Uroonkologie
Autoren
Felix Preisser, Markus Graefen, Jens Hansen, Patrick J. Bastian, Thorsten Schlomm, Rudolf Schwarz und Hartwig Huland

Therapie bei isoliertem PSA-Anstieg

Der isolierte PSA-Anstieg nach initialer Strahlentherapie besitzt einen besonderen Stellenwert im urologischen Alltag. Nicht nur die Definition des Rezidivs, sondern auch dessen Diagnostik ist mit einigen Besonderheiten verbunden. Eine wichtige Rolle spielt hier vor allem die Bildgebung zum Ausschluss einer Fernmetastasierung. Der Großteil der Patienten mit Nachweis eines Lokalrezidivs nach initialer Strahlentherapie wird aktuell noch mittels androgenablativer Therapie oder abwartendem Management behandelt, welche beide einen palliativen Charakter besitzen. Mögliche alternative Therapieverfahren mit kurativem Ansatz stellen neben der Salvage-Prostatektomie, die Salvage-Kryotherapie, die Salvage-HIFU-Therapie und die Salvage-Brachytherapie dar. Die Auswahl der richtigen Salvage-Therapiemaßnahme ist aufgrund von fehlenden Langzeitdaten für einige Therapieverfahren erschwert, die besten Datenlage existiert für Salvage-Prostatektomie, wenngleich die funktionellen Ergebnisse nach Salvage-Prostatektomie schlechter sind als nach initialer Prostatektomie.

PSA-Anstieg nach Radiatio

Nach alleiniger perkutaner Bestrahlung oder Brachytherapie eines klinisch lokalisierten Prostatakarzinoms (PCA) werden Rezidivraten von 40–60 % beschrieben (Jemal et al. 2005; Agarwal et al. 2008; Moul 2000). Hochgerechnet auf die USA bedeutet dies, dass schätzungsweise 30.000 Männer pro Jahr in den USA ein Rezidiv erleben, welches sich üblicherweise durch einen steigenden PSA-Wert manifestiert (Goenka et al. 2012). Ohne eine sog. Salvage-Therapie, also eine weitere lokale Therapie bei Rezidivnachweis, beträgt der mediane Zeitraum vom Nachweis des biochemischen Rezidivs bis zur Entwicklung einer klinischen Progression ca. 3 Jahre (Lee et al. 1997). Hierbei haben Patienten mit einer kurzen PSA-Verdopplungszeit und einem niedrig differenzierten Karzinom das höchste Risiko einer frühen Metastasenbildung und karzinomspezifischen Mortalität (D’Amico et al. 2002; Pinover et al. 2003; Zumsteg et al. 2015).
Die Therapieoptionen für Patienten mit einem biochemischen Rezidiv nach einer primären strahlentherapeutischen Behandlung beinhalten ein abwartendes Management, eine Hormontherapie sowie eine zusätzliche lokale Therapie. Zu den lokalen Therapieoptionen zählen die radikale Salvage-Prostatektomie, die Salvage-Kryotherapie, die Salvage-HIFU-Therapie oder die Salvage-Brachytherapie.
Ein abwartendes Management ist möglich bei Patienten mit einer begrenzten Lebenserwartung und/oder einem niedrigen Risiko einer Tumorprogression bzw. Fernmetastasierung. Solche Patienten sind in der Regel durch ein gut/mittelgradig differenziertes Karzinom in der Biopsie und eine niedrige PSA-Verdopplungszeit nach Rezidivnachweis charakterisiert (Touma et al. 2005).
Die überwiegende Zahl der Patienten mit einem PSA-Anstieg nach einer Strahlentherapie wird heutzutage noch mit einer androgenablativen Therapie behandelt, welche einen palliativen Charakter hat. Die Entwicklung eines sog. hormonrefraktären Stadiums ist der Endpunkt (Grossfeld et al. 2002; Mottet et al. 2011; Tran et al. 2014). Die Hormontherapie kann sofort oder verzögert eingeleitet werden. Die sofortige Hormontherapie hat eine niedrige Progressionsrate im Vergleich zu einer verzögerten Therapie, die verzögerte Therapie hingegen besitzt eine geringere Nebenwirkungsrate. Die Nebenwirkungsrate kann durch Modifikationen der Hormontherapie, wie beispielsweise eine intermittierende Gabe oder die alleinige Gabe eines Antiandrogens gemindert werden; eine detaillierte Darstellung der Hormontherapie erfolgt in Kap. „Virginell metastasiertes Prostatakarzinom: Therapie“.
Die lokale Salvage-Therapie hat im Gegensatz zur Hormontherapie einen kurativen Ansatz. Voraussetzung hierfür ist jedoch, dass es sich bei dem Rezidiv tatsächlich um ein alleiniges lokales Rezidiv handelt und keine zeitgleiche Metastasierung des Karzinoms vorliegt. Eine kanadische Arbeit konnte zeigen, dass der Anteil der Patienten, die eine lokale Salvage-Therapie im Falle eines biochemischen Rezidivs erhalten noch immer sehr gering ist (1,8 %) (Tran et al. 2014).
Der geeignete Kandidat für eine lokale Salvage-Therapie sollte deshalb ein Patient ohne größere Komorbidität mit einer langen Lebenserwartung sein, und der Tumor sollte initial in einem lokal kurablen Stadium gewesen sein (Touma et al. 2005). Weiterhin sollte der Patient als Nebenwirkung bei initialer Strahlentherapie keine größeren Beschwerden bezüglich einer Strahlenzystitis oder -proktitis aufweisen. Ein weiterer wichtiger Faktor ist, dass im Fall einer erfolgten Lymphadenektomie vor initialer Strahlentherapie diese ohne den Nachweis einer lymphogenen Filialisierung war (Touma et al. 2005; Stephenson und Eastham 2005).
Bei Patienten mit einem ansteigenden PSA-Wert nach Strahlentherapie und negativer Bildgebung (Knochenszintigramm, MRT) kann in 60–70 % der Fälle eine lokale Persistenz des Tumors in Prostatabiopsien nachgewiesen werden (Zagars et al. 1995; Zelefsky et al. 1995). Die Indikation zur Therapie eines potenziellen Lokalrezidivs ergibt sich aus der Tatsache, dass ein unkontrolliertes Lokalrezidiv nach Bestrahlung einen signifikanten Risikofaktor für eine Progression und eine erhöhte tumorspezifische Mortalität darstellt (Fuks et al. 1991; Kaplan et al. 1992). Zusätzlich können sich aus einem Lokalrezidiv lokale Komplikationen durch Blasenobstruktion, rezidivierende Hämaturie – oder auch chronische Schmerzen entwickeln (Holzman et al. 1991). Die lokale Salvage-Therapie stellt aktuell die einzige Option mit kurativem Ansatz dar.

Diagnostik des Lokalrezidivs nach Strahlentherapie

Die sichere Diagnostik eines alleinigen Lokalrezidivs ist nur schwer möglich. Therapieserien, die biochemische rezidivfreie 5-Jahres-Überlebensraten von lediglich 30–40 % nach Salvage-Therapie aufweisen, zeigen, dass diese hohe Rezidivrate auf einem bereits zum Zeitpunkt der Salvage-Therapie lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Tumorstadium basiert (Amling et al. 1999; Bianco et al. 2005; Izawa et al. 2000; Rogers et al. 1995). In vielen Salvage-Prostatektomieserien ist die Rate der Samenblaseninfiltrationen und Lymphknotenmetastasierung deutlich erhöht. Dies zeigt, dass bereits die schlechte Patientenselektion die niedrige Heilungsrate von Salvage-Prostatektomieserien mitbegründet. So wurde beispielsweise gezeigt, dass Patienten mit einem bioptischen Gleason-Score <7 vor Salvage-Prostatektomie, <50 % positiver Prostatastanzbiopsien, einer PSA-Verdopplungszeit >12 Monaten eine signifikant höhere Wahrscheinlichkeit für ein organbegrenztes PCA mit tumorfreiem Absetzungsrand aufweisen (Heidenreich et al. 2010). Chade et al. (2011) haben gezeigt, dass nur etwa 20 % der Patienten mit PCA-Rezidiv ein lokal begrenztes Rezidiv haben. Eine Erklärung hierfür könnte sein, dass die ASTRO-Kriterien (Roach et al. 2006) für ein PSA-Rezidiv zu einer Therapieverzögerung führen, sodass Patienten mit einem initialen Lokalrezidiv in ein systemisches Rezidiv übergehen, bevor PSA-Werte den Nadir +2 ng/ml überschreiten.
Die 1999 von der American Society for Therapeutic Radiology and Oncology (ASTRO) vorgeschlagene Definition eines PSA-Rezidivs hat lange Zeit weltweite Anerkennung gefunden (Cox et al. 1999). Gemäß dieser Definition muss der Patient 3 konsekutive PSA-Anstiege nach Erreichen des PSA-Nadir aufweisen. 2005 kam es auf einer Konsensuskonferenz in Phoenix zu einer Neudefinition des Rezidivs. Aktuell wird ein Rezidiv definiert durch einen PSA-Anstieg von 2 ng/ml oder mehr über dem Nadir (Roach et al. 2006). Das Datum des Rezidivs wird mit der Bestimmung des PSA-Wertes festgelegt und nicht wie in der Vordefinition zurückdatiert. Problematisch bleibt hierbei, dass ein großer Anteil der Patienten bei Rezidivnachweis entsprechend den genannten Kriterien bereits eine systemische Progression erfahren hat. Der mediane Zeitpunkt bis zum PSA-Nadir nach externer Bestrahlung beträgt 18–36 Monate und kann nach Brachytherapie noch deutlich später eintreten (Cox et al. 1999; Kuban et al. 2003; Johnson et al. 2015).
Die exakte Identifikation des PSA-Rezidivs wird zusätzlich durch das Phänomen des sog. PSA bounce erschwert, das sich noch Jahre nach Strahlentherapie einstellen kann und durch fluktuierende PSA-Werte charakterisiert ist. Üblicherweise normalisiert sich diese temporäre PSA-Erhöhung nach 12–18 Monaten (Hanlon et al. 2001; Rosser et al. 2002; Caloglu et al. 2011). Eine nordamerikanische Studie hat gezeigt, dass ein PSA bounce nach Brachytherapie eine fluktuierende PSA-Erhöhung von ≥2 ng/ml darstellt und signifikant früher eintritt als ein PSA-Anstieg infolge eines biochemischen Rezidivs (16 versus 34 Monate)(Caloglu et al. 2011). Des Weiteren konnte eine aktuelle Studie zeigen, dass Patienten mit PSA bounce nach perkutaner Bestrahlung ein besseres rezidiv-, metastasenfreies und karzinomspezifisches Überleben aufweisen (Romesser et al. 2018). Dennoch verbleibt das Problem, das Rezidiv genau zu definieren.
Mehrere Arbeitsgruppen zeigen, dass die Mehrzahl der Patienten mit einem Rezidiv nach Strahlentherapie erst 5 Jahre oder später nach der primär erfolgten Therapie einer Salvage-Therapie zugeführt werden (Stephenson und Eastham 2005; Stephenson et al. 2004). Eine Ursache hierfür liegt in einer Zeitverzögerung, welche im Praxisalltag durch die Anwendung der ASTRO-Kriterien zum Rezidivnachweis entstehen kann; eine solche Verzögerung der Salvage-Therapie führt wiederum zu einer verminderten rezidivfreien Überlebensrate (Stephenson und Eastham 2005; Stephenson et al. 2004). Dies war auch einer der Gründe für die Neudefinition des Rezidivs, es bleibt abzuwarten ob diese Neudefinition eine effektivere Indikation zur Salvage-Therapie erreichen kann.
Die Biopsie nach einer Strahlentherapie kann bei einer Frühdiagnose des Lokalrezidivs hilfreich sein. Dennoch wird eine routinemäßige Biopsie innerhalb der ersten 2 Jahre nach Strahlentherapie nicht empfohlen, da der Nachweis von aktiven Karzinomzellen in der Biopsie nur schwach mit einer tatsächlichen Tumorprogression korreliert (Cox et al. 1999). Histologische Veränderungen nach einer Strahlentherapie können auch zeitlich versetzt auftreten. So konnte gezeigt werden, dass etwa 1/3 der Patienten innerhalb der ersten 2 Jahre nach einem initial positiven Biopsieergebnis zu einem späteren Zeitpunkt eine negative Biopsie aufweisen (Crook et al. 1995). Eine Übersicht der Inzidenz einer positiven Biopsie findet sich in Tab. 1.
Tab. 1
Positive Prostatabiopsierate nach Strahlentherapie
Literatur
Patienten (n)
Biopsiezeitpunkt nach Radiotherapie
Positive Biopsie (%)
Borghede et al. (1997)
131
18 Monate
25
Crook et al. (2000)
498
Median 13–55 Monate
27
Zelefsky et al. (2001)
252
Mehr als 2,5 Jahre
27
Pollack et al. (2002)
168
2 Jahre
30
Die Interpretation einer Biopsie nach Strahlentherapie muss in dem entsprechenden klinischen Kontext erfolgen. Deutliche Therapieeffekte im bestrahlten Prostatagewebe wurden von Crook et al. beschrieben (Crook et al. 2000). Eine positive Biopsie muss nicht zwingend mit einem Lokalrezidiv einhergehen, da sich der endgültige Therapieeffekt im histologischen Bild häufig erst nach einem entsprechenden zeitlichen Intervall abzeichnet. Gleichzeitig schließt eine negative Prostatabiopsie nach Strahlentherapie ein Rezidiv nicht aus, da eine falsch-negative Rate aufgrund histomorphologischer Besonderheiten sich in bis zu 19 % der Patienten zeigt (Touma et al. 2005; Crook et al. 2000).
Hieraus wird deutlich, dass eine positive Biopsie nicht bedeuten muss, dass ein Rezidiv vorliegt und eine negative Biopsie hingegen ein Rezidiv nicht ausschließt.
Klar belegt ist in der Literatur, dass im Falle eines Rezidivs eine Salvage-Therapie zu einem möglichst frühen Zeitpunkt und einem möglichst niedrigen PSA-Wert erfolgen soll (Amling et al. 1999; Bianco et al. 2005; Rogers et al. 1995; Stephenson et al. 2004; Mandel et al. 2016).
Als Alternative zu den ASTRO-Kriterien wurde zur Indikationsstellung einer Salvage-Therapie eine Prostatabiopsie bei tendenziell steigendem PSA-Wert innerhalb der ersten 1–2 Jahre nach Therapie empfohlen (Stephenson und Eastham 2005). Die Initiierung einer Salvage-Therapie wurde befürwortet, wenn sich keine histologischen Therapieeffekte der vorangegangenen Bestrahlung in dem Biopsiepräparat nachweisen lassen (Stephenson und Eastham 2005). Alternativ wurde ein PSA-cut-off-Wert von 2 ng/ml als Definition eines Rezidivs und damit zur Indikationsstellung einer Salvage-Therapie vorgeschlagen (Kuban et al. 2005). Eine Salvage-Therapie wird jedoch nicht empfohlen bei Patienten mit biochemischem Rezidiv und negativer Prostatabiopsie, aufgrund fehlender Evidenz für einen Überlebensvorteil (Chade et al. 2012). Patienten mit einem ausgeprägten histologischen Therapieeffekt in der Biopsie zeigen ähnliche 10-Jahres-rezidivfreie Überlebensraten wie Patienten mit negativer Biopsie (Zelefsky et al. 2008). Dies zeigt, dass diese Patientengruppe eher nicht von einer lokalen Salvage-Therapie profitieren würde. Ob eine Änderung der Definition tatsächlich zu einer früheren Initiierung einer Salvage-Therapie führt, ist bislang noch nicht gezeigt worden. Eindeutig belegt ist jedoch, dass im Falle eines Rezidivs eine frühe Intervention für die Prognose entscheidend ist.
Ein weiteres Problem stellt die Differenzierung zwischen einem alleinigen Lokalrezidiv, einer zeitgleich bestehenden Filialisierung und einer alleinigen Filialisierung dar. Es ist offensichtlich, dass nur die Patienten mit einem alleinigen Lokalrezidiv Kandidaten für eine lokale Salvage-Therapie sind. Da die genannten Formen des Rezidivs meist in Form eines isolierten PSA-Anstieges diagnostiziert werden und die Indikation zur Salvage-Therapie früh gestellt werden sollte, können bildgebende Verfahren zu diesem relevanten Zeitpunkt keine spezifischen Daten zum Ausschluss einer Mikrometastasierung geben. Deshalb muss in der Regel auf Charakteristika des PSA-Rezidivs zurückgegriffen werden, um eine Differenzierung zwischen einem PSA-bounce und einem tatsächlichen Rezidiv sowie einem lokalen und systemischen Rezidiv vornehmen zu können.

PSA-Nadir

Es gibt in der Literatur keine definierten PSA-Nadirwerte nach erfolgter Strahlentherapie. Der Therapieerfolg ist jedoch eindeutig mit den Charakteristika des PSA-Nadirs verbunden. PSA-Nadirwerte <0,5 ng/ml sind mit einer sehr guten Prognose assoziiert (Crook et al. 2000; Critz et al. 1999; Zietman et al. 1996). In einer aktuellen Arbeit konnten Cury et al. zeigen, dass das Nichterreichen eines PSA-Nadirwertes <0,3 ng/ml ein unabhängiger Risikofaktor für ein Rezidiv, eine Fernmetastasierung, sowie das PCA-spezifische Überleben darstellt (Cury et al. 2013). Rezidive sind daher in der Regel mit höheren Nadirwerten verbunden. Crook und Mitarbeiter konnten zeigen, dass Patienten mit Lokalrezidiv einen medianen PSA-Nadir von 1,1 ng/ml erreichten, wohingegen Patienten mit systemischem Progress in dieser Untersuchung lediglich einen medianen PSA-Nadir von 2,2 ng/ml aufwiesen (Crook et al. 2000). Sartor et al. wiesen andererseits nach, das ein PSA-Nadir zwischen 1 und 4 ng/ml mit einem Lokalrezidiv korreliert (Sartor et al. 1997).

Zeit bis zum PSA-Nadir

Die Zeit bis zum PSA-Nadir kann Hinweise für die Differenzierung zwischen einem lokalen und systemischen Rezidiv geben (Crook et al. 2000). Patienten, welche langfristig eine Tumorkontrolle durch die Strahlentherapie zeigen, weisen in der Regel einen längeren Zeitrahmen bis zum Auftreten des PSA-Nadirs auf. Dieser liegt näherungsweise bei 2 Jahren (Crook et al. 2000). Patienten, die im weiteren Verlauf ein Lokalrezidiv bekamen, hatten eine mittlere Zeit bis zum PSA-Nadir von 17 Monaten, wohingegen Patienten mit einem systemischen Progress im Allgemeinen den PSA-Nadir nach 10–12 Monaten erreichten (Lee et al. 1997; Crook et al. 2000). In einer aktuellen Studie stellte der PSA-Nadir nach 12 Monaten ein unabhängiger Prädiktor zur Vorhersage einer Fernmetastasierung wie auch für das krebsspezifische Überleben dar (Alcantara et al. 2007).

PSA-Verdopplungszeit

Während Patienten ohne Rezidiv einen PSA-Nadir erreichen und danach mit ihrem PSA-Wert auf diesem niedrigen Niveau verbleiben, erleben Patienten mit einem Rezidiv im weiteren Verlauf einen erneuten Anstieg des PSA-Wertes. In der Literatur konnte mehrfach gezeigt werden, dass die Anstiegsgeschwindigkeit oder PSA-Verdopplungszeit deutlich höher ist bei Patienten mit einem systemischen Rezidiv (PSA-Verdopplungszeit <6 Monate) im Vergleich zu solchen mit einem Lokalrezidiv (PSA-Verdopplungszeit >6 Monate) (Touma et al. 2005; Sartor et al. 1997).

Bildgebung vor lokaler Salvage-Therapie

Vor Durchführung einer lokalen Salvage-Therapie muss das Vorliegen einer Metastasierung ausgeschlossen werden. Hierzu sollten ein Knochenszintigramm und eine Bildgebung des Beckens per Computer- oder Kernspintomographie erfolgen. Grundsätzlich bleibt jedoch die Wertigkeit der Bildgebung aufgrund ihrer geringen Spezifität limitiert.
Für die Bedeutung der Kernspintomographie zur Beurteilung der lokalen Tumorausbreitung sowie des Lymphknotenstatus nach erfolgter primärer Radiatio liegen bislang nur retrospektive Daten vor. In einer Arbeit wurden die vor Prostatektomie durchgeführten Kernspintomographien zur Beurteilung der lokalen Tumorausdehnung mit dem tatsächlichen Tumorstadium bei 45 Patienten verglichen (Sala et al. 2006). Es konnte eine gute Vorhersagegenauigkeit für die Einschätzung des Tumorstadiums mit einer korrekten Einschätzung zwischen 76 und 87 % der Fälle gefunden werden. Der positive Lymphknotenstatus wurde jedoch nur bei 7 % der Patienten korrekt identifiziert (Sala et al. 2006).
Eine weitere Arbeit konnte zeigen, dass eine Kernspintomographie mit endorektaler Spule die lokale Detektionsrate bei Verdacht auf ein Rezidiv nach Strahlentherapie erhöhen kann (Westphalen et al. 2010). Bei Tumorarealen, die mittels konventioneller Kernspintomographie nicht detektiert werden können, können zusätzliche diffusionsgewichtete Sequenzen die Unterscheidung zwischen lokalem und distalem Rezidiv verbessern (Giannarini et al. 2012).
Die 68Gallium-PSMA-PET-CT, die Darstellung des prostataspezifischen Membran-Antigens (PSMA) mittels Positronenemissionstomographie (PET), könnte in Zukunft einen großen Stellenwert in der Bildgebung vor Salvage-Therapie einnehmen. So führte der zusätzliche Einsatz des 68Ga-PSMA PET/CT in der Diagnostik bei Patienten (n = 131) mit steigendem PSA nach kurativer Therapie in 76 % zu einer Änderung der anschließenden Therapie (Albisinni et al. 2017).

Radikale Salvage-Prostatektomie

Von den zur Verfügung stehenden Salvage-Therapieoptionen liegen bei Weitem die meisten Studienergebnisse für die radikale Salvage-Prostatektomie vor, die eine Tumorkontrolle für 10 Jahre und mehr nach erfolgter Operation für einen substanziellen Anteil der Patienten zeigen konnte (Tab. 2). Die progressionsfreie Überlebensrate 10 Jahre nach erfolgter radikaler Salvage-Prostatektomie liegt zwischen 28 % und 53 % (Amling et al. 1999; Bianco et al. 2005; Pontes et al. 1993; Chade et al. 2011, 2012) und die tumorspezifische 10-Jahres-Überlebensrate zwischen 70 % und 79 % in Single-Center-Studien (Amling et al. 1999; Bianco et al. 2005; Chade et al. 2012; Ward et al. 2005). Eine aktuelle Multicenterstudie hat eine tumorspezifische 10-Jahres-Überlebenrate von 83 % berichtet (Chade et al. 2011). Im Vergleich hierzu ist die Datenlage zur Tumorkontolle nach einer erfolgten Salvage-Kryotherapie oder Salvage-Brachytherapie limitiert, da häufig Langzeitergebnisse fehlen und die berichteten Patientenzahlen relativ gering sind (Peters et al. 2014; Jo et al. 2012; Wojcieszek et al. 2016; Chin et al. 2001; Ghafar et al. 2001; Izawa et al. 2002).
Tab. 2
Ergebnisse der radikalen Salvage-Prostatektomie
Literatur
Patienten (n)
Follow-up (Monate)
Organbegrenzt (%)
Samenblaseninfiltration (%)
PSA rezidivfrei (%)
Pontes et al. (1993)1
43
12–120
30
58,2
25,6
Rogers et al. (1995)
40
39,3
20
49
47
Gheiler et al. (1998)1
40
36,1
39,5
28,9
47
Garzotto und Wajsman (1998)1
29
63,6
28
Nicht verfügbar
69
Amling et al. (1999)
108
Nicht verfügbar
39
Nicht verfügbar
432
Ward et al. (2005)1
199
84
33
Nicht verfügbar
48 (nach 10 Jahren)
Paparel et al. (2009)
146
46
44
38
53 (nach 5 Jahren)
Chade et al. (2011)
404
53
53
30
37 (nach 10 Jahren)
Heidenreich et al. (2010)
55
23
72,3
17,7
87
Mandel et al. (2016)
55
36
50
40,4
52 (nach 5 Jahren)
1Einschließlich Zystoprostatektomie
2Aktuarisches rezidivfreies 10-Jahres-Überleben
Die progressionsfreie 5-Jahres-Überlebensrate nach Salvage-Prostatektomie liegt bei etwa 47–82 % (Bianco et al. 2005; Rogers et al. 1995; Chade et al. 2012; Paparel et al. 2009; Sanderson et al. 2006). In einer der größten Salvage-Prostatektomieserien wurden Tumorkontrollraten 5 Jahre nach erfolgter radikaler Salvage-Prostatektomie berichtet, welche sich dem progressionsfreien Überleben nach primärer radikaler Prostatektomie annähern (Amling et al. 1999). Die rezidivfreie 5-Jahres-Überlebensrate lag in dieser Studie bei 77 % für organbegrenzte Tumoren, bei 71 % für Tumoren mit extrakapsulärer Extension und bei 24 % Patienten mit einer Samenblaseninfiltration.
Chade et al. berichten in einer aktuellen Multicenterstudie mit 404 Patienten Wahrscheinlichkeiten für rezidivfreies, metastasenfreies und tumorspezifisches Überleben von 48 %, 83 % und 92 % (Chade et al. 2011). Die Autoren konnten zudem den PSA-Wert vor Salvage-Prostatektomie, und den Gleason Score als unabhängige Risikofaktoren für ein Rezidiv als auch für Metastasen identifizieren (Chade et al. 2011). Eine Patientengruppe scheint eine günstigere Prognose nach Salvage-Prostatektomie zu haben. Dabei handelt es sich um Patienten mit einem bioptischen Gleason-Score ≤7 und einem PSA-Wert ≤4 ng/ml vor Salvage-Prostatektomie. Bei diesen Patienten lagen die 5- und 10-Jahres rezidivfreie Überlebensrate bei 64 % (95 %-CI, 52–74) und 51 % (95 %-CI 95 %, 35–64), und kein Patient verstarb an einem PCA (Chade et al. 2011).
Paparel et al. (2009) konnten bei 146 Patienten Risikofaktoren für ein Rezidiv nach erfolgter Salvage-Prostatektomie analysieren. Die 5-Jahres-Rezidivfreiheitsrate definiert mit einem PSA-Wert unter 0,2 ng/ml, lag bei 54 %. Die karzinomspezifische 5-Jahres-Überlebensrate lag bei 96 %. Die wichtigsten Faktoren, die mit einem karzinombedingten Tod assoziiert waren, waren auch hier der PSA-Wert vor Salvage-Prostatektomie und der Biopsie-Gleason-Score. Es konnte gezeigt werden, dass die Salvage-Prostatektomie eine ausgezeichnete lokale Tumorkontrolle gewährleistet.
Fasst man die größten bislang publizierten Salvage-Prostatektomienserien zusammen, liegt die Wahrscheinlichkeit des rezidivfreien Überlebens 5 Jahre nach Therapie zwischen 47 % und 82 % und 10 Jahre nach Therapie zwischen 28 % und 53 % (Chade et al. 2012). Die tumorspezifischen Überlebensraten werden 10 Jahre nach erfolgter Operation bei 70–83 % gesehen (Amling et al. 1999; Pontes et al. 1993; Chade et al. 2011, 2012). Pokala und Kollegen berichten sogar von 89 % bzw. 72,7 % 10 Jahre bzw. 20 Jahre karzinomspezifischen Überlebensraten nach Salvage-Prostatektomie (Pokala et al. 2016).
Eine Ursache für die relativ geringen PSA-rezidivfreien Überlebensraten im Langzeitverlauf liegt in der schwierigen Patientenselektion. 60–80 % der Patienten werden in einem nicht organbegrenzten Tumorstadium einer Salvage-Prostatektomie zugeführt (Bolla et al. 2010). Hierbei spielt auch das lange Zeitintervall zwischen initialer Bestrahlung und der Initiierung der Salvage-Prostatektomie eine Rolle. In den oben erwähnten Prostatektomieserien lag das zeitliche Intervall zwischen Strahlentherapie und radikaler Salvage-Prostatektomie zwischen 3,5 und 5 Jahren.
Weiterhin wiesen zwischen 30 % und 50 % der Patienten bereits vor Initiierung der Salvage-Therapie einen PSA-Wert >10 ng/ml auf. Bei Patienten mit einem PSA-Wert <10 ng/ml zum Zeitpunkt der radikalen Salvage-Prostatektomie konnte in ca. 2/3 der Fälle ein organbegrenzter Tumor diagnostiziert werden, und das progressionsfreie Überleben dieser Patienten liegt 5 Jahre nach Therapie bei ca. 70 % (Amling et al. 1999; Bianco et al. 2005; Gheiler et al. 1998; Heidenreich et al. 2010).
Trotz der bei guter Indikationsstellung hohen Effektivität der radikalen Salvage-Prostatektomie und der günstigen Prognose des Lokalrezidivs nach Strahlentherapie hat die Salvage-Prostatektomie bisher relativ wenig Verbreitung gefunden. Die Hauptursache hierfür liegt in der relativ hohen Morbidität dieses Eingriffs. So zeigen sich in der Literatur Inkontinenzraten von 10–79 % (Heidenreich et al. 2010) sowie größere Komplikationen bei bis zu 50 % der Patienten (Rogers et al. 1995; Pontes et al. 1993; Heidenreich et al. 2010). Tab. 3 zeigt die Komplikationen der radikalen Salvage-Prostatektomie.
Tab. 3
Komplikationen der radikalen Salvage-Prostatektomie
Literatur
Patienten (n)
Blutverlust
Operationszeit (h)
Rektumverletzung (%)
Blasenhalssklerose (%)
Inkontinenz (%)
Pontes et al. (1993)
43
Unbekannt
3–6
9
11
46
Rogers et al. (1995)
40
910 ml
4,4
15
28
58
Garzotto und Wajsman (1998)
29
1160 ml
6,9
22
67
 
Gheiler et al. (1998)
30
1100 ml
3,7
3,3
16,7
50
Amling et al. (1999)
108
Unbekannt
Unbekannt
6
21
51
Vaidya und Soloway (2000)
6
680 ml
3,25
0
0
16,6
Vallancien et al. (2003)
7
387 ml
3,2
0
0
29
Ward et al. (2005)
138
Unbekannt
Unbekannt
4
22
6
Heidenreich et al. (2010)
55
360 ml
2
4
11
20
Mandel et al. (2016)
55
725 ml
Unbekannt
5,5
Unbekannt
26
Laparoskopische Salvage Prostatektomieserie
Wichtig zu beachten ist, dass jüngere Salvage-Prostatektomieserien eine Abnahme der Komplikationen aufweisen. Dies ist das Resultat einer verbesserten Operationstechnik, sowie einer rückläufigen Strahlenfibrosierung durch verbesserte strahlentherapeutische Techniken. In aktuellen Serien konnte deshalb auch gezeigt werden, dass sich sowohl Krankenhausaufenthalt, Transfusionsrate und Operationszeit den Charakteristika einer primären radikalen Prostatektomie annähern (Stephenson und Eastham 2005; Dillioglugil et al. 1997) (Tab. 3). Die Rate größerer Komplikationen konnte in den großen Salvage-Prostatektomieserien von ca. 30 % auf ca. 13 % gesenkt werden. Die Wahrscheinlichkeit einer Rektumverletzung lag bei ca. 3 %, einer Harninkontinenz bei ca. 30 % und das Risiko einer Anastomosenstriktur bei ca. 20 % (Amling et al. 1999; Gheiler et al. 1998; Stephenson et al. 2004; Ward et al. 2005).
Auch über die Möglichkeit einer nervschonenden Salvage-Prostatektomie wird in der Literatur berichtet, dieses Verfahren sollte jedoch nur hochselektionierten Patienten mit guter erektiler Funktion vorbehalten bleiben (Stephenson und Eastham 2005).
Während insgesamt die Komplikationsraten deutlich zurückgegangen sind, bleibt die Inkontinenzrate mit 10–79 % relativ hoch (Chade et al. 2012). Hierfür wird eine strahlentherapieinduzierte Sphinkterdysfunktion mitverantwortlich gemacht. Auch die Rate von Anastomosenstrikturen liegt mit bis zu 41 % deutlich über der Strikturrate nach primärer Prostatektomie. Veränderungen der Operationstechnik können hier möglicherweise eine Verringerung der Strikturrate erwarten lassen, Langzeitdaten stehen hier jedoch noch aus (Chade et al. 2012).
Entscheidend für die Indikation einer Salvage-Prostatektomie ist die Patientenselektion. Die idealen Kandidaten sind Patienten mit einem niedrigen PSA-Wert nach Bestrahlung (<10 ng/ml), einem klinischen Stadium ≤T3a sowie ohne Metastasennachweis in der präoperativen Staginguntersuchung.
Ebenso entscheidend für ein akzeptables und funktionelles Ergebnis ist eine sorgfältige Evaluation der Miktionssituation. Patienten mit einer Strahlenzystitis, präoperativ bestehenden Strikturen oder einer Inkontinenz sollten, sofern hier ein Therapiewunsch nach einer lokalen Therapie besteht, eher einer Salvage-Zystoprostatektomie mit entsprechender Harnableitung zugeführt werden. Entscheidend ist hierbei eine sorgfältige Evaluierung und Aufklärung der Patienten.
Die Salvage-Prostatektomie sollte Operateuren vorbehalten sein, die eine große Erfahrung mit der primären radikalen Prostatektomie haben, um die potenzielle Komplikationsrate möglichst gering zu halten.

Salvage-Kryotherapie

Die Salvage-Kryotherapie wurde als minimalinvasive Alternative mit einem potenziellen geringeren Komplikationsrisiko zur Salvage-Prostatektomie eingesetzt. Initial wurde hierzu flüssiger Stickstoff mit Kryoapplikatoren unter Ultraschallsteuerung und gleichzeitiger Applikation eines Wärmekatheters in der Harnröhre eingesetzt. Diese Technik führte bei einem großen Teil der Patienten zu einer hohe Rate von Blasen- und Darmsymptomen, perinealen Schmerzen sowie Abgang von nekrotischem Prostatagewebe (Perrotte et al. 1999).
Die Inkontinenzrate bei dieser Technik lag bei ca. 70 % (Perrotte et al. 1999). Ein weiteres Potenzial für Komplikationen liegt in der Tatsache, dass zusätzliche operative Eingriffe aufgrund einer therapierefraktären Hämaturie, urethrorektalen Fisteln, einer Ostiitis pubis, persistierenden perinealen Schmerzen oder weiteren Komplikationen des Harntraktes bei ca. 5 % der Patienten zu erwarten sind (Izawa et al. 2000). Kleinere, gasbetriebene Applikatoren mit Argon- und Heliumgas werden in jüngeren Serien eingesetzt und führten zu einer Verringerung der beschriebenen Komplikationen (Chin et al. 2001; Ghafar et al. 2001).
Mouraviev et al. (2012) haben onkologische Ergebnisse und Komplikationen von aktuellen Salvage-Kryotherapieserien zusammengefasst. So haben beispielsweise Gowardhan et al. (2007) berichtet, dass von 42 Patienten mit Salvage-Kryotherapie 61 % einen PSA-Wert <0,5 ng/ml ein Jahr nach Salvage-Kryotherapie aufweisen.
Pisters et al. (2008) haben ein mulitzentrisches Patientenkollektiv von 279 Patienten mit Salvage-Kryotherapie untersucht und ein 5-Jahres-rezidivfreies Überleben von 58,9 % (ASTRO-Kriterien) bzw. 54,5 % (ASTRO-/Phoenix-Kriterien) berichtet. Ähnliche Ergebnisse wurden von Ng et al. (2007) veröffentlicht. Die 5-Jahres-rezidivfreie Überlebensrate lag bei 56 % für Patienten mit PSA-Werten <4 ng/ml vor Salvage-Kryotherapie. Bei Patienten mit einem PSA-Wert >10 ng/ml war 1 % der Patienten zu diesem Zeitpunkt rezidivfrei. Eine weitere Arbeit berichtet Langzeitergebnisse von 51 Patienten nach Salvage-Kryotherapie, dabei zeigte sich eine 10-Jahres-rezidivfreie Überlebensrate von 52,2 %, entsprechend den ASTRO-/Phoenix-Kriterien (Cheetham et al. 2010).
Generell ist ein Vergleich der Therapieeffektivität der Salvage-Kryotherapie und der Salvage-Prostatektomie schwierig, da beispielsweise die Rezidivdefinition nach den verschiedenen Therapien unterschiedlich ist. Aber auch der Vergleich der einzelnen Salvage-Kryotherapieserien untereinander ist durch den Gebrauch unterschiedlicher Rezidivdefinitionen erschwert.
Eine retrospektive Studie, bei der Patienten nach dem prätherapeutischen PSA-Wert und dem Gleason-Grad in der Biopsie verglichen wurden, konnte eine deutliche Überlegenheit der Salvage-Prostatektomie gegenüber der Salvage-Kryotherapie zeigen: Zum gleichen Zeitpunkt wurde nach Salvage-Kryotherapie eine Progressionsrate von 67 % gegenüber einer Progressionsrate von 29 % nach Salvage-Prostatektomie dokumentiert (Stephenson und Eastham 2005). Eine weitere Arbeit konnte die Überlegenheit der Salvage-Prostatektomie, in Bezug auf das progressionsfreie Überleben bestätigen (Pisters et al. 2009).
Eine weitere Arbeit berichtet über eine geringe Komplikationsrate nach partieller Kryoablation (Eisenberg und Shinohara 2008). Allerdings wurden nur 15 Patienten analysiert und die Rezidivrate (ASTRO-/Phoenix-Kriterien) lag nach 3 Jahren bereits bei 50 %. Eine Rezidivfreiheitsrate von 51 % nach 2 Jahren erzielte Clarke et al. bei 58 Patienten mit Lokalrezidiv nach Strahlentherapie (Clarke et al. 2007). Ein prätherapeutischer PSA-Wert <10 ng/ml war hier der wichtigste Parameter für eine spätere Tumorkontrolle. Eine aktuelle Studie mit 157 Patienten berichtet eine Rezidivfreiheitsrate von 35 % bzw. 23 % (ASTRO-/Phoenix-Kriterien) nach 10 bzw. 15 Jahren (Siddiqui et al. 2016).
Eine Übersicht über die Ergebnisse und Komplikationen der Salvage-Kryotherapie ist in Tab. 4 und 5 dargestellt.
Tab. 4
Ergebnisse aktueller Salvage-Kryotherapieserien
Literatur
Patienten (n)
Follow-up
PSA rezidivfrei (%)
Zeitpunkt
Definition PSA-Rezidiv (ng/ml)
Chin et al. (2001)
118
19 Monate
40
Mittleres Follow-up
>0,5
Ghafar et al. (2001)
38
21 Monate
74
2 Jahre
0,3 über Nadir
Izawa et al. (2002)
131
4,8 Jahre
40
5 Jahre aktuarisch
2 über Nadir
Han et al. (2003)
18
12 Monate
74
12 Monate
>0,4
Bahn et al. (2003)
59
82 Monate
59
7 Jahre
>0,5
Ismail et al. (2007)
100
33 Monate
73
5 Jahre
ASTRO
Pisters et al. (2008)
279
22 Monate
58/55
5 Jahre/5 Jahre
ASTRO/ Phoenix
Spiess et al. (2010)
450
40,8 Monate
34
 
>0,5
Cheetham et al. (2010)
51
10,1 Jahre
52,2
 
Phoenix
Williams et al. (2011)
187
7,5 Jahre
39
10 Jahre
Nadir +2
Wenske et al. (2013)
328
47,8 Monate
63/35
5 Jahre/10 Jahre
Phoenix
Siddiqui et al. (2016)
157
117 Monate
35/23
10 Jahre/15 Jahre
Phoenix
Tab. 5
Komplikationen der Salvage-Kryotherapie
Literatur
Patienten (n)
Harnverhalt/Striktur (%)
Nekrose, Abgang (%)
Inkontinenz (%)
Impotenz (%)
Perineale Schmerzen (%)
Rektourethrale Fisteln (%)
Long et al. (1998)
18
55
27
83
89
37
11
Pisters et al. (1999)
150
44
22
73
72
18
1
De la Taille et al. (2000)
43
10
5
9
Nicht berichtet
26
0
Chin et al. (2001)
118
8,5
5,1
20,3
Nicht berichtet
Nicht berichtet
3,3
Han et al. (2003)
18
3,3
11
11
86
5,6
0
Bahn et al. (2003)
59
Nicht berichtet
Nicht berichtet
8
Nicht berichtet
Nicht berichtet
3,4
Ng et al. (2007)
187
21
Nicht berichtet
40
Nicht berichtet
14
2
Ismail et al. (2007)
100
4
Nicht berichtet
13
Nicht berichtet
Nicht berichtet
1
Pisters et al. (2008)
279
3,2
Nicht berichtet
4,4
Nicht berichtet
Nicht berichtet
1,2
Wenske et al. (2013)
328
10,1
Nicht berichtet
2,11
Nicht berichtet
Nicht berichtet
1,8
Siddiqui et al. (2016)
157
35
Nicht berichtet
47
Nicht berichtet
16
2,5
1Nur Patienten, die artifiziellen Sphinkter/Sling benötigten berichtet
Aufgrund dieser Ergebnisse und der Tatsache, dass langfristige onkologische Ergebnisse von Salvage-Kryotherapie noch ausstehen, muss derzeit davon ausgegangen werden, dass die Tumorkontrolle durch die Salvage-Prostatektomie höher ist.

Salvage-HIFU-Therapie

Als weitere Salvage-Therapiemaßnahme wird auch der hochfokussierte Ultraschall (HIFU) diskutiert. Auch wenn in den letzten Jahren einige Studien zu Salvage-HIFU-Therapie veröffentlicht wurden, muss die Datenlage auch hier noch als präliminär betrachtet werden. Eine abschließende Beurteilung steht noch aus, da insbesondere Langzeitdaten fehlen und so besitzt das Therapieverfahren noch einen experimentellen Charakter.
In einer Serie von Zacharakis et al. (2008) zeigte sich bei 31 Patienten mit einem mittleren Follow-up von 7 Monaten als Nebenwirkung in 36 % eine Striktur oder eine interventionsbedürftige Verlegung der Harnwege aufgrund von nekrotischem Gewebe. Dysurie und Harnwegsinfekte fanden sich bei 26 % sowie eine Inkontinenz bei 7 %. 6 % der Patienten erlitten eine rektrourethrale Fistel. Die Hälfte der Patienten hatte nach 7 Monaten einen PSA-Wert von unter 0,2 ng/ml.
Drei weitere Salvage-HIFU-Serien wurden von einer französischen Arbeitsgruppe veröffentlicht. Dabei wurden zwischen 71 und 82 Patienten mit HIFU behandelt. Das mittlere Follow-up lag bei 15–18 Monaten. Die Rate negativer Biopsien 15 Monate nach Therapie war 80 % in einer der 3 Studien (Colombel et al. 2006). Bei den anderen beiden Studien wurde die Rate negativer Biopsien nach Salvage-HIFU-Therapie mit 78 % bzw. 80 % angegeben (Gelet et al. 2000, 2004). Bei 17 % der Patienten zeigte sich ein Harnverhalt/Urethrastriktur; Inkontinenz wurde mit 7–35 % angegeben (Colombel et al. 2006; Gelet et al. 2000, 2004).
Uchida et al. haben eine 5-Jahres-Rezidivfreiheitsrate von 52 % berichtet. Die 5-Jahres-Rezidivfreiheitsrate bei der Niedrigrisikokonstellation lag bei 100 %, in der intermediären Risikogruppe bei 86 % und in der Hochrisikogruppe bei 14 %. Bei 1 von 12 Patienten, die nach HIFU eine Prostatabiopsie erhielten, wurde ein Prostatakarzinom diagnostiziert. Urethrastrikturen traten bei etwa 20 % der Patienten auf. Insgesamt wurden allerdings lediglich 22 Patienten untersucht (Uchida et al. 2011).
Ahmed et al. (2011) haben Daten von 84 Patienten einer Multicenterstudie veröffentlicht. Das Follow-up war mit 19,8 Monaten im Mittel relativ kurz. Die 2-Jahres-Rezidivfreiheitsrate betrug 43 %, die Inkontinenzrate 38 % (Ahmed et al. 2011).
Die Ergebnisse nach Salvage-HIFU-Therapie zeigen, dass akzeptable Kurzzeitrezidivfreiheitsraten in Abhängigkeit von der Risikokonstellation erreicht werden können. Inkontinenzraten von bis zu 38 % wurden berichtet. In einer prospektiven Zwei-Center-Studie von Baco et al. mit Hemi-Salvage-HIFU-Patienten wurden sogar Kontinenzraten von 75 % berichtet (Baco et al. 2014). Die vielversprechenden Kurzzeitergebnisse bei Patienten mit Niedrigrisikokonstellation und die hohen Rezidivraten bei Patienten mit Hochrisikokonstellation zeigen, dass auch hier eine präinterventionelle Patientenselektion entscheidend ist. Zwei neuere Arbeiten konnten zeigen, dass ein PSA-Nadir von <0,5 ng/ml nach Salvage-HIFU-Therapie ein unabhängiger Parameter für das Therapieansprechen darstellt (Siddiqui et al. 2016; Shah et al. 2016).
Kürzlich berichteten Crouzet et al., in einer Multicenterstudie mit 418 Salvage-HIFU-Patienten, Rezidivfreiheitsraten von 58 %, 51 % und 36 % für Niedrig-, Intermediate- und Hoch-Risiko Patienten nach 5 Jahren (Crouzet et al. 2017). Patienten mit Niedrigrisikokonstellation scheinen potenziell Kandidaten für eine Salvage-HIFU-Therapie darzustellen, allerdings sind erforderliche Langzeitergebnisse noch ausstehend.

Salvage-Brachytherapie

Die Brachytherapie wurde ebenfalls von einigen Untersuchern als potenzielle Salvage-Option bei Rezidiv nach perkutaner Bestrahlung untersucht (Jo et al. 2012; Peters et al. 2014; Wojcieszek et al. 2016). So haben Jo et al. die Daten von 11 Salvage-Brachytherapiepatienten untersucht und berichtet, dass 7 dieser Patienten bei einem mittleren Follow-up von 29 Monaten rezidivfrei geblieben sind. Als Rezidivdefinition wurden die ASTRO-Kriterien angewandt. Es wurden keine strahlentherapiebedingten Grad-3-Komplikationen berichtet (Jo et al. 2012).
Auch die Möglichkeit einer fokalen Salvage-Brachytherapie wurde bereits untersucht. Peters et al. berichten hier sechs Rezidive (Phoenix-Kriterien) von 20 behandelten Patienten, nach einem mittleren Follow-up von 36 Monaten, sowie eine Grad-3 Komplikation (Peters et al. 2014).
Des Weiteren berichten Wojcieszek et al. in einer neueren Arbeit mit 83 Patienten mit Salavage-High-Dose-Brachytherapie, gute Rezidivfreiheitsraten von 76 % bzw. 67 % nach 3 bzw. 5 Jahren (Wojcieszek et al. 2016).
Auch die Möglichkeit der Salvage-Brachytherapie nach primärer Brachytherapie scheint eine potenzielle Behandlungsmöglichkeit zu sein. So führten Lacy et al. an einer kleinen Kohorte mit 21 Patienten eine Re-Seed-Einlage nach Rezidiv bei primärer Brachytherapie durch. Nach einem mittleren Follow-up von 61 Monaten wurde eine Rezidivfreiheitsrate von 52,4 % berichtet, wobei der Großteil der Patienten (62 %) eine Niedrigrisikokonstellation aufwies (Lacy et al. 2016).
Zusammenfassende Bewertung
Die Salvage-Prostatektomie kann bei geeigneter Patientenselektion zu exzellenten Langzeitheilungsraten führen. Durch verbesserte Operationstechniken und geringere Strahlenschäden durch verbesserte strahlentherapeutische Techniken ist die Komplikationsrate in den letzten Jahren deutlich gesunken. Jedoch sind insbesondere Anastomosenstrikturen und Harninkontinenz deutlich häufiger beschrieben als nach einer primären radikalen Prostatektomie. Nahezu 1/3 der Patienten muss mit diesen langfristigen Komplikationen rechnen.
Eine Salvage-Kryoablation oder eine Salvage-HIFU-Therapie stellen eine Alternative zur operativen Therapie dar. Die Heilungsraten liegen derzeit unter denen der Salvage-Prostatektomie. Das Komplikationspotenzial umfasst Inkontinenz, Strikturen, perineale Schmerzen und Fistelbildung.
Die Salvage-Brachytherapie wurde bislang nur selten und in kleinen Studien angewandt und kann derzeit nur in Ausnahmefällen empfohlen werden.

PSA-Anstieg nach Prostatektomie

Der PSA-Anstieg nach operativer Therapie ist in Kap. „Lokal begrenztes Prostatakarzinom: Therapie“.
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