Viszeral- und Allgemeinchirurgie
Autoren
Katharina Holzer

Cushing Syndrom

Ist die Diagnose „Cushing-Syndrom“ gestellt, gilt es, möglichst schnell den Ort des Kortisolexzesses zu lokalisieren und zu beseitigen. Bereits die biochemische Funktionsdiagnostik unterscheidet zwischen den ACTH-unabhängigen adrenalen benignen oder malignen Nebennierenrindentumoren und ACTH-abhängigen hypophysären und ektopen Ursachen.
Die Behandlung eines adrenalen Cushing-Adenoms (bis ca. 6 cm) erfolgt durch eine minimal-invasive Adrenalektomie. Größtenteils offen werden Kortisol-produzierende Nebennierenrindenkarzinome operiert unter Mitnahme der infiltrierten Strukturen und Organe und entsprechender Lymphadenektomie.
Die bilaterale Adrenalektomie hat als Ultima Ratio ihren Stellenwerten, wenn ein hypophysärer Morbus Cushing nach fortgesetzter Behandlung oder bei nicht möglicher (kurativer) Entfernung eines ektopen ACTH-produzierenden Tumors weiter besteht.

Epidemiologie und Klassifikation

Das endogene Cushing-Syndrom ist eine seltene Erkrankung mit einer Inzidenz von 0,2–5/1 Million Einwohner und einer Prävalenz von 39–79/1 Million Einwohner (Lacroix et al. 2015) und wird entweder durch ein Adrenocorticotropin (ACTH)-produzierendes Hypophysenadenom oder einen Kortisol-produzierenden Nebennierenrindentumor ausgelöst. Seltener führt eine ektope ACTH- oder CRH-(Corticotropin-releasing Hormon)Produktion zu einem Cushing-Syndrom (z. B. bei pulmonalen oder gastrointestinalen neuroendokrinen Neoplasien oder bei einem medullären Schilddrüsenkarzinom).
Das hypophysäre ACTH-abhängige Cushing-Syndrom (Morbus Cushing) kommt häufiger vor (66–70 %), ist aber nicht Gegenstand dieses Kapitels. Ca. 20–27 % der Patienten haben ein adrenales ACTH-unabhängiges Cushing-Syndrom. Patienten mit einem adrenalen Cushing-Syndrom haben in der Mehrzahl der Fälle ein benignes Kortisol-bildendes Adenom, in seltenen Fällen aber auch ein Kortisol-produzierendes Nebennierenrindenkarzinom (ACC). Seltene Ursachen eines adrenalen ACTH-unabhängigen Cushing-Syndrom sind die bilaterale makro- und mikronoduläre Nebennierenhyperplasien. Nur ca. 5–10 % der Patienten haben ein Cushing-Syndrom aufgrund einer ektopen ACTH- oder CRH-Sekretion (Hirsch et al. 2018).
In den letzten Jahren zeigt sich eine relative Abnahme des hypophysären Morbus Cushing zugunsten des adrenalen Cushing-Syndroms, mutmaßlich bedingt durch den liberalen Einsatz der abdominalen Sonografie und der Schnittbildgebung. Frauen sind von einem Cushing-Syndrom insgesamt häufiger betroffen als Männer (3:1), die einzige Ausnahme ist die ektope ACTH- und CRH-Sekretion, hier sind mehr Männer betroffen (Lacroix et al. 2015).

Subklinisches Cushing-Syndrom (= autonome Kortisolsekretion):

Patienten mit einem Nebennieren-Inzidentalom und nachfolgender biochemischer Abklärung haben in bis zu 20 % der Fälle ein subklinisches Cushing-Syndrom. Die Begrifflichkeit des subklinischen Cushing-Syndroms ist schwierig. Aufgrund dessen haben die ENSAT (European Network for the Study of Adrenal Tumours) und die ESE (European Society of Endocrinology) vorgeschlagen, den Begriff „autonome Kortisolsekretion“ für den „subklinischen Cushing“ einzuführen (Fassnacht et al. 2016). Der „subklinische Cushing“ ist eine eigene Entität und zeigt im Verlauf kaum einen Progress zum manifesten Cushing-Syndrom (Fassnacht et al. 2016).
Merke: Der „subklinische Cushing“ ist eine eigene Entität und zeigt im Verlauf kaum einen Progress zum manifesten Cushing-Syndrom.
Patienten ohne cushingoiden Habitus, aber mit einem Nebennierenadenom und einem biochemisch nachgewiesenen pathologischen Dexamethason-Hemmtest haben ein „subklinisches Cushing“-Syndrom (Hsieh et al. 2019). Verglichen mit dem seltenen Cushing-Syndrom findet sich die Diagnose „autonome Kortisolsekretion“ heute deutlich häufiger. Screening-Untersuchungen an Patienten mit einem Diabetes mellitus oder einer Osteoporose zeigen, dass sie in 2–10 % der Fälle eine ggf. auslösende autonome Kortisolsekretion haben (Steffensen et al. 2010).

Klinische Symptomatologie:

Die klinische Symptomatik des Cushing-Syndroms ist sehr unterschiedlich ausgeprägt und abhängig von der Dauer und Ausmaß des Kortisolexzesses. Es finden sich eine Vielzahl von Symptomen bei den Patienten und keines ist führend. Bis es zu der endgültigen Diagnose eines Cushing-Syndroms kommt, vergehen häufig Jahre und die Patienten konsultieren durchschnittlich bis zu fünf Ärzte (Kreitschmann-Andermahr et al. 2015; Rubinstein et al. 2020). Da die Morbidität und Letalität der Patienten hoch sind, sollte alles daran gesetzt werden, eine möglichst schnelle Diagnose und nachfolgende Therapie zu ermöglichen (Nieman 2015, Lorenz et al. 2019). Aber auch der bereits lang erprobte Einsatz von klinischen Scores oder auch der kürzlich initiierte Versuch über eine computergestützte Gesichtsmerkmalserkennung, konnten bis heute das Problem der verzögerten Diagnose des Cushing- Syndroms noch nicht vollständig lösen (Braun et al. 2019; León-Justel et al. 2016; Popp et al. 2019).
Häufiges Symptom ist die Gewichtszunahme mit einer stammbetonten Adipositas und dünnen Extremitäten. Darüber hinaus Fettgewebsumverteilungen, wie z. B. ein Mondgesicht oder ein Büffelnacken (Abb. 1). Häufige Hautveränderungen sind Rötungen des Gesichtes (Plethora) und kleinflächige fleckförmige Blutungen (Echymosis). Die Haut wird dünn und atroph, es entstehen Striae, die breiter als 1 cm sind und ggf. eine Akne des Gesichtes (Abb. 2). Die Patienten berichten über eine schlechte Wundheilung. Gynäkologische Symptome sind bei Frauen häufig, wie Menstruationsstörungen (Oligomenorrhoe), aber auch ein Hirsutismus ggf. Infertilität und Libidoverlust. Bei Männern können Potenzstörungen auftreten. Eine proximale Muskelschwäche, vor allem der unteren Extremität, ist typisch. Kopfschmerzen, Lethargie und psychiatrische Veränderungen (bis zu 70 % haben z. B. Angststörungen, Depression) können auftreten, darüber hinaus rezidivierende Infekte, ein Hypertonus, Diabetes mellitus oder eine Osteoporose (Nieman 2015; Newell-Price et al. 2006). Häufig sind auch klinisch nicht-apparente Nierensteine. Der Rückgang der Knochendichte und nachfolgende Spontanfrakturen sind häufiger beim adrenalen Cushing-Syndrom zu verzeichnen. Trotz der heute guten Behandlungsmöglichkeiten der Komorbiditäten (z. B. Hypertonie, Diabetes mellitus, Thrombose) ist die Sterblichkeit der Patienten mit einem Cushing-Syndrom, verglichen mit der Normalbevölkerung, hoch (1,7–4,8 fach).
Nur die Beendigung des endogenen Kortisolexzesses durch eine Operation des Nebennierentumors oder des Hypophysenadenoms führt zur dauerhaften Verbesserung der kardiovaskulären Risikofaktoren, der Glukosetoleranz oder der Knochendichte (Nieman et al. 2015).
Merke: Die Sterblichkeit der Patienten mit einem unbehandelten Cushing-Syndrom ist hoch.
Eine der wichtigsten Differenzialdiagnosen des Cushing-Syndroms ist das Metabolische Syndrom mit Übergewicht, einer Insulinresistenz und Hypertonie. Patienten mit einem Metabolischen Syndrom haben keine Symptome, die durch den katabolen Effekt des Kortisols und nachfolgenden Proteinverlust erklärt sind (z. B. Striae, dünne und verletzliche Haut, proximale Muskelschwäche).
Merke: Patienten mit einem metabolischen Syndrom (Differenzialdiagnose des Cushing-Syndroms) haben keine Symptome, die durch den katabolen Effekt des Kortisols und nachfolgenden Proteinverlust erklärt sind.
Klinik der Patienten mit einem subklinischen Cushing-Syndrom („autonome Kortisolsekretion“):
Cirka 20 % der Patienten mit einem zufällig gefundenen Inzidentalom in einer Bildgebung zeigen eine ACTH-unabhängige autonome Kortisolsekretion ohne einen cushingoiden Habitus. Trotzdem sind diese Patienten häufig adipös und haben einen Hypertonus, einen Diabetes mellitus, eine Osteoporose und ggf. auch eine Depression. Kardiovaskuläre Komorbiditäten, wie ein Herzinfarkt oder Schlaganfall, sind bis zu dreifach erhöht (Petramala et al. 2020).

Diagnostik und Differenzialdiagnostik

Biochemische Diagnose des Cushing-Syndroms

Die Möglichkeit eines exogenen Cushing-Syndroms, z. B. iatrogen, sollte ausgeschlossen werden!
Für die Diagnose eines Hyperkortisolismus wird in den Leitlinien zwei der drei nachfolgenden Screening-Tests empfohlen. Das freie Kortisol im 24-h-Urin sowie der niedrig-dosierte Dexamethason-Hemmtest (1 mg) oder das spätabendliche Kortisol im Speichel. Sind zwei der Parameter pathologisch, liegt mit hoher Wahrscheinlichkeit ein endogener Hyperkortisolismus vor. Am Universitätsklinikum Marburg werden für die Diagnose des Cushing-Syndroms das freie Kortisol im 24-h-Urin und der Dexamethason-Hemmtest (1 mg) eingesetzt.
Merke: Das freie Kortisol im 24-h-Urin und der Dexamethason-Hemmtest werden für die leitliniengerechte Diagnose eines Hyperkortisolimus benötigt.
Zur weiteren Differenzialdiagnose, ob ein adrenales oder hypophysäres Cushing-Syndrom vorliegt, muss dann das ACTH im Plasma bestimmt werden. Ist das ACTH supprimiert, liegt eine adrenale Ursache des Hyperkortisolismus vor, ist es deutlich erhöht, liegen entweder ein Hypophysenadenom oder eine ektope zumeist tumorbedingte ACTH Produktion vor.

Freies Kortisol im 24-h-Urin

Diese Messung sollte zweimal an unterschiedlichen Tagen durchgeführt werden, um falsch-negative Messungen im Rahmen eines zyklischen Hyperkortisolismus auszuschließen. 4-fach-erhöhte Werte über dem oberen Normalbereich sprechen für ein Cushing-Syndrom. Da nur freies Kortisol im Urin gemessen wird, wird diese Messung nicht durch einen Anstieg des Kortisol-bindenden Proteins im Plasma bei der Einnahme von Kontrazeptiva gestört. Die Spezifität ist hoch (bis zu 100 %), die Sensitivität dieses Testes ist niedriger (bis 70 %) (Braun et al. 2019; Newell-Price et al. 2006).

Dexamethason-Hemmtest

1 mg Dexamethason werden zwischen 23:00 und 00:00 h vom Patienten per os eingenommen, die Messung des Kortisols im Blut erfolgt dann am nächsten Morgen zwischen 8–9 Uhr. Gesunde Probanden weisen nach der Einnahme von 1 mg Dexamethason einen supprimierten Kortisolwert von < 1,8 μg/dl (50 nmol/l) auf. Höhere Werte sind verdächtig auf einen endogenen Hyperkortisolismus.
Bei Frauen kann die Einnahme von Östrogenen oder Kontrazeptiva in bis zu 50 % zu falsch-positiven Ergebnissen führen, da es zu unter diesen Medikamenten zu einer Zunahme des Kortisol-bindenden Proteins (CBG) kommt, was eine Erhöhung des gesamten Kortisols nach sich zieht. Kontrazeptiva sollten mindestens eine Woche, idealerweise drei Monate pausiert werden. Weiterhin führen Resorptionsstörungen des Dexamethason oder ein gesteigerter körpereigener Abbau des Dexamethason zu falsch-positiven Testergebnissen. Die Sensitivität und Spezifität betragen 80–95 % (Braun et al. 2019; Newell-Price et al. 2006).
Kortisol im Mitternachts-Speichel:
Kortisol im Speichel hat den Vorteil, dass es bei Raumtemperatur stabil bleibt und somit abends vom Patienten selbst abgenommen wird. Problematisch ist das Speichelkortisol bei älteren Patienten oder bei Patienten mit einem Diabetes mellitus oder einem Hypertonus. Hier können falsch-positive Werte gemessen werden. Auch führt Schichtarbeit und allgemein Stress, aber auch das Zigarettenrauchen oder Mikroverletzungen nach dem Zähneputzen zu erhöhten Kortisolwerten und somit zu falsch positiven Ergebnissen (Braun et al. 2019; Newell-Price et al. 2006).

Haar-Glukokortikoide

Neuere Untersuchungen haben gezeigt, dass Patienten mit einem Cushing-Syndrom deutlich erhöhte Kortisol- und Kortisonwerte im Haar haben können (Savas et al. 2019).

ACTH-Messung

Beim Vollbild des adrenalen Cushing-Syndroms ist das ACTH im Plasma stark supprimiert (< 5 pg/ml, 3,3 pmol/l). Das Blut des Patienten sollte zügig zentrifugiert und das Plasma schnell weiterverarbeitet oder alternativ tiefgefroren werden, um einen Abbau des ACTHs zu vermeiden (Newell-Price et al. 2006).
Merke: Beim Vollbild des adrenalen Cushing-Syndroms ist das ACTH im Plasma stark supprimiert.

Corticotropin-releasing Hormon(CRH)-Test

Liegt ein ACTH-abhängiges Cushing-Syndrom vor, kann die Differenzialdiagnose zwischen einem hypophysär bedingten oder einem ektopen ACTH-abhängigen Cushing-Syndrom schwierig sein. Ektope ACTH produzierende Tumore sind meistens sehr klein und somit selten in der Schnittbildgebung wie CT oder MRT nachweisbar. Hier kann der CRH-Test zur Differenzierung nötig sein. Physiologisch bewirkt das CRH aus dem Hypothalamus eine Ausschüttung von ACTH aus dem Hypophysenvorderlappen. Liegt ein Hypophysenadenom vor, so führt die Gabe von 100 μg CRH zu einer Zunahme der ACTH-Ausschüttung aus dem Hypophysenadenom mit dem konsekutiven Anstieg von Kortisol. Ektope ACTH-produzierende Tumore reagieren bei einem bereits hohen basalen ACTH kaum mit einem Anstieg des ACTH (Lorenz et al. 2019; Newell-Price et al. 2006).

Diagnostik des subklinischen Cushing-Syndroms (der autonomen Kortisolsekretion)

Auch hier kommt zunächst der Dexamethasonhemmtest mit 1 mg zum Einsatz. Zeigen die Patienten mit einem Nebennierenadenom, aber ohne einen cushingoiden Habitus nach der Einnahme von 1 mg Dexamethason einen Kortisolwert im Plasma zwischen 1,9–5 μg/dl (51–138 nmol/l), so ist dies verdächtig auf ein subklinisches Cushing-Syndrom (autonome Kortisonsekretion). Zur Bestätigung der autonomen Kortisolsekretion erfolgen dann die Messung des Kortisols im 24-h-Urin und die Bestimmung des ACTHs. Das ACTH wird meistens nicht komplett supprimiert und zeigt Werte < ;30 pg/l (Petramala et al. 2020).

Adrenale Bildgebung (ACTH -unabhängiges Cushing-Syndrom)

Nebennierentumore können in der Computertomografie (CT), in der Magnetresonanztomografie (MRT), in der transabdominalen Sonografie (abhängig von der Größe des Nebennierentumors und der Schallbedingungen beim Patienten) und in der Endosonografie (Collienne et al. 2017) lokalisiert werden.
In einer CT-Untersuchung können Kortisol-produzierende Nebennierenadenome, aber auch ein Kortisol-produzierendes Karzinom gut diagnostiziert werden. Auch die seltene ACTH-unabhängige bilaterale makronoduläre Hyperplasie der Nebenniere kann im CT gut dargestellt werden. Die Kortisol-produzierende mikronoduläre Hyperplasie der Nebenniere geht kaum mit einer Größenveränderung der Nebenniere einher, die Knoten sind < 1 cm in beiden Nebennieren (Newell-Price et al. 2006).
Das CT sollte nativ und mit Kontrastmittel im Dünnschichtverfahren (2,5–3 mm) durchgeführt werden. Ca. 70 % der benignen Nebennierenadenome sind fettreich und haben somit niedrige Hounsfield-Einheiten (< 10 HU) im CT ohne Kontrastmittel. Aber ca. 30 % der benignen Nebennierenadenome sind fettarm und haben dann höhere Hounsfield-Einheiten (> 10 HU), obwohl sie benigne sind. Somit ist die Spezifität von höheren Hounsfield-Einheiten in einem adrenalen Tumor schlecht (55–85 %), dagegen die Sensitivität von > 10 HU einen Nebennierenrindenkarzinom zu finden hoch (91–100 %) (Dinnes et al. 2016). Funktionell aktive Cushing-Adenome und hormoninaktive Nebennierenadenome sind im CT nicht zu unterscheiden (Wagner-Bartak et al. 2017). Im Gegensatz zu Nebennierenmalignomen zeigen Nebennierenadenome nach Gabe von Kontrastmittel ein schnelles „Wash-out“ nach ca. 10–15 min (Fassnacht et al. 2016).
Merke: Kortisol-produzierende Pathologien der Nebennieren (Adenom, Karzinom und makronoduläre Hyperplasie) können gut im CT diagnostiziert werden. Nur die mikronoduläre Hyperplasie ist im CT schwierig zu verifizieren.
Das MRT ist ebenfalls geeignet, adrenale Nebennierentumore darzustellen, und hat den Vorteil der fehlenden Strahlung. Weiterhin hat diese Bildgebung aufgrund ihres hohen Weichteilkontrastes Vorteile in unklaren Fällen. Nebennierenkarzinome zeigen im T2-gewichteten Bild eine hohe Intensität verglichen mit dem Leberparenchym. Fettreiche Nebennierenadenome zeigen einen Verlust der Signalintensität (Chemical Shift-Charakterisierung).

Endosonografie

Die endosonografische Darstellung der Nebennieren hat die diagnostischen Möglichkeiten beim Cushing-Syndrom deutlich erweitert. Sie ist aber, wie alle sonografischen Methoden, untersucherabhängig. Am Universitätsklinikum in Marburg ist die Endosonografie eine absolute Spezialität des Zentrums für Endokrinologie (Leiter: Prof. Dr. Dr. PH Kann) und wird häufig auch im Rahmen der Diagnostik des Cushing-Syndroms eingesetzt. Die Auflösungsgrenze ist hervorragend und liegt bei einem Durchmesser von 2–3 mm (Kann et al. 2006, Collienne et al. 2017).

Nebennierenvenenkatheter

Liegen bei einem Patienten beidseitige Nebennierenadenome oder beidseitige mikro- und makronoduläre Hyperplasien in der Bildgebung vor, so kann die bilaterale Entnahme von Nebennierenvenenblut und die Bestimmung von Kortisol ggf. die Nebenniere identifizieren, die zum Kortisolexzess beiträgt. Es gibt unterschiedliche Protokolle, meistens wird gleichzeitig Adrenalin und Kortisol in den Blutproben bestimmt. Diese Untersuchung ist von der Expertise eines erfahrenen interventionellen Radiologen abhängig, in der Literatur werden Erfolgsraten von 80–97 % berichtet, in der eigenen Erfahrung im klinischen Alltag kann dies aber deutlich geringer sein. Die Anatomie der rechten Nebennierenvene ist für die Venenblutentnahme aufgrund ihrer 90°-Einmündung in die V. cava inferior technisch anspruchsvoll. Trotz neu entwickelter Katheter ist es immer noch schwierig, den Katheter rechts exakt zu platzieren (Acharya et al. 2019).

Therapieziele und Indikation

Patienten mit einem Cushing-Syndrom haben, verglichen mit Gesunden, eine bis zu 5-fach erhöhte Letalität (Nieman et al. 2015; Newell-Price et al. 2006). Somit muss, wenn immer möglich, eine Beendigung des endogenen Kortisol-Exzess erfolgen. Wenn die Diagnose Cushing-Syndrom durch biochemische Analysen gestellt ist, sollte nach entsprechender Lokalisationsdiagnostik zeitnah die Resektion des Nebennierentumors, des Hypophysenadenoms oder des ektopen Kortisol-produzierenden Tumors indiziert werden (Lorenz et al. 2019). Postoperativ kommt es bei vielen Patienten zu einer deutlichen Gewichtsabnahme, einer Verbesserung der arteriellen Hypertonie, der Glukosetoleranz und der Knochendichte und vieles mehr (Abb. 2). Nur wenn eine operative Beseitigung des endogenen Kortisol-Exzesses nicht möglich ist, spielen medikamentöse oder andere konservative Optionen eine Rolle.

Verfahrenswahl und operative Technik

Auch beim adrenalen Cushing-Syndrom ist die minimal-invasive Entfernung des Nebennierenadenoms der Goldstandard (Lorenz et al. 2019; Di Dalmazi und Reincke 2018). Sie kann laparoskopisch, retroperitoneoskopisch oder Roboter-assistiert durchgeführt werden (Abb. 3). Bei kleinen und exzentrischen Nebennierenadenomen sind ggf. partielle Nebennierenresektionen möglich, wenn gewährleistet ist, dass das Nebennierenadenom komplett entfernt wird (Alesina et al. 2010). Hier sollte der laparoskopische Ultraschall eingesetzt werden, um sicher kein pathologisches Gewebe zu belassen. Im Zweifel muss eine Adrenalektomie erfolgen. Die offene Operation an der Nebenniere hat ihren Stellenwert beim organüberschreitenden, infiltrierenden Kortisol-produzierenden Nebennierenkarzinom.
Aktuelle Daten zeigen, dass die minimal-invasiven Resektionstechniken an der Nebenniere sehr sicher sind. Vergleicht man aber den postoperativen Verlauf nach laparoskopischer Nebennierenresektion von Patienten mit einem adrenalen Cushing mit Patienten, die aufgrund eines Phäochromozytoms oder Conn-Adenoms operiert wurden, so zeigt sich, dass die Morbidität und Letalität beim adrenalen Cushing-Syndrom höher sind. Patienten mit einem adrenalen Cushing-Syndrom entwickelten signifikant häufiger tiefe Wund- und Harnwegsinfekte (1,6 %; 2,2 %), insgesamt betrug die Rate der postoperativen Komplikationen 6,5 %. Auch die postoperative 30-Tages-Letalität war signifikant höher (2,2 % vs. 0,4 %) (Limberg et al. 2020). Die Operationszeit betrug durchschnittlich 169 ± 106 min und war deutlich länger als beim laparoskopisch operierten Phäochromozytom (134 ± 54 min) oder Conn-Adenom (121 ± 54 min), (Limberg et al. 2020). Ursächlich ist das nicht unbeträchtliche viszerale und retroperitoneale Fettgewebe bei den Cushing-Patienten (Rockall et al. 2003). Verglichen zu offenen Operationen an der Nebenniere führt der Einsatz von minimal-invasiven Techniken zu einer Abnahme der postoperativen Liegedauer und Morbidität (Elfenbein et al. 2013).
Merke: Die minimal-invasive Operation eines adrenalen Cushing kann durch das deutliche retroperitoneale Fett erschwert sein.
Der zusätzliche Einsatz eines Operationsroboters hat bei minimal-invasiven Nebennierenentfernungen bis heute wenige Vorteile und die Kosten sind immer noch deutlich höher (de Crea et al. 2020).
Es gibt aber auch Studien, die einen Vorteil des Einsatzes eines Operationsroboters aufzeigen konnten. Operationen von Patienten mit einem Body Mass Index (BMI) > 30 kg/m2, wurden laparoskopisch signifikant häufiger konvertiert als beim Einsatz eines Operationsroboters (Robotische Operation 0 % versus 5,2 % laparoskopisch, p < 0.006), (Aksoy et al. 2013). Roboterassistiertes minimal-invasives Operieren scheint auch die Konversion zur offenen Operation bei Patienten mit einem ACC zu reduzieren (5,9 % vs 17,2 % p < 0.04), (Mishra et al. 2019).
Insgesamt zeigt sich, dass das roboterassistierte, minimal-invasive Operieren an der Nebenniere sicher möglich ist. Auch bei diesem Operationsverfahren gibt es eine Lernkurve. Es müssen ca. 20 Nebennierenoperationen durchgeführt werden, um diese Operation sicher durchführen zu können. Dann ist bis heute die Morbidität und Letalität dieses Verfahren, verglichen zu minimal-invasiven Operationen ohne Roboter, gleich (Nomine-Criqui et al. 2020).

Operation bei subklinischen Cushing-Syndrom (autonome Kortisolproduktion)

Auch Patienten mit einer autonomen Kortisolproduktion ohne cushingoiden Habitus können deutlich von der Entfernung des Nebennierenadenoms profitieren. Vor allem Patienten mit Komorbiditäten (Adipositas, Hypertonus, Arteriosklerose, Diabetes, Osteoporose), die durch den Kortisolexzess aggraviert werden können, profitieren von einer minimal-invasiven Entfernung des Nebennierenadenoms. Jeder Patient mit einer autonomen Kortisolproduktion sollte interdisziplinär diskutiert werden (Petramala et al. 2020, 2017; Hsieh et al. 2019).
Merke: Auch Patienten mit einer autonomen Kortisolproduktion ohne cushingoiden Habitus können von der Entfernung des Nebennierenadenoms profitieren.

Bilaterale Adrenalektomie

Gründe für eine bilaterale Adrenalektomie im Verlauf einer Cushing-Erkrankung sind unterschiedlich und können ACTH-abhängig und ACTH-unabhängig sein, wobei die ACTH-abhängigen Ursachen überwiegen (Lorenz et al. 2019; Ritzel et al. 2013). Die Morbidität der beidseitigen Adrenalektomie beim Cushing-Syndrom (offen oder minimal-invasiv) variiert stark (6–31 %, Median 18 %). Auch die Letalität schwankt beträchtlich (0–15 %, Median 3 %). Als Todesursachen wurden häufig Septikämien oder Lungenembolien genannt (Ritzel et al. 2013).
Wie die einseitige Adrenalektomie sollte auch die bilaterale Adrenalektomie, wenn immer möglich, minimal-invasiv durchgeführt werden. Hier hat das retroperitoneoskopische Operieren in Bauchlage den Vorteil, dass die Patienten nicht umgelagert werden müssen. Retroperitoneoskopisch können auch zwei Teams gleichzeitig an der rechten und linken Nebenniere operieren (Alesina et al. 2010; Lan et al. 2015).
Merke: Die retroperitoneoskopische bilaterale Adrenalektomie in Bauchlage hat den Vorteil, dass die Patienten nicht umgelagert werden müssen.

Bilaterale Adrenalektomie bei Morbus Cushing (hypophysären Cushing-Syndrom)

Therapie der Wahl ist beim hypophysären ACTH-abhängigen Morbus Cushing die transphenoidale mikrochirurgischen Operation und Resektion des Hypophysenadenoms. Die bilaterale Adrenalektomie kommt heute nur noch als Ultima Ratio und letzte Therapiemöglichkeit zum Einsatz, d. h. bei Patienten mit persistierenden oder rezidivierenden Hyperkortisolismus trotz wiederholter transphenoidaler Operation, medikamentöser Behandlung oder strahlentherapeutischer Therapie (Lorenz et al. 2019).
Die bilaterale Adrenalektomie beseitigt den Hyperkortisolismus der Patienten mit hypophysären Cushing effektiv, bedarf aber einer lebenslangen Substitution von Gluko- und Mineralkortikoiden. Interessanterweise haben bis zu 30 % der Patienten eine residuale endogene Kortisolproduktion, entweder aufgrund der inkompletten Entfernung von Nebennierengewebe oder auch von ektopen adrenalen Gewebe. Nur 2 % der Patienten mit einer residualen Kortisonsekretion entwickelten im Verlauf ein erneutes Cushing-Syndrom (Nieman et al. 2015).
In ca. 20 % entwickeln die Patienten nach der bilateralen Adrenalektomie einen Nelsontumor (Hypophysentumor), der zu Gesichtsfeldeinschränkungen und Kopfschmerzen führen kann. Darüber hinaus können diese beidseitig adrenalektomierten Patienten eine Hyperpigmentierung der Haut und der Schleimhäute entwickeln. Unklar ist bis heute, wer ein Nelsonsyndrom nach beidseitiger Adrenalektomie haben wird. Kinder und junge Erwachsene oder Patienten mit einer präoperativ hohen ACTH-Konzentration im Serum sind häufiger gefährdet, einen Nelsontumor nach bilateraler Adrenalektomie zu entwickeln. Die prä- oder auch postoperative Bestrahlung der Hypophyse hat in einigen, aber nicht allen Untersuchungen einen protektiven Effekt gezeigt (Nieman et al. 2015).

Bilaterale Adrenalektomie bei einem ektopen ACTH-produzierenden Tumor

Ektope ACTH-produzierende Tumore können klein sein und okkult bleiben. Wird die Quelle der ACTH-Produktion nicht gefunden, kann eine bilaterale Adrenalektomie lebensnotwendig werden, um den endogenen Kortisolexzess zu behandeln. Verglichen mit Patienten, die eine beidseitige Adrenalektomie aufgrund eines hypophysären Cushing-Syndroms benötigten, ist die Letalität der Patienten mit einem ektopen ACTH-produzierenden Tumors im Verlauf deutlich höher (Median 9 % vs 39 %; mediane Beobachtungszeit 49 Monate und 35 Monate) (Ritzel et al. 2013). Diese hohe Sterblichkeit ist vor allem dem Progress der Grunderkrankung geschuldet.

Makronoduläre bilaterale Hyperplasie beider Nebennieren

Die ACTH-unabhängige Autonomie durch eine diffus knotige bilaterale makronoduläre adrenale Hyperplasie (BMAH) ist selten (ca. 5 %) und tritt häufig zwischen dem 50–60. Lebensalter auf (Lacroix et al. 2015). Die knotigen Veränderungen an der Nebenniere sind meistens gut im CT sichtbar (> 1 cm). Evidenzbasierte operative Empfehlungen gibt es für dieses Krankheitsbild nicht. In der Literatur werden bilaterale und unilaterale Adrenalektomien bei der BMAH beschrieben.
In der Vergangenheit wurde meistens zu einer bilateralen Adrenalektomie geraten. Auch in der 2015 publizierten Leitlinien der European Society for Endocrinology zur Behandlung von Patienten mit einem Cushing-Syndrom, wird die Entfernung beider Nebennieren empfohlen (Nieman et al. 2015). Doch der endogene Kortisolexzess ist bei der BMAH häufig eher milde, aufgrund dessen wurde in den letzten Jahren auch zur Durchführung einer einseitigen Adrenalektomie bei der BMAH geraten (Di Dalmazi und Reincke 2018). Nach einseitiger Adrenalektomie bei BMAH wurde bei vielen Patienten teilweise über Jahre eine Remission des Hyperkortisolismus (Di Dalmazi und Reincke 2018; Guerin et al. 2016) erreicht. Dies hat den Vorteil, dass diese Patienten zwar postoperativ regelmäßig kontrolliert werden müssen, aber viele Jahre ohne eine Kortison- und Mineralkortikoidsubstitution verbleiben können.
Keine hinreichende Evidenz gibt es heute, welche Nebenniere bei BMAH entfernt werden sollte. Viele entscheiden sich dafür, die Nebenniere mit dem größeren Tumor zu resezieren. Wobei nicht gesagt ist, dass der größere Nebennierentumor unbedingt auch der ist, der am meisten zum Kortisol-Exzess beiträgt. Hier kann die selektive Katheterisierung beider Nebennierenvenen helfen, die „dominant-sezernierende“ Nebenniere herauszufinden (Papakokkinou et al. 2019).

Mikronoduläre bilaterale Hyperplasie beider Nebennieren (MiBAH)

Die knotigen Veränderungen an beiden Nebennieren sind klein (< 1 cm), das heißt, die Nebennieren sind makroskopisch häufig normal groß. Fehlende dünne Schichten in der Schnittbildgebung führen dazu, dass die kleinen Knoten häufig nicht gesehen werden. Die seltene Erkrankung, die ebenfalls ein adrenales Cushing-Syndrom bedingt, tritt bei vor allem Kindern, Jugendlichen und jungen Erwachsenen auf (Lacroix et al. 2015). Die Therapie der Wahl, soweit man dies bei dieser seltenen Erkrankung sagen kann, ist die bilaterale minimal-invasive Adrenalektomie (Nieman et al. 2015; Vezzosi et al. 2015).

Intra- und postoperative Komplikationen

Komplikationen bei Operationen von Patienten mit einem adrenalen Cushing können durch eine adäquate Vorbereitung vermindert werden. Es sollte auf einen ausgeglichenen Elektrolytausgleich geachtet werden, darüber hinaus sollten ein eventuell vorhandener Diabetes mellitus oder ein Hypertonus behandelt sein.
Intra- und postoperative Komplikationen bei Nebennierenoperationen, unabhängig ob offen oder minimal-invasiv durchgeführt, müssen seitengetrennt betrachtet werden. Wird die rechte Nebenniere entfernt, sind Verletzungen der V. cava inferior, des Duodenums, der Leber und der Nierengefäße möglich (Köstek et al. 2020). Weiterhin ist bei einem infiltrierenden Kortisol-produzierenden Nebennierenkarzinom ggf. eine intraoperative Erweiterung des Eingriffes mit partieller Resektion der Vena cava inferior, Leberteilresektion, einer partiellen Nierenentfernung oder einer Nephrektomie notwendig. Linksseitige Nebennierenoperationen können in seltenen Fällen zu Milzverletzungen sowie Pankreaskapselläsionen und postoperativen Pankreasfisteln führen. Linksseitige Kortisol-produzierende ACC bedingen eventuell eine Erweiterung der Operation mit z. B. Splenektomie, Magenteilresektion und Pankreasschwanzresektion und auch Nephrektomie, um eine R0-Resektion zu erreichen (Thompson et al. 2017).

Perioperatives Management und Nachsorge

Patienten mit einem Cushing-Syndrom haben im Verlauf ihrer Erkrankung eine erhöhte Rate an thromboembolischen Ereignissen. Aufgrund eines Cushing-Syndroms (hypophysäres oder adrenales Adenom) operierte Patienten entwickelten in einer prospektiven Untersuchung zu 7,5 % venöse Thromboembolien. Ursächlich ist eine signifikant erhöhte Konzentration von z. B. Fibrinogen und Faktor IX, die partielle Thromboplastinzeit (PTT) ist signifikant vermindert (Manetti et al. 2010).
Patienten mit einem Cushing-Syndrom müssen eine adäquate Antikoagulation perioperativ erhalten (Boscaro et al. 2002; Babic et al. 2019).
Merke: Patienten mit einem Cushing-Syndrom haben eine erhöhte Rate an thromboembolischen Ereignissen und müssen perioperativ adäquat antikoaguliert werden.

Substitution von Kortison perioperativ

Der Hyperkortisolismus führt im Verlauf der Erkrankung zu einer Atrophie des gesunden, nicht adenomatösen Nebennierenrindengewebe, was nur langsam reversibel ist. Damit muss davon ausgegangen werden, dass nach der Resektion eines Kortisol-produzierenden Adenoms oder Karzinoms das verbleibende gesunde Nebennierengewebe nicht in ausreichender Weise Kortisol produziert.
Postoperativ muss deshalb konsequent Hydrokortison zunächst intravenös und später per os substituiert werden. Dies kann mit 100 mg/24 h Hydrokortison i.v. direkt postoperativ begonnen werden. Eine höhere Dosis von Hydrokortison (bis zu 300 mg iv) am Operationstag, wie von Shen WT et al. vorgeschlagen, ist meistens nicht nötig (Shen et al. 2006). Wegen einer kurzen Halbwertszeit muss Hydrokortison entweder als Perfusor oder auf mehrere Dosen oral verteilt werden.
Am ersten postoperativ Tag reduzieren wir das Hydrokortison auf 75 mg/24 h intravenös. Liegt ein stabiler postoperativer Verlauf ohne Erbrechen und/oder Unwohlsein des Patienten vor, kann die Dosis auch bereits oralisiert werden, das heißt, in eine Dosierung von 50 mg morgens und 25 mg mittags oral geändert. Eine weitere Reduktion erfolgt am zweiten und dritten postoperativen Operationstag (z. B. 35 mg- 15 mg- 0 mg), (Alesina et al. 2010). Die üblicherweise benötigte Erhaltungsdosis beträgt 15–25 mg Hydrokortison/Tag per os (Flohr et al. 2007). Kommt es zu Unwohlsein oder anderen Symptomen einer adrenalen Insuffizienz (z. B. Hypotonie, gastrointestinale Beschwerden, Fieber, Pseudoperitonitis), wird probatorisch 100 mg Hydrokortison als Bolus intravenös appliziert und die Hydrokortisondosis wieder erhöht.
Alternativ kann am ersten postoperativen Tag morgens ein Synacthentest zur Bestimmung der Restfunktion der verbliebenen Nebennierenrinde gemacht werden und so zu applizierende Hydrokortisondosis ermittelt werden (Ortiz et al. 2016).
Auch bei einseitiger Adrenalektomie erhält der Patient einen Notfallausweis und entsprechende Instruktionen, dass die Glucocorticoid-Substitution, die begonnen wurde, stressadaptiert erhöht werden muss (z. B. bei Infekten, Operationen). Der Patient muss diesbezüglich ausführlich instruiert werden. Er soll ambulant endokrinologisch betreut werden.
Merke: Nach Operation eines adrenalen oder hypophysären Cushing-Syndroms benötigt der Patient konsequent Hydrokortison und erhält postoperativ bei Entlassung einen Notfallausweis

Dauer der Kortisolsubstitution

Die Insuffizienz der verbleibenden Nebennierenrinde ist nach Beseitigung des Kortisolexzesses nur langsam reversibel ist und der Patient benötigt monatelang eine Kortisolsubstitution.
Patienten, die aufgrund eines subklinischen Cushing-Syndroms operiert wurden, zeigen kürzere Zeiten bis zur Erholung des verbliebenen Nebennierengewebes (Median sechs Monate), als Patienten mit einem adrenalem Cushing-Syndrom (Median 18,5 Monate). Patienten, die aufgrund eines hypophysären ACTH-abhängigen Cushing-Syndroms operiert wurden, benötigen im Median 15 Monate bis zur Erholung der Nebenniereninsuffizienz (Prete et al. 2017). Nicht nur die Grundkrankheit, auch das Patientenalter und die Dauer des endogenen Kortisolexzesses, hat einen Einfluss auf die postoperative Nebenniereninsuffizienz und die Dauer der notwendigen Kortisolsubstitution.
Nach bilateraler Adrenalektomie muss eine lebenslange Substitution von Gluko- und Mineralkortikoiden erfolgen. Der Patient muss geschult werden, dass Stress (z. B. bei Infekten, Operationen) eine sofortige Dosiserhöhung erfordert. Es muss ein Notfallpass ausgehändigt werden. Der Patient soll langfristig endokrinologisch ambulant betreut werden und benötigt noch stationär eine ausführliche Schulung. Hydrokortison wirkt in hoher Dosierung auch mineralkortikoidisch. Erhält der Patient seine Erhaltungsdosis, sollte dann auch das Mineralkortikoid in einer Dosierung von 0,05–0,2 mg/d p. o. zusätzlich verabreicht werden (Hahner and Allolio 2005).

Therapiealternativen

Nur, wenn die operative Therapie bei Kortisolexzess nicht möglich ist oder versagt, greifen medikamentöse Therapieverfahren. Diese werden unterteilt in Kortikosteroid-spezifische Syntheseinhibitoren (z. B. Ketokonazol, Etomidate, Mitotane, Metyrapon). Von diesen Medikamenten haben außer Mitotane alle einen schnellen Wirkbeginn. Mitotane wird vor allem beim ACC eingesetzt.
Bei einem ACTH-abhängigen Cushing-Syndrom und Therapieversagen können Cabergolin und Pasireotid verwendet werden, diese führen zu einer verminderten ACTH-Produktion. Zuvor sollte die transphenoidale Re-Operation, und wenn diese nicht möglich ist, auch die Hypophysenbestrahlung diskutiert werden (Nieman et al. 2015).

Ergebnisse und Lebensqualität

Bei Patienten mit einem aktiven endogenen Cushing-Syndrom ist die Lebensqualität (Qol) reduziert und kann durch die Beseitigung des Kortisolexzess deutlich verbessert werden (Ho und Druce 2018). Die Evaluation der Lebensqualität durch Standardfragebögen (z. B. SF-36) wird den spezifischen Problemen der Patienten mit Hyperkortisolismus nicht gerecht (Ho und Druce 2018). Darum sollten Lebensqualitätsuntersuchungen unter Nutzung von krankheitsspezifischen Fragebögen (CushingQoL, Tuebingen CD-25) erfolgen. Der CushingQoL-Score ist ein kurzer Fragebogen mit zwölf Fragen und hat gute psychometrische Eigenschaften. Der Tübinger Fragebogen, der mehr Fragen hat (25), unterteilt in sechs verschiedene Domänen (z. B. Depression, körperliche Beeinträchtigung, Essverhalten). Beide Scores korrelieren gut.
Erste postoperative körperliche Veränderungen nach biochemischer Remission betreffen das Gewicht, mit einer deutlichen Reduktion und die Rückentwicklung des Mondgesichtes. Die Knochendichte verbessert sich, ein kompletter Rückgang der Osteoporose ist möglich, kann aber bis zu vier Jahren benötigen. Die Blutdruckmedikation kann zumeist innerhalb von Wochen reduziert werden. Emotionale Labilität und depressive Erkrankungen werden bei vielen Patienten besser oder verlieren sich ganz (Nieman et al. 2015).
Verglichen mit der Normalbevölkerung ist aber die Lebensqualität auch nach der Beseitigung des Hyperkortisolismus bei den Patienten vermindert und gleicht sich auch im Langzeitverlauf trotz biochemischer Heilung nicht an (Tiemensma et al. 2011; Santos et al. 2019).
Literatur
Acharya R, Dhir M, Bandi R et al (2019) Outcomes of adrenal venous sampling in patients with bilateral adrenal masses and ACTH-independent Cushing‘s syndrome. World J Surg 43:527–533CrossRef
Alesina PF, Hommeltenberg S, Meier B et al (2010) Posterior retroperitoneoscopic adrenalectomy for clinical and subclinical Cushing‘s syndrome. World J Surg 34:1391–1297CrossRef
Aksoy E, taskin HE, Aliyev S et al (2013) Robotic versus laparoscopic adrenalectomy in obese patients. Surg Endosc 27:1233–1236CrossRef
Babic B, De Roulet A, Volpe A et al (2019) Is VTE prophylaxis necessary on discharge for patients undergoing adrenalectomy for Cushings syndrome? J Endocrine Society 3:304–312CrossRef
Braun LB, Riester A, Oßwald-Kopp A et al (2019) Toward a diagnostic score in Cushing‘s syndrome. Front Endocrinol. https://​doi.​org/​10.​3389/​fendo.​2019.​00766
Boscaro M, Sonino N, Scarda A et al (2002) Anticoagulant prophylaxis markedly reduces thromboembolic complications in Cushing‘s syndrome. J Clin Endocrinol Metab 87:3662–3666PubMed
Collienne M, Timmesfeld N, Bergmann SR et al (2017) Adrenal incidentaloma and subclinical Cushing‘s: A longitudinal follow-up study by endocopic ultrasound. Ultraschall Med 38:411–419CrossRef
De Crea C, Arcuri G, Pennestri F et al (2020) Robotic adrenalectomy: evaluation of cost-effectiveness. Gland Surg 9:831–839CrossRef
Di Dalmazi G, Reincke M (2018) Adrenal surgery for Cushing‘s syndrome. Endocrinol Metab Clin N Am 47:385–394CrossRef
Dinnes J, Bancos I et al (2016) Imaging for the diagnosis of malignancy in incidentally discovered adrenal masses: a systemic review and meta-analysis. Eur J Endocrinol 175:R51–R64CrossRef
Elfenbein DM, Scarborough JE, Speicher PJ et al (2013) Comparison of laparoscopic versus open adrenalectomy: results from American college of surgeons-national surgery quality improvement project. JSR 184:216–220CrossRef
Fassnacht M et al (2016) Management of adrenal incidentalomas: European society of endocrinology clinical practice guideline in collaboration with the European Network for the study of adrenal tumors. Eur J Endocrinol 175:G1-34CrossRef
Flohr F, Seufert J et al (2007) Hypophysen- und Nebennierenoperationen. Internist 48:578–585CrossRef
Guerin C, Taieb D, Treglia G et al (2016) Bilateral adrenalectomy in the 21st century: when to use it for hypercortisolism? Endocr Relat Cancer 23:R131–R142CrossRef
Hahner S, Allolio (2005) Management of adrenal insufficiency in different clinical settings. Expert Opin Pharmacother 14:2407–2417CrossRef
Hirsch D et al (2018) Cushing‘s syndrome: comparison between Cushing‘s disease and adrenal Cushing‘s. Endocrine 62:712–720CrossRef
Ho W, Druce M (2018) Quality of life in patients with adrenal disease: a systematic review. Clin Endocrinol 89:119–128CrossRef
Hsieh LB, Mackinney E, Wang TS (2019) When to intervene for subclinical Cushing‘s syndrome. Surg Clin N Am 99:747–757CrossRef
Kann PH, Meyer S, Zielke A et al (2006) Die neue Rolle der Endosonographie in der Endokrinologie: Bildgebung der Nebennieren und des endokrinen Pankreas. Dtsch med Wochenschr 131:567–572CrossRef
Kreitschmann-Andermahr I, Psaras T, Tsiogka M et al (2015) From first symptoms to final diagnosis of Cushing‘s disease: experience of 176 patients. EJE 172:285–289CrossRef
Köstek M, Aygün N, Uludag M (2020) Laparoscopic approach to the adrenal masses. Single- center experience of five years. Med Bull Sisli Etfal Hosp 54(1):52–57
Lacroix A et al (2015) Cushing‘s Syndrome. Lancet 386:913927CrossRef
Lan BY, Taskin HE, Aksoy E et al (2015) Factors affecting the surgical approach and timing of bilateral adrenalectomy. Surg Endosc 29:1741–1745CrossRef
León-Justel A, Madrazo-Atutxa A, Alvarez-Rios AI et al (2016) A probabilistic model for Cushing‘s syndrome screening in at-risk populations: a prospective multicenter study. J Clin Endocrinol Metab 101:3747–3754CrossRef
Limberg J, Stefanova D, Ullmann TM et al (2020) Not all laparoscopic adrenalectomies are equal: analysis of postoperative outcomes based on tumor functionality. Surg Endosc. https://​doi.​org/​10.​1007/​s00464-020-07678-2
Lorenz K, Langer P, Niederle B et al (2019) Surgical therapy of adrenal tumors: guideline from the German Association of endocrine surgeons (CAEK). Langenbeck‘s. Arch Surg 404:385–401CrossRef
Manetti L, Bogazzi F, giovannetti C et al (2010) Changes in coagulation indexes and occurence of venous thromboembolism in patients with Cushing’s syndrome: results from a prospective study before and after surgery. EJE 163:783–791
Mishra K, Maurice MJ, Bukavina L et al (2019) Comparative efficacy of laparoscopic versus robotic adrenalectomy for adrenal malignancy. Urology 123:146–150CrossRef
Newell-Price J et al (2006) Cushing‘s syndrome. Lancet 367:1605–1617CrossRef
Nicolaus A, Wagner-Bartak A, Baiomy MA, Habra Shalini V, Mukhi Ajaykumar C, Morani Brinda R, Korivi Steven G, Waguespack Khaled M, Elsayes (2017) Cushing syndrome: diagnostic workup and imaging features with clinical and pathologic correlation. AJR 209(1):19–32. https://​doi.​org/​10.​2214/​AJR.​16.​17290
Nieman LK (2015) Cushing‘s syndrome: update on signs, symptoms and biochemical screening. EJE 173:M33–M38
Niemann LK, Biller BMK, Findling JW et al (2015) Treatment of Cushing‘s syndrome: an endocrine society clinical practice guideline. JCEM 100:2807–2831
Nomine-Criqui C, Demarquet L, Schweitzer ML et al (2020) Robotic adrenalectomy: when and how? Gland Surg 9(Suppl 2):S166–S172CrossRef
Ortiz DI, Findling JW, Carroll TB et al (2016) Cosyntropin stimulation testing on postoperative day 1 allows for selective glucocorticoid replacement therapy after adrenalectomy for hypercortiolism: results of an novel, multidisciplinary institutional protocol. Surgery 159:259–266CrossRef
Papakokkinou E, Jakobsson H, Sakinis A (2019) Adrenal venous sampling in patients with ACTH-independent hypercortisolism. Endocrine 66:338–348CrossRef
Petramala L, Cavallaro G, Galassi M et al (2017) Clinical benefits of unilateral adrenalectomy in patients with subclinical hypercortisolism due to adrenal incidentaloma: results from a single center. High Blood Press Cardiovasc Prev 24:69–75CrossRef
Petramala L, Olmati F, Concistre A et al (2020) Cardiovascular and metabolic risk factors in patients with subclinical Cushing. Endocrine. https://​doi.​org/​10.​1007/​s12020-020-02297-2
Popp KH, Kosilek RP, Frohner R et al (2019) Computer vision technology in the differential diagnosis of Cushing‘s syndrome. Exp Clin Endocrinol Diabetes 127:685–690CrossRef
Prete A, Paragliola RM, Bottiglieri F et al (2017) Factors predecting the duration of adrenal insufficiency in patients successfully treated for Cushing disease and nonmalinant primary adrenal Cushing syndrome. Endocrine 55:969–980
Ritzel K, Beuschlein F, Mickisch A et al (2013) Outcome of bilateral adrenalectomy in Cushing‘s syndrome: a systemic review. J Clin Endocrinol Metab 98:3939–3948CrossRef
Rubinstein G, Osswald A, Hoster E et al (2020) Time to diagnosis in Cushing‘s syndrome: a meta-analysis based on 5367 patients. J Clin Endocrinol Metab 105:1–11CrossRef
Rockall AG, Sohaib SA, Evans D et al (2003) Computed tomography assessment of fat distribution in male and female patients with Cushing‘s syndrome. Eur J Endocrinol 149:561–567CrossRef
Santos A, Crespo I, Aulinas A et al (2019) Quality of life in patients with Cushing‘s disease. Front Endocrinol. https://​doi.​org/​10.​3389/​fendo.​2019.​00862
Savas M, Wester VL, de Rijke YB et al (2019) Hair glucocorticoids as a biomarker for the endogenous Cushing‘s syndrome: validation in two independent cohorts. Neuroendocrinology 109:171–178CrossRef
Shen WT, Lee J, Kebebew E et al (2006) Selective use of steroid replacement after adrenalectomy. Arch Surg 141:771–776CrossRef
Steffensen C, Mosegaard Bak A, Zoylner Rubeck K et al (2010) Epidemiology of Cushing‘s syndrome. Neuroendocrinology 92(Suppl 1):1–5CrossRef
Tiemensma J, Kaptein AA, Pereira AM et al (2011) Negative illness perceptions are associated with impaired quality of life in patients after long-term remission of Cushing‘s syndrome. Eur J Endocrin 165:527–535CrossRef
Thompson LH, Nordenström E, Almqiuist M et al (2017) Risk factors for complications after adrenalectomy: results from a comprehensive national database. Langenbecks Arch Surg 402:315–322CrossRef
Vezzosi D, Tenenbaum F, Cazabat L et al (2015) Hormonal, radiological, NP-59 scintigraphy, and pathological correlations in patients with Cushing’s syndrome due to primary pigmented nodular adrenocortical disease (PPNAD). J Clin Endocrinol Metab 100:4332–4338CrossRef
Wagner-Bartak NA et al (2017) Cushing syndrome: diagnostic workup and imaging features, with clinical and pathologic correlation. AJR 209:19–32. (frei im Internet)