Operative Therapie
Die Art der operativen Intervention hängt von mehreren Faktoren ab: Tumorlokalisation, Tumorgröße, Tumorinvasion, Beteiligung von Nachbarorganen und dem Allgemeinzustand des Patienten. Durch die frühere Detektion von teilweise asymptomatischen Patienten, die bei Ultraschalluntersuchungen durch eine schmerzlose Raumforderung auffallen, und den Einsatz der Computertomografie ist der Anteil der resektablen
retroperitonealen Tumoren signifikant gestiegen. So zeigt eine Serie, dass der Anteil resektabler Tumoren von 49 % in den Jahren zwischen 1960 und 1982 auf aktuell 95 % angestiegen ist (Hassan et al.
2004; Gronchi et al.
2016). Ein wichtiger Prognosefaktor für das operative Ergebnis ist, dass die Operation durch ein multidisziplinäres Team in einem Sarkomzentrum durchgeführt wird, da sich dadurch nicht nur eine höhere Resektionsrate und niedrigere Lokalrezidivrate erzielen lassen, sondern sich das Gesamtüberleben um ca. 20 % verbessert (Gronchi et al.
2016; Bonvalot et al.
2009)
Wichtig ist die sorgfältige Vorbereitung des Patienten inklusive der Komplettierung der Ausbreitungsdiagnostik und der ausreichenden Darmvorbereitung, z. B. mit Golytely-Spüllösung. Aufgrund der Tatsache, dass das Hauptrisiko des Eingriffs in einer Massenblutung besteht (bis zu 35 % der Fälle), ist eine adäquate präoperative Hydratation obligat (Kujath et al.
1983).
Als operativer Zugang bietet sich die mediane Laparotomie an, da dadurch die bestmögliche Exposition des Tumors und der angrenzenden Strukturen gegeben ist. Je nach Lokalbefund kann der Schnitt bis zur Symphyse erweitert oder T-förmig sowie Y-förmig modifiziert werden (Walther
1987). Da in der Regel ein ausgedehntes Tumorwachstum vorliegt, ist bei der unbedingt anzustrebenden En-bloc-Resektion in bis zu 75 % der Fälle die Resektion von Nachbarorganen erforderlich (Tab.
6) (Hassan et al.
2004; Lewis et al.
1998). Aufgrund der Komplexität des Eingriffs sollte, falls erforderlich, in der Planung der Operation ein interdisziplinäres Team zusammengestellt werden. Bei ausgedehntem Organbefall und peritonealer Metastasierung sowie bei Befall der Mesenterialwurzel ist der Tumor als irresektabel zu bewerten (Lewis et al.
1998). Die Multiorganresektion stellt hierbei ein sicheres Verfahren dar, wobei eine längere Operationsdauer mit einer erhöhten Morbidität assoziiert ist (Tseng et al.
2011a,
b).
Tab. 6
Häufigkeit der Resektion von Nachbarorganen in einer Serie von 97 Patienten mit retroperitonealem Sarkom. (Nach Hassan et al.
2004)
Niere | 35 (36) |
Kolon | 21 (22) |
Milz | 10 (10) |
Pankreas | 9 (9) |
Dünndarm | 6 (6) |
Magen | 6 (6) |
V. cava inferior | 3 (3) |
In der Patientenführung ist Wert darauf zu legen, dass bei resektablen Befunden die Operation zeitnah erfolgt, um eine weitere Tumorausdehnung zu verhindern.
Postoperative Komplikationen sind häufig und umfassen
Wundheilungsstörungen (10 %), respiratorische Probleme (10 %), postoperative Darmatonie über mehr als 7 Tage (8 %) und Nervenschädigungen von Nervenleitungsbahnen der unteren Extremität (Kujath et al.
1983; Sergio et al.
1989). Die perioperative Mortalität wird mit Werten zwischen 2 und 13 % angegeben (Lewis et al.
1998; Bengmark et al.
1980; Sergio et al.
1989; Pinson et al.
1989). Die Notwendigkeit einer Lymphadenektomie ist aufgrund der geringen Wahrscheinlichkeit (unter 3 %) einer Lymphknotenmetastasierung nicht gegeben.
Mehrere Studien zeigen eindrücklich, dass die komplette Resektion das wichtigste Therapieziel darstellt, welches bei einem retroperitonealen Sarkom als Ersttumor mit einer kompletten Resektionsrate zwischen 43 und 86 % angegeben wird (Lewis et al.
1998; Karakousis et al.
1995,
1996; Catton et al.
1994; Sindelar et al.
1993; Singer et al. 2003; Kilkenny et al.
1996; Aletkiar et al.
2000; Wong und Brennan
2004).
Die retroperitonealen
Sarkome entwickeln häufig Lokalrezidive, die in der Literatur mit Raten von 37–82 % beschrieben werden, was möglicherweise auf ein unterschiedlich langes Nachsorgeintervall zurückzuführen ist (Pisters und O’Sullivan
2002). Einen Überblick über die operativen Ergebnisse in Sarkomzentren gibt Tab.
7.
Tab. 7
Operative Ergebnisse
Patientenzahl | 1007 | 675 |
Mediane Beobachtungszeit | 4,8 Jahre | 3,3 Jahre |
Mediane Tumorgröße [cm] | 20 | 17 |
R0-Resektionsrate | 95 % | 85 % |
Präoperative Bestrahlung | 143 (14 %) | 28 (4 %) |
Postoperative Bestrahlung | 31 (3 %) | 26 (4 %) |
Überleben | 5-Jahres Gesamtüberleben 67 % | 5-Jahres Krankheitsspezifisches Überleben 69 % |
5-Jahres Lokalrezidivrate | 26 % | 39 % |
5-Jahres Fern-metastasierungsrate | 21 % | 24 % |
Betrachtet man das Risiko zur Entwicklung eines Lokalrezidivs, so gibt es eine lineare Abhängigkeit mit einem wachsenden Risiko über die Zeit, welche insbesondere auch vom Differenzierungsgrad abhängt. Obwohl das Erreichen einer R0-Resektion bei der Erstoperation Voraussetzung der Kuration ist, kommt es auch bei einem hohen Anteil von primär R0-resezierten Patienten zu einem Lokalrezidiv (Cho et al.
2011). Bei Auftreten eines Lokalrezidivs ist die Zweitoperation bei resektablen Befunden auch hier die Therapie der Wahl. Der Zweiteingriff ist allerdings dadurch erschwert, dass sich Narbengewebe und Tumorgewebe teilweise nur unvollständig differenzieren lassen. Unter anderem daraus ergibt sich, dass die Möglichkeit der Chance der kompletten Resektion geringer ist als die bei einem Erstbefund. So wurde in einer Analyse von 500 Patienten, die über einen Zeitraum von 15 Jahren untersucht wurden, gezeigt, dass die Möglichkeit der kompletten Resektion von 80 % beim Primärbefund auf 14 % beim dritten Rezidiv abfällt (Lewis et al.
1998). In einer aktuellen Studie von 1007 Patienten konnte durch die verbesserte Operationstechnik im interdisziplinären Team eine Resektionsrate von 95 % bei Erstbefund erreicht werden und die 30-Tages-Mortalität von 4 % in älteren Serien auf 2 % gesenkt werden (Gronchi et al.
2016; Lewis et al.
1998).
Radiotherapie
Die
Strahlentherapie von
retroperitonealen Tumoren ist dadurch erschwert, dass es sich in der Regel um große Bestrahlungsfelder handelt und das Bestrahlungsfeld radiosensitiven Feldern dicht benachbart anliegt. Hierbei wird zwischen der präoperativen, der intraoperativen und der postoperativen Radiatio unterschieden.
Die präoperative Radiotherapie bietet folgende Vorteile:
-
Das Tumorvolumen und die Tumorposition sind einer Bestrahlungsplanung besser zugänglich.
-
Die nahe gelegenen Viszeralorgane, insbesondere der Dünn- und Dickdarm, werden durch den Tumor aus dem Bestrahlungsfeld verdrängt, dadurch wird die Strahlendosis dieser Organe vermindert. Insgesamt kann auf diese Weise bei einer geringeren Gesamtstrahlendosis lokal ein höherer Effekt erzielt und möglicherweise die intraoperative Aussaat von Tumorzellen minimiert werden.
In einer Untersuchung der präoperativen Radiatio von
retroperitonealen Tumoren wurde die Behandlung durch die Patienten insgesamt recht gut vertragen (Jones et al.
1996,
2002). Bei einer mittleren Strahlendosis von 45 Gy kam es zu keiner akuten Toxizität durch die Therapie, und kein Patient brach die Behandlung aufgrund von strahlenbedingten Nebenwirkungen ab. Die üblicherweise bei Patienten mit
Sarkomen der Extremitäten, die präoperativ einer Bestrahlung zugeführt werden, beobachteten
Wundheilungsstörungen traten in der oben genannten Serie nicht auf.
In einer Serie von 2348 Patienten mit retroperitonealen
Sarkomen wurde dargestellt, dass außerhalb von klinischen Studien nur 25,9 % der Patienten bestrahlt wurden und 85,5 % der Bestrahlungen erfolgte postoperativ (Porter et al.
2006). Eine aktuellere Studie aus dem Jahr 2016 zeigte einen Wandel insofern als dass von 1007 Patienten mit retroperitonealen Sarkomen zwar weiterhin nur 32 % bestrahlt wurden, aber 72 % der Bestrahlungen präoperativ appliziert wurden (Gronchi et al.
2016).
Betrachtet man die Kombination von präoperativer und intraoperativer Radiatio, so wurden in einer Serie von 37 Patienten bei 4 Patienten schwerwiegende strahlentherapieinduzierte Nebenwirkungen detektiert (Gieschen et al.
2001). Diese umfassten Langzeitfolgen wie Neuropathie, Hydronephrose, Fistelbildung, Gefäßschäden und Darmschäden. Eine Schlussfolgerung dieser sowie einer weiteren Serie mit ähnlichen Ergebnissen, in der ebenfalls die präoperative Therapie mit einer intraoperativen Radiatio kombiniert wurde, war jedoch, dass die strahlenbedingten Nebenwirkungen auf die intraoperative Therapie zurückzuführen sind (Petersen et al.
2002).
Die intraoperative Bestrahlung hat den Vorteil, dass lokal eine hohe Strahlendosis von bis zu 25 Gy erzielt werden kann, während strahlensensible Nachbarorgane aus dem Bestrahlungsfeld gehalten werden. Hierbei werden Netze oder aber flüssigkeitsgefüllte Expander verwendet, um insbesondere den Dünndarm aus dem Bestrahlungsfeld zu halten.
Man unterscheidet zwischen der Anwendung der intraoperativen externen Radiatio und der intraoperativen Brachytherapie. Erste Studien der intraoperativen Radiatio haben vielversprechende Ergebnisse demonstriert, wobei diese in ihrer Aussagekraft dadurch limitiert werden, dass es sich um eine Kombination von prä- und intraoperativer Bestrahlung handelt (Gieschen et al.
2001; Petersen et al.
2002).
Eine Untersuchung von 35 Patienten mit resektablem retroperitonealem Sarkom analysierte den Vergleich von einer alleinigen postoperativen Radiatio und einer Kombination einer intra- und postoperativen Radiatio (RTOG SO 124; Pisters und O’Sullivan
2002). Alle 35 Patienten wurden einer Operation zugeführt. 20 Patienten wurden in die Gruppe der alleinigen postoperativen Radiatio randomisiert und erhielten postoperativ eine Strahlendosis von 50–55 Gy (35–40 Gy auf ein ausgedehnteres Feld und 15 Gy in ein Hochdosisfeld). Insgesamt 15 Patienten wurden in die Gruppe der Kombination einer intra- und postoperativen Bestrahlung randomisiert; dabei erhielten die Patienten präoperativ die Substanz Misonidazol als Chemosensitizer; intraoperativ wurden eine externe Strahlendosis von 20 Gy und postoperativ eine Gesamtdosis von 35–40 Gy appliziert.
In der Gruppe der Patienten mit einer Kombinationstherapie erlitten nur 3 Patienten (20 %) ein Lokalrezidiv, während 16 (80 %) der Patienten mit einer alleinigen postoperativen Radiatio ein Lokalrezidiv entwickelten. Die gastrointestinalen Nebenwirkungen waren in der Gruppe der Kombinationstherapie signifikant höher (10 von 20 Patienten) als in der Gruppe der Patienten mit Monotherapie (2 von 15 Patienten). Aufgrund der Tatsache, dass die Rate der Lokalrezidive in der Gruppe der Monotherapie auch im Vergleich mit anderen Serien hoch erscheint und es sich um eine kleine Anzahl von Patienten handelte, müssen diese Ergebnisse in größeren Serien reevaluiert werden.
Die Anwendung der adjuvanten postoperativen Radiatio wird kontrovers diskutiert. Einige Untersuchungen weisen darauf hin, dass die Zeit bis zum Lokalrezidiv verlängert werden kann, die Therapie aber insgesamt keinen Einfluss auf das Gesamtüberleben hat (Glenn et al.
1985; van Doorn et al.
1994). Eine andere Serie konnte den positiven Effekt auf die Verlängerung der Zeit bis zum Lokalrezidiv nicht bestätigen, hat aber auch keine Verbesserung der Überlebensrate durch eine postoperative Radiatio demonstriert (Hassan et al.
2004). Eine neuere Analyse konnte aufzeigen, dass das Ansprechen auf die postoperative Radiatio mit der Histologie assoziiert ist und nur Patienten mit einem Histiozytom, nicht aber Patienten mit einem Liposarkom, von einer Radiatio profitieren (Tseng et al.
2011a,
b).
Des Weiteren hat eine Review-Analyse von 1426 Patienten aus 9 nichtrandomisierten Studien darstellen können, dass Patienten von einer postoperativen Radiatio profitieren, wobei auch in dieser Untersuchung der Differenzierungsgrad und das Erreichen einer R0-Resektion die stärksten prognostischen Faktoren darstellen (van de Voorde et al.
2011). Insofern hängt die Einleitung einer
Strahlentherapie vom individuellen Risikoprofil des Patienten ab und sollte mit dem Patienten im Einzelfall besprochen werden. Insbesondere für den Fall, dass es sich um High-grade-Tumoren handelt und positive Absetzungsränder vorliegen, bietet eine adjuvante Radiotherapie die Möglichkeit, das Intervall bis zum Auftreten eines Lokalrezidivs zu verlängern.
Die aktuell heterogene Studienlage bzgl. der Bestrahlung bei retroperitonealen
Sarkomen ist ein weiterer Grund dafür, dass sowohl die „European CanCer Organization (ECCO)“, die „Sarcoma Patients Euronet (SPAEN)“ als auch die „European Society for Medical Oncology (ESMO)“ die Betreuung dieser Patienten in Referenzzentren empfiehlt, die die Daten entsprechend aufarbeiten und die Patienten in Studien einschliessen.
Chemotherapie
Das Liposarkom als häufigster Subtyp der retroperitonealen
Sarkome zeigt insgesamt kein gutes Ansprechen auf eine Chemotherapie. In einer Multicenter-Studie von 208 Patienten mit primär nicht resezierbaren und/oder metastasierten Liposarkomen, von denen 77 % retroperitoneal lokalisiert waren, zeigte sich folgendes Ansprechen: 1 % komplette Remission, 11 % partielle Remission, 48 % stabile Erkrankung und 39 % Progression (Italiano et al.
2012). Die am häufigsten verwendete Substanzen beim Liposarkom stellen aktuell Doxorubicin mit oder ohne Ifosfamid und die Kombination von Gemcitabine/Cisplatin dar, die in größeren Serien eine Ansprechrate von 30 % erzielen konnten (Maki
2007; Katz et al.
2012)
Eine interessante Substanz ist der monoklonale PDGF-Antikörper Olaratumab, der 2016 von der
Food and Drug Administration und der European Medicines Agency für die Behandlung dieser Tumorentität zugelassen wurde. Grund für die Zulassung war eine Phase 2 Studie von 133 Patienten mit metastasierten
Weichteilsarkomen, die den Einsatz von Olaratumab in Kombination mit Doxorubicin gegen Doxorubicin alleine getestet hat (Tap et al.
2016). Hierbei konnte durch die Kombinationstherapie eine Verlängerung des Gesamtüberlebens von medianen 14,7 Monaten im Studienarm der Patienten, die Doxorubicin alleine erhielten, auf 26,5 Monaten im Studienarm der Patienten, die die Kombinationstherapie erhielten, erzielt werden. Weitere Substanzen, die vielversprechende Daten in Phase 1 und 2 Studien in der Behandlung von Liposarkomen gezeigt haben, umfassen MDM2-Inhibitoren wie RG7112 und CDK4/CDK6-Inhibitoren wie Palbociclib, deren Wirksamkeit nun in größeren Serien überprüft werden muss (Ray-Coquard et al.
2012; Constantinidou et al.
2012; Dickson et al.
2013,
2016). Der Einsatz von Tyrosinkinaseinhibitoren bei metastasierten
Sarkomen wird noch geprüft und erste Serien konnten eine Ansprechrate von >40 % auf die 3-Monats-Progression durch die orale Gabe von Sunitinib nachweisen (Mahmood et al.
2011). Die Wirksamkeit von dem Inhibitor des Zellkern-Exports Selinexor wurde in präklinischen Studien bei Sarkompatienten getestet und wird nun bei Patienten mit fortgeschrittenen entdifferenzierten Liposarkomen in einer Phase II/III-Studie analysiert (Nakayama et al.
2016;
Selinexor in Advanced Liposarcoma). Erste experimentelle Analyse von Tumorinfiltrierenden
Lymphozyten aus retroperitoneal resezierten Liposarkomen geben Hinweise darauf, dass die Immuntherapie z. B. mit Check-Point-Inhibitoren auch bei dieser Tumorentität ein vielversprechenden Therapieansatz darstellt, was in klinischen Untersuchungen zu bestätigen gilt (Tseng et al.
2015)
Aufgrund der aktuell kontroversen Datenlage wird bei Sarkompatienten aktuell eine primäre Monotherapie mit Adriamycin in einer Dosierung von 70–80 mg/m
2 bei symptomatischem Tumorprogress empfohlen, um eine Progression einzuschränken, und in der Zweitlinienbehandlung ist eine Therapie mit Ifosfamid in einer Dosierung von 9–12 g/m
2 zu erwägen (Schütte et al.
2017).
Zusammengefasst ist das therapeutische Vorgehen bei resektablen
retroperitonealen Tumoren abhängig von der Tumorgröße, dem Differenzierungsgrad und der Lokalisation des Tumors. Falls die Tumoren im Frühstadium (Größe ≤5 cm) operiert werden, ein gut differenzierter Tumor (G1–2) und ein ausreichender Absetzungsrand (>1 cm) in der Operation erzielt werden konnte, so ist möglicherweise die operative Resektion ausreichend.
Falls die Tumoren größer als 5 cm sind, der klinische und mikroskopische Resektionsrand nicht sicher tumorfrei ist und ein schlecht differenzierter Tumor vorliegt, so ist mit dem Patienten eine postoperative Radiatio, ggf. in Kombination mit einer Chemotherapie, zu diskutieren.