Uroonkologie
Autoren
André Scherag, Herbert Hirche, Claudia Ose, Markus Neuhäuser und Karl-Heinz Jöckel

Studienplanung, Biometrie und klinische Epidemiologie

Ziel dieses Kapitels ist eine erste Einführung in Aspekte der Studienplanung, Biometrie und klinischen Epidemiologie mit einem gewissen Fokus in Richtung (Uro-)onkologie und Therapie. In drei Abschnitten werden zunächst Typen und Ziele klinischer Studien dargestellt. Daran anknüpfend wird über Studienplanung und -organisation berichtet und schließlich erfolgt eine Beschreibung zentraler Grundlagen von Dokumentation und biometrischer Auswertung. Den Abschluss bildet ein weiterer Abschnitt, der einen Ausblick auf aktuelle und zukünftige Herausforderungen bei der Planung, Durchführung und Auswertung klinischer Studien liefert.
Ziel dieses Kapitels ist eine erste Einführung in Aspekte der Studienplanung, Biometrie und klinischen Epidemiologie mit einem gewissen Fokus in Richtung (Uro-)onkologie und Therapie. In drei Abschnitten werden zunächst Typen und Ziele klinischer Studien dargestellt. Daran anknüpfend wird über Studienplanung und -organisation berichtet und schließlich erfolgt eine Beschreibung zentraler Grundlagen von Dokumentation und biometrischer Auswertung. Den Abschluss bildet ein weiterer Abschnitt, der einen Ausblick auf aktuelle und zukünftige Herausforderungen bei der Planung, Durchführung und Auswertung klinischer Studien liefert.

Typen und Ziele klinischer Studien

Klinische Forschung und Grundlagenforschung sind unter dem Schlagwort der „Translation“ in den letzten Jahren näher aneinander gerückt. Während moderne klinische Therapiestudien ohne Begleit- und Grundlagenforschung nicht mehr auskommen, richtet sich letztere vermehrt auf menschenrelevante Ergebnisse aus. So lässt sich durch Therapiestudien der wechselseitige Nutzen von klinischer und experimenteller Krebsforschung belegen. Aus diesen Gründen ist es nur allzu gut zu verstehen, dass sich kontrollierte klinische Studien als das wichtigste Instrument der klinischen Forschung durchgesetzt haben, um eine Behandlung auf ihre Effektivität und Unbedenklichkeit zu prüfen. Das Ziel solcher Studien ist die Erfassung von
  • prognostischen Faktoren,
  • pharmakologischen Aspekten der Therapie (Pharmakokinetik und -dynamik),
  • Verträglichkeit und Sicherheit der Therapien,
  • Wirksamkeit der Therapien (inklusive Lebensqualität),
  • Nutzen-Risiko-Relation bzw. therapeutischem Index.
Daneben etablieren sich zunehmend Studienansätze aus der klinischen Epidemiologie, die epidemiologische Prinzipien und Methoden auf die Praxis der klinischen Medizin anwenden. Zu den Hauptaufgaben der klinischen Epidemiologie zählen beispielsweise (Beaglehole et al. 2006):
  • Definition von Normal- und pathologischen Werten,
  • Bestimmung der Genauigkeit und der prädiktiven Werte diagnostischer Tests in der Zielgruppe, in der die Anwendung erfolgen soll,
  • Charakterisierung der „natürlichen“ Entwicklung von Krankheitsverläufen („natural history“) und der Bedeutung prognostischer Faktoren,
  • Bestimmung der Effizienz etablierter Behandlungen,
  • Integration und Implementierung präventiver Ansätze in die klinische Praxis.
Da sich dieses Buch primär an die in der Praxis tätigen onkologischen Urologen wendet, kann auf Fragen der Methodik der Epidemiologie nicht weiter eingegangen werden. Erwähnt werden soll aber, dass die moderne Epidemiologie, die sich als die Wissenschaft von der Verteilung der Erkrankungen und deren Determinanten in der Bevölkerung versteht, inzwischen über Methoden zur Deskription und Analytik verfügt, die einen wesentlichen Beitrag zum Verständnis der Entstehung urologischer Tumoren und deren Prävention leisten. Ein wesentliches Instrument hierfür sind Krebsregister, in denen alle bösartigen Neubildungen einer definierten Region vollständig erfasst werden, um einerseits umfassend über das Krebsgeschehen zu informieren und andererseits analytische, an ätiologischen Fragen orientierte Studien zu ermöglichen.
Generell unterscheidet man zwischen experimentellen (meist randomisierten) und Beobachtungsstudien. Während bei einer experimentellen randomisierten Studie die Studiensubjekte (Patienten, Probanden) zufällig einem Behandlungsregime zugewiesen werden können, geht die Beobachtungsstudie von den auf das Studiensubjekt wirkenden Einflüssen aus, sei es eine bestimmte Therapie oder eine stattgefundene Exposition (z. B. die historische Arzneimitteleinnahme).
Grundsätzlich ist die randomisierte Studie der Beobachtungsstudie überlegen (Pocock 2002): Durch die zufällige Zuteilung der Studiensubjekte zur Art der Behandlung (z. B. Placebo vs. Verum) wird sichergestellt, dass innerhalb der Grenzen des statistischen Zufalls beobachtete Unterschiede ausschließlich den Behandlungsarten, nicht aber konstituierenden Gruppenunterschieden (z. B. Prävalenz prognostischer Faktoren zum Zeitpunkt der Randomisation) zugeschrieben werden können. Andererseits sind Beobachtungsstudien vielfach kostengünstiger und stellen u. U. die einzig ethisch vertretbare Alternative dar: Interessiert man sich beispielsweise für die Auswirkung phenacetinhaltiger Medikamente auf die Entstehung von Blasen- und/oder Nierenzellkarzinomen, so verbietet sich ein randomisierter Ansatz von vornherein.
Darüber hinaus unterscheidet man zwischen einer retrospektiven und einer prospektiven Studienführung. Beide Studienkonzepte haben ihre Vorzüge und können wertvolle Informationen liefern, wenn man ihre Aussagemöglichkeiten kennt und vor diesem Hintergrund die Ergebnisse interpretiert. Retrospektive Studien sind ihrer Natur nach Beobachtungsstudien, während prospektive Studien sowohl randomisiert als auch als Beobachtungsstudien durchgeführt werden können. Wo immer möglich, sollten klinische Studien als randomisierte Studien durchgeführt werden.
Eine Rolle zwischen randomisierten Studien und Beobachtungsstudien spielen nichtrandomisierte Studien, bei denen die Therapiewahl auf wenige Regimes eingeschränkt wird, die Wahl aber nicht dem Zufall überlassen ist. Sie werden in einigen Fällen verwendet, in denen die Randomisierung schwer durchsetzbar oder unmöglich ist, die äußeren Bedingungen aber kontrolliert dokumentiert werden sollen. Fälle, in denen die Randomisierung schwer durchsetzbar ist, sind z. B. Organtransplantationen, bei denen ein Spenderorgan nicht per Zufall zugeteilt werden kann.
Ergebnisse nichtrandomisierter Studien sind mit besonderer Vorsicht zu betrachten, da unbekannte oder fehlerhaft beobachtete Einflüsse den Therapieeffekt systematisch verzerren können. Solche Fehlbeobachtungen und deren Auswirkungen müssen im Zusammenhang mit den Ergebnissen kritisch diskutiert werden. Da solche Störgrößen in prospektiven (randomisierten) Studien im Gegensatz zu historischen Vergleichen auf standardisierte Weise erhoben werden können, sind hier Fehlerquellen in der Regel geringer.

Retrospektive Studien

Retrospektive Studien gliedern sich in nichtvergleichende (Fallberichte, Fallserien) und vergleichende, analytische Untersuchungen. Vergleichende retrospektive Studien untersuchen Personengruppen, die sich z. B. im Erkrankungsstadium oder in der Behandlung unterscheiden; in der einfachsten Studiensituation wird nur dichotom nach Erkrankten (den Fällen) und Nichterkrankten (den Kontrollen) differenziert.
Retrospektiv, d. h. zurückschauend, wird dann festgestellt, inwieweit sich der Krankheitsverlauf beider Gruppen unterscheidet und ob sich durch gewisse (prognostische) Faktoren der beobachtete unterschiedliche Krankheitsverlauf beschreiben lässt. So kann z. B. beim Blasenkarzinom der Einfluss von Infiltrationstiefe, Differenzierungsgrad und begleitendem Carcinoma in situ, aber auch Alter und Geschlecht des Patienten untersucht werden. Da diese Faktoren jedoch untereinander in der Regel in enger Wechselbeziehung stehen (z. B. sind schlecht differenzierte Blasenkarzinome in der Regel infiltrativ, gut differenzierte wachsen meist oberflächlich), bedarf es einer biometrischen Betreuung, um mit statistischen Verfahren diese Korrelationen herauszuarbeiten. In der Regel sind hohe Fallzahlen notwendig, um zu validen Aussagen zu gelangen.
Ein weiterer Nachteil retrospektiver Studien liegt in der Unvollständigkeit der Daten: Nicht bei allen Patienten werden sämtliche – nachträglich als erforderlich erkannten – Untersuchungen in dem vereinbarten Zeitraster durchgeführt und dokumentiert (eingeschränkte Beobachtungsqualität).
Ebenfalls ein Nachteil ist die Tatsache, dass Patienten für eine bestimmte Behandlung ausgesucht wurden (Selektion) und die Kriterien sich mit der Zeit und von Klinik zu Klinik ändern. Auch ändern sich die diagnostischen Kriterien und Möglichkeiten, sodass z. B. ein T2-Prostatakarzinom 1935 ein anderes ist als 2017 – zu einer Zeit, in der mittels Sonografie, PSA und evtl. CT und MRT das Stadium besser festgelegt werden konnte.
Rückschlüsse auf die Wirksamkeit/Effizienz unterschiedlicher therapeutischer Verfahren sind nur in Ausnahmefällen möglich. Die Schlüsse gehen immer von beobachteten Wirkungen aus und zielen dann auf deren mögliche Ursachen (z. B. die therapeutischen Maßnahmen).
Die Bedeutung vergleichender retrospektiver Analysen liegt in der Generierung von Hypothesen im Vorfeld kontrollierter Studien und in der Abschätzung der zu erwartenden Therapieeffekte (Rezidivhäufigkeit, Progressionsrate, Überlebensrate), aufgrund derer eine Fallzahlplanung erfolgen kann.

Prospektive Studien

Wesentlich für eine prospektive klinische Studie sind die wissenschaftliche Qualität und die praktische Durchführbarkeit. Für die Praktikabilität sind nicht nur organisatorische, sondern auch ethische Erwägungen entscheidend. Die heute dafür geltenden Normen beruhen auf den Nürnberger Militärgerichtsurteilen von 1949, der Deklaration von Helsinki 1962 und deren aktueller revidierter Fassung von Fortaleza 2013. Das Wohl des Patienten und die Achtung vor dem Menschen sind oberste Prinzipien. Jedoch werden neben dem Abwägen von Bedeutung, Nutzen und Risiko ausdrücklich auch das Vorgehen nach anerkannten wissenschaftlichen Grundsätzen und die wissenschaftliche Kompetenz des Ausführenden als ethische Norm postuliert (Tab. 8.1). Methodisch unzureichende Untersuchungen sind nicht nur wissenschaftlich wertlos, sondern auch unethisch. Eine Ethikkommission ist vor Studienbeginn einzuschalten.
Tab. 8.1
Ethische Forderungen für den klinischen Versuch
Prinzipien
Normen
Wohl des Patienten
Achtung vor dem Menschen
Gerechtigkeit/Billigkeit
Anerkannte wissenschaftliche Grundsätze
Kompetenz des Ausführenden
Abwägung von Bedeutung, Nutzen und Risiko
Abbruch bei Schadensverdacht
Wahrung der Persönlichkeitsrechte
Genehmigtes Studienprotokoll
Registrierung des Forschungsvorhabens und Veröffentlichung nach Abschluss
Die klinische Prüfung ist in Deutschland in § 4 Abs. 23 des Arzneimittelgesetzes (AMG) definiert. Maßnahmen zum Schutz der Patienten sind im § 40–42 beschrieben. Neben dem AMG regelt die Good Clinical Practice (GCP)-Verordnung in Deutschland die Details bzgl. Genehmigung und Durchführung klinischer Studien mit Arzneimitteln am Menschen.
Richtlinien zur GCP wurden durch die Europäische Union (Verordnung 536/2014 EU) und die Internationale Harmonisierungskonferenz (ICH) zur Abstimmung der Regulatorien zwischen Japan, den USA und der EU (ICH „Guideline for Good Clinical Practice“ E6 (R2)) erlassen. Diese Richtlinien der GCP beinhalten auch die Forderung nach Standardarbeitsanweisungen (SOP), die den Ablauf einer klinischen Studie regeln, nachvollziehbar machen sowie die Umsetzung von GCP im Einzelnen sicherstellen sollen.
Prospektive Studien werden üblicherweise in 4 Klassen unterteilt, die den 4 zeitlich aufeinander folgenden Phasen bei der klinischen Prüfung von Arzneimitteln entsprechen:
Phase-I-Studien
Mit Phase-I-Studien sollen für ein neues Medikament Fragen zur Pharmakokinetik, Bioverfügbarkeit, Toxizität und nach einem akzeptablen Dosisbereich bei der erstmaligen Anwendung am Menschen („first in man“) beantwortet werden (Tab. 8.2). Die Untersuchungen werden an gesunden Freiwilligen oder im Rahmen der Onkologie auch bei Patienten mit weit fortgeschrittener Erkrankung durchgeführt, die mit bekannten Therapiemaßnahmen nicht mehr behandelbar sind.
Tab. 8.2
Studienphasen I–IV
 
Phase I
Phase II
Phase III
Phase IV
Design
Einarmig
Geringe Fallzahlen
Oft noch einarmig
Geringe Fallzahlen
Standard ist Randomisation in Vergleichsgruppen
Repräsentative Fallzahlen
Breite Anwendung nach der Zulassung
Große Fallzahlen
Zielgruppe
Gesunde Probanden
Onkologische Patienten im Endstadium
Patienten mit vorgesehener Indikation (eng umrissene E/A-Kriterien)
Patienten mit vorgesehener Indikation, E/A-Kriterien nahe an späterer Therapiepraxis
Unselektiertes Kollektiv der Patienten, an denen die Therapie angewandt wird
Ziele
Toxizität
Bioverfügbarkeit
Pharmakokinetik
Dosierungsbereich
Ansprechraten bei Patienten
Verträglichkeit (maximal verträgliche Dosis)
Dosis-Wirkungsbeziehung
Nachweis der Wirksamkeit
Aussagen zur Arzneimittelsicherheit
Nutzen/Risiko-Betrachtung
Sicherheit von Arzneimitteln und Therapie
Effektivität
Phase-II-Studien
Phase-II-Studien dienen der Bestimmung der Ansprechraten bei einer therapeutischen Dosis im angestrebten Indikationsgebiet; häufig sind auch die Bestimmung einer Dosis-Wirkungs-Beziehung und die Abschätzung einer maximal verträglichen Dosis Bestandteil (Tab. 8.2). Wirksamkeit und Verträglichkeit werden an einer kleinen Patientengruppe untersucht. Der Vergleich mit einer Kontrollgruppe (Standardtherapie oder Placebo) ist in onkologischen Phase-II-Studien selten. Das bloße Überschreiten einer minimal relevanten oder aus historischen Vergleichen bekannten Response-Rate wird als Indiz für Wirksamkeit gewertet. Randomisierte Vergleichsgruppen sind jedoch wünschenswert, da aufgrund einer Patientenselektion (z. B. wenn nur Patienten mit insgesamt guter Prognose in die Phase-II-Studie aufgenommen werden) eine falsche Einschätzung der Wirksamkeit nicht auszuschließen ist.
Phase-III-Studien
In Phase-III-Studien wird ein mit neuem Therapieverfahren behandeltes Kollektiv (oder mehrere Kollektive) einer Kontrollgruppe gegenübergestellt, die eine Standardtherapie (oder ein Placebo bzw. keine Therapie) erhält. Ziel ist es, Unterschiede in der Zielgröße zwischen den Vergleichsgruppen auf eine unterschiedliche Wirkung der Therapien zurückzuführen (interne Validität; Tab. 8.2). Diese Schlussweise ist aber nur gerechtfertigt, wenn die Patientengruppen bis auf den Behandlungsfaktor in allen übrigen bekannten und unbekannten Einflussgrößen vergleichbar sind. Eine Vergleichbarkeit lässt sich im Wesentlichen durch drei Forderungen sicherstellen (Schumacher und Schulgen 2008):
Vermeidung von Strukturungleichheiten
Vermeidung von Strukturungleichheiten ist die Forderung nach einer ausgewogenen Verteilung aller bekannten und unkontrollierbaren Einflussgrößen auf die Therapiegruppen. Bei den unbekannten Größen ist dies nur über eine streng zufällige Patientenzuteilung (Randomisation) auf die Studienarme zu erzielen. Bekannte Faktoren sollten vor der Randomisation dokumentiert sein und Patienten mit ausgewiesenen Risikofaktoren gleichmäßig auf die randomisierten Gruppen verteilt werden (stratifizierte Randomisation). Für die Randomisierung ist es wichtig, dass neben der Technik auch deren Ablauf/Prozess geregelt ist. Dies bedeutet, dass die zu erwartende Patientenzuteilung verdeckt zu erfolgen hat („concealment of allocation“) – idealerweise durch eine Studienzentrale.
Vermeidung von Behandlungsungleichheiten
Die Vermeidung von Behandlungsungleichheiten bedeutet die gleiche therapeutische Versorgung beider Vergleichsgruppen. Jede systematische Abweichung von der Behandlungsgleichheit muss im Voraus festgelegt werden und wird damit Teil des zu untersuchenden Therapieeffekts. Eine im Nachhinein festgestellte ungleich häufige Anwendung erlaubter Begleittherapien in beiden Therapiegruppen hat Auswirkungen auf die Interpretation der Studienergebnisse, vor allem wenn anzunehmen ist, dass diese Begleittherapien das Zielkriterium beeinflussen können. Eine Technik zur Vermeidung von systematischen Effekten auf das Zielkriterium durch Behandlungsungleichheiten (und meist auch Beobachtungsungleichheiten) sind Doppelblindstrategien, bei denen weder der behandelnde Therapeut noch der Patient weiß, welche Therapiezuweisung erfolgte. In der Onkologie ergeben sich hierbei zwei Probleme, die häufig dazu führen, dass keine Verblindung durchgeführt wird. Zum einen werden oft komplizierte (oder sogar multimodale) Therapieschemata angewendet, zum anderen kommt es oft zu einer raschen „De-facto-Entblindung“ aufgrund der oftmals erheblichen und charakteristischen Nebenwirkungen.
Vermeidung von Beobachtungsungleichheiten
Dieses Kriterium schließlich zielt auf die gleiche Untersuchung beider Therapiegruppen und standardisierte Beurteilung der Ergebnisse/Zielkriterien. Bei einem „harten Endpunkt“ wie der Überlebensrate oder einem im Labor feststellbaren Zielkriterium wie der PSA-Erhöhung ist die Beobachtungsgleichheit leichter zu verwirklichen. Aber auch bei Laborbefunden droht eine Verzerrungsgefahr, wenn z. B. eine einmalige Resektion mit einer chemotherapeutischen Langzeitbehandlung anhand der entsprechenden labortechnischen Überwachung des Verlaufs verglichen wird.
Bei der Messung der Tumorresponse ist die Diagnostik so weit wie möglich zu standardisieren und idealerweise eine externe Beurteilung durch einen gegenüber der Therapie verblindeten Experten („blinded observer“) zu treffen. Beispiele hierfür sind radiologische Zielkriterien, bei denen z. B. das Auftreten neuer Metastasen oder das Wachstum eines Tumors beurteilt wird.
Da ein positives Ergebnis einer Phase-III-Studie meist zur Zulassung des betreffenden Arzneimittels bzw. der entsprechenden Therapie führen soll, ist bei der Auswahl des Studienkollektivs bereits auf die Repräsentativität zu achten: Sie zielt auf die externe Validität und prinzipielle Generalisierbarkeit des Studienergebnisses ab, d. h. dass die Gesamtheit der Studienpatienten einen repräsentativen Querschnitt (Zufallsstichprobe aus der Zielpopulation) darstellt, auf die das Studienergebnis verallgemeinernd übertragen werden soll.
Phase-IV-Studien
Phase-IV-Studien entsprechen den Kriterien von Phase-III-Studien und unterscheiden sich hiervon zunächst durch den Zulassungsstatus des jeweils verwendeten Arzneimittels.
Während bislang vor allem vom Gesetzgeber der Zweck von Phase-IV-Studien hauptsächlich in der Erfassung auch seltener Nebenwirkungen und einer genaueren Abgrenzung des Anwendungsbereichs („post-authorisation safety studies“; „post-authorisation efficacy studies“) gesehen wurde, gehen die eigentlichen Forschungsmöglichkeiten im Rahmen der Phase IV darüber hinaus.
Die Ergebnisse der Phase-I- bis -III-Studien leiden noch weitgehend unter einer Einschränkung durch unvollständige Risikobeschreibung, mangelnde Repräsentativität und beschränkte Beobachtungsdauer, da sie in der Regel nur an einer relativ kleinen Anzahl von Patienten sowie zeitlich stark limitiert und ohne den umfassenden Vergleich mit evtl. vorhandenen Alternativtherapien durchgeführt werden.
Dieser eingeschränkte Kenntnisstand zum Zeitpunkt der Zulassung kann durch den Einsatz kontrollierter klinischer Prüfungen unter erweiterten Bedingungen und die Ergänzung durch weitergehende Verfahren bedeutsam verbessert werden. Hierbei findet das Methodenspektrum der klinischen Phase-I–III-Studien unter praktisch orientierten Aspekten Anwendung und wird durch die Hinzunahme von epidemiologischen Studienformen wie der Kohortenstudie, der Fallkontrollstudie und der Anwendungsbeobachtung (AWB) sinnvoll ergänzt (DelaHaye und Herbold 2006). Neue Studienformen sind die Unbedenklichkeitsprüfungen („Post authorization trials“, PASS), die teilweise von den Zulassungsbehörden gefordert werden.
Man versteht unter einer AWB eine Beobachtungsstudie, die bei weitestgehender Nichtbeeinflussung des Arzt-Patienten-Verhältnisses dazu geeignet ist, Erkenntnisse über zugelassene und registrierte Arzneimittel zu sammeln.
Das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) und das Paul-Ehrlich-Institut (PEI) haben gemeinsam Empfehlungen zur Durchführung, Planung und Auswertung von AWB erarbeitet (07.07.2010).
Ziele von AWB sind das Gewinnen von Erkenntnissen über den Einsatz bereits zugelassener Arzneimittel oder anderer therapeutischer oder diagnostischer Ansätze, das Aufspüren seltener unerwünschter Ereignisse sowie die Erweiterung der Erkenntnisse zur Wirksamkeit (z. B. im Routineeinsatz). Anwendungsbeobachtungen können Wirksamkeitsnachweise durch kontrollierte Studien nicht ersetzen, aber Hinweise auf die Wirksamkeit im Einsatz außerhalb eines kontrollierten Studienplans liefern. Entscheidend ist, dass auch hierbei nach einem vorher definierten Studienplan vorgegangen wird, der dem aktuellen wissenschaftlichen Kenntnisstand entspricht und eine klare und eindeutige A-priori-Definition der biometrischen Auswertung der Studie beinhaltet. Es wird in ähnlicher Weise wie bei einer kontrollierten klinischen Studie vorgegangen, wobei Elemente wie genauer Dosierungsplan und Randomisierung wegfallen. Besondere Bedeutung gewinnen Maßnahmen zur Qualitätssicherung und die Formulierung von Einschlusskriterien, die am Bestreben orientiert sind, eine größtmögliche Repräsentativität zu erreichen. Eine Beratung durch die Ethikkommission wird empfohlen. Der Beobachtungsplan muss bei den Behörden hinterlegt werden. Kassen und Behörden müssen vorab informiert werden (Details siehe § 63 Arzneimittelgesetz). Die Ergebnisse der AWB sollten nach wissenschaftlichen Kriterien publiziert werden und müssen bei den Behörden eingereicht werden.
Klinische Studien zur Überprüfung z. B. neuer Indikationen, neuer Darreichungswege oder Kombinationen werden wie Studien für neue Arzneimittel angesehen.
Da die Anforderungen an nicht kommerzielle klinische Prüfungen gestiegen sind, soll nun noch eine kurze Einführung in diese Thematik gegeben werden.

Nicht kommerzielle klinische Prüfungen

Studien, die von Ärzten konzipiert und durchgeführt werden, nennt man „investigator-initiated trials“ (IIT), „investigator sponsored trials“ (IST) oder auch nicht kommerzielle klinische Prüfungen. Statt der pharmazeutischen Industrie übernimmt in diesen Fällen der Arzt selbst oder z. B. dessen Universitätsklinikum oder die Universität die Sponsorenschaft.
Solche Studien sind oft nicht auf einzelne Arzneimittel ausgerichtet, sondern unterstützen die kontinuierliche Verbesserung der prophylaktischen, therapeutischen und diagnostischen Verfahren. Insbesondere im Bereich der Onkologie gibt es in Deutschland für viele Indikationen etablierte Studiengruppen, welche nicht kommerzielle klinische Prüfungen initiieren. Für den Bereich der Uroonkologie findet man Studiengruppen auf den Seiten der Arbeitsgemeinschaft Urologische Onkologie e. V. [www.auo-online.de/].
Die zahlreichen und bedeutsamen Fortschritte, die diese nicht kommerziellen klinischen Prüfungen insbesondere in der Onkologie erzielt haben, zeigen, dass diese einen relevanten Beitrag zur Forschung und Krankenversorgung leisten. Dies gilt insbesondere für den Bereich der Kinderonkologie und seltene Tumoren.
Anforderungen an nicht kommerzielle klinische Studien nach dem Arzneimittelgesetz (AMG)
Bereits in der 12. AMG Novelle wurde festgelegt, dass alle interventionellen klinischen Prüfungen, in denen Arzneimittel getestet werden, unter das Arzneimittelgesetz fallen. Deshalb gelten für nicht kommerzielle klinische Prüfungen (fast) die gleichen Anforderungen wie für kommerzielle.
Die wesentlichen Punkte sind im Folgenden für Prüfärzte, ohne Anspruch auf Vollständigkeit, kurz zusammengefasst:
  • Jede Studie benötigt einen Sponsor.
  • Der Sponsor muss für jede Studie einen Risikomanagementplan erstellen und nachweisen, dass er während der Laufzeit stets die Übersicht über die gesamte Studie hat. Bei minderjährigen Patienten ist nicht länger ausschließlich der individuelle Nutzen gefordert, sondern es wird auch der Gruppennutzen berücksichtigt.
  • Bundesoberbehörde und Ethikkommission arbeiten voneinander unabhängig und gleichberechtigt.
  • Eine EU-Studien-Nummer (EudraCT-Clinical Number) ist vor Einreichung einer Studie bei der Ethikkommission und der Bundesoberbehörde (für onkologische Studien meist das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, kurz BfArM) zu beantragen.
  • Der Prüfungsumfang der Ethikkommission ist erweitert worden (z. B. Eignung des Prüfers und des Zentrums). Ein positives Ethikvotum ist zwingend.
  • Der Genehmigungsantrag an die Bundesoberbehörde enthält ein umfangreiches Dossier, in dem umfassende Angaben zum Prüfpräparat verlangt werden, u. a. zu Qualität und Herstellung sowie Herstellungserlaubnis.
  • Die Zustimmung der Bundesoberbehörde und Ethikkommission ist notwendig. Anzeige bei den Landesbehörden.
  • Abschluss einer Patientenversicherung (Ausnahmen sind möglich, sofern die Ethikkommission dies befürwortet).
  • Inspektionen sind durch die Inspektionen durch Bundesoberbehörden oder Landesbehörden sind möglich.
  • Definition von Dokumentations- und Meldepflichten.
  • Genaue Vorgaben zur Meldung von schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen (SUE) und unerwünschten Ereignissen (UE) und Verdachtsfällen.
  • Ausführungen zum Datenschutz.
  • Nachträgliche Änderungen („Amendments“) sind der Bundesoberbehörde und der zuständigen Ethikkommission zur zustimmenden Bewertung vorzulegen.
  • Einmal jährlich während der gesamten Dauer der klinischen Prüfung legt der Sponsor der Bundesoberbehörde und der Ethikkommission eine Liste mit allen mutmaßlichen schwerwiegenden Nebenwirkungen vor, die während der gesamten Prüfungsdauer aufgetreten sind, sowie einen Bericht über die Sicherheit der Prüfungsteilnehmer.
  • Der Sponsor zeigt die Unterbrechung oder den Abbruch der klinischen Prüfung innerhalb von 15 Tagen (bzw. die regelrechte Beendigung der Studie maximal 90 Tage nach Abschluss) bei Behörden und Ethikkommission an.
  • Durchführung von qualitätssichernden Maßnahmen (wie z. B. Monitoring) nach Standardarbeitsanweisungen (SOP).
  • Abschlussbericht innerhalb eines Jahres nach Beendigung der Studie an die Bundesoberbehörde und Ethikkommission.
Zur Hilfestellung wird in Tab. 8.3 auf die relevanten Gesetze, Verordnungen, Empfehlungen und Meldevorschriften verwiesen. Es werden die Webseiten angegeben, damit stets der aktuelle Stand wiedergegeben wird.
Tab. 8.3
Überblick über relevante Gesetze, Verordnungen, Meldevorschriften, Empfehlungen und nützliche Informationsquellen
Das Arzneimittelgesetz (AMG) in der neuesten Novelle und die dazugehörigen GCP-Verordnungen
Eine EU-Studien-Nr. (EudraCT-Clinical Number) ist vor Einreichung einer Studie zu beantragen. Dort erhält man eine studienspezifische EU-Studien-Nr. und findet das Modul 1 für die Anmeldung der Studie beim BfArM (Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte) und bei der Ethikkommission.
Studienregister (mit einer Registrierung in den genannten Studienregistern sind die Anforderungen des „International Committee of Medical Journal Editors“ (ICMJE) als Voraussetzung für eine Veröffentlichung erfüllt.)
Arbeitskreis Medizinischer Ethik-Kommissionen in der Bundesrepublik Deutschland e.V.
Der Arbeitskreis harmonisiert die Tätigkeit der Ethik-Kommissionen; auf den Seiten finden sich nützliche und aktuelle Informationen u. a. für Antragsteller
Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM)
Bundesinstitut für Impfstoffe und biomedizinische Arzneimittel (Paul-Ehrlich-Institut; PEI)
„European Medicines Agency“ (EMA)
Die EMA fungiert als Netz, das die wissenschaftlichen Ressourcen der EU zur Sicherstellung der Beurteilung und Überwachung von Arzneimitteln in Europa bündelt.
Dort findet man auch indikationsspezifische Guidelines und weitere Informationen zu klinischen Studien, z. B.: „Guideline on the Evaluation of Anticancer Medicinal Products in Man“
ICH-Guidelines (z. B. GCP)
Zusammenstellungen von Empfehlungen für das Verfassen und Berichten von Studienergebnissen in Publikationen (z. B. SPIRIT2013 für das Verfassen von Studienprotokollen oder CONSORT für das Berichten randomisierter kontrollierter Therapiestudien)
Technologie- und Methodenplattform für die vernetzte medizinische Forschung e.V. (kurz: TMF) ist die Plattform zur Bearbeitung organisatorischer, rechtlich-ethischer und technologischer Herausforderungen moderner medizinischer Verbundforschung
Die meisten Ethikkommissionen fordern seit März 2008 einen Nachweis der GCP-Kenntnisse. Information über aktuelle GCP-Schulungen und Prüfarztkurse gibt es auf der Website des Netzwerks der Koordinierungszentren für Klinische Studien (KKS-Netzwerk)
„World Medical Association“ – dort u. a. Deklaration von Helsinki
Strahlenschutzverordnung (StrlSchV); die Strahlenschutzverordnung (neu) ist noch nicht in Kraft, steht aber aufgrund des neuen Strahlenschutzgesetzes von 2017 kurz vor der Finalisierung
EU Datenschutz-Grundverordnung (EU-DSGVO)
Bundesdatenschutzgesetz (BDSG)

Studienplanung und -organisation

Die wesentlichen Bestandteile des Protokolls (Prüfplans) einer kontrollierten klinischen Studie sind in Tab. 8.4 am Beispiel der innerhalb der Arbeitsgemeinschaft Urologische Onkologie empfohlenen Standardstruktur aufgeführt und werden nachfolgend erläutert. Die dort aufgeführten Informationen decken sich zu großen Teilen mit den internationalen Empfehlungen von SPIRIT2013 (Chan et al. 2013a, b).
Tab. 8.4
Checkliste zum Studienprotokoll
Studienprotokoll
Inhalt
Titelseite
 
Synopse
 
Unterschriften
 
Inhaltsverzeichnis
 
1
Einführung und Begründung
2
Benennung der Verantwortlichen
3
Studienziele
4
Studiendesign
4.1
Patientenzahl
4.2
Zeitplan
5
Patientenauswahl
5.1
Einschlusskriterien
5.2
Ausschlusskriterien
6
Prüf-Vergleichsmedikationen, Behandlungsplan
6.1
Prüfmedikation bzw. -therapie
6.2
Vergleichsmedikation bzw. -therapie
6.3
Randomisation/Stratifikation/Blindung
6.4
Begleit-/Supportivmedikation
6.5
Notfallmaßnahmen
6.6
Ausscheiden eines Patienten aus der Studie
6.7
Weiterbehandlung nach Studienende
7
Untersuchungsmethoden und Beurteilungskriterien
7.1
Untersuchungszeitplan
7.2
Basisdokumentation
7.3
Erfassung der therapeutischen Effektivität
7.4
Erfassung und Meldung der Toxizität
7.5
Erfassung und Gewährleistung der Compliance
8
Datenmanagement und statistische Aspekte
8.1
Datenmanagement
8.2
Statistik/Fallzahlkalkulation/Zwischenauswertungen
9
Ethische, gesetzliche und administrative Regelungen
9.1
Deklaration von Helsinki/§ 40–§ 42 AMG/GCP-Verordnung
9.2
Ethikvotum
9.3
Patienteninformation und Datenschutz
9.4
Genehmigung durch die Behörde
9.5
Qualifikation der Zentren
9.6
Versicherung
9.7
Überwachung/Abbruch der Studie
9.8
Datendokumentation/Referenzmaterial
9.9
Monitoring
9.10
Verwaltung der Prüfmedikationen
9.11
Referenzinstitutionen/„extramural review“
9.12
Audits/Inspektionen
9.13
Archivierung
9.14
Protokolländerungen („amendments“)
9.15
Publikation/Vertraulichkeitsbestimmung
9.16
Qualitätssicherung
10
Literaturverzeichnis
11
Beteiligte Zentren/Unterschriften
Prüfplan
Ein Prüfplan soll einem Gutachtergremium als Grundlage dienen, um über die Zulässigkeit und/oder Förderungswürdigkeit des geplanten Vorgehens zu befinden, aber auch, um Informationsgrundlage beim täglichen Vorgehen in der Praxis der klinischen Prüfung zu sein. Ein Prüfplan ist unter Berücksichtigung beider Zielgruppen und unter Vermeidung von Redundanzen zu schreiben. Er muss einerseits Menschen verständlich sein, die nicht unmittelbar mit der Fragestellung vertraut sind, andererseits „ohne viel suchen zu müssen“ Hilfestellung in der klinischen Routine und zum Vorgehen bei überraschenden Ereignissen geben.
Titelseite
Die Titelseite sollte zumindest die vollständige Bezeichnung des Projektes, Namen und Anschrift des Studienleiters, des Sponsors sowie weiterer mit wichtigen Funktionen betrauter Personen bzw. Institutionen sowie ggf. kooperierender Studiengruppen enthalten. Darüber hinaus ist das Datum der Erstellung sowie ggf. eine Versionsnummer anzugeben.
Synopse
Die Synopse sollte eine kurze Zusammenfassung der Studie, z. B. in tabellarischer Form geben.
Unterschriften
Der Leiter der klinischen Prüfung (LKP), der Verantwortliche des Sponsors, der verantwortliche Biometriker und ggf. weitere Hauptprüfer unterzeichnen den Prüfplan.
Einführung und Begründung
In diesem Protokollteil ist die klinische bzw. therapeutische Situation und Problematik gemäß dem aktuellen Stand des Wissens unter Nennung der relevanten Publikationen darzustellen. Die Notwendigkeit der Studie muss im Sinne einer Nutzen-Risiko-Abschätzung überzeugend nachgewiesen werden.
Benennung der Verantwortlichen
Der Titelseite folgt die Benennung von Verantwortlichen für die Studienleitung, die Leitung der klinischen Prüfung, der Biometrie und des Monitorings. Alle Personen sind mit Name, E-Mail-Adresse, Telefonnummer, Postanschrift aufzuführen.
Studienziel
Das Studienziel bzw. die Studienziele sind kurz und prägnant, aber exakt definiert darzustellen. Wird das Ziel zunächst allgemein formuliert (z. B. „Überlegenheit einer Therapie A gegenüber Therapie B in der Behandlung des Tumors X“), so ist im Folgenden eine quantifizierbare Zielgröße („Endpunkt“) festzulegen und deren Relevanz für das allgemein formulierte Ziel zu begründen. Dieser Zielparameter muss zum einen bei allen Patienten messbar, zum anderen von entscheidender patientenrelevanter Bedeutung für den klinischen Krankheitsverlauf (Phase III) bzw. für die weitere Entwicklung der Therapieform (Phase I/II) sein. Es ist grundsätzlich zwischen primären (konfirmatorischen) und sekundären (exploratorischen) Zielkriterien zu unterscheiden. In der Regel sollte nur ein primäres Zielkriterium definiert werden. Die Formulierung mehrerer primärer Zielkriterien führt zum statistischen Problem des multiplen Testens, dem in der Regel durch aufwendigere statistische Methodik und eine erhöhte Fallzahl Rechnung getragen werden muss.
Studiendesign
Hier sollten Angaben zur Positionierung der Studie im Rahmen der Therapieentwicklung (Phase), zur Art der Kontrollgruppe, zur Art der Therapiezuordnung, zur Anzahl der Zentren und Patienten sowie zum zeitlichen Ablauf der Studie gemacht werden. Die Wahl des Studientyps und des Designs sollte begründet werden.
Patientenauswahl
Durch Festlegung von Ein- und Ausschlusskriterien wird die Zielpopulation charakterisiert, für die das Studienergebnis Gültigkeit hat. Mit ihnen werden Art, Stadium und ggf. histologischer Typ der zu behandelnden Tumorerkrankung festgelegt. Klinisch relevante Parameter, die berücksichtigt werden müssen, sowie wichtige Patientenmerkmale (z. B. Alter, Geschlecht) werden spezifiziert. Die Gruppe der geeigneten Patienten wird dadurch eingeschränkt, dass sich die Patienten nach der Aufklärung über Ziele, Methode und Therapieangebot der Studie sowie über alternative Behandlungsmöglichkeiten und eine eventuelle Randomisierung zur Teilnahme bereit erklären müssen.
Bei der Auswahl der Selektionskriterien sollte der Gesichtspunkt der Repräsentativität beachtet werden. Je enger das zu rekrutierende Patientengut eingegrenzt wird, desto weniger ist das konkret in der Studie erhaltene Ergebnis verallgemeinerbar (eingeschränkte externe Validität der Studienergebnisse).
Prüf- und Vergleichsmedikationen bzw. -therapien
Alle vorliegenden Erkenntnisse zu den Therapien sind zu beschreiben, soweit diese für die Studie relevant sind. Die Durchführung der Behandlung (Dauer, Dosierung und deren Anpassung, Applikationshinweise usw.) ist darzustellen, möglichst auch in Form eines Übersichtsschemas.
Randomisation/Stratifikation/Blindung
Die Methode der Zuordnung der Patienten zu den Therapiearmen ist anzugeben. Bei randomisierten Studien sind Angaben zur Randomisationstechnik zu machen. Bekannte Faktoren (Stratifikationskriterien) können zur Festlegung von Patientengruppen unterschiedlicher Prognose, die dann getrennt randomisiert werden, herangezogen werden. Hierdurch werden die Ausprägungen dieser Faktoren gleichmäßig auf die Therapiearme verteilt.
Bei nicht verblindeter Medikation stellt eine zentrale Randomisation (per Fax, Telefon, Internet) die Standardmethode für den Ablauf der Randomisation dar, von der nur in begründeten Ausnahmefällen abgewichen werden sollte.
Begleit-/Supportivmedikation
Erlaubte bzw. empfohlene oder ggf. nicht zulässige Begleitmedikationen sind mit Beschreibung ihrer Anwendung und den Bedingungen für ihren Einsatz aufzuführen. Auf die Verpflichtung zur Dokumentation der Begleitmedikation ist hinzuweisen, insbesondere wenn sie unmittelbaren Einfluss auf Zielgrößen der Studien (z. B. Toxizitäten) haben kann.
Notfallmaßnahmen
Informationen zum Verhalten beim Auftreten bekannter oder vorhersehbarer Notfallprobleme sollten in möglichst detaillierter Form angegeben werden. In der Regel sollte eine Kontaktperson benannt werden, bei der in Notfällen rasch eine bestmögliche Beratung zu erhalten ist.
Ausscheiden eines Patienten aus der Studie
Die Bedingungen, unter denen ein Patient aus der Studie bzw. dem protokollgemäßen Ablauf ausscheidet, sind auszuführen. Neben der genauen Dokumentation der Umstände des Abbruchs sind geeignete Maßnahmen festzulegen, die auch nach Ausscheiden aus der protokollgemäßen Behandlung gewährleisten, dass möglichst vollständige Daten zum weiteren Verlauf des Patienten erfasst werden, soweit die wichtigsten Zielkriterien der Studie tangiert sind.
Weiterbehandlung nach Studienende
Es ist bereits zu Studienbeginn zu spezifizieren, welche Anschlussbehandlung der Patient nach Beendigung der Studie erhalten sollte und wie bei der Auswertung mit dieser Patientengruppe verfahren werden soll.
Untersuchungsmethoden und Beurteilungskriterien
Das Protokoll sollte einen Ablaufplan (möglichst in tabellarischer oder grafischer Form) enthalten, aus dem die Folge von Untersuchungsmaßnahmen in übersichtlicher Weise hervorgeht.
Die zur Erfassung der therapeutischen Wirksamkeit dienenden Kriterien (insbesondere soweit sie sich auf primäre Studienendpunkte beziehen) sind exakt zu definieren. Hierbei kann auf bestehende Bewertungsrichtlinien (z. B. Response-Kriterien der WHO) Bezug genommen werden.
Alle erforderlichen Untersuchungen, Routinen, Befragungen und Prozeduren sind mit Art, Häufigkeit und Zeitpunkten zu beschreiben. Zentrale Dienstleistungen bzw. Qualitätskontrollen (Referenzlabor, -pathologie, „extramural review“ von Befunden etc.) sind ggf. zu spezifizieren.
Standards für die systematische Einteilung und Graduierung von Nebenwirkungen einer Chemotherapie stellen die Common Toxicity Criteria“ dar. Dabei handelt es sich um eine Einteilung der Nebenwirkungen. Die Erfassung der vermuteten Kausalität zwischen Behandlung und unerwünschtem Ereignis ist sinnvoll.
Datenmanagement und statistische Aspekte
Es ist festzuhalten, von wem und in welcher Form die Datenerfassung und -verarbeitung vorgenommen und welche Qualitätssicherungsmaßnahmen ergriffen werden. Die für die biometrische Betreuung verantwortliche Person bzw. Einrichtung sollte ebenfalls benannt werden. Sie muss über eine ausreichende Qualifikation und Erfahrung in der Planung und Auswertung klinischer Studien verfügen.
Die biometrische Planung ist ausführlich und nachvollziehbar darzustellen. Hierzu gehört zunächst die Formulierung der Studienhypothese(n). Anschließend ist die Fallzahlkalkulation unter Angabe zumindest der folgenden Parameter (ggf. mit Quellen) zu beschreiben:
  • Zielkriterium mit Definition,
  • zugrunde gelegter klinisch relevanter (bzw. zu erwartender) therapeutischer Unterschied,
  • ggf. Streuung,
  • Fehler erster Art (α-Fehler),
  • Fehler zweiter Art (β-Fehler) bzw. „Power“ der Studie (1-β),
  • errechnete Fallzahl.
Die bei der Analyse zur Anwendung vorgesehenen Berechnungen und Testverfahren müssen spezifiziert werden (für den konfirmatorischen Teil auch mit Signifikanzniveau, einseitig oder zweiseitig), ebenso die Auswertbarkeitskategorien der Patienten und der Umgang damit. Konfirmatorischer und deskriptiver Teil der Auswertung sind festzulegen und abzugrenzen sowie die Strategie der Auswertung („intention-to-treat“, „per-protocol“ etc.).
Insbesondere bei Langzeitstudien können ethische Aspekte die Durchführung von Zwischenauswertungen erforderlich machen. Zwischenauswertungen dürfen nur vorgenommen werden, wenn sie im Studienprotokoll vorgegeben sind. In diesen Fällen ist vom verantwortlichen Biometriker ein Studienplan zu erarbeiten, der die Bedingungen einer solchen Zwischenauswertung prospektiv genau festlegt (biometrisches Design mit Adjustierung des α-Fehlers, Anzahl und Zeitpunkt der Interimsanalysen, Abbruchgrenzen). In adaptiven oder flexiblen Designs können die Ergebnisse von Zwischenauswertungen genutzt werden, um Änderungen, z. B. am Design des noch zu erhebenden Studienteils, vorzunehmen (z. B. Cook und DeMets 2010).
Solche Designs sind jedoch kein Argument für eine weniger sorgfältige Studienplanung. Die Regeln der Anpassung auf Basis der Zwischenergebnisse müssen zudem im Studienprotokoll fixiert werden. In jedem Fall führt eine notwendige Modifikation des ursprünglichen Studienprotokolls zu einem sog. „amendment“. „Amendments“ müssen erneut bei den Ethikkommissionen vorgelegt werden.
Schließlich bleibt noch anzumerken, dass insbesondere in der Onkologie durch das Thema „personalisierte Medizin“ neuartige Studiendesigns für Therapiestudien der Phase II propagiert werden (Simon 2017). Erkenntnisse, dass sich beispielsweise Erkrankungen mit ähnlicher klinischer Manifestation molekular oft stark unterscheiden, sind Treiber dieser Designüberlegungen.
Ethische, gesetzliche und administrative Regelungen
Der Studienprotokolltext sollte die allgemeine Zusicherung enthalten, dass die Prüfung in Übereinstimmung mit den Richtlinien zur biomedizinischen Forschung am Menschen durchgeführt wird, d. h. unter Beachtung der Deklaration von Helsinki sowie des Arzneimittel-/Medizinproduktegesetzes/Strahlenschutzgesetzes und der GCP- und ICH-Leitlinien. Eine klinische Prüfung eines Arzneimittels darf nur begonnen werden, wenn die zuständige Ethikkommission diese zustimmend bewertet und die zuständige Bundesoberbehörde diese genehmigt hat.
Jeder Patient muss vor Aufnahme in die Studie umfassend über die Prüfung informiert werden. Die generellen rechtlichen Grundsätze über Aufklärung und Einwilligung können jedoch nicht ohne Modifizierung auf eine kontrollierte klinische Studie übertragen werden. Hier hat sich die Aufklärung unter Darlegung objektiver Inhalte auf die Chancen und Risiken der vorgeschlagenen Therapieverfahren (der neu zu prüfenden und der etablierten) zu erstrecken, wobei die Vorstellungen der medizinischen Wissenschaft über Nutzen und Risiko der neuen Behandlung ebenso darzulegen sind wie die Unsicherheiten, mit denen diese Vorstellungen belastet sind. Es sind auch solche Erkenntnisse mitzuteilen, die mit einem geringen Gewissheitsgrad ausgestattet sind. Die Notwendigkeiten ergeben sich aus dem generellen Umstand, dass jetzt der Arzt dem Patienten nicht nur als Therapeut, sondern auch als Forscher gegenübertritt.
Der Aufklärungsinhalt sollte im Rahmen einer Studie standardisiert sein. Die zur Dokumentation der Patienteninformation verwendeten Schriftstücke sind kurz zu beschreiben und im Anhang des Protokolls beizufügen. Hierbei sollte es sich in der Regel um ein Informationsblatt handeln, das in einer für den Patienten verständlichen Sprache abgefasst ist, sowie um eine vorgefertigte Einverständniserklärung mit Platzhaltern für Unterschrift von Arzt und Patient. Seit dem 25.05.2018 ist zudem die neue Europäische Datenschutzgrundverordung sowie das neue daran angepasste Bundesdatenschutzgesetz zu beachten.
Rückhaltlos sind die Patienten über eine Randomisation aufzuklären, d. h. es ist ausdrücklich darauf hinzuweisen, dass die Wahl zwischen den erläuterten Therapieverfahren nicht vom Arzt, sondern aus gutem Grund ausschließlich vom Zufall bestimmt wird. Darüber hinaus sind auch die Einwilligung zu den regelmäßigen Kontrolluntersuchungen, zur Weitergabe der dokumentierten Daten in anonymisierter Form zum Zwecke der wissenschaftlichen Auswertung sowie zur Einsichtnahme in die Krankenakte durch die Studie wissenschaftlich betreuende Monitoren bzw. Behörden erforderlich.
Laut Arzneimittelgesetz muss der Leiter einer klinischen Prüfung bzw. Hauptprüfer über eine mindestens 2-jährige Erfahrung in der klinischen Forschung mit Arzneimitteln verfügen.
Der Abschluss einer Patienten- bzw. Probandenversicherung ist bei Studien im Sinne des Arzneimittel-/Medizinproduktegesetzes oder des Strahlenschutzgesetzes obligatorisch. Auch bei anderen klinischen Prüfungen wird der Abschluss einer analogen Versicherung empfohlen. Es ist im Prüfprotokoll zu erörtern, unter welchen Umständen ein Abbruch der gesamten Studie in Erwägung gezogen werden sollte (z. B. ungenügende Patientenrekrutierung, unerwartet schwere Toxizität, Ergebnisse von Zwischenauswertungen oder neue Erkenntnisse von anderen Arbeitsgruppen). Bei größeren Studienprojekten kann ein eigens hierfür geschaffenes unabhängiges Überwachungskomitee („Data Safety Monitoring Board“) Entscheidungshilfen für den Abbruch oder die Weiterführung der Studie bieten.
Der protokollgemäße Ablauf der klinischen Prüfung sowie die Vollständigkeit, Korrektheit und Plausibilität der ausgefüllten Dokumentationsbogen sind durch ein Monitoring sicherzustellen. Der Monitor soll die beteiligten Zentren in allen Belangen der Studiendurchführung unterstützen. Seine Tätigkeit umfasst auch die komplette bis stichprobenartige Kontrolle von Daten in den Dokumentationsbogen und den Patientenakten auf Übereinstimmung („source data verification“).
Zusätzlich zu den im Rahmen des Monitorings ergriffenen Maßnahmen kann bei einer GCP-konformen Studie eine umfangreichere Qualitätskontrolle in Form eines Audits veranlasst werden. Ein Audit kann durch den Sponsor der Studie oder durch eine Überwachungs- bzw. Zulassungsbehörde veranlasst werden.
Falls alle oder ein Teil der bei der klinischen Prüfung verwendeten Medikamente vom Hersteller als Prüfmuster zur Verfügung gestellt werden (insbesondere bei noch nicht auf dem Markt befindlichen Medikamenten), sind Ausgabe, Verwendung und Verbleib der Prüfmedikation exakt zu dokumentieren.

Dokumentation und biometrische Auswertung

Dokumentation

Formulare für alle protokollgemäß zu erhebenden Daten (Dokumentationsbogen, „case report form“, CRF) müssen so beschaffen sein, dass sie eine zweifelsfreie Datenerfassung sowie die Durchführung der im Protokoll beschriebenen Analysen ermöglichen. Es ist grundsätzlich zu beachten, dass Daten, die für diese Zwecke irrelevant sind, nicht in die Dokumentationsbogen aufgenommen werden sollten, selbst wenn sie für den einzelnen Patienten und dessen weiteren Verlauf durchaus relevant sind. Solche Informationen gehören selbstverständlich ins Krankenblatt, aber nicht notwendigerweise in die Studiendokumentation.
Der Wechsel von der papierbasierten Erhebung auf ein webbasiertes klinisches Datenmanagementsystem erfolgt immer häufiger, da sich daraus eine Verringerung des logistischen Aufwandes und der anfallenden Korrekturaufgaben beim Prüfer ergibt; zudem wird mit einer Zeitersparnis vom Einschluss des letzten Patienten bis zur Übergabe der korrigierten Daten an die Biometrie gerechnet.
Abschn. „Appendix 1“ enthält Informationen zur Anlage von Bögen zur Patientenregistrierung, Patientenaufnahme, Therapie, Nachsorge, Abschlussdokumentation und spezieller Dokumentation.

Biometrische Auswertung

Zu Beginn einer statistischen Auswertung werden die Daten mit Maßzahlen wie Mittelwert, Median, Häufigkeitsangaben, Standardabweichungen, Varianz, Spannweite, Quantilen, Vertrauensbereiche (Konfidenzintervalle), Korrelationskoeffizienten und Grafiken sorgfältig beschrieben. Erst nach sorgfältiger deskriptiver Aufbereitung des Datenmaterials wird zur Durchführung der konfirmatorischen und explorativen statistischen Tests gemäß Studienprotokoll übergegangen. Häufig werden auch statistische Analysepläne erstellt, die Details der Auswertung vor Datenbankschluss festlegen. Für eine zeitlos gute Einführung in biometrische Aspekte sei auf Altman (1990) verweisen.
Statistische Tests sind Hilfsmittel, um zwischen zwei Hypothesen zur Wirklichkeit mit Hilfe der Studiendaten eine Entscheidung zu treffen. Wenn es um den Nachweis eines Unterschieds in der Zielgröße zwischen zwei Therapiegruppen geht, so kann das Ergebnis des statistischen Tests zu zwei möglichen Aussagen führen:
  • Die Gruppen unterscheiden sich bezüglich des Zielkriteriums nur im Zufallsbereich, d. h. ein Unterschied lässt sich nicht nachweisen. Das muss nicht heißen, dass tatsächlich kein Unterschied besteht. Eine zu geringe Fallzahl und eine zu große Streuung können dafür verantwortlich sein, dass die sog. Nullhypothese (hier kein Unterschied zwischen den Gruppen bezogen auf die Zielgröße) nicht verworfen werden konnte.
  • Die Gruppen unterscheiden sich stärker, als dies der Zufall erwarten lässt. Bei der Interpretation ist mehr Gewicht auf die Größe des beobachteten Unterschieds, also auf die klinische Relevanz, als auf die Signifikanz des Unterschieds (ermittelt über den sog. p-Wert) zu legen, da auch klinisch unbedeutsame (aber wahre) Unterschiede mit wachsendem Stichprobenumfang zu kleinen p-Werten führen.
Im Ergebnisteil soll nicht nur mitgeteilt werden, ob das Ergebnis statistisch signifikant war oder nicht, sondern es sollen stets auch Vertrauensbereiche zu den statistischen Maßzahlen angegeben werden. Ein üblicherweise berechneter 95 %-Vertrauensbereich bedeutet dann, dass der angegebene Vertrauensbereich den tatsächlichen Wert (für die Grundgesamtheit) mit einer Sicherheit von 95 % einschließt. Falls der 95 %-Vertrauensbereich des Unterschieds zwischen den medianen Überlebenszeiten zweier Gruppen 3–5 Monate beträgt, heißt das: Die Wahrscheinlichkeit dass dieser Vertrauensbereich die wahre Differenz einschließt, beträgt 95 %. Abschn. „Appendix 2“ enthält Erläuterungen zur Interpretation von Vertrauensbereichen von Mittelwerten und Prozentangaben.
Neben statistischen Tests zu Unterschieden gibt es insbesondere in der Onkologie vermehrt auch Fragen zum Nachweis von Äquivalenz oder Nichtunterlegenheit einer Therapie gegenüber einem Standard (z. B. Fueglistaler et al. 2007). Zusätzlich kann man grundsätzlich zwei verschiedene Testansätze unterscheiden: Die häufig eingesetzten Verfahren, wie der χ2-Test und der t-Test, betrachten nur ein Zielkriterium (univariat), wohingegen der Krankheitsprozess als multivariates Geschehen (mehrere Zielkriterien betreffend) aufgefasst werden kann. Multivariate Auswertungsmethoden jedoch sind aus verschiedensten Gründen in klinischen Studien nur selten einsetzbar, wegen ungenügender Voraussetzungen, aber insbesondere auch wegen mangelnder Interpretierbarkeit der Ergebnisse. Deshalb werden häufig mehrere univariate Analysen durchgeführt und dabei die beobachteten Merkmale einzeln beurteilt.
Insgesamt ist zu beachten, dass die Wahrscheinlichkeit eines falsch-positiven Ergebnisses nach Durchführung eines statistischen Tests schnell sehr groß wird, wenn viele solcher Tests durchgeführt werden. Dies ist der Grund dafür, dass streng zwischen konfirmatorischer und explorativer Testung unterschieden wird, wobei im Fall der konfirmatorischen Testung meist nur eine oder sehr wenige Hypothesen getestet werden und die Irrtumswahrscheinlichkeit streng kontrolliert wird (z. B. durch sog. α-Adjustierung). Nach Abschluss der konfirmativen Testung können zusätzliche deskriptive/explorative Analysen erfolgen, z. B., um neue Hypothesen zur Planung weiterer Studien zu generieren oder um die Plausibilität der Ergebnisse der konfirmatiorischen Testung im Bezug auf Annahme (z. B. Umgang mit fehlenden Werten) oder in Subgruppen zu untersuchen (sog. Sensititivtätsanalysen).
In onkologischen Therapiestudien werden häufig Zeiten bis zum Eintritt bestimmter Ereignisse als primäre Zielkriterien herangezogen. Für das Gesamtüberleben stellt die Überlebenskurve Wahrscheinlichkeiten dar, welche Patienten zu bestimmten Zeitpunkten nach Aufnahme in die Studie noch leben. Dabei können auch Patienten berücksichtigt werden, über deren weiteres Schicksal nach einem bestimmten Zeitpunkt keine Informationen mehr vorliegen. Gründe für solche sog. zensierte Beobachtungen sind vielfältig: Patienten haben sich z. B. im Studienverlauf dem weiteren Untersuchungsprogramm unkontrolliert entzogen, oder sie haben das Ende der Beobachtungsdauer einer Studie überlebt. Diese Kurven werden in der Regel nach der Methode von Kaplan und Meier ermittelt.
Als statistischer Test zum Vergleich von Überlebenskurven wird meist der Logrank-Test verwendet. Hierbei wird zu allen Zeitpunkten, an denen Todesfälle aufgetreten sind, jeweils ein Vergleich zwischen der beobachteten Anzahl von Todesfällen und der Anzahl von Toten durchgeführt, die man erwarten würde, wenn beide Behandlungen den gleichen Effekt auf die Überlebenszeit hätten. Diese Methodik ist nicht nur für Überlebenszeiten, sondern für jede Art von Zeitdauer bis zum Auftreten eines bestimmten Ereignisses anzuwenden (z. B. Eintritt der Progression, der Metastasierung, eines Rezidivs; aber auch des Erfolgs, der vollständigen Heilung oder dergleichen).

Zusammenfassung und Ausblick

Das Ziel des Kapitels ist eine Einführung in Aspekte und Notwendigkeiten einer studienangepassten Planung. Die Sicherheit der Patienten und das Ziel, gültige/valide Studienergebnisse zu ermitteln, sind dabei stets die wichtigsten Motive. Beide Punkte sind essenziell, da sich aus klinischen Therapiestudien im Unterschied zu Laborexperimenten oder auch epidemiologischen Beobachtungsstudien häufig handlungsrelevante Schlussfolgerungen ergeben, die unmittelbare Einflüsse auf die Patientenversorgung haben können. Von daher und vor dem Hintergrund schlechter Erfahrungen im Rahmen klinischer Prüfungen in der Vergangenheit sind bestimmte Formalisierungen und Regelungen notwendig.
Als aktuelle und zukünftige Entwicklung ist zu beobachten, dass immer häufiger Biomaterialien in klinischen Studien erhoben werden; zudem werden auch Routinedaten aus elektronischen Patientenakten immer häufiger in klinische Studien integriert. Als weitere Entwicklung im Rahmen klinischer Studien gewinnen gesundheitsökonomische Begleitfragestellungen ebenfalls immer mehr Bedeutung – beispielsweise im Rahmen der frühen Nutzenbewertung bedingt durch das Arzneimittelneuordnungsgesetz. Für diese Bereiche ist zu beachten, dass dabei nicht die eigentlichen Ziele der klinischen Studie gefährden dürfen, z. B. durch Einflüsse auf die Rekrutierung infolge zusätzlichen Studienaufwands. Zudem wird das Thema Datenqualität für Daten, die nicht im Rahmen der klinischen Studien erhoben wurden, zentraler. Schließlich ist auch zu erwarten, dass umgekehrt alle drei Bereiche zukünftig die Planung und Durchführung klinischer Studien maßgeblich beeinflussen werden.

Appendix 1: Hinweise zur Erstellung von Dokumentationsbögen

Claudia Ose
Patientenregistrierung
Die Patientenregistrierung oder Randomisation sollte nach Möglichkeit kurz vor Beginn der Therapie erfolgen. Der Dokumentationsbogen zur Patientenregistrierung enthält die Basisinformation, die die Identität des Patienten betrifft (eindeutige Patientennummer, Alter, Geschlecht), die Anschrift der behandelnden Ärzte (Klinik, Praxis) sowie die wesentlichen Stratifikationskriterien, die zum Einschluss in die Studie führen, Diagnose und Therapie.
Aufnahmebogen
Im Dokumentationsbogen zum Aufnahmebefund wird auf die Vorgeschichte, prognostische Faktoren und das Tumorstadium eingegangen (z. B. Abb. 1).
Therapiebogen
Bei der Therapiedokumentation werden alle relevanten Daten während der Behandlung erfasst. Diese Bögen müssen speziell den jeweils praktizierten Therapiemodalitäten angepasst werden.
Nachsorgebogen
Der Nachsorgezeitraum ist abhängig von den jeweiligen Zielgrößen der Studie. Häufige Zielgrößen sind: Tumorremission, krankheitsfreies Intervall und Überleben. Die für die Zielgrößen relevanten Nachsorgezeiträume und geforderten diagnostischen Maßnahmen müssen im Rahmen jeder Studie neu definiert werden.
Abschlussdokumentation
In der Abschlussdokumentation (z. B. Abb. 2) werden die wesentlichen Daten zum Befund, zur Therapie und zur Nachsorge zusammengefasst. Eine Abschlussdokumentation erfolgt, wenn der Patient z. B. bei Progression der Erkrankung die Studie verlässt oder der geforderte Nachsorgezeitraum (bei onkologischen Studien oftmals die Zeit bis zum Tod) erreicht ist.
Spezielle Dokumentationsbögen
Hierunter fallen die Anlage von Bögen zur
  • histopathologischen Dokumentation,
  • Beurteilung einzelner Tumorläsionen und
  • Toxizität.

Appendix 2: Hinweise zur statistischen Beurteilung von Mittelwerten und Prozentangaben anhand von Vertrauensbereichen

Herbert Hirche und Karl-Heinz Jöckel
Zum Vertrauensbereich von Mittelwerten
Die üblicherweise verwendete Angabe von \( \overline{\mathrm{x}} \) ± s (Mittelwert ± Standardabweichung) ist bei symmetrisch verteilten Daten lediglich eine sinnvolle Aussage über den „Streubereich“ der Einzelwerte um den gefundenen Mittelwert \( \overline{\mathrm{x}} \). Dieser Bereich wird auch als Toleranzbereich bezeichnet, da er eine Abschätzung der Lage zukünftiger Einzelwerte zulässt.
Will man aber Aussagen über die Vertrauenswürdigkeit des gefundenen Mittelwerts \( \overline{\mathrm{x}} \) machen, so ist \( \overline{\mathrm{x}} \) ± s ungeeignet, denn die Standardabweichung s der Einzelwerte ist vom Stichprobenumfang unabhängig und wird bei noch so großem Fleiß (sprich: Erhöhung der Fallzahl) ihre Größe nicht verändern: Erst die Berechnung des sog. Standardfehlers s\( \overline{\mathrm{x}} \) = s/√n für den Mittelwert \( \overline{\mathrm{x}} \) (engl.: SEM, „standard error of the mean“) liefert eine Maßzahl, die mit der Wurzel der zunehmenden Fallzahl immer kleiner wird (Abb. 3).
Der Irrtum ist immer noch weit verbreitet, dass die Angabe von \( \overline{\mathrm{x}} \) ± s insbesondere in Grafiken die „ehrlichere“ Darstellung sei gegenüber der „geschönten“ Verwendung der engeren Bereiche \( \overline{\mathrm{x}} \) ± s\( \overline{\mathrm{x}} \).
Fassen wir zusammen:
Will man eine Aussage über die Verteilung der gefundenen oder zukünftig zu erwartenden Einzelwerte machen, ist \( \overline{\mathrm{x}} \) ± s zutreffend. Liegt jedoch das Hauptaugenmerk auf dem dargestellten Mittelwert \( \overline{\mathrm{x}} \), so verwendet man hierfür den Vertrauensbereich \( \overline{\mathrm{x}} \) ± s\( \overline{\mathrm{x}} \), der mit der Wurzel aus der steigenden Fallzahl immer enger wird und so die zunehmende Vertrauenswürdigkeit (engl. „confidence“) des empirisch gefundenen Mittelwerts rechnerisch und grafisch besser veranschaulicht.
Gebräuchliche Vertrauensbereiche für den Mittelwert \( \overline{\mathrm{x}} \) sind:
  • \( \overline{\mathrm{x}} \) ± 1s\( \overline{\mathrm{x}} \): ca. 70 % Sicherheit,
  • \( \overline{\mathrm{x}} \) ± 2s\( \overline{\mathrm{x}} \): ca. 95 % Sicherheit.
Ist die Fallzahl, auf die sich die Berechnungen des Mittelwertes \( \overline{\mathrm{x}} \) und des Standardfehlers s\( \overline{\mathrm{x}} \) stützt, nicht viel kleiner als 20, so kann angenommen werden, dass der wahre gesuchte Mittelwert mit den genannten Sicherheiten von ca. 70 % bzw. ca. 95 % innerhalb der beschriebenen Intervalle liegen wird.
Wichtig ist, dass das Histogramm des zugrunde liegenden Merkmals ein etwa symmetrisches Bild mit allenfalls wenigen extrem vom Mittelwert abweichenden Daten ergibt. Eine exakte Normalverteiltheit muss, um der Gültigkeit der Vertrauensbereiche willen, nicht gefordert werden (Tiku et al. 1986).
(Für die exakte Berechnung von Vertrauensbereichen \( \overline{\mathrm{x}} \) ± s\( \overline{\mathrm{x}} \) × t(n−1)(1−α)mit der Sicherheit 1−α und dem von der Stichprobengröße n abhängigen Wert t(n−1)(1−α) aus der sog. „t-Verteilung“ muss auf ein Lehrbuch der Statistik verwiesen werden.)
Vertrauensbereiche für Prozentangaben
Zum Beispiel die Aussage, man habe eine „80 %-ige Heilungsrate“ gefunden, ist relativ bedeutungslos, solange nicht gesagt wird, auf wie viele Fälle sich diese Aussage stützt. Wären es z. B. nur 10 Patienten, so lehrt uns die Erfahrung, dass unter den nächsten 10 gleichartig therapierten Patienten möglicherweise alle 10 oder vielleicht nur 4 oder weniger als geheilt gefunden werden.
Stützt sich der Befund „80 % Heilungsrate“ dagegen auf 100 Patienten, so muss man bei einer Wiederholung an 100 Patienten unter gleichen Bedingungen kaum mit bis zu 100 % oder nach unten mit weniger als 40 % Erfolgen rechnen. Die wirkliche Heilungsrate dürfte dann mit großer Sicherheit etwa zwischen 70 % und 90 % zu erwarten sein.
Wir sehen: Auch bei Prozentangaben besteht der dringende Bedarf nach einem sog. Vertrauensbereich, innerhalb dessen der gesuchte wahre Prozentsatz mit einer bestimmten Sicherheit vermutet werden darf.
Wie beim Vertrauensbereich eines Mittelwerts werden auch die Vertrauensbereiche für einen Prozentwert mit zunehmender Fallzahl, auf die sich die Berechnung stützt, immer enger.
Obgleich für die Bestimmung von Vertrauensbereichen für Prozentwerte sehr einfach zu handhabende Tabellen zur Verfügung stehen, ist es erstaunlich, wie in der Öffentlichkeit und in der Wissenschaft (!) immer wieder mit Prozentwerten argumentiert wird, ohne auch nur im Geringsten nach deren Vertrauenswürdigkeit zu fragen.
In den „wissenschaftlichen Tabellen“ der Documenta Geigy werden z. B. für jede gewünschte Fallzahl von 2–100 und danach in immer größeren Schritten bis 1000 die „exakten Vertrauensgrenzen für Prozentwerte“ wiedergeben. Diese sog. „zweiseitigen“ Vertrauensbereiche sind für 95 % und 99 % ausgelegt. Der Begriff „zweiseitig“ bedeutet, dass z. B. beim 95 %-Vertrauensbereich der gesuchte wahre Wert in höchstens 2,5 % der Fälle tiefer als die untere Schranke oder in 2,5 % der Fälle noch höher als die obere Schranke des Vertrauensbereichs zu erwarten ist. Anstelle der abgedruckten Tabellen kann man auch folgende Web-Applikation zur Berechnung von Konfidenzintervallen bei Prozentwerten benutzen: http://statpages.org/confint.html (mit freundlicher Genehmigung der Fa. Geigy, Basel werden Ausschnitte dieser Tabellen in Abb. 4 [s. Kapitelende] wiedergegeben).
Ein Beispiel
Betrachten wir jetzt nochmals das oben genannte Beispiel einer anhand von 10 bzw. 100 Patienten gefundenen „Heilungsrate von 80 %“.
Die entsprechende Tabelle für n = 10 Patienten, unter denen x = 8 Heilungen gesehen wurden, zeigt uns die 95 %- bzw. 99 %-Vertrauensbereiche für diesen gefundenen Prozentsatz von 80 %: Wir erkennen die enorme Unsicherheit für die Aussage „80 %-Heilung“ (auf der Grundlage von nur 10 Patienten; Abb. 5).
Gehen wir dagegen von 100 beobachteten Patienten aus, so zeigt die entsprechende Darstellung für n = 100, dass nun die Vertrauensbereiche den gesuchten wahren Prozentsatz wesentlich enger eingrenzen (Abb. 6).
Auf diese Weise lassen sich ebenso einfach zwei beobachtete Prozentsätze auf ihren „echten“ oder nur „vom Zufall vorgetäuschten“ Unterschied prüfen.
  • Liegt von zwei gefundenen Prozentsätzen auch nur einer der beiden im 95 %-Vertrauensbereich des jeweils anderen, so wird z. B. ein entsprechender χ2-Test ebenfalls keinen signifikanten Unterschied auf dem 5 %-Niveau finden, z. B. zwischen den Gruppen A, C, D in Abb. 7.
  • Überlappen sich dagegen die beiden Vertrauensbereiche überhaupt nicht, kann von einer Signifikanz des Unterschieds mit weit weniger als 5 % Irrtumswahrscheinlichkeit ausgegangen werden (z. B. Gruppe A, B in Abb. 7).
  • Überlappungsbereiche, die zwischen diesen beiden Extremsituationen liegen, lassen nicht ohne Weiteres eine Aussage über Signifikanz oder Nichtsignifikanz des Unterschieds zu (z. B. zwischen den Gruppen B und C, D in Abb. 7). Hier muss ein entsprechender χ2-Test oder „Fishers exakter Test“ die genaue Klärung bringen. Die graphische Darstellung von Vertrauensbereichen wird aber auch hier immer sehr nützlich sein.
Auch wenn die Verwendung dieser Vertrauensbereiche nicht immer einen vollständigen Ersatz für herkömmliche Tests auf Unterschiede darstellt, bietet ihre Anwendung insbesondere für den statistisch weniger Geübten eine leicht zugängliche und wertvolle Hilfe bei der Beurteilung der Aussagefähigkeit seiner Ergebnisse.
Literatur
Literatur zu Abschn. 1 bis Abschn. 4
Altman DG (1990) Practical statistics for medical research. Chapman & Hall, London
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Chan AW, Tetzlaff JM, Altman DG, Laupacis A, Gøtzsche PC, Krleža-Jerić K, Hróbjartsson A, Mann H, Dickersin K, Berlin JA, Doré CJ, Parulekar WR, Summerskill WS, Groves T, Schulz KF, Sox HC, Rockhold FW, Rennie D, Moher D (2013a) SPIRIT 2013 statement: defining standard protocol items for clinical trials. Ann Intern Med 158(3):200–207CrossRef
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DelaHaye R, Herbold M (Hrsg) (2006) Anwendungsbeobachtungen: Leitfaden für die praktische Durchführung, 2. Aufl. Edition Cantor, Aulendorf
Fueglistaler P, Adamina M, Guller U (2007) Non-inferiority trials in surgical oncology. Ann Surg Oncol 14(5):1532–1539CrossRef
Pocock SJ (2002) Clinical trials – a practical approach. Wiley, Chichester
Schumacher M, Schulgen G (2008) Methodik klinischer Studien, Methodische Grundlagen der Planung, Durchführung und Auswertung, Reihe: Statistik und ihre Anwendungen, 3. Aufl. Springer, Berlin/Heidelberg/New York
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Literatur zu Abschn. 6
Tiku ML, Tan WY, Balakrishnan N (1986) Robust inference. Dekker, New York