In der aktuellen S3 Leitlinie wurden für die Nachsorge des Prostatakarzinoms verschiedene Empfehlungen ausgesprochen (S3 Leitlinie Prostatakarzinom Version 5.1; Mai 2019).
Asymptomatische Patienten nach lokaler kurativ intendierter Therapie sollen dieser Empfehlung zufolge innerhalb von zwölf Wochen nach Ende der Therapie eine erste Nachsorgeuntersuchung erhalten.
In den ersten beiden Jahren nach Therapie soll bei asymptomatischen Patienten alle 3 Monate nachgesorgt werden ab dem dritten Jahr halbjährlich.
Untersuchungen von Kerr et al. zeigten, dass bei der Nachsorge eine strukturierte ärztliche Kommunikation für die Lebensqualität der Patienten entscheidend ist (Kerr et al. 2003).
Der individuelle Kommunikationsbedarf von Patienten ist in Abhängigkeit von der Persönlichkeit des Patienten, dem klinischen Stadium der Erkrankung sowie dem zeitlichen Intervall zur Primärtherapie und ggf. folgenden Therapieschritten sehr unterschiedlich. Gezielt angesprochen werden sollten: Inkontinenz-, Miktions-, Potenz-, Partnerschaftsprobleme und Schmerzen. Darüber hinaus sollte auf eventuelle psychische Hilfebedürftigkeit eingegangen und Therapieangebote vermittelt werden. Bedarfsabhängig sollten Angehörige informiert, medizinische und pflegerische Hilfe organisiert und Angehörige in die Versorgung eingebunden werden.
Die patientenzentrierte Kommunikation mit strukturierter Berücksichtigung krankheitspezifischer Aspekte hat einen zentralen Stellenwert bei der Tumornachsorge des Prostatakarzinoms.
Bedeutung des PSA-Verlaufs
Die Bestimmung des PSA-Serumspiegels bleibt der zentrale Parameter bei der Beurteilung der Therapieeffektivität und der Adjustierung adjuvanter Maßnahmen. Dies wird auch in der aktuellen Empfehlung der S3 Leitlinie unverändert festgehalten.
Die digital rektale Untersuchung hat dagegen keinen Stellenwert in der Nachsorge bei asymptomatischen Patienten ohne Hinweis für ein biochemisches Rezidiv (S3 Leitlinie Prostatakarzinom Version 5.1; Mai 2019).
Die Bewertung des PSA-Serumspiegels muss im Kontext mit der durchgeführten lokalen Therapie erfolgen: radikale Prostatektomie (RP), externe Bestrahlung (RT), Brachytherapie, Kryotherapie oder hochintensiver fokussierter Ultraschall (HIFU).
Nach radikaler Prostatektomie hat ein Absinken des PSA-Wertes in den nicht messbaren Bereich einen hohen prognostischen Wert im Hinblick auf Kuration. Hierbei wird als Nachweisgrenze ein Serumspiegel von <0,2 ng/ml angegeben (Boccon-Gibod et al. 2004). Sinkt der PSA-Wert nicht in den o. g. Bereich ab, ist von verbliebenem Prostata- oder von residuellem Karzinomgewebe auszugehen. Bei der Differenzialdiagnose ist die Berücksichtigung der prä- bzw. postoperativen Risikoklassifikation hilfreich (Diblasio und Kattan 2003; Kattan und Eastham 2003; Ramsden und Chodak 2004).
Eine retrospektive Studie von Shen et al. an 545 radikal prostatektomierten Männern demonstrierte, dass die Bestimmung des PSA-Nadirs mittels ultrasensitivem PSA-Nachweisverfahren einen hohen prädiktiven Wert für ein biochemisches Rezidiv hatte. Bei Männern mit einem PSA-Nadir von < 0,01 ng/ml war die Rate der Patienten mit biochemischem Rezidiv signifikant niedriger als bei Männern mit einem PSA-Nadir von 0,01 ng/ml (p < 0,01), < 0,02 ng/ml (p < 0,025) oder ≥ 0,04 ng/ml (p < 0,01). Die multivariate Regressionsanalyse zeigte, dass der PSA-Nadir von 0,01 ng/ml (p < 0,05), < 0,02 ng/ml (p < 0,05) oder ≥ 0,04 ng/ml (p < 0,01) einen hohen unabhängigen prädiktiven Wert für ein biochemisches Rezidiv hatte. Die Verwendung ultrasensitiver PSA-Detektionsverfahren in der Nachsorge ist somit hilfreich
Rezidiv in Abhängigkeit vom erreichten PSA-Nadir. Bei Männern mit einem PSA-Nadir von < 0,01 ng/ml war die Rate der Patienten mit biochemischen Rezidiv signifikant niedriger (Rezidivrate 4,02 %) als bei Männern mit einem PSA-Nadir von 0,01 ng/ml (RR 12,0 %; p < 0,01), < 0,02 ng/ml (RR 15,79 %; p < 0,025) oder ≥ 0,04 ng/ml (RR 89,29 %; p < 0,01).
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Steigt der PSA-Wert aus dem nicht messbaren Bereich nach RP auf ≥ 0,2 ng/ml gefolgt von mindestens einem subsequentem Anstieg, handelt es sich definitionsgemäß um ein biochemisches Rezidiv (Boccon-Gibod et al. 2004).
Pound et al. zufolge werden bei 34 % der Patienten mit einem PSA-Anstieg > 0,2 ng/ml nach RP innerhalb von durchschnittlich 8 Jahren Metastasen des Prostatakarzinoms nachgewiesen, wenn keine adjuvante Therapie erfolgt (Pound et al. 1999). Die mittlere Überlebenszeit dieser Patienten beträgt nach dem ersten Auftreten von Metastasen und Einleitung einer Hormontherapie 5 Jahre. Pound et al. zeigten hierbei, dass die Dauer des zeitlichen Intervalls bis zum biochemischen Rezidiv einen hohen prognostischen Wert für das Auftreten von Fernmetastasen und damit die Differenzierung von lokalem und systemischen Rezidiv hatte. Die klinische Relevanz des singulär betrachteten biochemischen Rezidivs ist individuell schwer prognostizierbar.
Die Beurteilung des PSA-Serumspiegels nach primär kurativer Strahlentherapie unterscheidet sich wesentlich von der Beurteilung nach RP. Nach Brachy- und perkutaner Strahlentherapie sinkt der PSA-Wert im Gegensatz zur RP sehr langsam auf ein stabiles niedriges Niveau (Nadir). Die fortbestehende PSA-Produktion wird mit der fehlenden Apoptose der benignen Prostataepithelanteile erklärt, der zögerliche Abfall mit der tardierten postmitotischen Apoptose langsam proliferierender maligner Zellen. Der Nadir nach Strahlentherapie wird durchschnittlich erst nach >18 Monaten erreicht.
Als „Bouncephänomen“, das in etwa einem Drittel der Fälle nach 18 – 19,5 Monaten auftritt und ein biochemisches Rezidiv vortäuschen kann, wird der vorübergehende PSA-Anstieg um mehr als 0,1 ng/ml nach Brachytherapie bzw. kombinierter Radiatio bezeichnet (Akyol et al. 2005; Ciezki et al. 2005). Ursächlich ist unter anderem die Entwicklung einer Strahlenprostatitis.
Gemäß den Leitlinien der American Society for Therapeutic Radiology and Oncology (ASTRO) wird als ein biochemisches Rezidiv nach Strahlentherapie definiert (Phoenix-Definition): Nadir plus Anstieg von 2 ng/ml oder mehr nach externer Strahlentherapie mit oder ohne begleitende Hormontherapie. Der Zeitpunkt des Rezidivs wurde auf den Zeitpunkt des Nachweises festgelegt.
Die Definitionen von Grenzwerten bzw. des biochemischen Rezidivs nach hochintensivem fokusiertem Ultraschall (HIFU) sind umstritten (Aus 2006). Aktuell gilt die Definition für ein biochemisches Rezidiv nach Strahlentherapie ebenfalls für HIFU.
In Studien zu HIFU wurden als biochemisches Rezidiv definiert:
1)
Phoenix-Definition (PSA Nadir + 2 ng/ml)
2)
„FDA-Studienendpunktempfehlung“ PSA Konzentration von > = 0,5 ng/ml
3)
Nachweis von Prostatakarzinom in einer Biopsie nach Abschluss der HIFU Behandlung.
Die Beurteilung des PSA-Verlaufes kann ausschließlich im Kontext der stattgehabten Therapie erfolgen.
Bildgebende Diagnostik
Wichtig ist, dass bildgebende Verfahren in der Nachsorge nur eingesetzt werden sollten ,wenn hieraus potenziell therapeutische Maßnahmen erwachsen bzw. Symptome bestehen.
Transrektaler Ultraschall (TRUS)
Die diagnostische Akkuratheit des alleinigen TRUS zum Nachweis eines Lokalrezidivs ist limitiert. Die Angaben zur Sensitivität des TRUS schwanken hierbei zwischen 67 und 90 %, die zur Spezifität zwischen 29,1 und 66,0 % (Connolly et al. 1996; Foster et al. 1993; Leventis et al. 2001).
Computertomografie (CT)
Detektion des Lokalrezidivs
Die Sensitivität und Spezifität der Computertomografie zum Nachweis eines Lokalrezidivs ist gering. Kane et al. zeigten, dass sich bei 86 Patienten mit biochemischem Rezidiv (durchschnittlicher PSA-Wert zum Zeitunkt der CT: 27,4 ng/ml) innerhalb eines Zeitraumes von 3 Jahren nur bei 14 % computertomografisch ein Hinweis für ein Rezidiv fand (Kane et al. 2003).
Detektion von Metastasen
Bei der Detektion von Lymphknotenmetastasen schwanken die Angaben für die Sensitivität zwischen 27 und 75 %, für die Spezifität zwischen 66 und 100 % (Hricak et al. 2003).
Magnetresonaztomografie (MRT)
Detektion des Lokalrezidivs
Die MRT mit endorektaler Spule weist eine hohe Sensitivität und Spezifität beim Nachweis eines lokalen Rezidivs nach RP auf. In einer Untersuchung an Patienten mit biochemischem Rezidiv wurde bei einem PSA-Wert ≥ 0,4 ng/ml (0,4 – 11 ng/ml, mittlerer PSA-Wert 1,4 ng/ml) im MRT ein Rezidiv diagnostiziert, welches anschließend stanzbioptisch gesichert wurde (Sensitivität 100 %, 95 % Konfidenzintervall = 89 – 100 %), Spezifität 100 % (95 % Konfidenzintervall = 69 – 100 %), Kappa 1,0 (p < 0,001). Weitere Studien bestätigten, wenn auch mit tendenziell schlechteren Ergebnissen, die hohe Akkuratheit dieser Untersuchung bei der Detektion des Lokalrezidivs.
Detektion von Metastasen
Bei der Detektion von Lymphknotenmetastasen unterscheiden sich die Detektionsraten der MRT- und Spiral-CT-Untersuchung nicht signifikant (Hricak et al. 2003). Bei der Detektion von Knochenmetastasen weist die MRT jedoch gegenüber der CT und der Knochenszintigrafie eine höhere Sensitivität und Spezifität auf (Hricak et al. 2003).
Die MRT ist der Ganzkörperskelettszintigrafie bei der Detektion ossärer Metastasen überlegen.
Ganzkörperskelettszintigrafie (GKSZ)
Die GKSZ ist bei der Tumornachsorge analog zur primären Ausbreitungsdiagnostik nur beim Vorliegen einer entsprechenden Klinik – Knochenschmerzen oder neurologische Ausfälle – oder Risikokonstellation (z. B. PSA-Anstiegsgeschwindigkeit > 0,5 ng/ml/Monat) indiziert.
In einer retrospektiven Studie von Kane et al. fand sich nur bei 4,5 % der Patienten mit einem PSA-Wert < 10 ng/ml ein positives Untersuchungsergebnis. Die PSA-Anstiegsgeschwindigkeit hatte einen hohen prädiktiven Wert für das Vorliegen positiver Befunde. Bei lediglich 2 von 67 Patienten mit positivem GKSZ-Befund fand sich eine PSA-Anstiegsgeschwindigkeit von < 0,5 ng/ml/Monat (Kane et al. 2003).
In einer weiteren Untersuchung betrug der niedrigste PSA-Wert mit Nachweis von Knochenmetastasen unter Androgendeprivation 7,0 ng/ml (Gomez et al. 2004).
Die GKSZ ist lediglich bei Vorliegen einer entsprechenden Risikokonstellation oder Klinik indiziert.
Positronenemissionsszintigrafie (PET) kombiniert mit MRT oder CT
Anders als bei den vorgenannten, morphologisch bildgebenden Verfahren werden bei der PET MRT/CT Stoffwechselvorgänge visualisiert und in Korrelation zu morphologischen Parameter gesetzt. Die relativ geringe glycolytische Aktivität von Prostatakarzinomzellen implizierte, dass neben dem in der Diagnostik am häufigsten verwendeten PET-Tracer 18F-Fluordeoxyglucose (FDG) nicht an den Glucosestoffwechsel gebundene Substanzen bessere Testgüteparameter aufweisen sollten.
Aktuell gilt das 68Ga- Prostata-spezifisches Membran-Antigen (PSMA) als der Tracer mit den besten Testgüteparametern. Prostata-spezifisches Membran-Antigen (PSMA) wird als Zelloberflächenprotein physiologisch in der Prostata exprimiert und kommt bei Prostatakarzinomen in allen Stadien vor. Auch bei kastrationsresistenten Prostatakarzinomen tritt eine PSMA Überexpression auf. In einer retrospektive Analyse von 319 Patienten, bei denen ein (68)Ga-PSMA-Ligand PET/CT zwischen 2011 und 2014 durchgeführt wurde erfolgte bei 42 Patienten eine histologische Verifizierung. In der Mehrzahl der Patienten erfolgte lediglich eine Korrelation mit dem klinischen Verlauf.
Eine Analyse der Sensitivität, der Spezifität, des negativ prädiktiven Wertes (NPV) und des positiv prädiktiven Wertes (PPV) zeigten Werte von 76,6 %, 100 %, 91,4 % und 100 %. Eine Patienten-basierte Analyse zeigte eine Sensitivität von 88,1 %. Die hier dargestellte Analyse von 42 Männern mit histologischer Verifizierung lässt die Aussage einer hohen Spezifität (niedrigeRate falsch positiver Ergebnisse) zu.
Das PSMA PET CT/MRT wurde auf dem AUA 2019 in zahlreichen US amerikanischen Studien untersucht (Afshar-Oromieh et al. 2015).
Angaben zur Sensitivität (Rate falsch negativer Läsionen) sind bei fehlender Verifizierung beim Gros der Patienten nicht möglich. (Fraum et al. 2018)
Die Bildgebung mit 68Ga-PSMA weist beim primären Staging bei Patienten mit mittlerem bis hohem Risiko Prostatakarzinom hohe Testgüteparameter auf. Die Kombination der PET/CT und/oder PET/MRT mit der multiparametrischen (mp) Magnetresonaztomografie hat eine erhebliche Bedeutung beim Management der Patienten erreicht. Die 68Ga-PSMA PET/CT ist der 18F- bzw. 11C-Cholin PET/CT sowohl beim Primär- als auch beim Sekundär-Staging überlegen. Bei Patienten mit einem biochemischen Rezidiv ist die PET/CT-Positivität direkt assoziiert mit der Höhe des Anstiegs des Prostata-Spezifischen Antigens (PSA). Nichts desto trotz besteht Unsicherheit bei der Indikationsstellung zur 68Ga-PSMA PET/CT/-/MRT, die in der Vergangenheit im wesentlichen PSA getriggert erfolgte.
Welche Parameter sind prädiktiv für ein positives Ergebnis? (Abb. 1)
Abb. 1
Einfluss des klinischen Kontextes auf Testergebnisse des PSMA PET CT (AUA Kongress 2019; MP09-1,5 Mehawed)
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Neben klinisch messbaren Parametern erfolgte in der o. g. Studie eine Korrelation mit dem anamnestischen Kontext derselben. Hierbei zeigte sich, dass die Bewertung klinischer Parameter im Zusammenhang mit der Anamnese erfolgen sollte.
Was waren die klinischen Parameter mit dem höchsten prädiktiven Wert?
Erwartungsgemäß korreliert die Höhe des PSA stark mit einem positiven PET CT Befund (Abb. 2).
Abb. 2
Korrelation PSA Serumspiegel und PSA Anstiegsgeschwindigkeit mit der Wahrscheinlichkeit eines positiven Befundes PSMA PET Befundes. (AUA Kongress 2019; Mehawed)
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Das PSMA PET CT oder MRT weist gegenwärtig die höchsten Testgüteparameter bei der Lokalisation von Metastasen in der Rezidivdiagnostik auf. Unabhängig hiervon sollte vor Indikationsstellung hierzu bedacht werden, ob bei Nachweis eines biochemischen Rezidivs eine örtliche Zuordnung desselben, über den kategorischen Nachweis des Rezidives hinaus, die Lokalisation, die Therapieplanung verändert.
Literatur
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