Uroonkologie
Autoren
Felix Preisser, Markus Graefen, Jens W. Köllermann, Thorsten Schlomm, Felix K. Chun und Hartwig Huland

Prostatakarzinom: Onkologische Kennzeichen

Die onkologischen Kennzeichen des Prostatakarzinoms beinhalten im Wesentlichen die klinische sowie pathologische Stadieneinteilung. Des Weiteren ist insbesondere der PSA-Wert sowie das Gleason Grading System, das sich in den vergangenen Jahren einem Wandel unterzogen hat, von großer Bedeutung. Weitere Bestandteile dieses Kapitels sind klinisch-relevante Entscheidungshilfen, wie beispielsweise Nomogramme die im klinischen Alltag einfach eingesetzt werden können. Abschließend wird der Fokus auf derzeit verfügbare Biomarker und deren klinischer Einsatz gerichtet.
Ein Therapieansprechen beim Prostatakarzinom (PCA) wird an Endpunkten, wie dem biochemischen Rezidiv, der Reduktion distaler Metastasen oder dem prostatakarzinomspezifischen Überleben festgemacht. Etablierte prognostische Faktoren des PCA sollten daher möglichst genau mit dem Stadium der Erkrankung und der Lebenserwartung korrelieren.
Lokalisierte PCA zeigen erwartungsgemäß eine bessere Prognose als lokal oder systemisch fortgeschrittene Tumoren. Das exakte Staging ist deshalb unabdingbare Voraussetzung für eine stadiengerechte Therapie, zumal das lokalisierte PCA durch die in Kap. „Lokal begrenztes Prostatakarzinom: Therapie“ erwähnten lokalen Therapieformen kurativ behandelbar ist.
Da das PCA in frühen Stadien keine Beschwerden verursacht, wurden noch vor einigen Jahren viele Tumoren erst in fortgeschrittenen Stadien festgestellt. In diesen Fällen liegt bereits ein so ausgedehntes Tumorstadium vor, dass dem Patienten der Tumor oder seine Metastasen Beschwerden bereiten. In solchen Fällen ist eine Therapie mit kurativem Ansatz in der Regel nicht mehr möglich.
Durch den verbreiteten Einsatz der Serumbestimmung des prostataspezifischen Antigens (PSA) seit Ende der 1980er-Jahre kam es zu einem deutlichen Anstieg der Inzidenz des PCA (Farkas et al. 1998), jedoch auch zu einer Abnahme der tumorbedingten Mortalität (Etzioni et al. 2002; Mettlin et al. 1998). PCA können durch die regelmäßige PSA-Wert Bestimmung häufiger in prognostisch günstigeren, potenziell heilbaren Frühstadien entdeckt werden. Dies sind im Wesentlichen Tumore, die lokal auf die Prostata beschränkt sind. Daher ist die richtige Patientenselektion, anhand von spezifischen Tumorcharakteristika, Komorbiditäten sowie der Lebenserwartung, für die jeweilige Therapie von zentraler Bedeutung, um eine Übertherapie zu vermeiden (Etzioni et al. 2002; Huland und Graefen 2015). Das vieldiskutierte Schlagwort heißt hier „overtreatment“.
Neben Autopsiestudien hat auch der aktuelle Prostate Cancer Prevention Trial (PCPT) gezeigt, dass die Prävalenz des PCA höher liegt als durch PSA-Screening bisher vermutet (Sakr und Partin 2001; Thompson et al. 2006).
Das Risiko eines Mannes, während seines Lebens an einem PCA zu erkranken, liegt demnach bei 1:8-1:9, wobei das Risiko, an einem PCA zu sterben, bei 1:31 liegt (Siegel et al. 2018; RKI 2017). Zudem weisen, in Screening-Populationen, 20–30 % der PCA-Patienten ein insignifikantes PCA auf (Epstein et al. 1994). Diese Tumoren zeigen häufig einen indolenten klinischen Verlauf, sodass es fraglich ist, ob in diesen Fällen eine invasive Therapie, gerade bei älteren Patienten, von Nutzen ist (Epstein et al. 1994; Carter et al. 2002; Kap. „Lokal begrenztes Prostatakarzinom: Therapie“).

Klassifikation

Eine prätherapeutische Einteilung der PCA in lokalisierte (meist heilbare) und fortgeschrittene (meist inkurable) Tumoren erfolgt durch eine individuelle Abschätzung aller vorhandenen klinisch-pathologischen Parameter (präoperativer PSA-Wert, digital-rektale Untersuchung, transrektale Ultraschalluntersuchung und histologische Analyse der Prostatastanzbiopsien).
Die Stadieneinteilung (Staging) des Adenokarzinoms der Prostata erfolgt gemäß der TNM-Klassifikation, welche zuletzt 2009 geändert wurde. Im Rahmen dieser Klassifikation werden die lokale Ausdehnung des Primärtumors (T-Stadium), der regionäre Lymphknotenbefall (N-Stadium) und das Vorliegen potenzieller Fernmetastasen (M-Stadium) beurteilt. Es wird zwischen einer klinischen Stadieneinteilung (cTNM) basierend auf der digital-rektalen Untersuchung, dem PSA-Wert und bildgebenden Verfahren sowie einer pathologischen Klassifizierung (pTNM). anhand des endgültigen histologischen Befundes des Prostatektomiepräparates, unterschieden.
Das Ziel des Staging ist es, Patienten individuell einer entsprechenden Therapieform zuzuführen (klinisches Staging) oder prognostische Aussagen zu treffen (pathologisches Staging).

TNM/pTNM-Klassifikation

Die TNM/pTNM-Klassifikation aus dem Jahr 2009 zeigt (Tab. 1).
Tab. 1
TNM/pTNM-Klassifikation. (Nach Sobin et al. 2009)
T – Lokale Ausdehnung des Primärtumors
Tx
 
Primärtumor kann nicht beurteilt werden
T0
 
Kein Hinweis auf Primärtumor
T1
 
Klinisch inapparenter Primärtumor, nicht palpabel oder durch bildgebende Verfahren nachweisbar
 
T1a
Inzidenteller Tumor: histologisch in ≤5 % des Resektionsgewebes
 
T1b
Inzidenteller Tumor: histologisch in >5 % des Resektionsgewebes
 
T1c
Tumor identifiziert durch Stanzbiopsie bei erhöhtem PSA-Wert
T2
 
Primärtumor beschränkt auf Prostata
 
T2a
Tumor befällt ≤ 50 % eines Seitenlappens
 
T2b
Tumor befällt > 50 % eines Seitenlappens
 
T2c
Tumor befällt beide Seitenlappen
T3
 
Primärtumor überschreitet die Prostatakapsel
 
T3a
Extrakapsulärer Tumor ohne Samenblasenbefall (eingeschlossen mikroskopisch nachweisbare Infiltration des Blasenhalses)
 
T3b
Tumor infiltriert die Samenblase(n)
T4
 
Primärtumor ist fixiert oder infiltriert benachbarte Strukturen
N – Regionäre Lymphknoten
NX
 
Regionäre Lymphknoten können nicht beurteilt werden
N0
 
Kein Anhalt für regionäre Lymphknotenmetastasen
N1
 
Regionärer Lymphknotenbefall
M – Fernmetastasen
M0
 
Kein Anhalt für Fernmetastasen
M1
 
Vorliegen von Fernmetastasen
 
M1a
Nichtregionärer Lymphknotenbefall
 
M1b
Knochenmetastasen
 
M1c
Andere Lokalisation(en)
Eine pT1-Kategorie existiert nicht, da die Definition von T1 nicht auf die pathologische Klassifikation übertragbar ist

Klinisches Stadium

Die digital-rektale Untersuchung (DRU) dient zur Abschätzung der lokalen Tumorausdehnung eines PCA (cT-Stadium). Die Einteilung des DRU-Befundes kann nach den Klassifikationen nach Jewett oder der TNM (Tab. 1) erfolgen. Die Interpretation der DRU unterliegt jedoch starken untersucherabhängigen Schwankungen. So konnte in mehreren Studien gezeigt werden, dass die DRU häufig falsch-negative Vorhersagen liefert.
Partin et al. bewerteten die DRU an 565 Patienten (Partin et al. 1993). Hier bestätigte sich der klinische Verdacht auf ein organbegrenztes PCA nur in 52 %. Hingegen wiesen 31 %, respektive 17 %, entgegen der DRU ein extrakapsuläres Wachstum, eine Samenblaseninfiltration bzw. Lymphknoteninfiltration auf. Ein organüberschreitender Tastbefund (cT4) bestätigte sich nur in 36 %. Insgesamt ergab sich dadurch für die alleinige DRU eine Sensitivität von 52 % und Spezifität von 81 %.
Eine Studie aus den USA berichtet aktuell von einem deutlichen Rückgang (über 50 %) in der routinemäßigen Verwendung der DRU im Rahmen der urologischen Vorsorge (Shoag et al. 2016).

PSA

Der Anteil der PSA-entdeckten Tumoren (T1c) macht mittlerweile den überwiegenden Anteil der neu entdeckten PCA aus. Obwohl das Tumorvolumen mit der Höhe des PSA-Spiegels korreliert, ist der Serum-PSA-Wert zu ungenau für ein individuelles präoperatives Staging (Noldus und Stamey 1996; Pannek et al. 1996). Weiterhin wurde in Screeningpopulationen eine sinkende Korrelation des PSA-Wertes zum Tumorvolumen beobachtet (Stamey et al. 2004).
Verbessert man die Sensitivität des PSA-Wertes bei der Krebsfrüherkennung durch Senkung des Grenzwertes von 4,0 auf 2,5 ng/ml, so finden sich in den so entdeckten Patientenkollektiven bis zu 26 % Tumoren mit einem Tumorvolumen von <0,5 cm3 (Epstein et al. 1994). Diese sog. insignifikanten Tumore gelten zunehmend als klinisch unbedeutend und bei älteren Patienten als nicht behandlungsbedürftig (Epstein et al. 1994). Andererseits zeigen Verlaufsbeobachtungen an gescreenten Bevölkerungspopulationen, wie z. B. in der sog. Göteborger Studie, dass ein hoher Anteil signifikanter PCA normale PSA-Werte aufweist. Im Rahmen dieser randomisierten Studie, erhielten circa 10.000 Männer im Alter von 50–66 Jahre, ein PSA-Screening alle 2 Jahre. Bei etwa 25 % der Männer mit PCA-Nachweis wurde ein PSA-Wert zwischen 3–4 ng/ml festgestellt (Lodding et al. 1998). Des Weiteren konnte Im Rahmen des PCPT bei 11–30 % der untersuchten Männer mit einem PSA-Wert zwischen 0,1–4 ng/ml ein PCA in der Prostatabiopsie diagnostiziert werden (Thompson et al. 2004, 2006)

Histopathologie

Die histopathologische Diagnostik ist obligat in der Diagnose des PCA und liefert darüber hinaus wichtige Informationen zur individuellen Patientenberatung. Der folgende Text gibt eine Übersicht über Wertigkeit und Grenzen der histopathologisch-erhebbaren karzinomrelevanten Parameter an Biop-sie und Prostatektomiepräparat.

Histopathologie von Prostatastanzbiopsien

Histologische Klassifikation
Adenokarzinome mit Ursprung vom azinären Prostataepithel stellen etwa 95 % der PCA dar. Als histologische Variante ist zum einen das intraductale Karzinom (IDC) zu nennen. Obwohl selbst nicht-invasiv wachsend, stellt es in den meisten Fällen Ausläufer eines high-grade Karzinoms dar. Da das IDC jedoch in Ausnahmefällen auch isoliert und somit ohne assoziiertes Karzinom auftreten kann, wird es nicht graduiert. Seine klinische Relevanz liegt im Nachweis in der Biopsie. Hier ist es als Indikatorläsion eines möglicherweise bioptisch nicht erfassten high-grade Karzinoms zu werten, was insbesondere bei geplanter active surveillance Strategie zu berücksichtigen ist (Gordetsky und Epstein 2016).
Als weitere zwar seltene, jedoch sehr aggressive histologische Varianten sind das kleinzellige neuroendokrine sowie das sarcomatoide Prostatakarzinom zu nennen. Beide Entitäten sind durch eine äußerst ungünstige Prognose charakterisiert, mit einem medianen Überleben von unter zwei Jahren, wobei in mehr als der Hälfte der Fälle bei Diagnose bereits ein metastasiertes Stadium vorliegt (Markowski et al. 2015; Zaffuto et al. 2017).
Grading des Prostatakarzinoms
Das histologische Grading korreliert am signifikantesten mit dem klinischen Verlauf und ist daher ein essenzieller Parameter zur Therapieplanung und Prognoseabschätzung (Abb. 1; Han et al. 2001; Partin et al. 1997).
Unter den vielen konkurrierenden Grading-Systemen hat sich weltweit das von D. Gleason vorgeschlagene System durchgesetzt (Gleason-Grading) (Gleason 1966). Es basiert auf dem histomorphologischen Bild und beschreibt die durch den histologischen Architekturverlust zunehmende Entdifferenzierung des Tumors in 5 Abstufungen (Muster 1–5; Abb. 2). Aufgrund der häufigen parallelen Präsenz mehrerer Wachstumsmuster, wird die Summe (Score) aus dem primären (vorherrschenden) und dem sekundären (zweithäufigsten) Muster ermittelt. Liegt nur ein Wachstumsmuster vor, wird das entsprechende Muster verdoppelt. Es können so theoretisch Summenwerte zwischen 2 (1 + 1) und 10 (5 + 5) vergeben werden. Basierend auf langjährigen Verlaufsbeobachtungen haben sich 4 historische Gruppen herauskristallisiert (Tab. 2).
Tab. 2
Gleason-Grading
Gleason
Kennzeichen
Gleason 2–4
Tumore zumeist in der Transitionalzone lokalisiert und in der Regel nur im transurethralen Resektionsmaterial diagnostiziert. Die Prognose ist ausgezeichnet (Epstein 1996).
Gleason 5–6
Günstige Prognose, selbst bei Vorliegen eines organüberschreitenden Wachstums und Resektionsrandbefall (Epstein 1996).
Gleason 7
Eine Gleasonmuster-4-Komponente geht mit einer deutlichen Prognoseverschlechterung einher. Die Menge der Gleason-4-Anteile ist von großer prognostische Rolle, es muss zwischen Gleason-Summe 3 + 4 = 7 (7a) und 4 + 3 = 7 (7b) differenziert werden (Abb. 1b; Han et al. 2001).
Gleason 8–10
Zumeist hoch-aggressive Tumoren, die vielfach zum Zeitpunkt der Diagnosestellung schon eine lokal- oder systemische Ausbreitung aufweisen.
Trotz der jahrzehntelangen praktischen Anwendung und der zentralen Bedeutung des Gleason-Gradings für die Therapieplanung und Prognoseabschätzung bestehen Einschränkungen im klinischen Alltag:
Das System wurde in den 1960er-Jahren im Wesentlichen an transurethral gewonnenem Resektionsmaterial entwickelt. Seit dieser Zeit haben sich eine Vielzahl von Fortentwicklungen ergeben, wie z. B. die Einführung der Immunhistochemie, randomisierte Prostatastanzbiopsien sowie die komplette Aufarbeitung der Prostatekomiepräparate.
Insbesondere an Biopsien ist das Grading limitiert durch:
  • eine teils deutliche Interobservervariabilität,
  • das Problem des Undergrading im Vergleich zum korrespondierenden radikalen Prostatektomiepräparat,
  • das Vorhandensein von mehr als zwei Differenzierungsmustern, dem im originären Gleason-Grading keine Rechnung getragen wird,
  • eine fehlende Standardisierung in der Befundformulierung.
Mit dem Ziel Verbesserungen im Bereich der genannten Schwachpunkte zu erzielen, wurde in zwei Konsensuskonferenzen 2005/2014, sowie nach weiteren Aktualisierungen, eine Modifizierung des Gleason-Grading vorgenommen (Epstein et al. 2005a, 2016, 2017; Gordetsky und Epstein 2016) (Abb. 2). Die wesentlichen Änderungen sind wie folgt:
  • Erfolgt die Einsendung der Biopsien unter Angabe der Lokalisation, soll ein Gleason-Summenwert für jede tumorbefallene Biopsie getrennt nach der jeweiligen Lokalisation erstellt werden. Für die weitere Nutzung in statistischen Vorhersagemodellen (Nomogramme, neuronale Netzwerke, Partin-Tabellen) geht der Wert der Biopsie mit dem höchsten Gleason-Summenwert ein. Die Angabe eines gemittelten Gleason-Summenwertes aus allen tumortragenden Biopsien ist optional. Die Existenz von Gleason Score 2 und 3 Karzinomen ist prinzipiell als fraglich anzusehen, da die meisten derartigen Fälle heutzutage dank immunhistochemischer Zusatzuntersuchungen als Adenose/AAH (atypische adenomatöse Hyperplasie) zu werten sind. Gleason Score 4 Karzinome sollten (unabhängig vom Untersuchungsmaterial) nur in sehr seltenen Fällen diagnostiziert werden. Dies gilt insbesondere für die Diagnose an Biopsien, da der Nachweis einer definitionsgemäß scharfen Begrenzung dieser Tumoren hier so gut wie nie geführt werden kann.
  • Tumoreinzelzellen („individual cells“) gehören nicht zu Gleason-3-Mustern.
  • Abortive Drüsen, die nicht durch tangentiale Schnittführung erklärlich sind, sollen nicht mehr als Gleason-Muster 3, sondern als Gleason-Muster 4 gewertet werden. Kribriforme Muster sollen als Gleason-Muster 4 gewertet werden.
  • Bei Nachweis von dominierend niedrig differenzierten Tumoranteilen sollen kleine Anteile gut differenzierten Tumors (<5 %) nicht berücksichtigt werden. Umgekehrt hingegegen sollen geringe Anteile niedrig differenzierten Tumors sowohl bei Biopsien als auch bei radikalen Prostatektomiepräparaten (RP) im Rahmen einer Vereinheitlichung der Befundung für beide Materialarten als Sekundärmuster in das Grading eingehen („most and worst“). Beispiel: Primäres Muster 3 (Anteil 50 %), sekundäres Muster 4 (Anteil 30 %), tertiäres Muster 5 (Anteil 20 %) soll als 3 + 5 = 8 und nicht als 3 + 4 = 7a befundet werden. Bei Biopsien gilt dies auch wenn der Anteil des tertiären high-grade Musters < 5 % beträgt. Bei RP-Präparaten hingegen wird in diesem Fall eine separate Tertiärkomponente angegeben. Beispiel: Primäres Muster 3 (Anteil 70 %), sekundäres Muster 4 (Anteil 27 %), tertiäres Muster 5 (Anteil 3 %) soll als 3 + 4 = 7a mit Tertiärmuster 5 (<5 %) befundet werden.
  • Der prozentuale Anteil an Gleason-Muster-4/5-Anteilen sollte angegeben werden.
Die vorgeschlagenen Modifikationen haben an der Biopsie zu einer deutlichen Abnahme von Gleason-Score-6-Karzinomen und zu einer massiven Zunahme an Gleason-Score-7-Karzinomen geführt („grading shift“). Dies hat zwar zu einer verbesserten Graduierungsübereinstimmung zwischen Biopsie und korrespondierendem Prostatektomiepräparat geführt (Helpap und Egevad 2006), ein relevantes Risiko des Undergradings von Gleason-Score-6-Karzinomen an der Biopsie besteht jedoch auch nach modifiziertem Grading weiterhin (Helpap und Köllermann 2011).
Mit den beschriebenen Modifikationen des Gleasongradings und dem damit einhergehenden weitgehenden Verschwinden der Gleason Score 2 bis 5 Karzinome im klinischen Alltag wurde eine neue Gleasongrad-Gruppierung vorgeschlagen (Tab. 2 und 3).
Tab. 3
Gleason Grading/Grouping (Epstein et al. 2016, 2017)
Gleason
Kennzeichen
Gleason 6
Grade group 1
Nur einzelne diskret gut-formierte Drüsen
Gleason 3 + 4 (7a)
Grade group 2
Vorherrschend gut-differenzierte Drüsen mit geringer Komponente schlecht-differenzierter/fusionierter/kribiformer Drüsen
Gleason 4 + 3 (7b)
Grade group 3
Vorherrschend schlecht-differenzierte/fusionierte/kribiforme Drüsen mit geringer Komponente gut-differenzierter Drüsen
Gleason 8 (4 + 4; 3 + 5; 5 + 3)
Grade group 4
Nur schlecht-differenzierte/fusionierte/kribiforme Drüsen oder
Vorherrschend gut-differenzierte Drüsen mit geringer Komponente fehlender Drüsenarchitektur∗∗ oder
Vorherrschend fehlende Drüsenarchitektur mit geringer Komponente gut-formierter Drüsen∗∗
Gleason 9-10
Grade group 5
Fehlende Drüsenarchitektur (oder Nekrosen) mit oder ohne schlecht-differenzierter/fusionierter/kribiformer Drüsen
In Fällen mit >95 % schlecht-differenzierter/fusionierter/kribiformer Drüsen oder fehlenden Drüsen in einer Stanze/Prostatektomiepräparat, geht die Komponente <5 % gut-differenzierte Drüsen nicht in das Grading mit ein
∗∗Kann eine geringe Komponente schlecht-differenzierter/fusionierter/kribiforme Drüsen beinhalten
Der Nachweis geringer/tertiärer (<5 %) high-grade Karzinomanteile im RP-Präparat führt nicht zu einer Höhergruppierung. Optional kann diese jedoch mit einem Pluszeichen kenntlich gemacht werden (Bsp. 3 + 4 = 7a= Grade group 2+)
Quantitatives Gleason Grading
Eine Alternative zur Einteilung des Gleason in die fünf oben genannten Gruppen, stellt die Quantitative Gleason Graduierung dar (Sauter et al. 2016, Abb. 1b/c). Hierbei erfolgt die Einteilung anhand des quantitativen (prozentualen) Gleason 4 Anteils. Einerseits führt dies zu einer deutlich feineren Einteilung des Gleasonmusters, die das Gleasonmuster und dessen prognostische Relevanz besser wiederspiegelt. Andererseits kann hierdurch die Interobservervariabilität zwischen Pathologen verringert werden, was ein Problem bei der Einteilung in fünf Gruppen darstellt.
Weitere klinisch relevante histomorphologische Parameter in Prostatabiopsaten werden im Folgenden abgehandelt.
Lokalisation und Ausbreitung des Tumors
  • Eine ausgedehnte Karzinominfiltration in Biopsien der Prostatabasis geht häufig mit extraprostatischem Wachstum und ipsilateralem Schnittrandbefall einher (Amin et al. 2005).
  • Die Verteilung des Karzinombefalls in den verschiedenen Biopsien ist essenziell zur Planung einer nervenschonenden Operation.
  • Bei Patienten mit Nachweis karzinomverdächtiger Läsionen ist die Kenntnis der Entnahmeregion in der Prostata hilfreich für die Entnahme gezielter Re-Biopsien zur Verlaufskontrolle.
Tumormenge/Anzahl positiver Stanzbiopsien
Die Ausdehnung des Tumorbefalls in den Biopsien korreliert sowohl mit negativ prognostischen Faktoren, als auch mit einigen Anzeichen einer Tumorprogression (Freedland et al. 2003b; Kattan et al. 2003a; Gancarczyk et al. 2003; Koh et al. 2003; Briganti et al. 2012). Daher sollte entweder die Länge oder der prozentuale Anteil für jede tumorbefallene Stanze angegeben werden.
Perineurale Invasion
Die Datenlage zur prognostischen Bedeutung des perineuralen Tumorwachstums (Abb. 3) ist widersprüchlich, sodass eine abschließende Beurteilung noch aussteht. Angesichts dieser Sachlage sollte eine perineurale Infiltration im Befund erwähnt werden.
Vaskuläre Invasion
Angesichts der Tatsache, dass die Gefäßinvasion (Abb. 3b) in Prostatektomiepräparaten offensichtlich ein unabhängiger prognostischer Faktor ist (Cheng et al. 2005; Fajkovic et al. 2016), liegt es nahe, dies auch für einen vaskulären Befall in den Stanzbiopsien anzunehmen. Allerdings ist diese nur sehr selten feststellbar.
Organüberschreitendes Tumorwachstum
In Routinebiopsien sind gelegentlich periprostatisches Fett bzw. Samenblasengewebe mit Tumorbefall als Zeichen mindestens eines pT3a/b-Stadium erkenntlich (Abb. 3c).
Intraepitheliale prostatische Neoplasie
Die prostatische intraepitheliale Neoplasie (PIN) ist der präkanzeröse Endpunkt einer Proliferation des sekretorischen Prostataepithels. Hierbei unterscheidet man 2 Formen: niedriggradige („low grade“) und hochgradige („high grade“) PIN-Läsionen, um dem zunehmenden Ausmaß maligner Merkmale wie Fragmentation der Basalzellschicht, nukleären Atypien und Anstieg der proliferativen Aktivität Ausdruck zu geben. In den späten 1990-Jahren veröffentlichte Studien berichteten, dass Kontrollbiopsien bei Patienten mit High-grade-PIN-Läsionen in etwa 50 % der Fälle den Nachweis eines Karzinoms ergaben. Nach neueren Untersuchungen scheint jedoch nur der Nachweis von High-grade-PIN-Läsionen mit einem multifokalen Befall in mehreren Stanzen mit einer erhöhten Karzinomnachweisrate in Verlaufsbiopsien verbunden zu sein (Lee et al. 2010). Ob der Einsatz weiterer immunhistochemischer Marker (z. B. AMACR- und/oder TMPRSS2/ERG-Positivität) den karzinomprädikativen Wert verbessern können wird derzeit diskutiert (Hailemariam et al. 2011; Park et al. 2010).
Atypische kleindrüsige Proliferate
Der Nachweis atypischer kleindrüsiger Proliferate („atypical small acinar proliferation“ = ASAP) in Prostatabiopsien stellt ein diagnostisches Problem dar. Trotz moderner histopathologischer und immunhistochemischer Aufarbeitung ist ein solcher Befund zwar karzinomverdächtig, ein definitiver Karzinomnachweis ist jedoch nicht möglich. Verlaufsbiopsien bei derartigen Patienten ergeben in bis zu 60 % einen Karzinomnachweis, weshalb eine Re-Biopsie dringend empfohlen werden soll (Epstein und Potter 2001; Helpap et al. 2001; Leone et al. 2015). Etwa dreiviertel der Patienten mit Karzinomnachweis in der Re-Biopsie weisen jedoch günstige Gleason-Werte auf (Leone et al. 2015). Der Einsatz zusätzlicher immunhistochemischer Marker (z. B.: p63, Zytokeratin 5/14 und AMACR) kann hierbei wohl die Genauigkeit der histopathologischen Aufarbeitung verbessern (Strand et al. 2010).
Prognostische Parameter im histopathologischen Befund von Stanzbiopsien der Prostata
Mit Karzinom assoziierte Läsionen
  • ASAP = atypische, kleindrüsige Proliferate: karzinomverdächtige Drüsen, deren Malignität nicht mit letzter Sicherheit ausgeschlossen werden kann
  • HGPIN = high grade prostatic intraepithelial neoplasia, optional: Angaben zur Ausdehnung (fokal versus multifokal, Anzahl befallener Stanzen; uni oder bilateraler Befall)
Adenokarzinom der Prostata
  • Histologische Klassifikation
  • Gleason-Summe
  • Lokalisation und Ausbreitung des Tumors
  • Tumorausdehnung intraprostatisch
  • Ausmaß des Tumorbefalls
  • Lymphovaskuläre Invasion
  • Perineurale Invasion
  • T-Stadium
  • Organüberschreitendes Wachstum (wahrscheinlich pT3a)
  • Samenblasenbefall (wahrscheinlich pT3b)

Radikale Prostatektomie

Am radikalen Prostatektomiepräparat stellt die Ermittlung der exakten Tumorausdehnung (pT-Stadium) einen wichtigen Prognosefaktor dar. Organüberschreitendes Wachstum ist hierbei definiert als Tumorausdehnung in das periprostatische Fettgewebe und/oder der mikroskopische Befall des Blasenhalses (pT3a) bzw. als Infiltration der Samenblase(n) (pT3b).
Der Nachweis einer Fettgewebsinfiltration konnte in mehreren Untersuchungen mit einer Prognoseverschlechterung assoziiert werden (Epstein et al. 1993; Wheeler et al. 1998). Die korrekte Ermittlung der Ausdehnung der Fettgewebsinfiltration ist erschwert durch das Fehlen einer durchgängigen, histologisch klar definierten Prostatakapsel. Während einige Regionen eine fibröse oder fibromuskuläre kapselartige Abgrenzung aufweisen, fehlt diese an anderen Stellen. Hier können benigne Prostatadrüsen bis unmittelbar an den Organrand heranreichen. Aufgrund dieser anatomischen Gegebenheit bestehen untersucherabhängige Unterschiede in der Beurteilung eines extraprostatischen Tumorwachstums (Epstein et al. 1993).
Am verlässlichsten kann die Diagnose eines extraprostatischen Tumorwachstums in der dorsolateralen und dorsomedialen Region gestellt werden, aufgrund des hier nachweisbaren periprostatischen Fettgewebes. Erschwert wird die Diagnose in Fällen, in denen das extraprostatische Wachstum eine desmoplastische Bindegewebsreaktion induziert und so eine Fettgewebsinfiltration vortäuschen kann. Neben den genannten Schwierigkeiten in der Diagnose des extraprostatischen Wachstums bestehen auch Uneinigkeiten hinsichtlich der Angabe der Ausdehnung (Epstein et al. 1993; Wheeler et al. 1998). Als einfache, zwar subjektive, aber im klinischen Alltag praktikable Methode kann eine Unterteilung in fokal vs. nicht-fokal vorgenommen werden, wobei fokal dem Nachweis einiger weniger extraprostatischer Tumordrüsen entspricht.
Die Infiltration der Samenblasen (pT3b), definiert als Tumorinfiltration der muskulären Samenblasenwand, gilt als signifikanter negativer Prognosemarker (Epstein et al. 2000; Pierorazio et al. 2011). Berichtete 5-Jahres-Progressionsfreiheitsraten von 5–60 % weisen auf das Vorhandensein prognoserelevanter Subgruppen hin. So konnte gezeigt werden, dass der Befall des extraprostatischen Samenblasenanteils mit einer deutlichen Prognoseverschlechterung einhergeht. Wohingegen der Befall des intraprostatischen Samenblasenanteils nicht mit einer Prognoseverschlechterung einher zu gehen scheint. Daher wird von einigen Autoren diskutiert, ein Stadium pT3b nur im Falle eines Befalls des extraprostatischen Samenblasenanteils anzugeben (Epstein et al. 2005b). Eine weitere Studie konnte zeigen, dass der bilaterale Samenblasenbefall, im Vergleich zum Unilateralen, mit einem erhöhten Risiko für ein biochemisches Rezidiv assoziiert ist (Lee et al. 2016).
Im Folgenden werden weitere histomorphologische Parameter am radikalen Prostatektomiepräparat besprochen.
Resektionsrandstatus
Die Farbmarkierung des chirurgischen Resektionsrandes stellt eine wesentliche Hilfestellung für die korrekte histologische Randbeurteilung dar. Ein positiver (tumorbefallener) Resektionsrand (R1-Status) kann so als direkter Kontakt der Tumorzellen mit dem farbmarkierten Präparaterand definiert werden (Abb. 4). Die prognostische Relevanz eines positiven Resektionsrandes wurde in zahlreichen Untersuchungen gezeigt (Epstein et al. 1993; Wright et al. 2010).
Im Gegensatz zu anderen Tumorentitäten gilt ein Tumorwachstum bis knapp an den farbmarkierten Resektionsrand nicht als tumorbefallener Resektionsrand, auch wenn die Distanz weniger als 0,1 mm beträgt (Epstein 1990; Epstein und Sauvageot 1997).
Potenzielle Fehlerquellen, die zu einem falsch-positiven Resektionsrand führen können:
  • postoperative Manipulationen (z. B. Clipentfernung oder Entfernung von chirurgischem Nahtmaterial) können zu artifiziellen Einrissen am Präparaterand führen in die sekundär Farbstoff läuft, sodass es hier fälschlicherweise zur Diagnose eines positiven Resektionsrandes kommt.
  • verwendete Apexpräparationtechnik im Rahmen der histologischen Präparataufarbeitung.
  • sehr dünne Schnitte der Apexabsetzungsregion in koronarer Schnittführung („shave margin“), werden bei Tumornachweis in diesem Schnitt als positiver Rand definiert. Tatsächlich kann der Tumor aber noch wenige Millimeter vom Resektionsrand entfernt sein. Die Aufarbeitung der Apexregion in sagittaler Schnittführung eliminiert diese Fehlerquelle.
Trotz der allgemein anerkannten prognostischen Relevanz des Resektionsrandstatus existieren histologische Kofaktoren mit Einfluss auf die prognostische Wertigkeit:
  • Malignitätsgrad: Einige Studien zeigten, dass das Gleason-Muster am positiven Resektionsrand eine wichtige prognostische Bedeutung hat und deshalb im pathologischen Befund erwähnt werden sollte (Viers et al. 2014; Kates et al. 2016).
  • pT-Stadium: Einige Untersuchungen konnten zeigen, dass ein positiver Resektionsrand, bei pT2-Tumoren ohne prognostische Relevanz ist (Ohori et al. 1995) oder zumindest mit einem deutlich geringeren Progressionsrisiko behaftet ist, verglichen zu einem positiven Resektionsrand bei pT3-Tumoren (Babaian et al. 2001; Freedland et al. 2003a; Alkhateeb et al. 2010; Wright et al. 2010).
  • Lokalisation des Randbefalls: Ein positiver Randbefund in der Apexregion scheint, verglichen mit der Lokalisation am Blasenhals oder posterolateral mit einer schlechteren Prognose einher zu gehen (Ploussard et al. 2014).
  • Ausdehnung des Randbefalls: Verschiedene Untersuchungen konnten eine Bedeutung der Ausdehnung des Randbefalls (z. B. Anzahl der Gewebeblöcke mit Randbefall, Befall in Millimetern, fokal versus ausgedehnt) hinsichtlich der Prognose zeigen (Epstein et al. 1993; Watson et al. 1996; Kates et al. 2016).
Tumorlokalisation
Karzinome der Transitionalzone gelten als prognostisch günstiger. Mehrere Studien konnten ein erniedrigtes Rezidivrisiko im Vergleich zu Tumoren der peripheren Zone feststellen (Iremashvili et al. 2012; Lee et al. 2015).
Tumorvolumen
Es besteht eine positive Korrelation des Tumorvolumens sowohl mit dem Gleason-Grading, dem pT-Stadium, als auch dem Progressionsrisiko (McNeal 1992). Unklarheiten bestehen jedoch in der täglichen Routine hinsichtlich der Angabe des Tumorvolumens (prozentualer Tumoranteil am Gesamtorgan, maximaler Durchmesser des Indextumors oder Bestimmung des dreidimensionalen Tumorvolumens in cm3) (McNeal 1992; Stamey et al. 1999; Chen et al. 2003; Noguchi et al. 2000). Unklar ist weiterhin, ob das Tumorvolumen einen unabhängigen prognostischen Parameter darstellt (Wise et al. 2002; Carvalhal et al. 2000; Ramos et al. 2004; Schiffmann et al. 2015). Angesichts dieser noch offenen Fragen erscheint es sinnvoll, zumindest semiquantitative Aussagen zum Tumorvolumen zu treffen (Epstein et al. 2005b). In unserer Klinik erfolgt zur weiteren Abklärung der Bedeutung des Tumorvolumens für jeden Patienten die Erstellung einer Tumorkartierung am Prostatektomiepräparat. Dies erlaubt die einfache individuelle Bestimmung des Tumordurchmessers am Indextumor sowie die Bestimmung des prozentualen Tumoranteils am Gesamtorgan (Abb. 5).
Gleason-Grad 4/5
Stamey et al. führten das Tumorvolumen und den prozentualen Anteil an niedrig differenzierten Gleason-Grad-Anteilen (Gleason-Grade 4/5), als Näherungswert für die Tumorausdehnung, ein (Stamey et al. 1999). Sie zeigten, dass das Tumorvolumen und der Anteil an niedrig differenzierten Tumoranteilen (Gleason-Grade 4/5) unabhängig mit dem biochemischen Rezidiv assoziiert sind. Eine Arbeit bestätigte die Ergebnisse von Stamey et al. (Chun et al. 2007b). Hier waren das Gesamt-Tumorvolumen sowie der prozentuale Anteil an Gleason-4/5-Anteilen unabhängige Prädiktoren für ein biochemisches Rezidiv. Eine weitere Studie zeigte ebenfalls, dass der prozentuale Anteil an Gleason-4/5-Anteilen ein Prädiktor für ein biochemisches Rezidiv darstellt (Hansen et al. 2014)
Gefäßbefall
Mehrere Studien konnten die Bedeutung des tumorösen Gefäßbefalls als unabhängiger Prognosefaktor im Prostatektomiepräparat zeigen (Cheng et al. 2005; Fajkovic et al. 2016). Dies gilt vornehmlich für große (≥4 mm3) und lokal fortgeschrittene Tumoren. Die Wertung der Ergebnisse ist auch hier aufgrund der nicht standardisierten Untersuchungsmethoden (z. B. unterschiedliche Zahl an untersuchten Schnittpräparaten, unterschiedliche Antikörper, Untersuchung unterschiedlicher Risikogruppen) erschwert. Die Häufigkeit liegt bei 10–20 % (Cheng et al. 2005; Fajkovic et al. 2016).
Perineurales Tumorwachstum
Die sorgfältige histologische Untersuchung des Prostatektomiepräparates ergibt in einigen Fällen den Nachweis perineuralen Tumorwachstums. Die Datenlage ist derzeit jedoch noch zu heterogen und die Studien zu klein um eine Aussage zur prognostischen Relevanz zu machen.
Lymphknotenbefall
Die generelle negative prognostische Relevanz tumorbefallener pelviner Lymphknoten (Schlomm et al. 2009a), sowie der Befall intraprostatischer Lymphgefäße gilt als allgemein akzeptiert (Wilczak et al. 2018). Ob mittels zusätzlicher Parameter eine Stratifizierung des Lymphknotenbefalls in relevante Subgruppen möglich ist, ist jedoch unklar. Widersprüchliche Daten liegen hinsichtlich der Anzahl befallener Lymphknoten, der Metastasengröße und dem Vorhandensein eines die Lymphknotenkapsel überschreitenden Metastasenwachstums vor (Cheng et al. 1998; Griebling et al. 1997; Schumacher et al. 2008; Passoni et al. 2014; Preisser et al. 2018). Aufgrund der unklaren Datenlage wird im Allgemeinen eine Angabe der Anzahl tumorbefallener Lymphknoten gemacht.
Routinemäßig am Prostatektomiepräparat erhebbare Parameter von prognostischer Relevanz
  • Histologischer Tumortyp
  • Gleason-Grad
  • Extraprostatisches Tumorwachstum mit Aussagen zur Ausdehnung
  • Samenblasenbefall
  • Randstatus mit ergänzendem Kommentar zu Ausdehnung, Gleason-Muster, Lokalisation und Begleitkonstellation (in Areal mit extraprostatischem Wachstum oder iatrogen)
  • Tumorlokalisation
  • Tumorgröße
  • Gefäßbefall
  • Lymphknotenbefall
  • Tumorausdehnung (pTNM)
Zusammenfassende Bewertung
Die gründliche histopathologische Aufarbeitung von Biopsie und Prostatektomie kann hilfreiche Parameter liefern, die zu einer genaueren Tumorcharakterisierung und somit genaueren Risikobeurteilung beitragen. Die Integration dieser Faktoren in bestehende Nomogramme liefert eine verbesserte Risikoabschätzung für den individuellen Patienten (Graefen et al. 2002; Kattan et al. 1999).

Vorhersagemodelle: klinische Entscheidungshilfen

Ein exaktes präoperatives Staging ermöglicht die Planung einer adäquaten stadiengerechten Therapie. Zudem sind Modifikationen der gewählten Therapiemaßnahme wie z. B. die ein- bzw. beidseitige Nerverhaltung bei radikaler Prostatektomie sicherer plan- und durchführbar (Graefen et al. 2001).
Einen wesentlichen Beitrag zur genaueren Risikostratifizierung hat die Einführung von prädiktiven Modellen (z. B. Nomogramme, Lookup-Tafeln oder neuronale Netzwerken) geleistet. Diese basieren auf einer Kombination von leicht zugänglichen und standardisierten klinischen und/oder pathologischen Parametern (z. B. präoperativer PSA-Wert, Gleason-Grad, prozentualer Stanzbefall, klinisches Stadium, pathologisches Stadium). Unterschiedliche Modelle haben sich fest in der klinischen Routine bewährt. Sie sind in der Lage, unterschiedliche Endpunkte vom Biopsieergebnis bis hin zum karzinombedingten Tod vorherzusagen.
Jedoch haben auch diese Methoden durch mehrere Fehlerquellen ihre Limitation. So kommt es z. B. häufig zu einem Unter- oder Übergrading der Tumoren in den Prostatabiopsien. Weiterhin sinkt der prädiktive Wert dieser Modelle gerade in Screeningpopulationen durch die sinkende Korrelation des PSA zum Tumorvolumen. Hier erwartet man einen deutlichen Fortschritt durch die Etablierung molekularer Marker.
Im Speziellen haben sich Nomogramme bewährt, welche auf multivariaten Regressionsmodellen basieren. Specht et al. konnten zeigen, dass Nomogramme genauere Vorhersagen treffen können als Experten (Specht et al. 2005). Dieses Ergebnis wird noch deutlicher, wenn klinische Vorhersagen durch weniger erfahrene Kliniker getroffen werden.
Die klinische Arbeit nachhaltig beeinflusst haben die sog. Partin-Tafeln, zur präoperativen Abschätzung des pathologischen Stadiums. Als Basis für die Vorhersage dienen dabei der präoperative PSA-Wert, das klinische Stadium und der bioptische Gleason-Grad (Partin et al. 1997). Die Validierungsanalyse zeigte eine allgemeine Genauigkeit von 72,4 %, 67,3 % für die Vorhersage eines organbegrenzten Stadiums, 59,6 % für ein extraprostatisches Wachstum, 79,6 % für eine Samenblaseninfiltration und 82,9 % für eine Lymphknoteninfiltration.
Zwei europäische Validierungsstudien zeigten eine gute Anwendbarkeit und Genauigkeit der Partin-Tafeln (Graefen et al. 2003; Augustin et al. 2004). Hieraus kann abgeleitet werden, dass die Anwendung der Partin-Tafeln bei europäischen Patienten ohne Einbuße in der prädiktiven Genauigkeit einhergeht. Trotz der weiten Verbreitung und guten prädiktiven Genauigkeit der Partin-Tafeln oder anderer Vorhersagemodelle, werden verbesserte Vorhersageparameter benötigt, um noch genauere Vorhersagen treffen zu können.
Des Weiteren können Vorhersagemodelle, trotz ihrer Vorteile wie z. B. die einfache Handhabung, die klinische Einschätzung nicht ersetzen. Daher bleibt es die Aufgabe des Klinikers die Wertigkeit der Vorhersagen in den komplexen Zusammenhang unter Berücksichtigung von Komorbidität, Alter und Lebenserwartung, zu stellen.

Molekulare Biomarker beim Prostatakarzinom

Einleitung

Durch die oben vorgestellten klinischen Nomogramme konnten große Fortschritte im klinischen Management des PCA erzielt werden. Die prädiktive Signifikanz dieser Modelle ist jedoch durch die zugrunde liegenden klinischen Parameter limitiert. Die niedrige Spezifität des PSA, Subjektivität der DRU sowie die Gleason-Klassifizierung von Prostatabiopsien stellen gerade in präoperativen Nomogrammen unsichere Variablen dar. Weiterhin geben auch die besten klinischen Nomogramme keine Informationen über den natürlichen Krankheitsverlauf des PCA, um z. B. klinisch indolente Tumoren zu identifizieren.
Das Ziel von molekularen Markern ist es, das biologische Verhalten eines Tumors auf den Ebenen vorherzusagen auf denen die biologischen Prozesse einer Zelle gesteuert werden (Genom, Epigenom, Transkriptom, Proteom). Die zugrunde liegende Hypothese ist, dass biologische Prozesse, die zu einem relevanten Tumorprogress (Metastasierung, Tod) führen, auf molekularer Ebene detektierbar sind. Nach heutigem Wissensstand setzt z. B. der klinisch signifikanteste Schritt einer Tumorerkrankung, die Metastasierung, eine komplexe Abfolge von zellulären Prozessen wie Invasion, Überleben in der Blut-/Lymphbahn, Extravasation, Adhäsion, Proliferation und Vaskularisierung voraus. Es bestehen Hinweise, dass die Fähigkeit zur Metastasierung bereits im Primärtumor ausgebildet wird und hier auch detektiert werden kann (Hanahan und Weinberg 2000; Chambers et al. 2002; Ramaswamy et al. 2003). Es gilt nun, diese molekularen Prozesse zu identifizieren und für die klinische Routine zu nutzen.

Identifikation von Biomarkern

Gute prognostische Marker sollten reproduzierbar und mit allgemein zugänglichen Nachweismethoden gemessen werden können und eine stabile Assoziation zur biologischen Charakteristik des Tumors aufweisen. Zur Ermittlung ihrer klinischen Signifikanz müssen potenzielle Marker an einem Patientenkollektiv mit adäquatem Follow-up und suffizienter Zahl von klinischen Ereignissen (Rezidiv, Metastasen, Tod) auf die Vorhersage der relevanten Endpunkte (Therapieresponse, Rezidiv und Überleben) getestet werden. Die meisten molekularen Tumorstudien wurden auf DNA- (molekulare Zytogenetik) und Proteinebene (Immunhistochemie) durchgeführt, da diese Methoden gut an langzeitasseviertem Gewebe durchführbar sind.
Große Projekte der Genomforschung, allen voran das humane Genomprojekt, machten die Entwicklung neuer Technologien zur Hochdurchsatzanalyse biologischer Proben erforderlich. In erster Linie handelte es sich hierbei um Methoden zum Screening nach neuen chromosomalen und Genexpressionsmarkern, wie z. B. DNA-Microarrays. Nach einer der ersten Studien mit Prostatagewebe (Dhanasekaran et al. 2001) sind diverse Publikationen erschienen, die DNA-Microarrays für die Analyse klinischer Prostataproben nutzten (Lapointe et al. 2004; Yu et al. 2004; Tomlins et al. 2007; Schlomm et al. 2009b).
Trotz der Heterogenität der PCA zeichnen sich Konsensus-Signaturen von exprimierten Genen ab, die gegenwärtig näher funktionell charakterisiert und auf ihren Zusammenhang mit der Bildung und Progression des PCA überprüft werden.
2005 gelang die Identifizierung der TMPRSS2/ERG-Genfusion (Tomlins et al. 2005). Durch die Fusion gerät die Expression des onkogenen Transkriptionsfaktors ERG unter die Kontrolle des androgenregulierten TMPRSS2-Gens. Das Fusionsgen tragen 40–60 % aller PCA-Patienten (Tomlins et al. 2005).
TMPRSS2/ERG gilt als eine der spektakulärsten Entdeckungen der klinischen Forschung der letzten Jahre. Die Entdeckung, basierend auf genomweiten Microarray-Daten, zeigt die zentrale Bedeutung der Genomforschung in der biomedizinischen Forschung. In ähnlicher Weise wurden mit DNA-Arrays auch Veränderungen in der Kopienzahl (Amplifikationen/Deletionen) von ganzen Chromosomen oder chromosomalen Regionen bei PCA-Patienten nachgewiesen (Kamradt et al. 2007).
Am Beispiel der TMPRSS2/ERG-Genfusion wird jedoch deutlich, dass die Entdeckung neuer molekularer Veränderungen allein keinen Fortschritt im klinischen Management von Tumorerkrankungen hervorbringt. Erst die klinische Validierung kann zeigen, ob ein Fortschritt im klinischen Alltag zu erwarten ist. So zeichnet sich für die TMPRSS2/ERG-Genfusion vornehmlich eine klinische Wertigkeit für die nichtinvasive PCA-Diagnostik sowie für die histopathologische Diagnostik ab (Tomlins et al. 2009). Die Entwicklung eines hochspezifischen Antikörpers zum Nachweis der TMPRSS2/ERG-Genfusion erlaubt mittlerweile die Erprobung in der histopathologischen Routinediagnostik (Park et al. 2010). Mittlerweile konnte gezeigt werden, dass die TMPRSS2/ERG-Genfusion jedoch keine prognostische Relevanz hat (Minner et al. 2011).
Ein weiteres Beispiel stellt die Entdeckung des prostate cancer gene 3 (PCA3) dar (Bussemakers et al. 1999). Hierbei handelt es sich um ein prostataspezifisches Gen, dessen mRNA in PCA-Zellen überexprimiert wird und dessen Nachweis für die nichtinvasive PCA-Diagnostik genutzt werden kann. Zwischenzeitlich wurde ein kommerzieller spezifischer PCA3 mRNA-Urintest entwickelt, der im Gegensatz zum Serum-PSA nicht durch Kofaktoren wie Entzündungen oder auch medikamentöse Therapien (5α-Reduktasehemmer) beeinflusst wird (Groskopf et al. 2006). Dies macht den Marker interessant für die Primärdiagnostik (Chun et al. 2009; Chevli et al. 2014), das Monitoring von Männern mit nachgewiesenen High-grade-PIN (Re-Biopsie nur bei ansteigendem PCA-3-Score) (Haese et al. 2008) oder die Watchful-Waiting-Situation (Tosoian et al. 2010).
Der kombinierte Einsatz mit anderen Biomarkern scheint die diagnostische Wertigkeit weiter zu erhöhen (Robert et al. 2013). Ferner deuten erste experimentelle Untersuchungen auf eine mögliche Rolle von PCA3 im Rahmen gentherapeutischer Ansätze hin (Fan et al. 2010). Derzeit wird der PCA-3-Test in den aktuellen Leitlinien als zusätzlicher Test empfohlen um unnötige Biopsien zu vermeiden oder nach initial negativer Biopsie zur Vermeidung unnötiger Re-Biopsien (Mottet et al. 2017).
Durch die Array-Technologie ist es möglich auch kleinere Amplifikationen von chromosomalen Regionen zu identifizieren. Derartige Befunde lassen sich wiederum mit Hilfe unabhängiger Microarray-Datensätze validieren (Buness et al. 2007). Schließlich setzt sich – bedingt durch Daten aus der Genomforschung – die Erkenntnis durch, dass Spleißvarianten (Thorsen et al. 2008) und miRNAs bei der Tumorentstehung und -progression eine wichtige Rolle spielen (Casanova-Salas et al. 2014).
Zwischenzeitlich konnten dank neuester Technologien bereits erstmals vollständige PCA-Gene sequenziert werden (Berger et al. 2011). Molekulare Analysen, z. B. Kopienzahlvariation, Promotermethylierung sowie Gen-, Splicing- und miRNA-Expressionsprofilierung sind heutzutage aus der Genomforschung nicht mehr wegzudenken. Diese führen vor allem zu einer verbesserten standardisierten Probenanalytik. Jedoch sind diese Verfahren auf speziell asserviertes Probenmaterial angewiesen und Kohorten mit prospektiv asservierten Proben sind in ihrer Anzahl limitiert und verfügen meist über ein kurzes Follow-up.

Klinische Validierung von Biomarkern

Für eine aussagekräftige klinische Validierung ist es notwendig, molekulare Veränderungen an robusten Patientenkollektiven mit Korrelation auf klinisch relevante Endpunkte zu testen. Die klinischen Endpunkte müssen klar definiert sein und den zu erwartenden Verlauf der PCA-Erkrankung mit und ohne Therapie widerspiegeln. Im vergangenen Jahrzehnt wurden, wie Oben beschrieben, bereits zahlreiche statistische Vorhersagemodelle (Nomogramme, neuronale Netzwerke, Partin-Tafeln) zur Vorhersage nahezu aller relevanten klinischen Endpunkte vom Biopsieergebnis bis hin zum karzinombedingten Tod entwickelt (zusammengefasst in Chun et al. 2007a). Diese Modelle zeigen je nach untersuchtem Endpunkt eine Vorhersagegenauigkeit („predictive accuracy“) von 73–84 % (Chun et al. 2007a). Mehrere Studien konnten zeigen, dass durch Kombination von klinischen Parametern und molekularen Markern in Nomogrammen eine bessere Vorhersagekraft erzielt werden kann (Kattan et al. 2003b; Shariat et al. 2008). Vor allem Nomogramme, die neben klassischen klinisch-pathologische Parameter (PSA, DRU-Befund), PCA3 als Parameter beinhalten zeigen eine gute Vorhersagegenauigkeit (Hansen et al. 2013; Greene et al. 2016).
Durch die Nutzung neuer Biomarker kann hier noch ein deutlicher Fortschritt in der Therapieplanung in den nächsten Jahren erwartet werden. Voraussetzung hierfür ist jedoch die Fähigkeit der entsprechenden Marker die Vorhersagegenauigkeit bereits etablierter Vorhersagemodelle tatsächlich zu verbessern. Für die entsprechenden Untersuchungen ist es erforderlich, molekulare Veränderungen an tausenden Patientenproben zu untersuchen, wozu es standardisierter Analysemethoden und umfangreicher Biobanken bedarf. Hier hat sich die Tissue-microarray-Technik (TMA) als wertvolles Werkzeug durchgesetzt (Fleischmann et al. 2008; Köllermann et al. 2008; Schlomm et al. 2007b, 2008). Diese Technik erlaubt simultane Analysen von mehreren tausend paraffinfixierten Tumorproben mittels Immunhistochemie oder FISH-Analysen in einem einzelnen Experiment. Hierdurch kann auf sehr große Tumorkollektive mit langem Follow-up zurückgegriffen werden. Weiterhin wird durch die standardisierten und simultanen Analysen eine sehr gute Vergleichbarkeit garantiert.

Klinisch relevante molekulare Biomarker beim Prostatakarzinom

Über 10.000 publizierte Studien haben bisher zahlreiche vielversprechende molekulare Marker für das PCA hervorgebracht von denen sich jedoch bisher keiner in der klinischen Routine durchsetzen konnte. Erklärungen hierfür sind vor allem die zu geringen Stichprobengrößen und das fehlende Follow-up der meisten molekularen Studien (Schlomm et al. 2007a). Eine Übersicht über derzeit klinisch verfügbare Biomarker ist z. B. bei Cucchiara et al. sowie Kretschmer und Tilki zu finden (Cucchiara et al. 2018; Kretschmer und Tilki 2017). Bevor diese Tests allerdings in der klinischen Routine eingesetzt werden können sind weitere prospektive Validierungsstudien notwendig.
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