Uroonkologie
Autoren
Christian Niedworok, Henning Reis und Tibor Szarvas

Urachus- und Adenokarzinom der Harnblase

In weniger als 1 % der Fälle wird ein Tumor der Harnblase als Urachuskarzinom identifiziert. Mit einer geschätzten Inzidenz von 30 Fällen pro Jahr in Deutschland gehört es zu den sehr seltenen Erkrankungen. Die klinische Erfahrung mit dieser seltenen Tumorerkrankung nimmt aber stetig zu. Es liegen Daten über operative und systemische Behandlungsstrategien vor, die sich aus unterschiedlichen Patientenkollektiven zusammensetzen.
Das Urachuskarzinom bleibt lange Zeit symptomlos und wird meistens erst in fortgeschrittenem Stadium diagnostiziert. Die vollständige operative Entfernung ist die akzeptierte Behandlung und sollte regelhaft angestrebt werden.
Das vorliegende Buchkapitel faßt den aktuellen Stand der urologisch-onkologischen Konzepte der Diagnostik, operativen und systemischen Therapie sowie der Bildgebung und Nachsorge zusammen.

Einleitung

Das Urachuskarzinom ist eine seltene Tumorerkrankung der Urologie und macht <1 % aller malignen Erkrankungen der Harnblase aus. (Gopalan et al. 2009; Johnson et al. 1985) Das Robert-Koch Institut gibt eine Inzidenz von etwa 30 Fällen für das Jahr 2016 in Deutschland an, die Geschlechterverteilung fällt mit 2:1 zu Ungunsten männlicher Patienten aus. Das Erkrankungsalter liegt im Median bei 52 Jahren, ätiologische Faktoren oder eine familiäre Häufung sind nicht bekannt. (Robert Koch Institut, Epidemiologische Kennzahlen 2016; Szarvas et al. 2016) Die Prognose des Urachuskarzinoms ist eingeschränkt. Mehrere Studien zeigten ein Stadienunabhängiges medianes Gesamtüberleben zwischen 19 und 94 Monaten, mit einem 5-Jahres Gesamtüberleben von etwa 50 %. (Johnson et al. 1985; Szarvas et al. 2016; Bruins et al. 2012; Meeks et al. 2013; Yazawa et al. 2012; Dhillon et al. 2015; Jung et al. 2014; Niedworok et al. 2016; Siefker-Radtke 2012) Für das metastasierte Urachuskarzinom, oder wenn es zu einem Lokalrezidiv gekommen ist, wird ein 5-Jahres Überleben von 20 % bei einer medianen Überlebenszeit von 1,3 Jahren beobachtet. (Bruins et al. 2012; Ashley et al. 2006)
Es sind mehrere Systematiken für eine klinische Einteilung der Urachuskarzinome beschrieben, von denen sich die Staging-System nach Sheldon von 1984 und das Mayo-System nach Ashley von 2006 etabliert haben. (Tab. 1) (Gopalan et al. 2009; Ashley et al. 2006) Eine Einteilung nach dem TNM System, wie sie für andere solide Tumorerkrankungen vorgenommen wird, ist beim Urachuskarzinom nicht vorgesehen, denn der Urachus ist beim Erwachsenen keine als Organ definierte Struktur. Da das Urachuskarzinom regelhaft zu einem Zeitpunkt diagnostiziert wird, in dem es in die Harnblase infiltriert, fallen die meisten Urachuskarzinome in die Tumorstadien ≥IIIA nach der Sheldon Klassifikation. (Sheldon et al. 1984) Das Mayo-System zeigt bei der Zuordnung der Tumorstadien ein ausgewogeneres Verhältnis. Für beide Staging-Systeme konnte gezeigt werden, dass sie eine fundierte Aussage bezüglich der Prognose erlauben, wobei in multivariaten Analysen das Mayo-Schema dem Sheldon-System überlegen war. (Dhillon et al. 2015; Ashley et al. 2006; Kim et al. 2014) Der wichtigste Metastasierungsweg des Urachuskarzinoms ist der lymphatische. Bei den Urachuskarzinomen, die der Harnblase benachbart sind, ist eine Metastasierung in die iliakalen, präsakralen und später retroperitonealen, paraaortalen und parakavalen Lymphknoten zu erwarten. (Siefker-Radtke 2012; Ashley et al. 2006; Sheldon et al. 1984; Ghazizadeh et al. 1983; Siefker-Radtke et al. 2003) Die hämatogene Metastasierung erfolgt zumeist pulmonal, ossär, hepatisch oder in das ZNS. (Chen et al. 2008) Eine Besonderheit des Urachuskarzinoms ist die Peritonealkarzinose, die als Pseudomyxoma peritonei auftreten kann und durch einen rasch progredienten Verlauf gekennzeichnet ist. (Niedworok et al. 2016; Siefker-Radtke et al. 2003; Herr et al. 2007) 21 % der Patienten mit einem Urachuskarzinom weisen zum Zeitpunkt der Diagnose bereits eine Lymphknoten- oder Fernmetastasierung auf. (Szarvas et al. 2016)
Tab. 1
Systematiken zur Einteilung des Urachuskarzinoms in seine klinischen Stadien. Am geläufigsten ist das Staging System nach Sheldon. Das Sheldon System orientiert sich maßgeblich an dem klinischen Verlauf. Da aufgrund der fehlenden Symptome nur wenige Urachuskarzinome erkannt werden, die noch auf die Mukosa des Urachus begrenzt sind, sind nur wenige Patienten beschrieben, die dem Sheldon Tumorstadium I zugeordnet werden können. (Ghazizadeh et al. 1983) Die klinische Beschreibung nach der Ontario-Klassifikation orientiert sich an der TNM-Klassifikation solider Tumore. (Pinthus et al. 2006) Die klinische Stadieneinteilung nach der Mayo-Klassifikation stellt eine Zusammenfassung und Vereinfachung des Sheldon-Systems dar, und ist aus dieser hervorgegangen. Als vorteilhaft hat sich erwiesen, dass die Patientenverteilung innerhalb der Gruppen ausgewogener ist als in der Sheldon-Systematik. (Ashley et al. 2006)
Sheldon (1984)
Ontario (2006)
Mayo (2006)
I
begrenzt auf die Mukosa des Urachus
T1
begrenzt auf die Submukosa des Urachus
I
begrenzt auf den Urachus oder die Harnblase
II
mit lokaler Ausbreitung begrenzt auf den Urachus
III
mit lokaler Ausbreitung
T2
mit lokaler Ausbreitung in die Muskularis der Harnblase
IIIA
… in die Harnblase
IIIB
… periurachal & in das vesikale Fettgewebe
T3
mit lokaler Ausbreitung in das periurachale oder das perivesikale Gewebe
II
mit lokaler Invasion über die Muskularis des Urachus oder der Harnblase hinaus
IIIC
… in das Peritoneum
T4
mit Ausbreitung in benachbarte Organe inkl. Bauchwand
IIID
… In viszerale Organe außer der Blase
IV
mit Metastasierung
    
IVA
… in Lymphknoten
N
separate Betrachtung
III
mit Metastasierung in regionale Lymphknoten
IVB
… in andere Organe
M
separate Betrachtung
IV
mit Metastasierung in nicht-regionale Lymphknoten oder andere entfernte Regionen

Pathologie, Entwicklungspathologie

Während der frühembryonalen Entwicklung sind etwa in der vierten Woche die Blase und der Enddarm zusammen als Kloake angelegt. Ab der siebten Woche hat sich eine Trennung der Strukturen in das dorsal gelegene Rektum und den ventral gelegenen Sinus urogenitalis ausgebildet. (Moore et al. 2007) Der Urachus bildet dabei die Verbindung zwischen der sich entwickelnden Harnblase und der Allantois. In der späteren Embryonalphase geht die sich nach kranial konisch verjüngende Harnblase in den Urachus über. Dabei sind die Schleimhaut der Harnblase und der Urachus noch in 50 % der Fälle über eine Öffnung miteinander verbunden. (Hammond et al. 1941) Nach der Geburt haben sich verschiedene Abschnitte des Urachus ausgebildet: ein intramukosaler Anteil, der vorhanden ist, solange eine kommunizierende Öffnung zwischen Blasenmukosa und Urachus besteht, ein intramuraler Anteil, der sich in der Blasenwand befindet und ein supravesikaler Anteil, der bis zum Bauchnabel reicht. (Begg 1931) (Abb. 1) In der Regel findet ein fibröser Umbau des Urachus statt, der sich unabhängig von den Nabelarterien vollzieht, und an der Rückseite der vorderen Bauchwand beim Erwachsenen als Ligamentum umbilicale medianum imponiert. (Hammond et al. 1941; Begg 1927; Blichert-Toft et al. 1973)
Es sind anatomische Lagevariationen der Öffnung des Urachus in die Harnblase bekannt. Regelhaft öffnet sich der Urachus am Blasendach in die Harnblase. Beschrieben wurden auch urachale Reste an der Blasenvorderwand und lateralen Harnblasenwand, die bis nach dorsolateral oder dorsomedial an den trigonalen Abschnitt der Blase reichen können. (Schubert et al. 1982) Das unregelmäßig geformte Lumen ist beim Erwachsenen in der Regel kollabiert, kann aber Divertikel und passagere Erweiterungen (Zysten) aufweisen. (Hammond et al. 1941; Begg 1927, 1931) Die Häufigkeit einer Anomalie des Urachus im Kindesalter wird mit 1 % angegeben. (Gleason et al. 2015)
Im Falle eines nicht obliterierten Urachus kann eine Auskleidung durch Urothel, becherzellhaltiges und intestinal imponierendes Epithel, Plattenepithel oder einreihiges Zylinderepithel vorliegen. Eine Auskleidung durch Urothel ist dabei am häufigsten anzutreffen. (Upadhyay und Kukkady 2003) Von einem Urachus selbst wird dabei lediglich gesprochen, wenn eine luminale Struktur vorliegt. Charakteristischerweise folgt nach extern auf die Mukosa eine Schicht wechselnd dichten Bindegewebes und zwischen der äußeren Adventitia eine zum Teil zirkuläre glattmuskuläre Schicht. (Abb. 2) Diese Fortsetzung der Fasern des M. detrusor vesicae sind blasennah stärker ausgeprägt als in den umbilikal benachbarten Arealen. Zudem verläuft die Involution des Urachus nach der Geburt in apiko-kaudaler Richtung, sodass urachale Reste der Häufigkeit nach eher blasennah anzutreffen sind. (Hammond et al. 1941) Insgesamt können mikroskopische Residuen in etwa einem Drittel der erwachsenen Patienten angetroffen werden. (Schubert et al. 1982)
Über die Ursache von Urachuskarzinomen besteht bislang noch Unklarheit. Obwohl Adenokarzinome die große Mehrheit der Urachuskarzinomfälle ausmachen, wird eine Auskleidung durch glanduläres Epithel nur in einem kleineren Teil der Urachusreste beobachtet. Man nimmt an, dass es über den Weg der chronischen Entzündung innerhalb von Urachusresiduen zu einer glandulären Metaplasie und dann zur Karzinomentstehung kommen kann. Die chronische Entzündung könnte dabei durch eine Mukusretention innerhalb der Urachusresiduen ausgelöst werden, die sich als zum Teil schmerzhafte Zysten an der vorderen Bauchwand manifestieren können, wenn keine Entleerung in die Peritonealhöhle, in die Harnblase oder über den Bauchnabel erfolgt. Eine weitere Theorie geht von versprengten kloakal-enterischen Epithelresten als Ursache für Urachuskarzinome aus. (Sheldon et al. 1984; Ashley et al. 2007) Ursächliche genetische Faktoren, Umweltfaktoren oder eine familiäre Häufung sind bislang nicht bekannt.

Histopathologie

Neben Adenokarzinomen, die etwa 90 % der Urachuskarzinome ausmachen, finden sich in deutlich geringerem Ausmaß Urothelkarzinome, Plattenepithelkarzinome und neuroendokrine oder entdifferenzierte Karzinome. (Siefker-Radtke 2012; Sheldon et al. 1984; Paner et al. 2016) Neben Karzinomen wurden auch einzelne Fälle von verschiedenartigen Sarkomen und anderweitigen Läsionen des Urachus beschrieben. (Szarvas et al. 2016) Weiterhin finden sich selten villöse Adenome, die ähnlich wie im Kolon strukturiert sind. (Paner et al. 2016) Bei den Urachuskarzinomen wird zudem zwischen den primär zystischen und nicht-zystischen Varianten unterschieden. Die zystischen Tumore werden dabei in Anlehnung an das Konzept gleichartiger Tumore des Ovars klassifiziert und fallen klinisch eher als tumorös-zystische Masse und nicht durch eine Hämaturie wie bei den nicht-zystischen Tumoren auf. (Amin et al. 2014) Eine Übersicht der histopathologischen Einteilung der Urachustumore findet sich in Tab. 2.
Tab. 2
Histopathologische Einteilung der Urachuskarzinome, modifiziert nach Amin. (Amin et al. 2014)
Glanduläre Neoplasien
Nicht-glanduläre Neoplasien
• Adenome
 – villöses Adenom
 – muzinöses Zystadenom
• urotheliale Neoplasien
• plattenepitheliale Neoplasien
• neuroendokrine Neoplasien
• muzinös-zystischer Tumor von niedrig-malignem Potential
• gemischte Neoplasien
• Adenokarzinome
 – nicht-zystisches Adenokarzinom
  enterisch (nicht-intestinal)
  muzinös (kolloidal)
  siegelringzellig
  nicht anderweitig klassifiziert (not otherwise specified, NOS)
 – zystisches Adenokarzinom
  muzinöses Zystdenokarzinom
   • mit Mikroinvasion
   • mit ausgedehnter Invasion
 
In einzelnen Publikationen wurden allgemeine UICC Kriterien für die Graduierung des Urachuskarzinoms verwendet, wobei spezifische Kriterien bislang nicht definiert wurden. (Ashley et al. 2006; Sheldon et al. 1984; Herr et al. 2007; Pinthus et al. 2006) Neben verschiedenen histopathologischen diagnostischen Systemen haben sich das Sheldon-System von 1984 und zunehmend das MSKCC-Schema für die urachalen Adenokarzinome durchgesetzt. (Gopalan et al. 2009; Sheldon et al. 1984) Für die nicht-Adenokarzinome des Urachus wurde 2012 ein weiteres Diagnosesystem entwickelt. (Paner et al. 2012)
In etwa der Hälfte der Fälle handelt es sich bei den invasiven Urachus-Adenokarzinomen um schleimbildende bzw. muzinöse/kolloidale Karzinome mit frei flottierenden Tumorzellverbänden und zum Teil einer siegelringzelligen Komponente, die auch dominant sein kann (siegelringzelliges Karzinom). In etwa einem Viertel der Fälle liegt eine intestinale Differenzierung vor. Seltener sieht man Mischformen dieser beiden Typen (gemischte Tumoren) oder Adenokarzinome mit einer Morphologie, die sich weder dem muzinösen noch intestinalen Typ zuordnen lässt („not-otherwise specified, NOS“). (Paner et al. 2016)
Problematisch ist aus histopathologischer Sicht die identische Morphologie der Urachus-Adenokarzinome (muzinöse und intestinale Typen) mit vergleichbaren Tumoren der wichtigsten Differenzialdiagnosen (primäres Adenokarzinom der Harnblase und kolorektales Adenokarzinom). Bei Vorliegen von Biopsiematerial (z. B. in Form einer TUR-B) kann die reine Histomorphologie hier keine sichere Aussage treffen, sodass der Pathologe in der Befundung auch immer diese Differenzialdiagnosen miteinbezieht. Die definitive Diagnose eines Urachuskarzinoms erfolgt daher multidisziplinär zwischen Urologie, Radiologie und Pathologie.

Biomarker

Immunhistochemische Marker sind bislang in der Differenzialdiagnose des Urachus-Adenokarzinoms nur von eingeschränktem Nutzen. Zwar zeigen die meisten Urachus-Adenokarzinome wie auch andere Karzinome eine gesteigerte Expression von p53 und vermehrte Zell-Proliferation (Ki67, MIB1). (Niedworok et al. 2016) Dennoch sind eindeutige und tumorspezifische Marker bislang nicht bekannt, sodass häufig eine Kombination von Markern eingesetzt wird, um ein gewisses Evidenzniveau zu erreichen. Die Analyse von β-Catenin bietet sich in diesem Zusammenhang an, da es im kolorektalen Adenokarzinom im Gegensatz zum Urachus-Adenokarzinom und primären Adenokarzinom der Harnblase häufiger eine nukleäre Positivität zeigt. Zudem ist CK7 in Urachus-Adenokarzinomen und primären Adenokarzinomen der Harnblase häufig positiv und in kolorektalen Adenokarzinomen eher negativ. Weitere immunhistochemische Marker mit gewisser differenzialdiagnostischer Wertigkeit sind AMACR (p504s), CD15, CEA, CK34βE12 (HMWCK), MUC1 (EMA), MUC2 und GATA3. Klassische Marker in der Differenzialdiagnose wie CK20 und CDX2 oder auch CA125, Östrogen-/Progesteronrezeptor, TTF1 und PSA sind aufgrund ähnlicher Expressionsraten hingegen ohne weitere Aussagekraft. Der seltene Verlust von Mismatch-Repair Proteinen (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2) im Urachuskarzinom gegenüber dem kolorektalen Adenokarzinom könnte von diagnostischem Nutzen sein.
Die immunhistochemische Analogie der Urachus-Adenokarzinome mit den kolorektalen Adenokarzinomen, führt zu der Frage, ob Serumparameter, die für das kolorektale Adenokarzinom bekannt sind, auch im Fall eines Urachus-Adenokarzinoms Anwendung finden können. Tatsächlich findet sich in 56 % der Urachuskarzinome eine Erhöhung der CEA-Serumkonzentration. In 38 % der CEA-positiven Fälle konnte ein Abfall der CEA-Serumkonzentrationen beobachtet werden, wenn eine Chemotherapie verabreicht wurde, so dass sich Serum-CEA in diesen Fällen auch für ein Monitoring unter der Therapie eignet. (Siefker-Radtke et al. 2003; Siefker-Radtke 2012; Liu et al. 2015; Egevad et al. 2009; Hirashima et al. 2014) Weitere Serummarker, für die in Einzelfällen eine Erhöhung der Serumkonzentration beim Urachuskarzinom beschrieben wurden, sind CA19-9 und CA125 (Siefker-Radtke et al. 2003; Liu et al. 2015; Egevad et al. 2009; Hirashima et al. 2014) sowie AFP (Wright et al. 2006; Kise et al. 2000), LDH (Sekine et al. 2002; Hayashi et al. 2016) und CA15-3 (Koyama et al. 1995; Testa et al. 2014), wobei CA125 besonders bei Patienten mit Peritonealkarzinose als erhöht beschrieben wurde.

Molekularpathologie

Neuere Analysen von Urachus-Adenokarzinomen deuten auf eine gewisse molekulare Eigenständigkeit hin, wobei deutlich mehr Charakteristika mit dem kolorektalen Adenokarzinom als mit dem Urothelkarzinom der Harnblase geteilt werden. Das Urachus-Adenokarzinom zeigt häufig Veränderungen im EGFR-Signalweg mit EGF-Rezeptor Amplifikationen (etwa 5 %) und KRAS-Mutationen (etwa 30 %) sowie seltener PIK3CA-, BRAF, NRAS-, RASAL1-, NF1-, MAP 2K1-Mutationen. Weitere Daten deuten wie beim kolorektalen Adenokarzinom auf eine Aktivierung des WNT/β-Catenin-Wegs hin (APC- und RNF43-Mutationen). Zudem scheint zumindest teilweise der TGF-β-Weg betroffen zu sein (SMAD4- und MAP 3K19-Mutationen). Wie bei zahlreichen anderen Karzinomentitäten sieht man zudem häufige TP53-Mutationen (etwa 50 %) und seltener RB1- und CDKN2A-Mutationen. Beschrieben sind zudem seltene Fälle von cMET- und ERBB2 (HER2)-Amplifikationen sowie ERBB3-, ERBB4- und GNAS-Mutationen. (Collazo-Lorduy et al. 2016; Singh et al. 2016) Die Betrachtung molekularer Daten zu urachalen Adenokarzinomen sollte mit Vorsicht gegenüber einer möglichen Kontamination mit Urothelkarzinomen mit glandulärer Differenzierung erfolgen.

Diagnostik

Die Diagnostik das Urachuskarzinoms orientiert sich an den Beschwerden, die von ihm ausgelöst wurden, und wird durch die Topografie des Karzinoms determiniert. (Sheldon et al. 1984) Da die Mehrzahl der Urachuskarzinome in unmittelbarer Nähe zur Harnblase bzw. in der Harnblasenwand entstehen, kommt es bei den meisten Patienten zu einer Makrohämaturie als Symptom, das zur Diagnose führt. In diesen Fällen wird die Diagnose durch eine Urethrozystoskopie und transurethrale Resektion des die Blasenmukosa durchbrechenden Tumors mit konsekutiver histopathologischer Begutachtung gesichert. (Siefker-Radtke 2012; Sheldon et al. 1984) Die Urethrozystoskopie zeigt für das blasennahe Urachuskarzinom eine Sensitivität von 89 %. (Szarvas et al. 2016) Zu erwarten ist ein Tumor, der typischerweise am Blasendach lokalisiert ist, das Urachuskarzinom kann jedoch auch an anderen Stellen der Blasenwand auftreten. (Schubert et al. 1982) Ergänzend, und für den Fall, dass in der Urethrozystoskopie kein Tumornachweis erbracht werden kann, sollte eine Schnittbildgebung erfolgen. Eine supravesikale kalzifizierende Raumforderung ist typisch für das muzinöse Urachuskarzinom und kann in 32 % der Patienten durch MRT- oder CT-Diagnostik gesichert werden. (Tareen et al. 2013; Thali-Schwab et al. 2005) (Abb. 3) Ein 18FDG-PET/CT kann ergänzend zum Einsatz kommen, um die lokale Tumorausbreitung und den Lymphknotenstatus vor Beginn einer Behandlung zu sichern. (Guimarães et al. 2014) Mit einer Sensitivität von 29 % spielt die Urinzytologie in der Diagnostik des Urachuskarzinoms nur eine untergeordnete Rolle. (Szarvas et al. 2016) Urachuskarzinome, die die Mukosa der Blase nicht durchbrochen haben, können durch eine Urinzytologie entsprechend nicht ermittelt werden. Eine Unterscheidung zwischen Urachuskarzinomen und primären urothelialen Tumoren durch die Urinzytologie ist nicht beschrieben. Serum- oder urinbasierte Marker, die eine Früherkennung des Urachuskarzinoms ermöglichen würden, sind nicht bekannt.
Die Diagnose einer suprasymphysären Raumforderung ohne Verbindung zur Blasenmukosa sollte in einer operativen Behandlung und Resektion der Raumforderung resultieren. Weder die transurethrale Resektion (Sensitivität 43–91 %), noch die Schnittbildgebung (Sensitivität 61 %) oder Zytologie (Sensitivität 21 %) können in diesem Fall die Diagnose eines Urachuskarzinoms sichern oder widerlegen. (Meeks et al. 2013) Liegt der klinische Verdacht auf eine Peritonealkarzinose vor, so ist eine diagnostische Laparoskopie mit der Entnahme einer intraperitonealen Zytologie möglich. (Stokkel et al. 2020)

Klinik

Symptome, die durch ein Urachuskarzinom verursacht werden, sind oft unspezifisch. Sie bleiben lange inapparent und führen erst zu Symptomen, wenn sie benachbarte Strukturen erreichen oder die Haut oder Schleimhaut durchbrechen. (Begg 1931)
Die Symptome, die von einem Urachuskarzinom ausgehen können, orientieren sich an der anatomischen Lage des Karzinoms und dessen topografischer Besonderheit. Der Urachus liegt extraperitoneal hinter der Faszia transversalis. Die umbilicoprävesikale und die umbilicovesikale Faszie bilden die anteriore und posteriore, die Ligamenta umbilicale mediales die lateralen Begrenzungen. Mit dem Bauchnabel an der Spitze, und der Blase bzw. dem pelvinen Diaphragma als Basis, entsteht ein pyramidenförmiger Raum, der Retzius-Raum. (Hammond et al. 1941) Innerhalb der Grenzen dieses Raumes, ist die Entstehung eines Urachuskarzinomes möglich. Da der größte Anteil urachaler Reste unmittelbar der Blase an der Basis des Retzius-Raumes anliegt, hat die Mehrzahl der Urachuskarzinome eine enge topografische Beziehung zum Harnblasenscheitel. Entsteht hier ein Urachuskarzinom, kommt es, sobald die Mucosa der Harnblase betroffen ist, zu einer Hämaturie. Die Makrohämaturie ist das häufigste Symptom, das nach der Entstehung eines Urachuskarzinoms beobachtet werden kann und ist dessen Leitsymptom. (Siefker-Radtke 2012) Liegt ein schleimbildendes Urachuskarzinom vor und wird die Integrität der Blasenmukosa durchbrochen, kann es zu einer Mukosurie kommen, die je nach Größe und histopathologischer Architektur des Karzinoms diskret oder eindrücklich ausfallen kann. Eine Mukosurie wird bei 4–17 % der Patienten mit einem Urachuskarzinom beschrieben. (Ashley et al. 2006; Ghazizadeh et al. 1983; Henly et al. 1993; Molina et al. 2007)
Das Entstehen eines Urachuskarzinoms an einer anderen Stelle innerhalb des Retzius-Raumes führt zu anderen Symptomen. In unmittelbarer Nähe zum Bauchnabel kann es zu dem seltenen Symptom einer Omphalorrhoe kommen. Diese kann einmalig auftreten, wenn eine vollständige Obliteration der kaudalen Anteile des Ligamentum umbilicale medianum eingetreten ist, oder in einer Fistel zwischen Bauchnabel und Harnblase resultieren, wenn ein ursprünglich teilweise obliterierter Urachus wiedereröffnet wurde. (Ashley et al. 2007; Mesrobian et al. 1997)
Das Urachuskarzinom, welches zentral im Retzius Raum entsteht, ist ab einer entsprechenden Größe als Raumforderung der vorderen Bauchwand palpabel. Eine B-Symptomatik und eine palpable suprasymphysäre Raumforderung können in solchen Fällen als einzige klinische Zeichen auftreten. (Siefker-Radtke et al. 2003; Blichert-Toft et al. 1973)
Als Risikofaktoren für einen schlechten Verlauf der Erkrankung sind beim Urachuskarzinom in der multivariaten Analyse folgende klinische Parameter beschrieben: Tumorstadium ≥IIIB nach der Sheldon-Klassifikation, Tumorstadium ≥III nach der Mayo-Klassifikation (Ashley et al. 2006; Kim et al. 2014), Vorhandensein von Lymphknoten- und Fernmetastasen (Bruins et al. 2012; Siefker-Radtke et al. 2003; Hirashima et al. 2014) und ein positiver Resektionsrand des Tumors. (Niedworok et al. 2016; Bruins et al. 2012; Ashley et al. 2006; Siefker-Radtke et al. 2003)

Therapie

Die akzeptierte Behandlung des lokal begrenzten Urachuskarzinoms ist eine vollständige Resektion des Primärtumors, kombiniert mit einer en-bloc Resektion von Ligamentum umbilicale medianum und Umbilicus. (Siefker-Radtke 2012)
Sofern operationstechnisch möglich, sollte eine blasenerhaltende Tumorresektion durchgeführt werden. Bezüglich des tumorspezifischen Überlebens ist die blasenerhaltende Operation der radikalen Zystektomie gleichwertig; der Organerhalt indes, führt zu einer besseren postoperativen Lebensqualität. (Bruins et al. 2012; Niedworok et al. 2016; Ashley et al. 2006; Siefker-Radtke et al. 2003; Pinthus et al. 2006) Eine en-bloc Omphalektomie, sowie die vollständige Entfernung des Ligamentum umbilicale medianum, sollten im selben Eingriff durchgeführt werden. (Bruins et al. 2012; Ashley et al. 2006; Siefker-Radtke et al. 2003; Herr et al. 2007; Pinthus et al. 2006; Henly et al. 1993; Molina et al. 2007; Mesrobian et al. 1997; Mafeld et al. 2012) Der Verzicht auf eine en-bloc Resektion des Urachuskarzinoms zusammen mit der Harnblasenwand, dem Ligamentum umbilicale medianum und dem Umbilicus, ist assoziiert mit einem erhöhten Risiko für ein Tumorrezidiv und eine Peritonealkarzinose und somit assoziiert mit einem schlechteren Gesamtüberleben. (Siefker-Radtke 2012; Ashley et al. 2006) Die transurethrale Resektion hat in der kurativen Behandlung des Urachuskarzinoms keinen Stellenwert und dient nur der Diagnostik. Die Resektion des Urachuskarzinoms ohne Teilentfernung der Harnblase ist assoziiert mit einem erhöhten Risiko für das Auftreten von Lokalrezidiven und wird daher ebenfalls nicht empfohlen. (Schubert et al. 1982) Die konventionelle und robotergestützte laparoskopische Operation werden nur in Einzelfällen beschrieben. Langzeitdaten für diese operativen Verfahren liegen nicht vor, so dass eine generelle Empfehlung der laparoskopischen Techniken nicht ausgesprochen werden kann. (Wadhwa et al. 2006; Correa et al. 2010)
Der Stellenwert der pelvinen Lymphadenektomie als integraler Bestandteil der Primärtumorresektion ist nicht geklärt. Ein positiver Effekt der Lymphadenektomie auf das Überleben der Patienten konnte nicht nachgewiesen werden, wenn keine Lymphknotenmetastasierung vorlag. (Niedworok et al. 2016; Ashley et al. 2006) In einer Analyse von 265 Patienten, bei denen ohne präoperativen bildmorphologischen Hinweis auf eine Lymphknotenmetastasierung eine Lymphadenektomie durchgeführt worden war, konnte bei 17 % eine Lymphknotenmetastasierung nachgewiesen werden. (Szarvas et al. 2016) Die Lymphknotenresektion im Rahmen der Primärtumorresektion sollte nach Abwägung des perioperativen Risikos durchgeführt werden, um ein adäquates Staging zu ermöglichen. Aus einem etwaig positiven Befund ergeben sich nur mittelbare Konsequenzen für den klinischen Verlauf, da eine akzeptierte adjuvante Behandlung nicht beschrieben ist.
Das Urachuskarzinom ist ein nicht-strahlensensibler Tumor. Eine multimodale Behandlung mittels Operation und kombinierter Radiochemotherapie zeigte keine Überlebensvorteile. (Siefker-Radtke 2012; Ashley et al. 2006) Die akzeptierte Behandlung des fortgeschrittenen Urachuskarzinoms ist eine systemische Chemotherapie, wobei eine Vielzahl von Behandlungsschemata beschrieben werden. Am häufigsten werden cisplatinbasierte Kombinationstherapien angewendet, deren Wirksamkeit in retrospektiven Studien untersucht wurde. Die meisten Behandlungsschemata waren zunächst der Behandlung des fortgeschrittenen Urothelkarzinoms entlehnt (MVAC, bzw. Gemcitabin/Cisplatin) und zeigten keine zufriedenstellenden Behandlungserfolge. Die histopathologische Ähnlichkeit der Urachuskarzinome mit den kolorektalen Karzinomen, führte zu einer Erweiterung der bekannten cisplatinbasierten Behandlungsschemata um 5-Fluorouracil. In einer Metaanalyse konnte gezeigt werden, dass eine 5-FU-basierte Chemotherapie und die Kombination aus 5-FU und cisplatinbasiertem Therapieregime das beste Ansprechen aufwiesen. Eine vollständige oder partielle Remission war in 44 % (5-FU), bzw. 43 % (Cisplatin+5-FU) zu beobachten, während dies nur bei 23 % der Patienten der Fall war, bei denen weder Cisplatin noch 5-FU verabreicht wurden. (Szarvas et al. 2016) Eine klare Empfehlung für eine Erstlinienbehandlung des fortgeschrittenen Urachuskarzinoms kann aufgrund der fehlenden Datenlage nicht ausgesprochen werden. Von Behandlungen, die sich an dem FOLFOX-Schema (5-FU, Leucovorin und Oxaliplatin) oder Gem-FLP (5-FU, Leucovorin, Gemcitabin und Cisplatin) orientieren, werden vielversprechende Ergebnisse erwartet. (Siefker-Radtke 2012)

Nachsorge

Da bisher keine Biomarker mit ausreichender Sensitivität und Spezifität für das Urachuskarzinom etabliert werden konnten, ist die Bildgebung die akzeptierte Diagnostik in der Nachsorge. Hierzu wird die Durchführung von Computertomografien und/oder Kernspintomografien empfohlen. Die Durchführung einer FDG-PET-CT/MRT kann in Einzelfällen bei fraglichem Befund hilfreich sein. (Abb. 4). Die Ultraschalluntersuchung ist der Schnittbildgebung unterlegen.

Ausblick

Die histologische und molekularbiologische Ähnlichkeit des Urachuskarzinoms mit den kolorektalen Karzinomen, führt zu der Annahme, dass sich auch neue systemische Behandlungen kolorektaler Karzinome auf die Anwendung beim Urachuskarzinom übertragen lassen. Bei den kolorektalen Karzinomen und anderen soliden Tumorerkrankungen konnte durch genomische Analysen gezeigt werden, dass es in Subgruppen zu einer Überexpression des EGF-Rezeptor kommt. (Goss et al. 2006) Die Erkenntnisse zur Wirksamkeit einer Inhibierung der EGFR-getriggerten Aktivierung des MAPK-Signalweges, führten zu der Zulassung von anti-EGFR-Antikörpern (z. B. Cetuximab) in der Behandlung kolorektaler Karzinome. (Cunningham et al. 2004) Im Sinne einer individualisierten Behandlung konnte bereits gezeigt werden, dass eine EGFR-Amplifikation bei simultanem Vorhandensein eines KRAS, NRAS und BRAF Wildtyps, auch beim Urachuskarzinom den erfolgreichen Einsatz einer anti-EGFR-Antikörpertherapie mit Cetuximab ermöglicht. (Collazo-Lorduy et al. 2016) Vertiefende Erkenntnisse der individualisierten Behandlung, sind hier in Zukunft zu erwarten.
Literatur
Amin MB, Smith SC, Eble JN, Rao P, Choi WW, Tamboli P, Young RH (2014) Glandular neoplasms of the urachus: a report of 55 cases emphasizing mucinous cystic tumors with proposed classification. Am J Surg Pathol 38(8):1033–1045. https://​doi.​org/​10.​1097/​PAS.​0000000000000250​ CrossRefPubMed
Ashley RA, Inman BA, Sebo TJ, Leibovich BC, Blute ML, Kwon ED, Zincke H (2006) Urachal carcinoma: clinicopathologic features and long-term outcomes of an aggressive malignancy. Cancer 107:712–720CrossRef
Ashley RA, Inman BA, Routh JC, Rohlinger AL, Husmann DA, Kramer SA (2007) Urachal anomalies: a longitudinal study of urachal remnants in children and adults. J Urol 178:1615–1618CrossRef
Begg RC (1927) The urachus and umbilical fistulae. Surg Gynecol Obstet 45:165–178
Begg RC (1931) The colloid adenocarcinomata of the bladder vault arising from the epithelium of the urachal canal: with a critical survey of the tumours of the urachus. Br J Surg 18:422–466CrossRef
Blichert-Toft M, Koch F, Nielsen OV (1973) Anatomic variants of the urachus related to clinical appearance and surgical treatment of urachal lesions. Surg Gynecol Obstet 137:51–54PubMed
Bruins HM, Visser O, Ploeg M, Hulsbergen-van de Kaa CA, Kiemeney LA, Witjes JA (2012) The clinical epidemiology of urachal carcinoma: results of a large, population based study. J Urol 188(4):1102–1107CrossRef
Chen ZF, Wang F, Qin ZK, Dai YP, Zhou FJ, Han H, Liu ZW, Yu SL, Li YH, Ye YL (2008) Clinical analysis of 14 cases of urachal carcinoma. Ai Zheng 27(9):966–969PubMed
Collazo-Lorduy A, Castillo-Martin M, Wang L, Patel V, Iyer G, Jordan E, Al-Ahmadie H, Leonard I, Oh WK, Zhu J, McBride RB, Cordon-Cardo C, Solit DB, Sfakianos JP, Galsky MD (2016) Urachal carcinoma shares genomic alterations with colorectal carcinoma and may respond to epidermal growth factor inhibition. Eur Urol 70(5):771–775. https://​doi.​org/​10.​1016/​j.​eururo.​2016.​04.​037. Epub 2016 May 10CrossRefPubMedPubMedCentral
Correa JJ, Hakky TS, Spiess PE, Chuang T, Sexton WJ (2010) Robotic-assisted partial cystectomy with en bloc excision of the urachus and the umbilicus for urachal adenocarcinoma. J Robot Surg 3(4):235–238. https://​doi.​org/​10.​1007/​s11701-009-0161-7. Epub 2009 Nov 12CrossRefPubMed
Cunningham D, Humblet Y, Siena S, Khayat D, Bleiberg H, Santoro A, Bets D, Mueser M, Harstrick A, Verslype C, Chau I, Van Cutsem E (2004) Cetuximab monotherapy and cetuximab plus irinotecan in irinotecan-refractory metastatic colorectal cancer. N Engl J Med 351(4):337–345CrossRef
Dhillon J, Liang Y, Kamat AM, Siefker-Radtke A, Dinney CP, Czerniak B, Guo CC (2015) Urachal carcinoma: a pathologic and clinical study of 46 cases. Hum Pathol 46(12):1808–1814CrossRef
Egevad L, Håkansson U, Grabe M, Ehrnstrom R (2009) Urachal signet-cell adenocarcinoma. Scand J Urol Nephrol 43(1):88–91. https://​doi.​org/​10.​1080/​0036559080236191​4 CrossRefPubMed
Ghazizadeh M, Yamamoto S, Kurokawa K (1983) Clinical features of urachal carcinoma in Japan: review of 157 patients. Urol Res 11:235–238CrossRef
Gleason JM, Bowlin PR, Bagli DJ, Lorenzo AJ, Hassouna T, Koyle MA, Farhat WA (2015) A comprehensive review of pediatric urachal anomalies and predictive analysis for adult urachal adenocarcinoma. J Urol 193(2):632–636. https://​doi.​org/​10.​1016/​j.​juro.​2014.​09.​004. Epub 2014 Sep 16CrossRefPubMed
Gopalan A, Sharp DS, Fine SW, Tickoo SK, Herr HW, Reuter VE, Olgac S (2009) Urachal carcinoma: a clinicopathologic analysis of 24 cases with outcome correlation. Am J Surg Pathol 33(5):659–668. https://​doi.​org/​10.​1097/​PAS.​0b013e31819aa4ae​ CrossRefPubMedPubMedCentral
Goss G, Siu LL, Gauthier I, Chen EX, Oza AM, Goel R, Maroun J, Powers J, Walsh W, Maclean M, Drolet DW, Rusk J, Seymour LK, Investigational New Drug Program of the National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group (2006) A phase I, first in man study of OSI-7836 in patients with advanced refractory solid tumors: IND.147, a study of the Investigational New Drug Program of the National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group. Cancer Chemother Pharmacol 58(5):703–710. Epub 2006 Mar 10CrossRef
Guimarães MD, Bitencourt AG, Lima EN, Marchiori E (2014) 18FDG PET/CT findings in the unusual urachal adenocarcinoma. Clin Nucl Med 39(9):831–834. https://​doi.​org/​10.​1097/​RLU.​0000000000000393​ CrossRefPubMed
Hammond G, Yglesias L, Davis JE (1941) The urachus, its anatomy and associated fasciae. Anat Rec 80:271–287CrossRef
Hayashi T, Yuasa T, Uehara S, Inoue Y, Yamamoto S, Masuda H, Fujii Y, Fukui I, Yonese J (2016) Clinical outcome of urachal cancer in Japanese patients. Int J Clin Oncol 21(1):133–138. https://​doi.​org/​10.​1007/​s10147-015-0866-8. Epub 2015 Jul 3CrossRefPubMed
Henly DR, Farrow GM, Zincke H (1993) Urachal cancer: role of conservative surgery. Urology 42:635–639CrossRef
Herr HW, Bochner BH, Sharp D, Dalbagni G, Reuter VE (2007) Urachal carcinoma: contemporary surgical outcomes. J Urol 178:74–78CrossRef
Hirashima K, Uchino R, Kume S, Iyama K, Honda Y, Asato T, Baba H (2014) Intra-abdominal mucinous adenocarcinoma of urachal origin: report of a case. Surg Today 44(6):1156–1160. https://​doi.​org/​10.​1007/​s00595-013-0620-7. Epub 2013 May 21CrossRefPubMed
Johnson DE, Hodge GB, Abdul-Karim FW, Ayala AG (1985) Urachal carcinoma. Urology 26(3):218–221CrossRef
Jung HA, Sun JM, Park SH, Kwon GY, Lim HY (2014) Treatment outcome and relevance of palliative chemotherapy in urachal cancer. Chemotherapy 60(2):73–80CrossRef
Kim IK, Lee JY, Kwon JK, Park JJ, Cho KS, Ham WS, Hong SJ, Yang SC, Choi YD (2014) Prognostic factors for urachal cancer: a bayesian model-averaging approach. Korean J Urol 55(9):574–580. https://​doi.​org/​10.​4111/​kju.​2014.​55.​9.​574. Epub 2014 Sep 5CrossRefPubMedPubMedCentral
Kise H, Kanda H, Hayashi N, Arima K, Yanagawa M, Kawamura J (2000) Alpha-fetoprotein producing urachal tumor. J Urol 163(2):547CrossRef
Koyama I, Yamazaki Y, Nakamura R, Yago R, Nakamura M, Kobayashi H, Uchida Y, Ichikawa Y, Toma H (1995) A case of urachal carcinoma associated with elevated levels of CA19-9. Nihon Hinyokika Gakkai Zasshi 86(10):1587–1590. [Article in Japanese]
Liu Y, Ishibashi H, Hirano M, Takeshita K, Mizumoto A, Ichinose M, Nishino E, Kashu I, Yamamoto Y, Sugarbaker PH, Yonemura Y (2015) Cytoreductive surgery plus hyperthermic intraperitoneal chemotherapy for pseudomyxoma peritonei arising from urachus. Ann Surg Oncol 22(8):2799–2805. https://​doi.​org/​10.​1245/​s10434-014-4336-8. Epub 2015 Jan 9CrossRefPubMed
Mafeld S, Vasdev N, Thorpe AC (2012) Is partial cystectomy an oncologically viable option for primary urachal adenocarcinoma? J Solid Tumors 2(4):45–49. https://​doi.​org/​10.​5430/​jst.​v2n4p44 CrossRef
Meeks JJ, Herr HW, Bernstein M, Al-Ahmadie HA, Dalbagni G (2013) Preoperative accuracy of diagnostic evaluation of the urachal mass. J Urol 189(4):1260–1262. https://​doi.​org/​10.​1016/​j.​juro.​2012.​10.​043. Epub 2012 Oct 23CrossRefPubMed
Mesrobian HG, Zacharias A, Balcom AH, Cohen RD (1997) Ten years of experience with isolated urachal anomalies in children. J Urol 158:1316–1318CrossRef
Molina JR, Quevedo JF, Furth AF, Richardson RL, Zincke H, Burch PA (2007) Predictors of survival from urachal cancer: a Mayo Clinic study of 49 cases. Cancer 110:2434–2440CrossRef
Moore KL, Persaud TVN, Torchia MG, Viebahn C (2007) Embryologie – Entwicklungsstadien, Frühentwicklung, Organogenese, Klinik, 5. Aufl. Urban & Fischer in Elsevier, München, s. bes. S 91–96, 309–310, 335–338
Niedworok C, Panitz M, Szarvas T, Reis H, Reis AC, Szendröi A, Nyirády P, Szasz AM, Módos O, Rübben H, Vom DF (2016) Urachal carcinoma of the bladder: impact of clinical and immunohistochemical parameters on prognosis. J Urol 195(6):1690–1696. https://​doi.​org/​10.​1016/​j.​juro.​2015.​11.​067. Epub 2015 Dec 8CrossRefPubMed
Paner GP, Barkan GA, Mehta V, Sirintrapun SJ, Tsuzuki T, Sebo TJ, Jimenez RE (2012) Urachal carcinomas of the nonglandular type: salient features and considerations in pathologic diagnosis. Am J Surg Pathol 36(3):432–442. https://​doi.​org/​10.​1097/​PAS.​0b013e31823fe49c​ CrossRefPubMed
Paner GP, Lopez-Beltran A, Sirohi D, Amin MB (2016) Updates in the pathologic diagnosis and classification of epithelial neoplasms of urachal origin. Adv Anat Pathol 23(2):71–83. https://​doi.​org/​10.​1097/​PAP.​0000000000000110​ CrossRefPubMed
Pinthus JH, Haddad R, Trachtenberg J, Holowaty E, Bowler J, Herzenberg AM, Jewett M, Fleshner NE (2006) Population based survival data on urachal tumors. J Urol 175:2042–2047CrossRef
Robert Koch Institut, Epidemiologische Kennzahlen (2016) Datenbankabfrage www.​krebsdaten.​de/​Krebs/​DE/​Datenbankabfrage​_​stufe1_​node.​html
Schubert GE, Pavkovic MB, Bethke-Bedurftig BA (1982) Tubular urachal remnants in adult bladders. J Urol 127:40–42CrossRef
Sekine H, Ohya K, Kojima S, Mizuguchi K (2002) Dermatomyositis associated with urachal adenocarcinoma. J Urol 168(4 Pt 1):1488–1489CrossRef
Sheldon CA, Clayman RV, Gonzalez R, Williams RD, Fraley EE (1984) Malignant urachal lesions. J Urol 131:1–8CrossRef
Siefker-Radtke A (2012) Urachal adenocarcinoma: a clinician’s guide for treatment. Semin Oncol 39:619–624.aCrossRef
Siefker-Radtke AO, Gee J, Shen Y, Wen S, Daliani D, Millikan RE, Pisters LL (2003) Multimodality management of urachal carcinoma: the M. D. Anderson Cancer Center experience. J Urol 169(4):1295–1298CrossRef
Singh H, Liu Y, Xiao X, Lin L, Kim J, Van Hummelen P, Wu CL, Bass AJ, Saylor PJ (2016) Whole exome sequencing of urachal adenocarcinoma reveals recurrent NF1 mutations. Oncotarget 7(20):29211–29215. https://​doi.​org/​10.​18632/​oncotarget.​8640 CrossRefPubMedPubMedCentral
Stokkel LE, Mehta AM, Behrendt MA, de Jong J, Bekers EM, Hendricksen K, Aalbers AGJ, Kok NFM, Meinhardt W, Mertens LS, van Rhijn BWG (2020) Diagnostic laparoscopy and abdominal cytology reliably detect peritoneal metastases in patients with urachal adenocarcinoma. Ann Surg Oncol 27(7):2468–2475. https://​doi.​org/​10.​1245/​s10434-020-08206-1. Epub 2020 Feb 12CrossRefPubMed
Szarvas T, Módos O, Niedworok C, Reis H, Szendröi A, Szász MA, Nyirády P (2016) Clinical, prognostic, and therapeutic aspects of urachal carcinoma-A comprehensive review with meta-analysis of 1,010 cases. Urol Oncol 34(9):388–398. https://​doi.​org/​10.​1016/​j.​urolonc.​2016.​04.​012. Epub 2016 Jun 3CrossRefPubMed
Tareen F, McDowell DT, O’Sullivan M, Mortell A (2013) Urachal carcinoid – a new presentation. Eur J Pediatr Surg 23(3):e1–e2CrossRef
Testa I, Verzoni E, Grassi P, Colecchia M, Panzone F, Procopio G (2014) Response to targeted therapy in urachal adenocarcinoma. Rare Tumors 6(4):5529. https://​doi.​org/​10.​4081/​rt.​2014.​5529. eCollection 2014CrossRefPubMedPubMedCentral
Thali-Schwab CM, Woodward PJ, Wagner BJ (2005) Computed tomographic appearance of urachal adenocarcinomas: review of 25 cases. Eur Radiol 15(1):79–84CrossRef
Upadhyay V, Kukkady A (2003) Urachal remnants: an enigma. Eur J Pediatr Surg 13:372–376CrossRef
Wadhwa P, Kolla SB, Hemal AK (2006) Laparoscopic en bloc partial cystectomy with bilateral pelvic lymphadenectomy for urachal adenocarcinoma. Urology 67(4):837–843CrossRef
Wright JL, Porter MP, Li CI, Lange PH, Lin DW (2006) Differences in survival among patients with urachal and nonurachal adenocarcinomas of the bladder. Cancer 107(4):721–728CrossRef
Yazawa S, Kikuchi E, Takeda T, Matsumoto K, Miyajima A, Nakagawa K, Oya M (2012) Surgical and chemotherapeutic options for urachal carcinoma: report of ten cases and literature review. Urol Int 88(2):209–214CrossRef