Seminom CS I: adjuvante Therapie

Vorangestellte Klarstellung: Das spermatozytäre Seminom ist keine Variante eines Seminoms sondern wird zur besseren Unterscheidung als „Spermatozytom“ abgegrenzt (Looijenga et al. 2006, 2007). Nach Orchiektomie ist für diese Tumorentität keine adjuvante Therapie erforderlich (Lombardi et al. 2011). In Genexpressions- und weiteren Analysen konnte nachgewiesen werden, dass es sich um germinale Keimzellmalignome vom Typ III handelt, die aus primären Spermatozyten hervorgehen und eine andere Pathogenese aufweisen als Seminome.

Die besondere klinische Herausforderung für die Therapie früher Stadien der testikulären Keimzellneoplasien erwächst aus deren ansteigender Inzidenz in industrialisierten Ländern mit Verdopplung der altersabhängigen Inzidenzraten innerhalb von 2 Jahrzehnten (Albers et al. 2011; Bosetti et al. 2011; Huyghe et al. 2003; Jemal et al. 2010; National Comprehensive Cancer Network (NCCN) 2018; Purdue et al. 2005; Robert-Koch-Institut 2010; Shanmugalingam et al. 2013; Statistisches Landesamt Saarland 2002) und in der für maligne Organtumoren unvergleichbar hohen Kurabilität. Weiterhin unklar sind die Ursachen für die ansteigende Inzidenz und den – nicht nur in Deutschland beobachteten – überproportionalen Anstieg der Seminome (Robert-Koch-Institut 2010). Die hohe Heilungschance ist begründet in biologischen Eigenschaften von Seminomzellen. Gegenüber Nichtseminomen weisen diese eine sehr hohe Sensitivität gegenüber einer Radiotherapie auf. Gemeinsam mit den Nichtseminomen sind sie auch sehr empfindlich gegenüber Platin-basierten Zytostatika.

Aufgrund der heute mit den unterschiedlichen Strategien, nämlich einerseits einer „active surveillance“, andererseits einer adjuvanten Therapie in Form entweder einer Radio- oder einer Carboplatin-Monochemotherapie, erreichbaren Heilungsraten von nahezu 100 % besteht das Ziel nicht (mehr) darin, die rückfallfreie Überlebensrate zu steigern, sondern die therapieassoziierte Morbidität weiter zu reduzieren. Dies beinhaltet auch ein individuelles, risikoadaptiertes onkologisches Gesamtkonzept.

Die zunehmenden Kenntnisse über mögliche therapiebedingte Spätfolgen haben in jüngster Zeit zu maßgeblichen Änderungen der Bewertungen adjuvanter Therapien in den verschiedenen Leitlinien geführt (Albers et al. 2011; Fung et al. 2012; Huddart und Kataja 2008; Krege et al. 2008a, b; Schmoll et al. 2010; Scottish Intercollegiate Guidelines Network (SIGN) 2011; National Comprehensive Cancer Network [NCCN] 2018; Tandstad et al. 2009, 2011; Wood et al. 2010). Diese Bewertungen sind nicht einheitlich und haben daher in unterschiedlichem Ausmaß in den verschiedenen Ländern (Nordamerika, Großbritannien und Skandinavien) zu z. T. substanziellen Änderungen in der klinischen Praxis geführt (z. B. Tandstad et al. 2011).

Knapp 50 % aller malignen Hodentumoren werden im klinischen Stadium I diagnostiziert; bei Patienten mit Seminomen liegt zum Zeitpunkt der Diagnose bei 70–80 % ein Stadium CS I vor (Sobin et al. 2009). Allerdings ist bei 34 % der Patienten, bei denen das Seminom im Alter von > 40 Jahren auftritt, der Anteil metastasierter Stadien mit > 20 % gegenüber den jüngeren Patienten signifikant erhöht (Fosså et al. 2011). Definitionsgemäß liegt eine auf den Hoden begrenzte Erkrankung vor, wenn bildgebend keine extratestikulären Tumormanifestationen festzustellen sind und die Marker im Normbereich liegen (Sohaib et al. 2009). Dennoch besteht bereits bei 15–22 % der Patienten in diesem Frühstadium eine klinisch okkulte Metastasierung (Tandstad et al. 2011), die in > 95 % im retroperitonealen Lymphabflussgebiet manifestiert ist (Bosl und Patil 2011; Chung und Warde 2011a; Huddart und Kataja 2008; Mead et al. 2011; Tandstad et al. 2011; Warde und Gospodarowicz 2005). Eine Metastasierung in nicht vergrößerte Lymphknoten entgeht jedoch dem schnittbilddiagnostischen Nachweis.

Technologische Fortschritte in der Radiologie mit Steigerungen in Auflösung und Detailanalyse der Bildgebung [Computertomografie (CT), Kernspintomografie (MRT), Ultraschall (US)] sowie funktionelle Diagnostik(PET), führten bisher nicht zu einer relevanten Verbesserung bei der Detektionk leinster Metastasen. Bezüglich der klinisch entscheidenden Abgrenzung des Stadium I vom Stadium IIA kann durch den komplementären Einsatz der MRT eine Verbesserung der Stadienzuordnung erreicht werden (Hansen und Jurik 2009; Sohaib et al. 2009).

Die MRT wird für die Beurteilung pelviner und retroperitonealer Lymphknoten im Rahmen des Staging als gleichwertig zur CT beurteilt (American College of Radiology 2009; Scottish Intercollegiate Guidelines Network [SIGN] 2011). Dies ist für die PET bisher nicht belegt, sodass weiterhin unklar ist, ob die Sensitivität durch eine PET gegenüber der weiterhin als obligat angesehenen CT substanziell verbessert werden kann (Albers et al. 1999; Huddart und Kataja 2008; Lassen et al. 2003; Schmoll et al. 2004, 2010; Spermon et al. 2002). Werden im CT nach Orchiektomie grenzwertig große Lymphknoten festgestellt, dann sollte eine CT-Verlaufskontrolle im Zeitabstand von 8 Wochen zur Festlegung der definitiven stadienentsprechenden Therapie erfolgen (Schmoll et al. 2010).

Aus mehreren retrospektiven Analysen wurden verschiedene prognostische Faktoren für die Entwicklung eines Erkrankungsrückfalles/okkulte Metastasierung bei Patienten in Surveillance-Protokollen extrahiert (Choo et al. 2005; Chung et al. 2015; Daugaard et al. 2003; Horwich et al. 1992a; UICC 2006; von der Maase et al. 1998, von der Maase 1999; Tandstad et al. 2011; Warde et al. 1995, 2002; Weissbach et al. 1999). Dazu zählen Tumorgröße (> 4 cm), Infiltration der Rete testis, vaskuläre Tumorinfiltration und Patientenalter (< 34 Jahre), wobei die beiden letztgenannten im größten Studienkollektiv keine Signifikanz erreichten (Schmoll et al. 2004; Warde et al. 2002). Neuere Untersuchungen auf prognostische Faktoren (Aparicio et al. 2005, 2010, 2011; Chung et al. 2015; Chung und Warde 2011b; Tandstad et al. 2011) erbrachten gegenüber den vorangegangenen Studien uneinheitliche Ergebnisse. Die prognostisch relevanten Faktoren der größten gepoolten Analyse – Tumorgröße (> 4 cm), Infiltration der Rete testis – von Warde et al. (2002) wurden prospektiv in der Therapiestudie der Swedish Norwegian Testicular Cancer Study Group (SWENOTECA) bestätigt (Tandstad et al. 2016). Mortensen et al. (2017) beschreibt in der bislang größten retrospektiven Studie mit 1954 Seminom-Patienten nach aktiver Überwachung eine Rezidivrate von 18,9 %. Neben Tumorgröße (> 4 cm) und Rete testis Infiltration war hier auch die Gefäßinvasion ein unabhängiger Risikofaktor.

Eine aktuelle Auswertung der Analyse von Warde/Chung belegte bei 687 Patienten, dass die zunehmende Tumorgröße (als kontinuierliche Variable) ein prognostischer Faktor ist, aber der absolute Grenzwert von 4 cm nicht mehr prognostisch war. Ebenso entfiel die Rete testis Invasion als Risikofaktor in dieser Analyse (Chung et al. 2015). In einer aktuellen Metaanalyse stellt die Tumorgröße als kontinuierliche Variable den wichtigsten prognostischen Faktor dar (Zengerling et al. 2017). In einer weiteren Literaturanalyse wurde das Hazard-Risiko für ein Rezidiv bei einer Tumorgröße von > 4 cm mit 1,59 berechnet (Boormans et al. 2017). Die Rete testis Infiltration und die Gefäßinvasion waren nur jeweils bei Ausschluss des anderen Parameters statistisch signifikant (Mortensen et al. 2014).

Es bleibt abzuwarten, ob möglicherweise mit molekularpathologischen Methoden, Analysen von Gensignaturen oder mit sicher nur in begrenztem Umfang möglichen weiteren Verbesserungen in der Bildgebungsdiagnostik genauere Abschätzungen des individuellen Rezidivrisikos und somit klinisch ausreichend valide Aussagen zur Erfordernis adjuvanter Therapien vorgenommen werden können.

Auch wenn derzeit kein einheitliches Risikofaktor-Konzept etabliert ist, kann eine Risikoanalyse bei der Beratung der Patienten trotzdem hilfreich sein. Im Folgenden wird das bisherige Risikokonzept mit zwei Risikofaktoren (Tumorgröße > 4 cm, Rete testis Invasion) erläutert und eine mögliche Adaptation/Präzisierung entsprechend der aktuellen Daten vorgeschlagen. Es dient ausschließlich der Beratung und Motivation der Patienten für eine aktive Überwachung, da dies die Standardtherapie unabhängig vom vorhandenen individuellen Risiko im CSI darstellt (mündlich Konsensus der deutschen S3 Leitlinie).

Die Tumorgröße als kontinuierliche Variable (> 4 cm, kein absoluter Schwellenwert) ist der wichtigste Faktor. Im bisherigen Konzept stellte die Rete testis Invasion den zweiten Faktor dar. In der größten Analyse trat die Gefäßinvasion als Risikofaktor hinzu.

Ein niedriges Rückfallrisiko ohne Risikofaktoren (~40 % der Patienten) war bisher definiert durch einen Primärtumor kleiner als 4 cm und fehlende tumoröse Rete-testis-Invasion. Bei dieser Konstellation beträgt die 5-Jahres-Rückfallwahrscheinlichkeit 6–12 % in aktuellen prospektiven Kohortenstudien sogar nur 4 % bzw. 6 % (Aparicio et al. 2011; Tandstad et al. 2016).

Bei intermediärem Risiko mit einem Risikofaktor (Tumorgröße als kontinuierliche Variable (> 4 cm kein absoluter Schwellenwert), bisher Rete testis Invasion auch als solitärer Risikofaktor akzeptiert) (~40 % der Patienten) beträgt die 5-Jahres-Rückfallwahrscheinlichkeit 15–16 % (Huddart und Kataja 2008; Schmoll et al. 2010; Warde et al. 2005). In aktuellen prospektiven Kohortenstudien lag sie bei 13,6 % für Tumoren > 4 cm und bei 20 % für Rete testis Invasion (Aparicio et al. 2011).

Eine Hochrisikokonstellation mit zwei (und ggf. mehr) Risikofaktoren) (20 % der Patienten) war definiert durch einen Primärtumor > 4 cm und eine tumoröse Rete-testis-Infiltration. Hier liegt die 5-Jahres-Rückfallwahrscheinlichkeit bei bis zu 30–35 % (Aparicio et al. 2003, 2005, 2011; Huddart und Kataja 2008; von der Maase 1999; Warde et al. 2002). Ob die Gefäßinvasion als zweiter Faktor hinzutritt, ist unklar.

Über 6 Jahrzehnte hinweg stellte die adjuvante perkutane Radiotherapie der retroperitonealen Lymphabflussgebiete nach Orchiektomie den alleinigen Therapiestandard dar. Die Empfehlung zur postoperativen adjuvanten Radiotherapie berücksichtigte zum einen das lymphografisch und später durch Rezidivanalysen bei nicht adjuvant therapierten Patienten gesicherte, primär nahezu ausschließlich lymphogene Ausbreitungsmuster in die retroperitonealen paraaortalen/parakavalen Lymphabflussgebiete (Borski 1973; Busch et al. 1965; Mason et al. 1991; Mead et al. 2011; Ray et al. 1974; Weissbach und Boedefeld 1987) und zum anderen die hohe Strahlensensibilität der Seminomzellen mit der darin begründeten hohen Wirksamkeit der lokalen Bestrahlungsbehandlungen (Bamberg et al. 1999; Cabot und Berkson 1939; Classen et al. 2004; Fosså et al. 1999; Horwich 2004; Jones et al. 2005; Oliver et al. 2011).

Verbesserungen in der Bildgebungsdiagnostik und die Beobachtung von Späteffekten, die als radiogene Langzeitbehandlungsfolgen bewertet wurden (Majewski et al. 2005; Travis et al. 1997, 2005, 2010; Zagars et al. 2004) führten in den späten 1980er-Jahren zum alternativen Konzept einer sich an die therapeutische Ablatio testis anschließenden Surveillance-Strategie (Germa-Lluch et al. 1993; Horwich et al. 1992a; von der Maase et al. 1993; Warde et al. 1997). Bei diesem Konzept bleiben therapeutische Maßnahmen auf Patienten mit einem Erkrankungsrückfall beschränkt. Grundlage dieser Strategie ist das Wissen, dass für 80–85 % der Patienten mit Seminom im Stadium CS I jede postoperative onkologische Behandlung eine Übertherapie darstellt. Aufgrund identischer Überlebensraten im Vergleich zu derjenigen von adjuvant behandelten Patienten ist die Surveillance-Strategie heutzutage als zu bevorzugende Strategie empfohlen (Albers et al. 2011; Chung et al. 2010; Warde und Gospodarowicz 2009; National Comprehensive Cancer Network (NCCN) 2018; Wood et al. 2010).

Als dritte Option hat sich in den letzten Jahren eine adjuvante systemische Chemotherapie mit Carboplatin etabliert. Für diese Option liegen zwischenzeitlich weitere Daten zur Effektivität und Toxizität, jedoch wenige Langzeitergebnisse vor (Aparicio et al. 2003, 2006, 2010, 2011; Dieckmann 2000; Krege et al. 1997, 2008a; Mason und Jones 1997; Mead et al. 2011; Oliver et al. 2009, 2008, 2011; Powles et al. 2008; Schmoll et al. 2004). Maßgeblich hierfür ist die prospektive randomisierte Phase-III-MRT TE 19-/EORTC 30982-Studie, mit der nachgewiesen wurde, dass eine Chemotherapie mit Carboplatin einer adjuvanten Radiotherapie nicht unterlegen ist und somit ebenfalls eine Alternative zur Surveillance darstellt (Mead et al. 2011; Oliver et al. 2005b, 2008, 2011; Oxford Center for EbM 2009).

Bei einer mittleren Nachbeobachtungszeit von 6,5 Jahren betrug die 5-Jahres-Rückfallrate nach Applikation von einem Zyklus Carboplatin 4 %, sofern eine Mindestdosis von AUC 7 appliziert wurde (Oliver et al. 2008, 2011). Ein Unterschreiten dieser Dosierung war allerdings mit einem signifikanten Anstieg der Rückfallrate auf 6 % verbunden (Bosl und Patil 2011; Oliver et al. 2011). Inwieweit sich diese als Alternative bewertete adjuvante Therapieoption als gleichwertig auch im weiteren Langzeitverlauf erweist, bleibt abzuwarten (Bosl und Patil 2011; Loehrer und Bosl 2005; Oliver et al. 2008; Warde und Gospodarowicz 2005, 2009).

Der in der letzten Dekade erreichte Gewinn an Therapieoptionen mit derzeit 3 differenten, jedoch bezogen auf die Kurationsaussichten als gleichwertig beurteilten Optionen im Stadium I führt zu einem Dilemma bei einer Beratung und Empfehlung für das individuell mutmaßlich optimale Vorgehen. Dieses Dilemma verstärkt sich aufgrund unzureichender Prognostikatoren und zunehmende Kenntnisse über adverse Späteffekte nach adjuvanter Therapie. Hinzu kommen die bisher nicht ausreichend quantifizierten Langzeitrisiken, die aus der radiogenen Belastung durch CT-Untersuchungen bei der Surveillance-Strategie resultieren. In der aktuell entstehenden deutschen S3-Leitlinie ist die aktive Überwachung der Standard. Wenn Gründe gegen die Durchführbarkeit einer aktiven Überwachung sprechen, wird eine adjuvante Therapie empfohlen (Radiotherapie oder Carboplatin-Monotherapie mit 1–2 Zyklen). Bei Tumoren > 4 cm Größe kann eine adjuvante Therapie erwogen werden. Um die vielfältigen Abwägungen, die diesen Empfehlungen zugrunde liegen, nachvollziehen zu können, werden die einzelnen Optionen hinsichtlich ihrer jeweiligen Vor- und Nachteile im direkten Vergleich miteinander dargestellt.

Die mit den verschiedenen adjuvanten Therapien bisher erreichten hohen Heilungs- und niedrigen Rückfallraten ließen erwarten, dass sehr geringe Unterschiede in den Erkrankungsrückfallraten nicht zu statistisch feststellbaren Unterschieden bei den Überlebensraten führen. Diese Einschätzung hat sich weitgehend bestätigt. Somit ist der Parameter „krankheitsspezifisches Überleben“ (DSS) beim Seminom im Stadium CS I für eine Beurteilung von Effekten unterschiedlicher antineoplastischer Therapien nur begrenzt geeignet.

Daher waren sämtliche bisherigen randomisierten kontrollierten Studien beim Seminom CS I zur Testung unterschiedlicher adjuvanter Therapieformen (unterschiedliche Konzepte der Radiotherapie; Fosså et al. 1999; Jones et al. 2005) bzw. Vergleich von Radiotherapie mit Carboplatin (Oliver et al. 2005b, 2011; Mead et al. 2011) als „non-inferiority trials“ mit Nichtunterlegenheitsgrenzwerten von 4 % (Jones et al. 2005) bzw. 3 % (Fosså et al. 1999; Oliver et al. 2005b, 2011) angelegt. Bosl und Patil (2011) weisen darauf hin, dass eine Testung auf Äquivalenz nicht identisch ist mit einer auf Nichtunterlegenheit („non-inferiority“). Diesbezüglich sorgten die Autoren der Vergleichsstudie von Radiotherapie mit Carboplatin in ihren verschiedenen Publikationen für Konfusionen in Bezug auf die definierten Studienendpunkte (zum einen definiert als „non-inferiority“ in den 2-Jahres-Rezidivfreiheitsraten (Oliver et al. 2005b), zum anderen im Ausschluss einer Verdopplung der Rezidivraten nach 2 Jahren (Oliver et al. 2011) und somit in Bezug auf ihr gewähltes Studiendesign (Bosl und Patil 2011; Oliver et al. 2005b, 2011).

Für die Testung adjuvanter Optionen bei Patienten mit Seminom hat die Unterscheidung von Äquivalenz- versus Non-inferiority-Studien eine hohe klinische Relevanz im Hinblick auf die Stärke der aus den unterschiedlichen Studien abzuleitenden Schlussfolgerungen.

Die medianen Nachbeobachtungszeiten zur Ermittlung der Rückfallraten betragen für die heute klinisch angewandten Optionen Radiotherapie und Surveillance mehr als 11 Jahre, für die Carboplatin-Therapie im Vergleich mit der Radiotherapie in den großen Studien lediglich 6,5 bzw. 7 Jahre (Mead et al. 2011; Oliver et al. 2008, 2011), als alleinige Modalität maximal 9 Jahre (Powles et al. 2008). Sie umfassen damit ein zeitliches Spektrum, innerhalb dessen die überwiegende Anzahl von Rückfällen zu erwarten und eingetreten ist. Es ist jedoch zu beachten, dass – im Gegensatz zu den Nichtseminomen – entsprechend den Ergebnissen einer gepoolten Analyse (Mead et al. 2011) in 1,4 % auch Spätrückfälle, definiert als erneute Tumormanifestation mehr als 2 Jahre nach abgeschlossener initialer Behandlung, nach mehr als 10 Jahren beobachtet worden sind (Baniel et al. 1995; Mead et al. 2011; Oldenburg et al. 2006; Warde et al. 1995, 1997; Warde und Gospodarowicz 2005, 2009). Diese treten überwiegend retroperitoneal auf. Das Risiko für einen Spätrückfall und deren Lokalisation wird maßgeblich beeinflusst von der Primärtherapie (Fosså et al. 2011; Mead et al. 2011).

Somit sind die Nachbeobachtungszeiträume lediglich für die Radiotherapie allgemein, allerdings hierbei nur eingeschränkt für deren heutige Standards mit reduziertem Volumen- und Dosiskonzept (s. unten) ausreichend. Insbesondere für die adjuvante Carboplatin-Therapie sind sie weiterhin noch nicht ausreichend für valide vergleichende Beurteilungen von Langzeit- oder unerwünschten Spätfolgen wie dem Auftreten von Sekundärneoplasien möglich (Beard et al. 2011; Bosl und Patil 2011; Fung et al. 2012; Chung et al. 2010; Loehrer und Bosl 2005; Powles et al. 2008; Sprauten et al. 2012).

Die Surveillance-Strategie basiert auf dem primären Verzicht auf jegliche postoperative onkologische Behandlung nach Orchiektomie. Somit werden mögliche, durch eine adjuvante Therapie induzierte Akut- und Spätfolgen, insbesondere eine therapieassoziierte Induktion von Zweitneoplasien, vermieden. Andererseits ist im Rezidiv dann die Therapie intensiver und mit höheren Risiken für diese Spätfolgen verbunden.

Die klinische Besonderheit der Surveillance-Strategie besteht in folgenden Punkten: Vom Arzt erfordert sie eine besondere Kompetenz in Hinblick auf die Qualität und Stringenz der Nachsorge. Vom Patienten sind ein Verständnis und eine daraus erwachsene hohe Compliance notwendig, um durch ein frühzeitiges Erkennen eines Rückfalls zumeist intensivere, in der Mehrzahl interdisziplinär durchzuführende Behandlungen zu vermeiden. Demzufolge erfordert dieses Konzept regelmäßig durchzuführende und – im Vergleich zum Vorgehen nach adjuvanter Therapie – häufigere Kontrollen unter Einsatz der CT, setzt also eine logistische und technisch-apparative Durchführbarkeit von kostenintensiver CT-Diagnostik voraus (Cathomas et al. 2011).

Des Weiteren bedarf es weiterer Langzeitnachbeobachtungen, da in > 30 % Rückfälle nach 2 Jahren, in 5 % erst nach 5 Jahren (Bosl und Patil 2011) und auch länger als 10 Jahre nach Primärtherapie auftreten können (Baniel et al. 1995; Oldenburg et al. 2006; Yoshida 2009; Warde et al. 1995, 1997; Warde und Gospodarowicz 2005, 2009). Diese Strategie der „Nichttherapie“ bedeutet keinesfalls, dass diese Patienten keiner ionisierenden Strahlung ausgesetzt werden müssen: Aus der für eine effektive Überwachung benötigten Vielzahl von CT-Untersuchungen (Krege et al. 2008b) und damit verbundener kumulierter Strahlenexposition erwächst – zumindest theoretisch – ein Risiko von radiogenen sekundären malignen Neoplasien (Berrington de Gonzalez et al. 2009; Brenner und Hall 2007; Fung et al. 2012; Logue et al. 2003; Nathan und Rustin 2003; Smith-Bindman et al. 2009), das allerdings niedriger als das nach adjuvanter Radiotherapie sein dürfte.

Aus diesem Grunde zielen die Bemühungen darauf, insbesondere die kanzerogenen Risiken zu vermindern. Als entscheidend hierbei wird die Reduktion der Anzahl computertomografischer und weiterer Röntgenuntersuchungen angesehen. Die mit jeder CT verbundenen Strahlenbelastungen sind in den letzten Jahren abgeschätzt worden. Sie bergen ein relevantes, sich kumulierendes karzinogenes Risiko, das, je jünger die Patienten sind, desto höher für die zumeist jungen Patienten ist (Berrington de Gonzalez et al. 2009; Brenner und Elliston 2004; Brenner und Hall 2007; Smith-Bindman et al. 2009; Rustin et al. 2007). So ist berechnet worden, dass bei einem 20-Jährigen das strahleninduzierte Malignomrisiko durch eine CT des Abdomens bei 1 : 660, durch ein Thorax-CT bei 1 : 1040 liegt (Smith-Bindman et al. 2009).

Obwohl diese Berechnungen durchaus kontrovers diskutiert werden, ist unstrittig, dass alle Anstrengungen unternommen werden sollten, im Rahmen der Nachsorge kanzerogene Belastungen für diese Patienten zu minimieren ohne Kompromittierung der Chance auf Entdeckung eines dann ggf. durch Salvage-Therapie kurativ zu behandelnden Rückfalls. Ein Ansatz hierzu ist die Prüfung, inwieweit dieses Risiko durch eine MRT anstelle einer CT vermindert werden kann. Sie ist Gegenstand einer aktuellen prospektiven randomisierten Studie des National Cancer Research Institute (NCRI) in Großbritannien, dem TRISST-Trial MRC TE24, in der auch die Häufigkeit der Schnittbilduntersuchungen prospektiv vergleichend untersucht wird (TRISST).

Zu berücksichtigen ist auch, dass die für eine Surveillance-Strategie benötigten optimalen Follow-up-Strategien noch nicht einheitlich definiert sind. Empfehlungen zur Untersuchungsfrequenz und zum Ausmaß dabei jeweils einzusetzender Diagnosikverfahren sind abgeleitet aus retrospektiven Analysen von Rückfällen und nicht prospektiv validiert. Auf Grundlage von neuen Analysen zur Lokalisation von Rezidiven sind die Empfehlungen hierzu aktualisiert worden (van As et al. 2008; Cathomas et al. 2011; Krege et al. 2008b). Aufgrund der höheren Wahrscheinlichkeit für einen Erkrankungsrückfall kann für diese Patienten die psychische Belastung erhöht sein (Chung et al. 2010; Fosså 2004).

Eine zusammenfassende Bewertung der Surveillance-Strategie anhand aktueller Daten aus klinischen Studien zeigt die Übersicht.

Die adjuvante 3D-geplante Radiotherapie (>/= 6 MV Photonen, 20 Gy in 10 Fraktionen), stellt beim Seminom CS I eine etablierte Therapiemodalität mit Heilungsraten von 95–99 % dar (Oliver et al. 2011; Tandstad et al. 2011). Sie zielt auf eine Devitalisierung okkulter lokoregionaler Mikrometastasen. Ihre hohe Wirksamkeit erklärt sich aus dem primär paraaortalen/-kavalen Metastasierungsverhalten (97 % lymphogen, nur ~ 3 % hämatogen)und der hohen Strahlensensibilität von Seminomzellen.

Die adjuvante Bestrahlungsbehandlung wurde in den zurückliegenden Jahren optimiert. Neben technischen Innovationen (Dosisberechnungsalgorithmen, tägliche Verifikation online) gelang dies durch die erfolgreiche Einführungen neuer reduzierter Volumen- und Dosiskonzepte, deren Wirksamkeit ebenfalls mit hoher Evidenz, LoE IB bzw. IIA, abgesichert ist (Tab. 1; Classen et al. 2001, 2004; Fosså et al. 1999; Jones et al. 2005; Mead et al. 2011; Oliver et al. 2005a, b, 2008, Oliver et al. 2011; Tandstad et al. 2011).

Wesentliche Gründe für die Begrenzung des zu bestrahlenden Volumens auf die Paraaortalregion (Oberkante BWK11, Unterkante LWK5 unter sicherem Einschluss der Aortenbifurkation mit dem ipsilateralen Nierenstiel) waren zum einen der Fertilitätserhalt (Bamberg et al. 1999; Barth und Hums 1990; Fosså et al. 1993, 1999; Schmidberger und Bamberg 1995; Thomas 1996) und zum anderen die deutliche Reduktion radiogener Nebenwirkungen (Classen et al. 2001, 2004; Fosså et al. 1999; Jones et al. 2005; Oliver et al. 2005b, 2008, 2011; Tandstad et al. 2011; Zwahlen et al. 2008). Die Kurationsrate wird durch die Volumenreduktion nicht kompromittiert (DSS nahezu 100 %), Tab. 1.

Der klinische Äquieffektivitätsnachweis einer auf die Paraaortalregion begrenzten Radiotherapie gegenüber einer zuvor üblichen mit zusätzlicher Erfassung auch der Iliakalregion gelang im wesentlichen durch 2 prospektive Studien, dem MRC TE 18-/EORTC 30942-Trial und der Seminom-CS I-Studie der Interdisziplinären Hodentumor Arbeitsgruppe der Deutschen Krebsgesellschaft (Bamberg et al. 1999; Classen et al. 2004; Fosså et al. 1999; Jones et al. 2005; Mead et al. 2011; Oliver et al. 2008, 2011). Ein Verzicht auf die Mitbestrahlung iliakaler Lymphabflussgebiete war mit einer < 2 % betragenden und klinisch nicht als relevant beurteilten Erhöhung der pelvinen Rückfallrate verbunden (Bamberg et al. 1999; Classen et al. 2004; Fosså et al. 1999; Jones et al. 2005; Mead et al. 2011; Oliver et al. 2005b, 2011; Schmoll et al. 2004).

Ob nach skrotalen oder inguinalen Voroperationen eine Modifikation der Bestrahlungsvolumina mit Ausweitung auf die ipsilaterale iliakale Lymphregion erforderlich ist, ist weiterhin wegen fehlender valider Daten unklar (Capelouto et al. 1995; Logue et al. 2003). In den MRC/EORTC-Studien wurde die Einbeziehung der ipsilateralen iliakalen Lymphregion nach inguinalen Operationen jedoch empfohlen (Jones et al. 2005; Oliver et al. 2005b). Die zur Eradikation klinisch okkulter lokoregionaler Metastasen benötigte Gesamtdosis wurde ebenfalls im Laufe der letzten Jahre gesenkt (Classen et al. 2001, 2004; Fosså et al. 1999; Jones et al. 2005; Oliver et al. 2005b). In den MRC TE 18- und TE 19-/EORTC 30942-/30982-Studien wurden Gesamtdosen von 20 Gy gegenüber 30 Gy prospektiv und randomisiert geprüft und Äquieffektivität nachgewiesen. Damit ist der derzeitige Standard entsprechend des Vorgehens in den MRC TE 18- und TE 19-/EORTC 30942-/30982-Studien mit 20 Gy Gesamtdosis definiert (Jones et al. 2005; Oliver et al. 2011; Souchon et al. 2000).

Die erfolgreichen Reduktionen der Bestrahlungvolumina und der zu applizierenden Gesamtdosis begrenzen radiogene Akuttoxizitäten auf ein Minimum. Toxizitätsgrade >WHO 2 treten unter Anwendung heute üblicher Bestrahlungstechniken praktisch nicht mehr auf (Bamberg et al. 1999; Classen et al. 2004; Fosså et al. 1999; Jones et al. 2005; Oliver et al. 2005b, 2008, 2011; Schmidberger und Bamberg 1995).

Da die meisten Patienten in jungem Alter an einem Hodentumor erkranken, ist das Ausmaß möglicher radiogener Induktionen von nichtgerminalen Zweitneoplasien von herausragendem Interesse, da die Latenz bis zum Auftreten 10–40 Jahre beträgt. Die über Dekaden vollzogenen Innovationen in der Radioonkologie zusätzlich zur Dosis- und Volumenreduktion machen eine einfache Abschätzung eines möglichen Zweitneoplasierisikos (< 2 %) nicht leichter. Die einzige Studie mit heutiger Technik (20 Gy Gesamtdosis, Radiotherapie der Paraaortalregion) zeigt nach median 5,1 Jahren keine Zweitkarzinome (Jones et al. 2005). Bei Betrachtung von Kohortenstudien, die etwas höhere Dosen (24–26 Gy) und etwas größere Felder (Hockey-Stick) behandelt haben, war auch nach 15 Jahren keine erhöhte Zweitkarzinomrate detektierbar (Mortensen et al. 2017). Die Befürchtungen hinsichtlich möglicher radiogen-bedingter Zweitmalignome – wie sie aus anderen retrospektiven Daten impliziert wurden – relativieren sich damit (Jones et al. 2013; Lewinshtein et al. 2012; Horwich et al. 2014; Kier et al. 2015). Bei diesen Studien wurden deutlich höhere Bestrahlungsdosen (bis 46 Gy) und heutzutage unübliche Zielvolumina behandelt (teilweise Ganzabdomen, Mediastinum, zervikale Lymphknoten). Das Vorhandensein relevanter kanzerogener Risikofaktoren (Rauchen, Alkohol, Begleiterkrankungen und weitere) wurde nicht untersucht. Umgekehrt kann indirekt auch aus den Arbeiten mit sehr langer Nachsorgedauer (21,8 Jahre, Behandlung von 1960–1992, Strahlendosis 30–40 Gy) abgeleitet werden, dass bei Beschränkung der Strahlentherapie auf die Paraaortalregion die Zweitmalignomrate nicht erhöht war (Standard Inzidenzrate = 0,91) (Horwich et al. 2014). Insgesamt kann daraus geschlossen werden, dass das Risiko für radiogene Sekundärneoplasien mit der heutigen Technik und Dosis sehr gering ist womit die Zurückhaltung gegenüber der adjuvanten Radiotherapie in den letzten Jahren relativiert wird. Dies gilt umso mehr für ältere Patienten, oder Patienten bei denen die Überlebenswahrscheinlichkeiten durch Komorbiditäten eher als durch die Tumorerkrankung oder deren adjuvante Therapie bestimmt wird (Fosså et al. 2011).

Als weitere mögliche Langzeitfolgen nach Radiotherapie werden Obliterationen/Fibrosierungen in kleinen Gefäßen, Begünstigungen altersabhängiger Einschränkungen der Nierenfunktion sowie psychische und physische Alterationen kontrovers diskutiert (Fosså et al. 2002; Joos et al. 1997; Majewski et al. 2005; Petersen et al. 1998; Thorsen et al. 2005). Zur Höhe dieser Risiken liegen bei Berücksichtigung moderner Radiotherapieverfahren und bei Beschränkung auf das Stadium CS I erste Daten vor (Fosså et al. 2007; Gatta et al. 2006; Hentrich et al. 2008; Howard et al. 2008; Oliver et al. 2008, 2011; Schairer et al. 2007; van den Belt-Dusebout et al. 2007; Zwahlen et al. 2008).

Eine zusammenfassende Bewertung der adjuvanten Radiotherapie anhand der Daten aktueller Studien zeigt die Übersicht.

Ausgangspunkt, Carboplatin als adjuvante Therapieform einzusetzen, war der Nachweis der Wirksamkeit von Carboplatin in der Therapie von Seminomen im Metastasierungsstadium (Schmoll et al. 1993; Tab. 2).

Carboplatin als Monochemotherapie stellt eine therapeutische Alternative zur adjuvanten Bestrahlungstherapie dar und erwies sich in einer prospektiven klinischen Studie, dem MRC/EORTC Trial (TE 19/EORTC 30982), nach einer mittleren Nachbeobachtungszeit von 6,5 Jahren als dieser nicht unterlegen in Bezug auf die Rate von Rückfällen, der Zeit bis zum Rückfall und der tumorspezifischen und Überlebensraten (Alexander et al. 2010; Bosl und Patil 2011; Aparicio et al. 2006, 2011; Chung et al. 2010; Dieckmann et al. 2000; Horwich et al. 1992b; Huddart und Kataja 2008; Krege et al. 1997, 2008a; Mason und Jones 1997; Mead et al. 2008, 2011; Oliver et al. 1990, 1994, 2009, 2005a, 2008, 2011; Powles et al. 2008; Schmoll et al. 2004; Steiner et al. 2002; Tandstad et al. 2011). Allerdings zeigt sich im Langzeitverlauf (Tandstad 2016, Aparico et al. 2011), dass in Risikogruppen (mindestens 1 Risikofaktor), das Rückfallrisiko durch einen Zyklus Carboplatin nur auf 50 % (9–10 % Rezidive) gesenkt wird (van de Wetering 2018) im Gegensatz zu einer Radiotherapie bei Risikopatienten (Tumorgröße > 6 cm) (Mortensen et al. 2017), die mit einer Risikoreduktion um 90 % (2,8 % Rezidive) einhergeht.

Eine Analyse der Daten von 837 Patienten aus verschiedenen Phase-II-Studien mit adjuvanter Carboplatin-Therapie bewertete Rückfall- und tumorspezifische Todesraten, kontralaterales Auftreten eines testikulären Keimzellmalignoms sowie die Inzidenz sekundärer anderer Neoplasien. In diesen Studien wurden differente Dosierungskonzepte (400 mg/m² KOF versus AUC 7) angewandt und entweder 1 oder 2 Zyklen Carboplatin appliziert. Die Nachbeobachtungszeiten lagen im Mittel bei 75 Monaten (Oliver et al. 2005a). Die Rückfallraten nach 1 Zyklus, dosiert mit 400 mg/m² und somit etwa einer Dosierung nach AUC 5 entsprechend, lagen bei 8,6 % gegenüber ca. 3–4 % bei allen anderen Therapiekonzepten – einschließlich alternativer adjuvanter Radiotherapie – und dokumentieren eine markante Dosis-Wirkungs-Beziehung beim Einsatz von Carboplatin. Geringere Dosierungen sind möglicherweise weniger effektiv (Cathomas et al. 2014). Zwei Zyklen Carboplatin (400 mg/m2) reduzierten risikofaktorunabhängig die Rezidivrate nach 5/10 Jahren auf 1,9 % und 6,1 % (Steiner et al. 2011). Es traten jedoch 1,9 % (5/263) extragonadale Zweittumoren und 2,3 % (6/263) kardiovaskuläre Ereignisse nach einem mittleren Follow-up von 6,2 Jahren auf (Steiner et al. 2011). Der Nutzen einer Dosisintensivierung, durch die zusätzliche Gabe eines weiteren Zyklus Carboplatin, wurde bei Risikopatienten auch in einer Studie der Spanish Germ Cell Cancer Cooperative Group (SGCCCG) belegt (Aparicio et al. 2006, 2011; de Wit JCO 2018) (Rückfallraten: 0,8 % (Tumor > 4 cm), 9,1 % (Rete testis Invasion), 3,2 % (2 Risikofaktoren)).

Als prinzipieller Vorteil der Carboplatin-Therapie wird der systemische Therapieansatz mit Erfassung möglicher Mikrometastasen auch außerhalb des lokoregionalen Lymphabflussgebietes angesehen. Weitere Vorteile sind die kürzeren Behandlungszeiten mit Beschränkung der Therapie auf 1 oder 2 Behandlungstage (1–2x Carboplatin AUC 7, s. u.) und die im Vergleich zur Bestrahlungstherapie von Therapiezentren unabhängige Applikationsmöglichkeit.

Die Einflüsse der Methode zur Bestimmung der glomerulären Filtrationsrate (GFR) und damit zusammenhängend der Dosierung von Carboplatin wurden auch evident in der MRC TE 19-/EORTC 30982-Studie, in der auf Nichtunterlegenheit einer adjuvanten Carboplatin- gegenüber einer adjuvanten Radiotherapie im direkten Vergleich prospektiv und randomisiert geprüft wurde. Die publizierten Ergebnisse der MRC TE 19-/EORTC 30982-Studie mit einem 6,5-jährigen Follow-up (Oliver et al. 2011) belegen, dass die adjuvante Carboplatin-Therapie mit Applikation von 1 Zyklus nur dann der Radiotherapie nicht unterlegen war, wenn Carboplatin in einer Dosierung auf der Basis von AUC 7 appliziert wurde. Eine Unterschreitung dieser Dosis führte zu signifikant höheren Rückfallraten (Oliver et al. 2005b, 2008, 2011). Unter den mit Carboplatin behandelten 561 Patienten trat bei 29 (= 5,1 %), unter den radiotherapierten 887 Patienten bei 37 (= 4,1 %) ein Rückfall auf. In der MRC TE 19-/EORTC 30982-Studie waren die Rückfälle waren nach Carboplatin-Therapie überwiegend retroperitoneal gegenüber pelvinen nach Radiotherapie. Die Anzahl sekundärer kontralateraler testikulärer Malignome war nach Carboplatin- gegenüber einer Radiotherapie geringer: 2 von 573 (= 0,3 %) versus 15 von 904 (= 1,7 %) (Oliver et al. 2011), die von nichttestikulären Zweitmalignomen ebenfalls: 0,8 % versus 1,1 %. Allerdings konnte dieses Ergebnis in anderen Analysen nicht bestätigt werden. Hinsichtlich einer vorbestehenden TIN bietet die adjuvante Chemotherapie (1–2 Zyklen) keinen Vorteil. Ca. 50 % der GCNIS gehen in einen manifesten Tumor über, weswegen eine Radiotherapie des Hodens durchgeführt werden sollte (Dieckmann et al. 2013; Braband et al. 2012; Mortensen et al. 2011).

Die MRC TE 19-/EORTC 30982- Studie ist in weiterer Hinsicht kritisiert worden (Bosl und Patil 2011). Sie ist mit ihrem Non-inferiority-Design in ihrer Aussagekraft gegenüber Äquivalenzstudien deutlich schwächer, der definierte Zeitpunkt für die Bestimmung des Studienendpunkts – Vergleich der Rückfallsfreiheit nach 2 Jahren (RFR) – ist problematisch und die mittlere Nachbeobachtungszeit von lediglich 6,5 Jahren für eine ausreichende Beurteilung von Rückfällen und Spättoxizitäten ungenügend. Die aktualisierte 5-Jahres-RFR liegt für Carboplatin bei +1,34 %. Die obere Grenze der 90 %-CI für die 5-Jahres-RFR überschreitet 3 % (90 %-CI, −0,7 % bis +3,5 %) und die Hazard Ratio (HR) ist größer als 1,0 (HR 1,28; 90 %-CI, 0,83–1,89). Daher weitet sich der Unterschied in der RFR zugunsten der Radiotherapie aus. Diese Resultate implizieren, dass ein 2-Jahres-RFR-Endpunkt wahrscheinlich zu kurz war und bei Carboplatin eine höhere Rückfallrate im Vergleich zu der bei Radiotherapie resultiert. Des Weiteren sei aus heutiger Sicht die Fragestellung, ob Carboplatin eine Radiotherapie ersetzen kann, nicht mehr zeitgemäß aufgrund der in der klinischen Praxis zunehmenden Präferenz der Surveillance-Strategie. Zusätzlich wird Carboplatin als in der Adjuvanz verwendetes Zytostatikum vom Grundsatz her kritisiert, da es im Gegensatz zu Cisplatin-basierten Regimes retroperitoneale Rezidive nicht ausreichend genug verhindert und somit CT-Kontrollen mit damit verbundener radiogener Belastung erforderlich macht (Krege et al. 2008b; Bosl und Patil 2011).

Wie bereits für die alternativen Optionen der Surveillance und der Radiotherapie herausgestellt, ist auch für diese Therapieoption eine optimale Follow-up-Strategie noch zu definieren. Da die – wenn auch mit 0,2 % 3 Jahre nach Carboplatin insgesamt sehr seltenen (Mead et al. 2011) – Rückfälle nach Carboplatin in ihrer Mehrzahl (>75 %) retroperitoneal auftreten, bleiben CT-Kontrollen des Retroperitonealraums erforderlich. Somit ergibt sich in diesem Punkt kein Vorteil der Carboplatin-Therapie gegenüber der Surveillance-Strategie.

Ob eine MRT eine CT ersetzen kann, wird in der aktuellen TRISST-Studie (Trial of Imaging and Schedule in Seminoma Testis, TE 24) des britischen National Cancer Research Network (NCRC) überprüft (Fitzgerald et al. 2004; Mead et al. 2011; TRISST-trial; Warde und Gospodarowicz 2005).

Eine zusammenfassende Bewertung der adjuvanten Carboplatin-Therapie anhand aktueller Daten aus klinischen Studien ist in der Übersicht dargestellt.