Retroperitoneale Weichteiltumoren

Primäre retroperitoneale Weichteiltumoren sind seltene Tumoren und ca. 60–80 % der primären retroperitonealen Tumoren sind maligne, wobei die Sarkome einen Großteil dieser Malignome ausmachen. Nach den Daten des Deutschen Krebsregisters sind im Jahr 2013 3650 Menschen an Weichgewebssarkomen erkrankt (Robert Koch Institut). Betrachtet man die Daten aus den USA, so wurden im Jahr 2004 ca. 8600 Sarkome beobachtet, von denen 15 % retroperitoneal auftraten. Da ca. 540 Patienten in den USA an einem malignen retroperitonealen Sarkom starben, ergibt sich eine Mortalität von 0,01 % aller Todesfälle und eine Mortalität aller Tumorpatienten von 0,2 % (Cornier und Pollock 2004).

Das Auftreten von Weichteiltumoren des Retroperitoneums wird nur wenig durch äußere Faktoren beeinflusst. Verschiedene genetische bedingte Syndrome wurden mit der Entwicklung von retroperitonealen Sarkomen in Verbindung gebracht. Dazu gehören die Neurofibromatose, familiäre adenomatöse Polyposis und das Li-Fraumeni-Syndrom (Barken et al. 1987; Li und Fraumeni 1969; Sorensen et al. 1986).

Die Strahlenexposition im Rahmen der Therapie eines anderen Malignoms steigert das Risiko zur Entwicklung eines Sarkoms um den Faktor 50, was in einer Serie von Patienten mit Mammakarzinom, Zervixkarzinom, Ovarialkarzinom, Hodentumoren und Lymphdrüsenerkrankungen demonstriert wurde (Brady et al. 1992; Zahm und Fraumeni 1997). Dabei scheint das Sarkomrisiko mit der Strahlendosis assoziiert zu sein, und die mediane Latenzperiode bis zum Auftreten des Zweitmalignoms beträgt ca. 10 Jahre. Des Weiteren prädisponiert eine Exposition gegenüber Herbiziden wie den Phenoxyessigsäuren sowie Chlorophenol-haltigen Holzschutzmitteln für die Entwicklung eines Sarkoms (Hardell und Sandstrom 1979; Smith et al. 1984).

Lymphangiosarkome werden auch vermehrt nach Filiarieninfektionen und bei kongenitalen oder hereditären Lymphödemen beobachtet, allerdings treten Lymphangiosarkome dieser Pathogenese häufiger an den Extremitäten als im Retroperitonealraum auf (Muller et al. 1987).

Die retroperitonealen Weichteiltumoren werden in die primären und die sekundären Tumoren eingeteilt. Primäre retroperitoneale Tumoren sind Tumoren, die von retroperitoneal gelegenen Gewebsformationen ausgehen, sie sind daher mesenchymaler, neurogener, epithelialer oder dysontogenetischer Herkunft. Des Weiteren werden diese in die gutartigen und die bösartigen Tumoren eingeteilt, wobei die malignen Tumoren 60–80 % der primären retroperitonealen Tumoren ausmachen. Zu den organgebundenen retroperitonealen Tumoren gehören die Tumoren der Niere, der Nebenniere, des Ureters und des Pankreas. Die retroperitonealen Keimzelltumoren unterliegen, auch wenn sie primär retroperitoneal auftreten, den Behandlungsrichtlinien für Hodentumoren. Dies gilt auch für die retroperitoneal auftretenden Lymphome, auf deren Diagnose- und Therapieregimes hier nicht näher eingegangen werden soll.

Bei sekundären retroperitonealen Tumoren handelt es sich um Absiedlungen von Tumoren anderer Lokalisation, wobei sich auch hier das Diagnose- und Therapieregime nach dem Primarius orientiert (typische Organe: Zervix, Prostata, Harnblase, Kolon, Uterus, Ovarien, Magen, Pankreas, Lunge, Gallenblase, Hoden, Dünndarm).

Die Tumoren werden nach dem Ausgangsgewebe und ihrer Differenzierung eingeteilt (Tab. 1).

Insgesamt sind über 50 verschiedene Unterformen der malignen retroperitonealen Weichteiltumoren beschrieben, wobei das Liposarkom und das Leiomyosarkom am häufigsten beobachtet werden (Abb. 1). Die Liposarkome werden in die hochdifferenzierten, dedifferenzierten, myxoiden-rundzelligen und pleomorphen Liposarkome eingeteilt (Singer et al. 2003; Fletcher et al. 2002). Die Diagnose des retroperitonealen malignen fibrösen Histiozytoms ist durch die Verbesserung der histopathologischen Diagnostik seltener geworden, da in den früher als malignes fibröses Histiozytom diagnostizierten Tumoren heute häufig noch Liposarkomanteile detektiert werden können. Diese Tumoren werden den entdifferenzierten Liposarkomen zugeordnet (Borden et al. 2003).

Die TNM-Klassifizierung der retroperitonealen Weichteiltumoren und die Stadieneinteilung sind in Tab. 2 und 4 dargestellt. (Tab. 2 und 4) (UICC/AJCC 2016). Der Differenzierungsgrad ist einer der wichtigsten Prognoseparameter und richtet sich nach der Mitoseaktivität, Kern-Plasma-Relation, Nekroseanteilen und Zellreichtum (Singer und Brennan 2004). In Europa wird das 3-stufige Klassifikationsschema der französischen Federation Nationale des Centre de Lutte Contre le Cancer (FNCLCC) verwendet (Grad 1 – gut differenziert; Grad 2 – mittelgradig differenziert; Grad 3 – schlecht differenziert) (Tab. 3) (Coindre 2006; UICC/AJCC 2016).

Die etabliertesten prognostischen Faktoren beim retroperitonealen Sarkom sind der Differenzierungsgrad bei Erstdiagnose und das Erzielen von negativen Resektionsrändern im Rahmen der operativen Resektion (Wong und Brennan 2004). Das Potenzial der Metastasierung in Abhängigkeit von der Differenzierung wurde von einer französischen Arbeitsgruppe wie folgt berechnet (Coindre et al. 2001):

Bei pleomorphen Sarkomen scheint eine myogene Differenzierung mit einem erhöhten Risiko einer frühzeitigen Metastasierung assoziiert zu sein (Brown und Fletcher 2000).

Die Art des Tumors ist ein weiterer Prognoseparameter. In einer retrospektiven Analyse von 177 Patienten mit einem retroperitonealen Liposarkom, konnte gezeigt werden, dass die Patienten mit einem entdifferenzierten Liposarkomsubtypen ein 6-fach höheres Risiko hatten, an diesem Tumor zu sterben, als die Patienten mit einem gut differenzierten Liposarkom (Singer 1999; Singer 2004). Das Alter bei Erstdiagnose der Erkrankung war in dieser Analyse ebenfalls ein unabhängiger prognostischer Marker für das Tumorspezifische Überleben (Singer 1999; Singer et al. 2003, 2004).

Die Tumorgröße stellt ebenfalls einen prognostischen Faktor dar. In der 8. Überarbeitung der TNM-Klassifikation der retroperitonealen Tumoren wird dieser Tatsache insofern Rechnung getragen, dass die Tumoren nicht mehr nur in 2 Größengruppen (Tumoren kleiner 5 cm und Tumoren grösser 5 cm), sondern in 4 Größengruppen eingeteilt werden (American Joint Committee on Cancer 2017):

Anhand des Tumorstadiums bei Erstdiagnose errechnen sich folgende 5-Jahres-Überlebensraten: Stadium I ca 85–96 %; Stadium II ca. 72–78 %, Stadium III ca. 50 % und Stadium IV ca. 10 % (Schütte et al. 2017)

Zytogenetische molekularbiologische Analysen im Bereich der Sarkome konnten zeigen, dass die Sarkome genetisch in 2 verschiedene Gruppen eingeteilt werden können (Mitelman 2000; Dutrillaux 2000):

Im 2. Modell kommt es als Folge einer Verminderung der Verbindung von nichthomologen Chromosomenenden zu einer gehäuften Anzahl von Translokationen, Amplifikationen und Deletionen (Sharpless et al. 2001). Bei beiden Wegen scheint eine p53-Inaktivierung in einem frühen Stadium der Tumorentwicklung eine Rolle zu spielen, um Kontrollen des Zellzyklus wie Zellalterung, Telomererosion oder Doppelstrangbrüche zu überwinden (Borden et al. 2003). Des Weiteren gibt es Hinweise darauf, dass Alterationen im RB1-Gen und PTEN-Deletionen gehäuft bei Weichteilsarkomen auftreten (Gibault et al. 2011)

Welchen Einfluss die einzelnen genetischen Faktoren auf den klinischen Verlauf der Erkrankung haben, lässt sich bei der bisherigen Datenlage noch nicht ausreichend beurteilen.

Neben der detaillierten Anamnese und der klinischen Untersuchung, wo die retroperitonealen Tumoren bei schlanken Patienten bereits durch die Bauchdecke palpabel sind, sollte zügig eine Bildgebung eingeleitet werden. Hierzu bietet sich primär eine Ultraschalldiagnostik an, welche jedoch durch die Darmgasüberlagerungen in ihrer Beurteilbarkeit eingeschränkt ist. Zur präoperativen Beurteilung angrenzender Nervenleitungsbahnen sollte eine neurologische Untersuchung in das Untersuchungsprogramm mit aufgenommen werden, da insbesondere der N. femoralis häufig durch den Tumor beeinträchtigt wird (Ziran et al. 1996).

Die Labordiagnostik impliziert ein Differenzialblutbild zum Ausschluss einer hämatogenen Grunderkrankung mit sekundärer retroperitonealer Raumforderung wie z. B. bei einem Lymphom. Des Weiteren ist eine Bestimmung der Tumormarker AFP, β-HCG und LDH zum Ausschluss eines Keimzelltumors sinnvoll, um auch hier statt der primären operativen Therapie eine adäquate systemische Chemotherapie einleiten zu können.

Als erster Schritt der Ausbreitungsdiagnostik sollte die Einleitung einer Bildgebung im Sinne einer Computertomografie des Abdomens und des Beckens erfolgen, um den Primärtumor in seiner Ausdehnung und seiner Gefäßbeteiligung adäquat darzustellen (Heslin et al. 1997; Heslin und Smith 1999; Wong und Brennan 2004). Da die malignen retroperitonealen Tumore am häufigsten in die Leber und das Peritoneum metastasieren, werden durch diese Untersuchung auch die primären Metastasierungsherde miterfasst (Wong und Brennan 2004). Während früher die Kavographie und die Aortographie zur Darstellung der Gefäßbeteiligung genutzt wurden, sind diese Verfahren durch die CT-Angiografie weitgehend ersetzt worden (Kujath et al. 1983; Wong und Brennan 2004).

Das Ausmaß der Beteiligung von Nachbarorganen wie z. B. des Urogenitaltrakts kann durch konventionelle Röntgenmaßnahmen wie z. B. eine Röntgenabdomenübersichtsaufnahme, ein Ausscheidungsurogramm, einen Kolonkontrasteinlauf sowie eine Magen-Darm-Passage beurteilt werden, in denen sich die Verdrängung bzw. der Befall der Nachbarstrukturen abbildet.

Das MRT des Abdomens ist in seiner Bedeutung insbesondere in der Differenzierungsqualität zwischen malignen und gutartigen Tumoren des Retroperitoneums noch nicht endgültig geklärt. Während einige Untersuchungen auf eine Verbesserung der Sensitivität von malignen Veränderungen in retroperitonealen Tumoren hinweisen, konnte dies in anderen Serien nicht belegt werden (Sundaram et al. 1988; Kransdorf et al. 1989; Berquist et al. 1990; Crim et al. 1992). Das MRT eignet sich gut zur Abbildung intratumoraler Tumornekrosen (Shapeero et al. 2002). Es bleibt darauf hinzuweisen, dass das MRT durch die Störfaktoren von Gefäßpulsationen, Darmperistaltik und infradiaphragmal weitergeleiteten Atemexkursionen insbesondere bei den T2-gewichteten Aufnahmen in seiner Aussagekraft limitiert ist. Auf der anderen Seite ist festzuhalten, dass durch die Weiterentwicklung der bildgebenden Technik der Kernspintomografie diese Untersuchung als Primäruntersuchung bei Verdacht auf ein Weichteilsarkom in der Leitlinie der DGHO empfohlen wird, wobei diese sich nicht nur auf das Retroperitoneum bezieht (Schütte et al. 2017).

Zum Screening für Lungenmetastasen eignet sich eine konventionelle Röntgenthoraxaufnahme, welche bei auffälligen Befunden durch eine Computertomografie des Thorax ergänzt werden sollte. Des Weiteren wird bei niedrig differenzierten retroperitonealen Sarkomen im Tumorstadium T2 eine Computertomografie des Thorax als Screening-Untersuchung angeraten (Porter et al. 2002).

Die Positronenemissionstomographie (PET) ist ein vielversprechendes Untersuchungsverfahren, welches durch den Einsatz des Tracers Fluorodesoxyglucose (FDG) in der Lage ist, den Stoffwechsel in dem Tumor abzubilden. Dieses Untersuchungsverfahren eignet sich gut zur Differenzierung zwischen hochdifferenzierten und niedrigdifferenzierten Veränderungen, und auch das Ansprechen auf eine Chemo- oder Strahlentherapie kann mit Hilfe dieser Untersuchung überwacht werden (Israel-Mardirosian und Adler 2003; Jones et al. 1996).

Eine ausreichende Aussage zur Differenzierung von hochdifferenzierten und gutartigen Veränderungen ist durch das FDG-PET jedoch nicht möglich, und es wurde auch kein Vorteil der Aussagekraft in der Beurteilung retroperitonealer Tumoren im Vergleich zur Computertomografie oder der Kernspinuntersuchung nachgewiesen (Israel-Mardirosian und Adler 2003). Die Kombination der Computertomografie mit der FDG-PET in der Darstellung der Morphologie und dem Metabolismus von Tumoren hat vielversprechende Ergebnisse in der Evaluation anderer intraabdomineller Tumorentitäten, insbesondere auch in der Überwachung von Rezidivtumoren, gezeigt (Stahl et al. 2004).

Das FDG PET-CT stellt eine hilfreiche Ergänzung zur Darstellung von peripheren Nerv-Scheidentumoren bei Patienten mit Neurofibromatose und zur Detektion von multifokaler Erkrankung dar (Treglia et al. 2012; Rodriguez-Alfonso et al. 2014)

Eine präoperative Gewebeasservierung der verdächtigen Raumforderung kann, falls die Verdachtsdiagnose eines Lymphoms oder eines GIST-Tumors ausgeschlossen werden muss, durch eine CT-gesteuerte Punktion erfolgen. Während früher eine offene oder laparoskopische Biopsie als Alternative in Erwägung gezogen wurde, konnte gezeigt werden, dass die Biopsie mit einer 12–16 Gauge Nadel, die mehrere Probenentnahmen gewährleistet, der chirurgischen Biopsie nicht unterlegen ist (Bonvalot et al. 2009; Yang und Damron 2004; Trans-Atlantic RPSWG 2015; Tuttle und Kane 2015; Ray-Coquard et al. 2003). Die Biopsieentnahme zur Histologiegewinnung vor der sanierenden Therapie wird allerdings kontrovers diskutiert, da in den meisten Zentren mit einer hohen Anzahl von Sarkompatienten primär die chirurgisch-sanierende Therapie mit intraoperativer Histologiegewinnung gewählt wird (Schütte et al. 2011; Pisters und O’Sullivan 2002). Im Rahmen der Feinnadelaspirationszytologie wird nur eine geringe Menge an Zellmaterial gewonnen. Dieses Verfahren hat eine diagnostische Aussagekraft von 60–96 %, sollte jedoch solchen Zentren vorbehalten bleiben, an denen erfahrene Zytopathologen tätig sind (De Saint Aubain Somerhausen und Fletcher 1999).

Der Vorteil der CT-gesteuerten Stanzbiopsie liegt darin, dass genug Material asserviert wird, um mehrere Untersuchungsverfahren wie Zytologie, Elektronenmikroskopie, zytogenetische Analysen und Durchflusszytometrie gleichzeitig anwenden zu können (Dupuy et al. 1998).

Weitere Verfahren zur Histologiegewinnung umfassen die laparoskopische sowie die offene Operation, die jedoch nur dann in Erwägung gezogen werden sollten, wenn eine Histologiegewinnung zwingend erforderlich ist und eine CT-gesteuerte Punktion aufgrund der anatomischen Verhältnisse nicht möglich erscheint, insbesondere, weil diese Verfahren mit einem erhöhten Morbiditätsrisiko einhergehen, welches möglicherweise das Zeitintervall bis zum therapeutischen Eingriff prolongiert (Cornier und Pollock 2004).

Das Therapieziel bei retroperitonealen Tumoren richtet sich nach dem Primärbefund. Wenn ein Sekundärtumor bzw. ein Keimzelltumor und ein Lymphom ausgeschlossen wurden und der Verdacht auf einen primären retroperitonealen Tumor besteht, so hängt das weitere Vorgehen von der Ausdehnung des Befundes ab. Die komplette operative Resektion von resektablen retroperitonealen Tumoren ist das Standardverfahren bei diesem Krankheitsbild, welches allen anderen Therapieverfahren überlegen ist. Dabei ist Wert darauf zu legen, dass der Tumor sowohl makroskopisch als auch mikroskopisch in toto entfernt wird, da das Erzielen von negativen Absetzungsrändern einen unabhängigen prognostischen Prädiktor des tumorspezifischen Überlebens darstellt (Pisters und O’Sullivan 2002).

Da 60–80 % der retroperitonealen Tumoren maligne sind und die Sarkome einen Großteil dieser Tumoren darstellen, ist exemplarisch für die Sarkome der Therapiealgorithmus dargestellt (Abb. 2). Die Problematik der retroperitonealen Tumoren liegt in dem in der Regel ausgedehnten Tumorwachstum mit der Mitbeteiligung angrenzender Organstrukturen.

Die Art der operativen Intervention hängt von mehreren Faktoren ab: Tumorlokalisation, Tumorgröße, Tumorinvasion, Beteiligung von Nachbarorganen und dem Allgemeinzustand des Patienten. Durch die frühere Detektion von teilweise asymptomatischen Patienten, die bei Ultraschalluntersuchungen durch eine schmerzlose Raumforderung auffallen, und den Einsatz der Computertomografie ist der Anteil der resektablen retroperitonealen Tumoren signifikant gestiegen. So zeigt eine Serie, dass der Anteil resektabler Tumoren von 49 % in den Jahren zwischen 1960 und 1982 auf aktuell 95 % angestiegen ist (Hassan et al. 2004; Gronchi et al. 2016). Ein wichtiger Prognosefaktor für das operative Ergebnis ist, dass die Operation durch ein multidisziplinäres Team in einem Sarkomzentrum durchgeführt wird, da sich dadurch nicht nur eine höhere Resektionsrate und niedrigere Lokalrezidivrate erzielen lassen, sondern sich das Gesamtüberleben um ca. 20 % verbessert (Gronchi et al. 2016; Bonvalot et al. 2009)

Wichtig ist die sorgfältige Vorbereitung des Patienten inklusive der Komplettierung der Ausbreitungsdiagnostik und der ausreichenden Darmvorbereitung, z. B. mit Golytely-Spüllösung. Aufgrund der Tatsache, dass das Hauptrisiko des Eingriffs in einer Massenblutung besteht (bis zu 35 % der Fälle), ist eine adäquate präoperative Hydratation obligat (Kujath et al. 1983).

Als operativer Zugang bietet sich die mediane Laparotomie an, da dadurch die bestmögliche Exposition des Tumors und der angrenzenden Strukturen gegeben ist. Je nach Lokalbefund kann der Schnitt bis zur Symphyse erweitert oder T-förmig sowie Y-förmig modifiziert werden (Walther 1987). Da in der Regel ein ausgedehntes Tumorwachstum vorliegt, ist bei der unbedingt anzustrebenden En-bloc-Resektion in bis zu 75 % der Fälle die Resektion von Nachbarorganen erforderlich (Tab. 6) (Hassan et al. 2004; Lewis et al. 1998). Aufgrund der Komplexität des Eingriffs sollte, falls erforderlich, in der Planung der Operation ein interdisziplinäres Team zusammengestellt werden. Bei ausgedehntem Organbefall und peritonealer Metastasierung sowie bei Befall der Mesenterialwurzel ist der Tumor als irresektabel zu bewerten (Lewis et al. 1998). Die Multiorganresektion stellt hierbei ein sicheres Verfahren dar, wobei eine längere Operationsdauer mit einer erhöhten Morbidität assoziiert ist (Tseng et al. 2011a, b).

In der Patientenführung ist Wert darauf zu legen, dass bei resektablen Befunden die Operation zeitnah erfolgt, um eine weitere Tumorausdehnung zu verhindern.

Postoperative Komplikationen sind häufig und umfassen Wundheilungsstörungen (10 %), respiratorische Probleme (10 %), postoperative Darmatonie über mehr als 7 Tage (8 %) und Nervenschädigungen von Nervenleitungsbahnen der unteren Extremität (Kujath et al. 1983; Sergio et al. 1989). Die perioperative Mortalität wird mit Werten zwischen 2 und 13 % angegeben (Lewis et al. 1998; Bengmark et al. 1980; Sergio et al. 1989; Pinson et al. 1989). Die Notwendigkeit einer Lymphadenektomie ist aufgrund der geringen Wahrscheinlichkeit (unter 3 %) einer Lymphknotenmetastasierung nicht gegeben.

Mehrere Studien zeigen eindrücklich, dass die komplette Resektion das wichtigste Therapieziel darstellt, welches bei einem retroperitonealen Sarkom als Ersttumor mit einer kompletten Resektionsrate zwischen 43 und 86 % angegeben wird (Lewis et al. 1998; Karakousis et al. 1995, 1996; Catton et al. 1994; Sindelar et al. 1993; Singer et al. 2003; Kilkenny et al. 1996; Aletkiar et al. 2000; Wong und Brennan 2004).

Die retroperitonealen Sarkome entwickeln häufig Lokalrezidive, die in der Literatur mit Raten von 37–82 % beschrieben werden, was möglicherweise auf ein unterschiedlich langes Nachsorgeintervall zurückzuführen ist (Pisters und O’Sullivan 2002). Einen Überblick über die operativen Ergebnisse in Sarkomzentren gibt Tab. 7.

Betrachtet man das Risiko zur Entwicklung eines Lokalrezidivs, so gibt es eine lineare Abhängigkeit mit einem wachsenden Risiko über die Zeit, welche insbesondere auch vom Differenzierungsgrad abhängt. Obwohl das Erreichen einer R0-Resektion bei der Erstoperation Voraussetzung der Kuration ist, kommt es auch bei einem hohen Anteil von primär R0-resezierten Patienten zu einem Lokalrezidiv (Cho et al. 2011). Bei Auftreten eines Lokalrezidivs ist die Zweitoperation bei resektablen Befunden auch hier die Therapie der Wahl. Der Zweiteingriff ist allerdings dadurch erschwert, dass sich Narbengewebe und Tumorgewebe teilweise nur unvollständig differenzieren lassen. Unter anderem daraus ergibt sich, dass die Möglichkeit der Chance der kompletten Resektion geringer ist als die bei einem Erstbefund. So wurde in einer Analyse von 500 Patienten, die über einen Zeitraum von 15 Jahren untersucht wurden, gezeigt, dass die Möglichkeit der kompletten Resektion von 80 % beim Primärbefund auf 14 % beim dritten Rezidiv abfällt (Lewis et al. 1998). In einer aktuellen Studie von 1007 Patienten konnte durch die verbesserte Operationstechnik im interdisziplinären Team eine Resektionsrate von 95 % bei Erstbefund erreicht werden und die 30-Tages-Mortalität von 4 % in älteren Serien auf 2 % gesenkt werden (Gronchi et al. 2016; Lewis et al. 1998).

Die Strahlentherapie von retroperitonealen Tumoren ist dadurch erschwert, dass es sich in der Regel um große Bestrahlungsfelder handelt und das Bestrahlungsfeld radiosensitiven Feldern dicht benachbart anliegt. Hierbei wird zwischen der präoperativen, der intraoperativen und der postoperativen Radiatio unterschieden.

Die präoperative Radiotherapie bietet folgende Vorteile:

In einer Untersuchung der präoperativen Radiatio von retroperitonealen Tumoren wurde die Behandlung durch die Patienten insgesamt recht gut vertragen (Jones et al. 1996, 2002). Bei einer mittleren Strahlendosis von 45 Gy kam es zu keiner akuten Toxizität durch die Therapie, und kein Patient brach die Behandlung aufgrund von strahlenbedingten Nebenwirkungen ab. Die üblicherweise bei Patienten mit Sarkomen der Extremitäten, die präoperativ einer Bestrahlung zugeführt werden, beobachteten Wundheilungsstörungen traten in der oben genannten Serie nicht auf.

In einer Serie von 2348 Patienten mit retroperitonealen Sarkomen wurde dargestellt, dass außerhalb von klinischen Studien nur 25,9 % der Patienten bestrahlt wurden und 85,5 % der Bestrahlungen erfolgte postoperativ (Porter et al. 2006). Eine aktuellere Studie aus dem Jahr 2016 zeigte einen Wandel insofern als dass von 1007 Patienten mit retroperitonealen Sarkomen zwar weiterhin nur 32 % bestrahlt wurden, aber 72 % der Bestrahlungen präoperativ appliziert wurden (Gronchi et al. 2016).

Betrachtet man die Kombination von präoperativer und intraoperativer Radiatio, so wurden in einer Serie von 37 Patienten bei 4 Patienten schwerwiegende strahlentherapieinduzierte Nebenwirkungen detektiert (Gieschen et al. 2001). Diese umfassten Langzeitfolgen wie Neuropathie, Hydronephrose, Fistelbildung, Gefäßschäden und Darmschäden. Eine Schlussfolgerung dieser sowie einer weiteren Serie mit ähnlichen Ergebnissen, in der ebenfalls die präoperative Therapie mit einer intraoperativen Radiatio kombiniert wurde, war jedoch, dass die strahlenbedingten Nebenwirkungen auf die intraoperative Therapie zurückzuführen sind (Petersen et al. 2002).

Die intraoperative Bestrahlung hat den Vorteil, dass lokal eine hohe Strahlendosis von bis zu 25 Gy erzielt werden kann, während strahlensensible Nachbarorgane aus dem Bestrahlungsfeld gehalten werden. Hierbei werden Netze oder aber flüssigkeitsgefüllte Expander verwendet, um insbesondere den Dünndarm aus dem Bestrahlungsfeld zu halten.

Man unterscheidet zwischen der Anwendung der intraoperativen externen Radiatio und der intraoperativen Brachytherapie. Erste Studien der intraoperativen Radiatio haben vielversprechende Ergebnisse demonstriert, wobei diese in ihrer Aussagekraft dadurch limitiert werden, dass es sich um eine Kombination von prä- und intraoperativer Bestrahlung handelt (Gieschen et al. 2001; Petersen et al. 2002).

Eine Untersuchung von 35 Patienten mit resektablem retroperitonealem Sarkom analysierte den Vergleich von einer alleinigen postoperativen Radiatio und einer Kombination einer intra- und postoperativen Radiatio (RTOG SO 124; Pisters und O’Sullivan 2002). Alle 35 Patienten wurden einer Operation zugeführt. 20 Patienten wurden in die Gruppe der alleinigen postoperativen Radiatio randomisiert und erhielten postoperativ eine Strahlendosis von 50–55 Gy (35–40 Gy auf ein ausgedehnteres Feld und 15 Gy in ein Hochdosisfeld). Insgesamt 15 Patienten wurden in die Gruppe der Kombination einer intra- und postoperativen Bestrahlung randomisiert; dabei erhielten die Patienten präoperativ die Substanz Misonidazol als Chemosensitizer; intraoperativ wurden eine externe Strahlendosis von 20 Gy und postoperativ eine Gesamtdosis von 35–40 Gy appliziert.

In der Gruppe der Patienten mit einer Kombinationstherapie erlitten nur 3 Patienten (20 %) ein Lokalrezidiv, während 16 (80 %) der Patienten mit einer alleinigen postoperativen Radiatio ein Lokalrezidiv entwickelten. Die gastrointestinalen Nebenwirkungen waren in der Gruppe der Kombinationstherapie signifikant höher (10 von 20 Patienten) als in der Gruppe der Patienten mit Monotherapie (2 von 15 Patienten). Aufgrund der Tatsache, dass die Rate der Lokalrezidive in der Gruppe der Monotherapie auch im Vergleich mit anderen Serien hoch erscheint und es sich um eine kleine Anzahl von Patienten handelte, müssen diese Ergebnisse in größeren Serien reevaluiert werden.

Die Anwendung der adjuvanten postoperativen Radiatio wird kontrovers diskutiert. Einige Untersuchungen weisen darauf hin, dass die Zeit bis zum Lokalrezidiv verlängert werden kann, die Therapie aber insgesamt keinen Einfluss auf das Gesamtüberleben hat (Glenn et al. 1985; van Doorn et al. 1994). Eine andere Serie konnte den positiven Effekt auf die Verlängerung der Zeit bis zum Lokalrezidiv nicht bestätigen, hat aber auch keine Verbesserung der Überlebensrate durch eine postoperative Radiatio demonstriert (Hassan et al. 2004). Eine neuere Analyse konnte aufzeigen, dass das Ansprechen auf die postoperative Radiatio mit der Histologie assoziiert ist und nur Patienten mit einem Histiozytom, nicht aber Patienten mit einem Liposarkom, von einer Radiatio profitieren (Tseng et al. 2011a, b).

Des Weiteren hat eine Review-Analyse von 1426 Patienten aus 9 nichtrandomisierten Studien darstellen können, dass Patienten von einer postoperativen Radiatio profitieren, wobei auch in dieser Untersuchung der Differenzierungsgrad und das Erreichen einer R0-Resektion die stärksten prognostischen Faktoren darstellen (van de Voorde et al. 2011). Insofern hängt die Einleitung einer Strahlentherapie vom individuellen Risikoprofil des Patienten ab und sollte mit dem Patienten im Einzelfall besprochen werden. Insbesondere für den Fall, dass es sich um High-grade-Tumoren handelt und positive Absetzungsränder vorliegen, bietet eine adjuvante Radiotherapie die Möglichkeit, das Intervall bis zum Auftreten eines Lokalrezidivs zu verlängern.

Die aktuell heterogene Studienlage bzgl. der Bestrahlung bei retroperitonealen Sarkomen ist ein weiterer Grund dafür, dass sowohl die „European CanCer Organization (ECCO)“, die „Sarcoma Patients Euronet (SPAEN)“ als auch die „European Society for Medical Oncology (ESMO)“ die Betreuung dieser Patienten in Referenzzentren empfiehlt, die die Daten entsprechend aufarbeiten und die Patienten in Studien einschliessen.

Das Liposarkom als häufigster Subtyp der retroperitonealen Sarkome zeigt insgesamt kein gutes Ansprechen auf eine Chemotherapie. In einer Multicenter-Studie von 208 Patienten mit primär nicht resezierbaren und/oder metastasierten Liposarkomen, von denen 77 % retroperitoneal lokalisiert waren, zeigte sich folgendes Ansprechen: 1 % komplette Remission, 11 % partielle Remission, 48 % stabile Erkrankung und 39 % Progression (Italiano et al. 2012). Die am häufigsten verwendete Substanzen beim Liposarkom stellen aktuell Doxorubicin mit oder ohne Ifosfamid und die Kombination von Gemcitabine/Cisplatin dar, die in größeren Serien eine Ansprechrate von 30 % erzielen konnten (Maki 2007; Katz et al. 2012)

Eine interessante Substanz ist der monoklonale PDGF-Antikörper Olaratumab, der 2016 von der Food and Drug Administration und der European Medicines Agency für die Behandlung dieser Tumorentität zugelassen wurde. Grund für die Zulassung war eine Phase 2 Studie von 133 Patienten mit metastasierten Weichteilsarkomen, die den Einsatz von Olaratumab in Kombination mit Doxorubicin gegen Doxorubicin alleine getestet hat (Tap et al. 2016). Hierbei konnte durch die Kombinationstherapie eine Verlängerung des Gesamtüberlebens von medianen 14,7 Monaten im Studienarm der Patienten, die Doxorubicin alleine erhielten, auf 26,5 Monaten im Studienarm der Patienten, die die Kombinationstherapie erhielten, erzielt werden. Weitere Substanzen, die vielversprechende Daten in Phase 1 und 2 Studien in der Behandlung von Liposarkomen gezeigt haben, umfassen MDM2-Inhibitoren wie RG7112 und CDK4/CDK6-Inhibitoren wie Palbociclib, deren Wirksamkeit nun in größeren Serien überprüft werden muss (Ray-Coquard et al. 2012; Constantinidou et al. 2012; Dickson et al. 2013, 2016). Der Einsatz von Tyrosinkinaseinhibitoren bei metastasierten Sarkomen wird noch geprüft und erste Serien konnten eine Ansprechrate von >40 % auf die 3-Monats-Progression durch die orale Gabe von Sunitinib nachweisen (Mahmood et al. 2011). Die Wirksamkeit von dem Inhibitor des Zellkern-Exports Selinexor wurde in präklinischen Studien bei Sarkompatienten getestet und wird nun bei Patienten mit fortgeschrittenen entdifferenzierten Liposarkomen in einer Phase II/III-Studie analysiert (Nakayama et al. 2016; Selinexor in Advanced Liposarcoma). Erste experimentelle Analyse von Tumorinfiltrierenden Lymphozyten aus retroperitoneal resezierten Liposarkomen geben Hinweise darauf, dass die Immuntherapie z. B. mit Check-Point-Inhibitoren auch bei dieser Tumorentität ein vielversprechenden Therapieansatz darstellt, was in klinischen Untersuchungen zu bestätigen gilt (Tseng et al. 2015)

Aufgrund der aktuell kontroversen Datenlage wird bei Sarkompatienten aktuell eine primäre Monotherapie mit Adriamycin in einer Dosierung von 70–80 mg/m² bei symptomatischem Tumorprogress empfohlen, um eine Progression einzuschränken, und in der Zweitlinienbehandlung ist eine Therapie mit Ifosfamid in einer Dosierung von 9–12 g/m² zu erwägen (Schütte et al. 2017).

Zusammengefasst ist das therapeutische Vorgehen bei resektablen retroperitonealen Tumoren abhängig von der Tumorgröße, dem Differenzierungsgrad und der Lokalisation des Tumors. Falls die Tumoren im Frühstadium (Größe ≤5 cm) operiert werden, ein gut differenzierter Tumor (G1–2) und ein ausreichender Absetzungsrand (>1 cm) in der Operation erzielt werden konnte, so ist möglicherweise die operative Resektion ausreichend.

Falls die Tumoren größer als 5 cm sind, der klinische und mikroskopische Resektionsrand nicht sicher tumorfrei ist und ein schlecht differenzierter Tumor vorliegt, so ist mit dem Patienten eine postoperative Radiatio, ggf. in Kombination mit einer Chemotherapie, zu diskutieren.