11):2579–2591PubMedCrossRef
Mahmud SM, Franco EL, Turner D, Platt RW, Beck P, Skarsgard D et al (2011) Use of non-steroidal anti-inflammatory drugs and prostate cancer risk: a population-based nested case-control study. PLoS One 6(1):e16412PubMedPubMedCentralCrossRef
Maramag C, Menon M, Balaji KC et al (1997) Effect of vitamin C on prostate cancer cells in vitro: effect on cell number, viability, and DNA synthesis. Prostate 32:188PubMedCrossRef
Mawson CA, Fischer MI (1952) The occurrence of zinc in the human prostate gland. Can J Med Sci 30:336PubMed
McGregor SE, Courneya KS, Kopciuk KA et al (2013) Case-control study of life-time alcohol intake and prostate cancer risk. Cancer Causes Control 24(3):451–461PubMedCrossRef
Menon M, Maramag C, Malhotra RK et al (1998) Effect of vitamin C on androgen independent prostate cancer cells (PC3 and Mat-Ly-Lu) in vitro: involvement of reactive oxygen species-effect on cell number, viability and DNA synthesis. Cancer Biochem Biophys 16:17PubMed
Merrill RM, Lyon JL (2000) Explaining the difference in prostate cancer mortality rates between white and black men in the United States. Urology 55:730PubMedCrossRef
Michaud DS, Augustsson K, Rimm EB et al (2001) A prospective study on intake of animal products and risk of prostate cancer. Cancer Causes Control 12:557PubMedCrossRef
Mills PK, Beeson WL, Phillips RL et al (1989) Cohort study of diet, lifestyle, and prostate cancer in Adventist men. Cancer 64:598PubMedCrossRef
Möller H, Roswall N, Van Hemelrijck M et al (2015) Prostate cancer incidence, clinical stage and survival in relation to obesity: a prospective cohort study in Denmark. Int J Cancer 136:1940–1947PubMedCrossRef
Moreira DM, Nickel JC, Gerber L, Muller RL, Andriole GL, Castro-Santamaria R et al (2014) Baseline prostate inflammation is associated with a reduced risk of prostate cancer in men undergoing repeat prostate biopsy: results from the REDUCE study. Cancer 120(2):190–196PubMedCrossRef
Morganti G, Gianferrari L, Cresseri A et al (1956) Clinico-statistical and genetic research on neoplasms of the prostate. Acta Genet Stat Med 6:304
Morrissey C, Watson RW (2003) Phytoestrogens and prostate cancer. Curr Drug Targets 4:231PubMedCrossRef
Mukherjee P, Sotnikov AV, Mangian HJ et al (1999) Energy intake and prostate tumor growth, angiogenesis, and vascular endothelial growth factor expression. J Natl Cancer Inst 91:512PubMedCrossRef
Murad AS, Down L, Davey Smith G, Donovan JL, Athene Lane J, Hamdy FC et al (2011) Associations of aspirin, nonsteroidal anti-inflammatory drug and paracetamol use with PSA-detected prostate cancer: findings from a large, population-based, case-control study (the ProtecT study). Int J Cancer 128(6):1442–1448PubMedCrossRef
Nagao M (1999) A new approach to risk estimation of food-borne carcinogens – heterocyclic amines – based on molecular information. Mutat Res 431:3PubMedCrossRef
Nomura AM (2001) Body size and prostate cancer. Epidemiol Rev 23:126PubMedCrossRef
Nomura AM, Stemmermann GN, Lee J et al (1997) Serum micronutrients and prostate cancer in Japanese Americans in Hawaii. Cancer Epidemiol Biomark Prev 6:487
Nomura AM, Lee J, Stemmermann GN et al (2000) Serum selenium and subsequent risk of prostate cancer. Cancer Epidemiol Biomark Prev 9:883
Norrish AE, Ferguson LR, Knize MG et al (1999) Heterocyclic amine content of cooked meat and risk of prostate cancer. J Natl Cancer Inst 91:2038PubMedCrossRef
Norrish AE, Jackson RT, Sharpe SJ et al (2000) Men who consume vegetable oils rich in monounsaturated fat: their dietary patterns and risk of prostate cancer (New Zealand). Cancer Causes Control 11:609PubMedCrossRef
Oefelein MG, Resnick MI (2004) Association of tobacco use with hormone refractory disease and survival of patients with prostate cancer. J Urol 171:2281PubMedCrossRef
Oishi K, Okada K, Yoshida O et al (1988) A case-control study of prostatic cancer with reference to dietary habits. Prostate 12:179PubMedCrossRef
Osegbe DN (1997) Prostate cancer in Nigerians: facts and nonfacts. J Urol 157:1340PubMedCrossRef
Papa NP, MacInnis RJ, English DR, Bolton D, Davis ID, Lawrentschuk N, Millar JL, Pedersen J, Severi G, Southey MC, Hopper JL, Giles GG (2017) Ejaculatory frequency and the risk of aggressive prostate cancer: Findings from a case-control study. Urol Oncol 35(8):530.e7–530.e13PubMedCrossRef
Perez-Cornago A, Appleby PN, Pischon T et al (2017) Tall height and obesity are associated with an increased risk of aggressive prostate cancer: results of the EPIC cohort study. BMC Med 15:115PubMedPubMedCentralCrossRef
Pischon T, Boeing H, Weikert S et al (2008) Body size and risk of prostate cancer in the European prospective investigation into cancer and nutrition. Cancer Epidemiol Biomark Prev 17:3252CrossRef
Platz EA (2002) Energy imbalance and prostate cancer. J Nutr 132:3471SPubMedCrossRef
Platz EA, Helzlsouer KJ, Hoffman SC et al (2002) Prediagnostic toenail cadmium and zinc and subsequent prostate cancer risk. Prostate 52:288PubMedCrossRef
Polednak AP (1976) College athletics, body size, and cancer mortality. Cancer 38:382PubMedCrossRef
Potosky AL, Kessler L, Gridley G et al (1990) Rise in prostatic cancer incidence associated with increased use of transurethral resection. J Natl Cancer Inst 82:1624PubMedCrossRef
Potosky AL, Miller BA, Albertsen PC et al (1995) The role of increasing detection in the rising incidence of prostate cancer. JAMA 273:548PubMedCrossRef
Powell IJ, Banerjee M, Novallo M et al (2000) Prostate cancer biochemical recurrence stage for stage is more frequent among African-American than white men with locally advanced but not organ-confined disease. Urology 55:246PubMedCrossRef
Prasad AS (1995) Zinc: an overview. Nutrition 11:93PubMed
Preston MA, Wilson KM, Markt SC, Ge R, Morash C, Stampfer MJ et al (2014) 5alpha-Reductase inhibitors and risk of high-grade or lethal prostate cancer. JAMA Intern Med 174(8):1301–1307PubMedPubMedCentralCrossRef
Qi D, Wu C, Liu F, Gu K, Shi Z, Lin X et al (2015) Trends of prostate cancer incidence and mortality in Shanghai, China from 1973 to 2009. Prostate 75(14):1662–1668PubMedCrossRef
Qin LQ, Xu JY, Wang PY et al (2004) Milk consumption is a risk factor for prostate cancer: meta-analysis of case-control studies. Nutr Cancer 48:22PubMedCrossRef
Richman EL et al (2011) Physical activity after diagnosis and risk of prostate cancer progression: data from the cancer of the prostate strategic urologic research endeavor. Cancer Res 71(11):3889–3895PubMedPubMedCentralCrossRef
Rider JR, Wilson KM, Sinnott JA, Kelly RS, Mucci LA, Giovannucci EL (2016) Ejaculation frequency and risk of prostate cancer: updated results with an additional decade of follow-up. Eur Urol 70(6):974–982
Rishi I, Baidouri H, Abbasi JA et al (2003) Prostate cancer in Afro-American men is associated with down-regulation of zinc transporters. Appl Immunohistochem Mol Morphol 11:253–260PubMedCrossRef
Roberts WW, Platz EA, Walsh PC (2003) Association of cigarette smoking with extraprostatic prostate cancer in young men. J Urol 169:512PubMedCrossRef
Rodriguez C, Patel AV, Calle EE et al (2001) Body mass index, height, and prostate cancer mortality in two large cohorts of adult men in the United States. Cancer Epidemiol Biomark Prev 10:345
Rodriguez C, McCullough ML, Mondul AM et al (2003) Calcium, dairy products, and risk of prostate cancer in a prospective cohort of United States men. Cancer Epidemiol Biomark Prev 12:597
Rohrmann S, Roberts WW, Walsh PC et al (2003) Family history of prostate cancer and obesity in relation to high-grade disease and extraprostatic extension in young men with prostate cancer. Prostate 55:140PubMedCrossRef
Rohrmann S, Linseisen J, Allen N et al (2012) Smoking and the risk of prostate cancer in the European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition. Br J Cancer 108:708–714PubMedPubMedCentralCrossRef
Rohrmann S, Linseisen J, Allen N, Bueno-de-Mesquita HB, Johnsen NF, Tjønneland A, Overvad K, Kaaks R, Teucher B, Boeing H, Pischon T, Lagiou P, Trichopoulou A, Trichopoulos D, Palli D, Krogh V, Tumino R, Ricceri F, Argüelles Suárez MV, Agudo A, Sánchez MJ, Chirlaque MD, Barricarte A, Larrañaga N, Boshuizen H, van Kranen HJ, Stattin P, Johansson M, Bjartell A, Ulmert D, Khaw KT, Wareham NJ, Ferrari P, Romieux I, Gunter MJ, Riboli E, Key TJ (2013) Smoking and the risk of prostate cancer in the European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition. Br J Cancer 108(3):708–714PubMedPubMedCentralCrossRef
Rose DP, Boyar AP, Wynder EL (1986) International comparisons of mortality rates for cancer of the breast, ovary, prostate, and colon, and per capita food consumption. Cancer 58(11):2363–2371
Schuurman AG, Goldbohm RA, Dorant E et al (1998) Vegetable and fruit consumption and prostate cancer risk: a cohort study in the Netherlands. Cancer Epidemiol Biomark Prev 7:673
Schuurman AG, van den Brandt PA, Dorant E et al (1999) Association of energy and fat intake with prostate carcinoma risk: results from the Netherlands Cohort Study. Cancer 86:1019PubMedCrossRef
Schuurman AG, Goldbohm RA, Dorant E et al (2000) Anthropometry in relation to prostate cancer risk in the Netherlands Cohort Study. Am J Epidemiol 151:541PubMedCrossRef
Severson RK, Nomura AM, Grove JS et al (1989) A prospective study of demographics, diet, and prostate cancer among men of Japanese ancestry in Hawaii. Cancer Res 49:1857PubMed
Siegel RL, Miller KD, Jemal A (2018) Cancer statistics, 2018. CA Cancer J Clin 68:7–30. https://​doi.​org/​10.​3322/​caac.​21442CrossRefPubMedPubMedCentral
Sies H, Stahl W (1995) Vitamins E and C, beta-carotene, and other carotenoids as antioxidants. Am J Clin Nutr 62:1315SPubMedCrossRef
Sim HG, Cheng CW (2005) Changing demography of prostate cancer in Asia. Eur J Cancer 41:834PubMedCrossRef
Spitz MR, Strom SS, Yamamura Y et al (2000) Epidemiologic determinants of clinically relevant prostate cancer. Int J Cancer 89:259PubMedCrossRef
Sporn MB, Roberts AB (1984) Role of retinoids in differentiation and carcinogenesis. J Natl Cancer Inst 73:1381PubMed
Stahl W, Sies H (1992) Uptake of lycopene and its geometrical isomers is greater from heat-processed than from unprocessed tomato juice in humans. J Nutr 122:2161PubMedCrossRef
Stanford JL, Ostrander EA (2001) Familial prostate cancer. Epidemiol Rev 23:19PubMedCrossRef
Stattin P, Soderberg S, Hallmans G et al (2001) Leptin is associated with increased prostate cancer risk: a nested case-referent study. J Clin Endocrinol Metab 86:1341PubMed
Sung V, Feldman D (2000) 1,25-Dihydroxyvitamin D3 decreases human prostate cancer cell adhesion and migration. Mol Cell Endocrinol 164:133–143PubMedCrossRef
Sutcliffe S, Viscidi RP, Till C, Goodman PJ, Hoque AM, Hsing AW et al (2010) Human papillomavirus types 16, 18, and 31 serostatus and prostate cancer risk in the Prostate Cancer Prevention Trial. Cancer Epidemiol Biomark Prev 19(2):614–618CrossRef
Sutcliffe S, Till C, Gaydos CA, Jenkins FJ, Goodman PJ, Hoque AM et al (2012) Prospective study of cytomegalovirus serostatus and prostate cancer risk in the Prostate Cancer Prevention Trial. Cancer Causes Control 23(9):1511–1518PubMedPubMedCentralCrossRef
Sutcliffe S, Till C, Jenkins FJ, Gaydos CA, Goodman PJ, Hoque AM et al (2015) Prospective study of human herpesvirus type 8 serostatus and prostate cancer risk in the placebo arm of the Prostate Cancer Prevention Trial. Cancer Causes Control 26(1):35–44PubMedCrossRef
Tantamango-Bartley Y, Knutsen SF, Knutsen R, Jacobsen BK, Fan J, Beeson WL et al (2016) Are strict vegetarians protected against prostate cancer? Am J Clin Nutr 103:153–160PubMedCrossRef
Tavani A, Gallus S, Franceschi S et al (2001) Calcium, dairy products, and the risk of prostate cancer. Prostate 48:118PubMedCrossRef
Taylor ML, Mainous AG 3rd, Wells BJ (2005) Prostate cancer and sexually transmitted diseases: a meta-analysis. Fam Med 37:506PubMed
Teerlink CC, Thibodeau SN, McDonnell SK, Schaid DJ, Rinckleb A, Maier C et al (2014) Association analysis of 9,560 prostate cancer cases from the International Consortium of Prostate Cancer Genetics confirms the role of reported prostate cancer associated SNPs for familial disease. Hum Genet 133(3):347–356PubMedCrossRef
The Alpha-Tocopherol, Beta Carotene Cancer Prevention Study Group (1994) The effect of vitamin E and beta carotene on the incidence of lung cancer and other cancers in male smokers. N Engl J Med 330:1029CrossRef
Thompson HJ, Jiang W, Zhu Z (1999) Mechanisms by which energy restriction inhibits carcinogenesis. Adv Exp Med Biol 470:77PubMedCrossRef
Thompson IM, Goodman PJ, Tangen CM et al (2003) The influence of finasteride on the development of prostate cancer. N Engl J Med 349:215PubMedCrossRef
Tuohimaa P, Tenkanen L, Ahonen M et al (2004) Both high and low levels of blood vitamin D are associated with a higher prostate cancer risk: a longitudinal, nested case-control study in the Nordic countries. Int J Cancer 108:104PubMedCrossRef
Vázquez-Salas RA, Torres-Sánchez L, López-Carrillo L, Romero-Martínez M, Manzanilla-García HA, Cruz-Ortíz CH, Mendoza-Peña F, Jiménez-Ríos MÁ, Rodríguez-Covarrubias F, Hernández-Toríz N, Moreno-Alcázar O (2016) History of gonorrhea and prostate cancer in a population-based case-control study in Mexico. Cancer Epidemiol 40:95–101PubMedCrossRef
Veierod MB, Laake P, Thelle DS (1997) Dietary fat intake and risk of prostate cancer: a prospective study of 25,708 Norwegian men. Int J Cancer 73:634PubMedCrossRef
Verhage BA, Baffoe-Bonnie AB, Baglietto L et al (2001) Autosomal dominant inheritance of prostate cancer: a confirmatory study. Urology 57:97PubMedCrossRef
Virtamo J, Pietinen P, Huttunen JK et al (2003) Incidence of cancer and mortality following alpha-tocopherol and beta-carotene supplementation: a postintervention follow-up. JAMA 290:476PubMedCrossRef
Vogt TM, Mayne ST, Graubard BI et al (2002) Serum lycopene, other serum carotenoids, and risk of prostate cancer in US Blacks and Whites. Am J Epidemiol 155:1023PubMedCrossRef
Vogt TM, Ziegler RG, Graubard BI et al (2003) Serum selenium and risk of prostate cancer in U.S. blacks and whites. Int J Cancer 103:664PubMedCrossRef
Wallace TA, Prueitt RL, Yi M, Howe TM, Gillespie JW, Yfantis HG et al (2008) Tumor immunobiological differences in prostate cancer between African-American and European-American men. Cancer Res 68:927–936PubMedCrossRef
Wang L, Sesso HD, Glynn RJ et al (2013) Vitamin E and C supplementation and risk of cancer in men: posttrial follow-up in the Physicians’ Health Study II randomized trial. Am J Clin Nutr 100(3):915–923CrossRef
Wang YC, Chung CH, Chen JH, Chiang MH, Ti-Yin, Tsao CH, Lin FH, Chien WC, Shang ST, Chang FY (2017) Gonorrhea infection increases the risk of prostate cancer in Asian population: a nationwide population-based cohort study. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 36(5):813–821CrossRef
Whittemore AS, Kolonel LN, Wu AH et al (1995) Prostate cancer in relation to diet, physical activity, and body size in blacks, whites, and Asians in the United States and Canada. J Natl Cancer Inst 87:652PubMedCrossRef
Wilson KM, Shui IM, Mucci LA, Giovannucci E (2015) Calcium and phosphorus intake and prostate cancer risk: a 24-y follow-up study. Am J Clin Nutr 101:173–183PubMedCrossRef
Wilson KM, Mucci LA, Drake BF, Preston MA, Stampfer MJ, Giovanucci E, Kibel SA (2016) Meat, fish, poultry and egg intake at diagnosisand risk of prostate cancer progression. Cancer Prev Res 9(12):933–941CrossRef
Wolin KY, Carson K, Colditz GA (2010) Obesity and cancer. Oncologist 15:556PubMedPubMedCentralCrossRef
Xu J, Dimitrov L, Chang BL et al (2005) A combined genomewide linkage scan of 1,233 families for prostate cancer-susceptibility genes conducted by the international consortium for prostate cancer genetics. Am J Hum Genet 77:219PubMedPubMedCentralCrossRef
Yang L, Xie S, Feng X, Chen Y, Zheng T, Dai M, Zhou CK, Hu Z, Li N, Hang D (2015) Worldwide prevalence of human papillomavirus and relative risk of prostate cancer: a meta-analysis. Sci Rep 5:14667
Yli-Hemminki TH, Laurila M, Auvinen A, Maattanen L, Huhtala H, Tammela TL et al (2013) Histological inflammation and risk of subsequent prostate cancer among men with initially elevated serum prostate-specific antigen (PSA) concentration in the Finnish prostate cancer screening trial. BJU Int 112(6):735–741PubMedCrossRef
Yoshizawa K, Willett WC, Morris SJ et al (1998) Study of prediagnostic selenium level in toenails and the risk of advanced prostate cancer. J Natl Cancer Inst 90:1219PubMedCrossRef
Yu H, Harris RE, Gao YT et al (1991) Comparative epidemiology of cancers of the colon, rectum, prostate and breast in Shanghai, China versus the United States. Int J Epidemiol 20:76PubMedCrossRef
Zhao J, Stockwell T, Roemer A et al (2016) Is alcohol consumption a risk factor for prostate cancer? A systematic review and meta-analysis. BMC Cancer 16(1):845PubMedPubMedCentralCrossRef