Viszeral- und Allgemeinchirurgie
Autoren
Joachim Feldkamp

Epidemiologie und Pathophysiologie der Schilddrüse

Mit dem Lebensalter steigt die Prävalenz der Struma nodosa. Autonomien und der Morbus Basedow sind die häufigsten Ursachen für eine Hyperthyreose. Das Schilddrüsenkarzinom ist selten, die Häufigkeit nimmt jedoch zu. Den überwiegenden Anteil der Schilddrüsenkarzinome stellen die prognostisch günstigen papillären Schilddrüsenkarzinome mit etwa 80 %. BRAF-Mutationen sind an der Genese des papillären Karzinoms in einem Teil der Fälle beteiligt, beim follikulären Karzinom werden Ras-Mutationen gefunden. Schilddrüsenkarzinome können in Kombination mit anderen Erkrankungen hereditär auftreten. Der Morbus Basedow ist eine Autoimmunerkrankung, wobei Frauen häufiger betroffen sind. Die Hyperthyreose wird durch aktivierende TSH-Rezeptor-Antikörper hervorgerufen. Extraglanduläre Manifestationen sind eine Beteiligung der Augen (endokrine Orbitopathie), des Bindegewebes der Unterschenkel (prätibiales Myxödem) und der Akren (Akropachie). Rauchen und Stress sind Risikofaktoren für den Morbus Basedow.

Epidemiologie und Pathophysiologie der Struma nodosa

Epidemiologie der Struma nodosa

Zusammenfassung
Die Struma nodosa ist in Deutschland sehr häufig. Mit zunehmendem Lebensalter steigt die Prävalenz deutlich an. Sie reicht von knapp 20 % bei den 20- bis 35-Jährigen bis zu 80 % bei den über 80-Jährigen. Eine wesentliche Ursache für diffuse und nodöse Strumen ist der in früheren Jahren erhebliche Jodmangel in Deutschland. Aktuell besteht nur eine grenzwertig ausreichende Jodversorgung der Bevölkerung. Autonome Funktionsstörungen stellen nach dem Morbus Basedow die zweithäufigste Ursache für eine Hyperthyreose dar.
Die benigne Struma nodosa gehört zu den häufigsten Veränderungen der Schilddrüse. Sie hat nicht immer einen Krankheitswert, da sie vielfach keine Symptome auslöst und keine Laborwertveränderungen hervorruft. In einem Teil der Fälle bestehen Symptome, die eine Therapie erforderlich machen. In Gebieten mit Jodmangel tritt die benigne Struma nodosa wesentlich häufiger auf als in Regionen mit ausreichender Jodzufuhr (Carlé et al. 2014). Diffuse Schilddrüsenvergrößerungen und die Struma nodosa werden aber auch in Gebieten mit guter bis sehr guter Jodversorgung gefunden. Bisher ist nicht bekannt, wie hoch die optimale Jodversorgung sein muss, um das Auftreten einer Struma nodosa bestmöglich zu verhindern. Das Risiko für eine Struma steigt bei einer durchschnittlichen täglichen Jodaufnahme von weniger als 100 μgdeutlich an (Lou et al. 2020). Die WHO empfiehlt eine durchschnittliche tägliche Jodzufuhr von 100–200 μg, um eine Struma zu vermeiden. (Delange et al. 2002). Seit Einführung einer freiwilligen Jodierung des Speisesalzes hat sich die die Jodversorgung in Deutschland verbessert. Sie liegt aber immer noch auf suboptimalem Niveau bei wenig über 100 μg pro Tag. Bevölkerungsbasierte Studien aus Nord- und Süddeutschland belegen, dass mit zunehmendem Lebensalter die Strumaprävalenz steigt. Dies ist am ehesten damit zu erklären, dass ältere Menschen länger in Phasen mit stärkerem Jodmangel (bis in die späten 1990er-Jahre) gelebt haben. In der Gruppe der 25- bis 34-Jährigen fand sich in Mecklenburg-Vorpommern bei 17,4 % der Untersuchten eine Struma nodosa, während dies in der Region um Augsburg bereits in 42,9 % der Fälle nachgewiesen wurde. In beiden großen Untersuchungen stieg die Häufigkeit der Struma nodosa mit zunehmendem Lebensalter kontinuierlich an und erreichte einen Anteil von 72,3 % bei den 75- bis 88-Jährigen in Norddeutschland und 86,1 % dieser Altersgruppe in Süddeutschland. In einer deutschlandweiten Untersuchung in der werktätigen Bevölkerung (18–65 Jahre) wurde für die gesamte untersuchte Population eine Häufigkeit der Struma nodosa von 23,2 % gefunden, eine diffus vergrößerte Schilddrüse hatte in dieser Evaluation ein Anteil von 33,1 % der Werktätigen (Reiners et al. 2004).
Verbleibt nach einer Schilddrüsenoperation noch ausreichend Schilddrüsenparenchym, um eine euthyreote Stoffwechsellage zu gewährleisten, ist eine reine Jodsupplementation genauso effektiv wie eine Therapie mit L-Thyroxin, um Rezidive zu verhindern (Feldkamp et al. 1997).
  • Schilddrüsenautonomie
    Autonome Adenome und disseminierte Autonomien der Schilddrüse sind die zweithäufigste Ursache für Überfunktionen der Schilddrüse. Autonome Areale können sich in multinodösen Strumen entwickeln. Sie können uni- oder multifokal auftreten. Besonders ältere Menschen mit lange bestehenden nodösen Strumen sind gefährdet, dass sich autonome Areale in der Schilddrüse entwickeln. In einem Teil der Fälle ist nur eine TSH-Erniedrigung feststellbar, andere Patienten entwickeln das Vollbild einer Hyperthyreose. Risikogefährdet sind Patienten mit autonomen Funktionsstörungen besonders bei der Zufuhr höherer Jodmengen. In der Praxis betrifft dies fast ausschließlich die Gabe von jodhaltigen Röntgenkontrastmitteln. In Ländern mit ungenügender Jodversorgung sind autonome Funktionsstörungen die häufigste Ursache für Hyperthyreosen. Die autoimmun bedingte Hyperthyreose vom Typ Morbus Basedow ist in Ländern mit guter Jodversorgung die Hauptursache für Hyperthyreosen. In Deutschland hat sich in den letzten 2 Jahrzehnten das Verhältnis mit sich langsam verbessernder Jodversorgung auch zum Morbus Basedow als häufigste Ursache von Hyperthyreosen verschoben. Die Prävalenz von Schilddrüsenfunktionsstörungen (TSH <0,25 U/l) variiert in Deutschland in verschiedenen Regionen und beträgt in Norddeutschland 3,5 % und in Süddeutschland 1,7 %.

Pathophysiologie der Struma nodosa

Zusammenfassung
Schilddrüsenknoten entwickeln sich im Jodmangel häufiger als in ausreichend mit Jod versorgten Gebieten. Ein niedriger Jodgehalt der Thyreozyten führt parakrin zu einer Freisetzung von lokalen Wachstumsfaktoren, die die Knotenbildung fördert. Rauchen fördert durch die Freisetzung von Thiozyanaten die Strumabildung durch eine Blockade des Natriumjodidsymporters. Hereditäre Komponenten spielen eine Rolle bei der Entwicklung einer Struma nodosa, ohne dass bisher einzelne Gene hierfür als Ursache eindeutig identifiziert werden konnten. Bei follikulären Adenomen können in einem Teil der Fälle somatische RAS -Mutationen sowie Genrearrangements nachgewiesen werden. Bei autonomen Adenomen konnten konstitutionell aktivierende TSH-Rezeptormutationen und Gs-α-Mutationen nachgewiesen werden.
In Regionen mit mildem oder starkem Jodmangel in der Ernährung sind sowohl die Struma diffusa wie auch die Struma nodosa deutlich häufiger als in Ländern mit ausreichender Jodversorgung. Da Jod ein essenzieller Bestandteil der Schilddrüsenhormonsynthese ist, können im Extremfall die Kompensationsmechanismen der Schilddrüse nicht ausreichen und eine Hypothyreose resultieren. In Deutschland besteht eine nichtzufriedenstellende Jodversorgung. Ein Jodmangel stimuliert die Thyreozyten zu einer hyperplastischen Transformation. Die intrazelluläre Erniedrigung des Jodgehaltes der Thyreozyten führt zu einer auto- und parakrinen Freisetzung und Aktivierung von Wachstumsfaktoren. Hierzu gehören der „transforming growth factor-β“, der „insulin-like growth factor 1“, der „fibroblast growth factor“ und der epidermale Wachstumsfaktor. Bei Jodmangel kann TSH ebenfalls zu einer Hyperplasie der Follikelzellen beitragen.
Ein Risikofaktor für die Entwicklung einer Struma nodosa ist das Rauchen (Rendina et al. 2015; Knudsen und Brix 2014). Eine Ursache könnten Thiozyanate im Tabakrauch sein, die in höheren Konzentrationen den Natriumjodidsymporter blockieren können.
Genetische Faktoren spielen in der Strumagenese ebenfalls eine Rolle. In einigen Familien kommt es zu einem 5- bis 10-mal häufigerem Auftreten einer Struma nodosa, ohne dass bisher eindeutig verantwortliche Gene gefunden werden konnten (Hegedüs et al. 2003).
  • Follikuläres Adenom
    Somatische Mutationen in Follikelzellen können zu einer klonalen Zellvermehrung führen. Bei follikulären Adenomen können sich Punktmutationen in den RAS-Genen finden. Typischerweise betrifft dies NRAS, weniger HRAS oder KRAS. Genrearrangements zwischen dem Transkriptionsfaktor PAX8 und dem peroxisomproliferatoraktivierten-Rezeptor können alternativ, aber nicht gleichzeitig, auftreten. So kommt es zu PAX8-/PPARγ-Fusionsgenen. Diese Veränderungen können allerdings auch bei follikulären Karzinomen auftreten und sind damit nicht spezifisch für Benignität oder Malignität. Möglichweise stellen diese Mutationen allerdings den ersten Schritt auf einer Adenom-Karzinom-Sequenz dar (Bangaraiahgari et al. 2020).
  • Hypofunktionelle Knoten
    Bei Schilddrüsenknoten, die in der nuklearmedizinischen Diagnostik im Technetium-99m-Pertechnetat-Szintigramm eine Minderspeicherung aufweisen, zeigen zum Teil Störungen des Jodtransportes und des Jodmetabolismus. In hypofunktionellen Knoten wurden Mutationen in den Genen gefunden, die für den Natriumjodidsymporter, die Dehalogenasen, Pendrin, sowie den Schilddrüsenhormontransporter Monocarboxylattransporter 8 (MCT8) kodieren.
  • Pathophysiologie Schilddrüsenautonomie
    Die Aktivierung der Schilddrüsenhormonsynthese in den Follikelzellen der Schilddrüse wird über den TSH-Rezeptor vermittelt (Paschke 2011). Mutationen im TSH-Rezeptor-Gen können zu einer konstitutionellen Aktivierung des cAMP-Signalweges führen. Dies resultiert dann klinisch in der Hyperthyreose, da eine TSH-unabhängige Schilddrüsenhormonproduktion stattfindet. Zwischen 40 und 75 % der Schilddrüsenautonomien werden auf diesen Mechanismus zurückgeführt. In der Signalkaskade unterhalb des TSH-Rezeptors auftretende Gs-α-Mutationen können in einem kleineren Teil der Fälle ebenfalls in einer konstitutionellen Aktivierung der Schilddrüsenhormonproduktion resultieren.

Epidemiologie des differenzierten Schilddrüsenkarzinoms

Zusammenfassung
Das Schilddrüsenkarzinom ist insgesamt selten. Aktuell liegt die Zahl der jährlich neu entdeckten Schilddrüsenkarzinome unter 10.000 pro Jahr. Die Häufigkeit des Schilddrüsenkarzinoms nimmt weltweit deutlich zu. In Deutschland stieg die Zahl ebenfalls deutlich, liegt jetzt aber auf etwa gleichbleibendem Niveau. Die Sterberate ist in den letzten Jahren gesunken. Insgesamt ist die Prognose des Schilddrüsenkarzinoms gut. Über alle Arten des Schilddrüsenkarzinoms beträgt die 5-Jahres-Überlebensrate bei Frauen 94 % und bei Männern 88 %. Den weit überwiegenden Anteil der Schilddrüsenkarzinome stellen die papillären Schilddrüsenkarzinome mit etwa 80 % der Tumoren. Die papillären Karzinome haben die beste Prognose.
Schilddrüsenkarzinome gehören in Deutschland und weltweit zu den selteneren Karzinomarten. Das Robert Koch-Institut publiziert regelmäßig Daten aus den regionalen deutschen Krebsregistern. Die neuesten Zahlen wurden 2019 publiziert und umfassen die Daten bis zum Jahre 2016. Die Anzahl der Menschen mit einer Neudiagnose von Schilddrüsenkrebs ist in den Jahren 1999–2016 angestiegen. Die Sterberate ist hingegen in dieser Zeitspanne gesunken. Das betrifft sowohl Männer wie auch Frauen. Im letzten dokumentierten Jahr 2016 erkrankten 5280 Frauen und 2500 Männer neu an Schilddrüsenkrebs. Die Inzidenz wurde mit 12,7 und 6,2 Fällen pro 100.000 Einwohner ermittelt. Das mittlere Alter bei Erkrankungsbeginn lag bei Frauen bei 52, bei Männern bei 55 Jahren. Die standardisierte Sterberate war 0,4 (bezogen auf 100.000 Einwohner) sowohl für Männer (mittleres Sterbealter 75 Jahre) und für Frauen (mittleres Sterbealter 79 Jahre).
Die 5-Jahres-Prävalenz betrug 9100 für Männer und 20.100 für Frauen. Die relative 5-Jahres-Überlebensrate für alle Arten des Schilddrüsenkarzinoms wurde mit 88 % für Männer und 94 % für Frauen berechnet.
Der starke Anstieg der Inzidenz des Schilddrüsenkarzinoms betraf Frauen stärker als Männer. Überwiegend wurden die prognostisch günstigen papillären Mikrokarzinome bei jüngeren Menschen diagnostiziert. Dieser Trend wird in vielen Ländern ebenfalls gesehen und vor allem auf eine ausgeweitete Diagnostik und bessere Untersuchungsmethoden zurückgeführt (Brenner et al. 2019; Lim et al. 2017; Vaccarella et al. 2016; Seib und Sosa 2019; Dal Maso et al. 2018). Bei 62 % der Frauen und bei 52 % der Männer fand sich ein günstiges T1-Tumorstadium.
Folgende Verteilung der histologischen Subtypen des Schilddrüsenkarzinoms konnte im Jahr 2014 ermittelt werden (Tab. 1):
Tab. 1
Verteilung der histologischen Subtypen des Schilddrüsenkarzinoms
Histologischer Typ
Frauen
(%)
Männer
(%)
Papilläre Karzinome
78
68
Follikuläre Karzinome
10
14
Medulläre Karzinome
5
8
Anaplastische Karzinome
2
4
Andere Morphologien
1
2
Unspezifisch/
  
Ohne nähere Angaben
4
4
  • Vergleich mit anderen Ländern
    In Dänemark wurde 2014 eine altersadjustierte Inzidenz von 4,5 Fällen pro 100.000 Einwohner pro Jahr registriert (Mirian et al. 2018). Die jährliche prozentuale Zunahme von Schilddrüsenkrebs lag in den Jahren 1980–2006 bei 2 % und beschleunigte sich dann stark auf 8,7 % bei Frauen und von 1,3 % auf 8,9 % bei Männern.
    Im Vereinigten Königreich wurden in den Jahren 2014–2016 bei einer Bevölkerungszahl von etwa 65 Mio. Menschen durchschnittlich 3527 neue Fälle von Schilddrüsenkrebs diagnostiziert bei 396 durch Schilddrüsenkrebs verursachten Todesfällen im Jahre 2016. Schilddrüsenkrebs rangiert dort an 17. Stelle aller Krebsarten bei Frauen und an 20. Stelle bei den Männern und ist für weniger als 1 % aller Krebserkrankungen verantwortlich. Auch im Vereinigten Königreich konnte ein starker Anstieg der Inzidenz von 155 % gegenüber den frühen 1990er-Jahren beobachtet werden.
    In den USA wurde in den Jahren 1999–2013 eine Inzidenzrate von 6,66 pro 100.000 Einwohner pro Jahr (Männer: 3,28, Frauen: 9,92) registriert mit einer krankheitsspezifischen Sterberate von 0,44 für beide Geschlechter (Lim et al. 2017). Bei einer deutlich höheren Inzidenzrate von 28,28 lag in China (Proveinz Zhejiang) die spezifische Mortalitätsrate genauso hoch (0,44) wie in den USA (Ren et al. 2019). Sowohl in den USA wie auch in anderen Ländern ist der Anstieg der Inzidenz für das Schilddrüsenkarzinom nahezu ausschließlich auf eine zunehmende Anzahl der prognostisch günstigen papillären Mikrokarzinome zurückzuführen, während die Anzahl der anaplastischen Karzinome mit schlechter Prognose stagniert oder sogar abnimmt (Lim et al. 2017; Mirian et al. 2018; Lin et al. 2019; Borges et al. 2018; Safavi et al. 2016).
    Im Süden Spaniens lag die Inzidenzrate für Frauen höher mit 12,8 (Männer 4,9). Damit liegt in dieser Region das Schilddrüsenkarzinom bereits an 8. Stelle aller Karzinome für Frauen. Wird ein explizites Screening auf Schilddrüsenknoten durchgeführt, so steigt die Inzidenzrate von Schilddrüsenkrebs sehr stark an und hat in Südkorea in den Jahren 2008–1010 eine Inzidenzrate auf 64,1 Fälle pro 100.000 Einwohner (Frauen 107,3, Männer: 21,1) erreicht. Diese Zunahme betraf nahezu ausschließlich papilläre Mikrokarzinome, ohne dass die Mortalität an Schilddrüsenkrebs sich änderte (Ahn et al. 2016).
    Zusammenfassend sind die deutschen Daten gut mit den internationalen Daten vergleichbar. Die Inzidenzraten für Schilddrüsenkrebs liegen im Mittelfeld mit vergleichbaren Ländern. Lediglich in einigen Regionen der Welt (explizit China) liegen deutliche höhere Inzidenzraten vor. Wie in fast allen Ländern steigt die Inzidenz des Schilddrüsenkarzinoms an, wobei dieser Anstieg fast ausschließlich auf dem gestiegenen Anteil von Menschen mit papillären Mikrokarzinomen beruht.

Pathophysiologie des differenzierten Schilddrüsenkarzinoms

Zusammenfassung
Genomische Mutationen und Genrearrangements sind Faktoren in der Genese von Schilddrüsenkarzinomen. Sie können auch eine Rolle spielen bei einer Transformation von primär benignen in maligne Tumoren. Beim häufigsten Schilddrüsenkarzinom, dem papillären Karzinom, hat der MAP-Kinase-Signalweg eine herausragende Bedeutung. BRAF -Mutationen sind an der Genese des papillären Karzinoms in einem wesentlichen Teil der Fälle beteiligt. Beim follikulären Karzinom werden Ras -Mutationen gefunden. Diese sind aber auch in einem Teil der Fälle mit benignem follikulärem Adenom vorhanden und daher nicht spezifisch für die maligne Transformation. Eine externe Bestrahlung (Hals, Thorax, Ganzkörper) stellt einen Risikofaktor für die Schilddrüsenkarzinomentwicklung dar. Schilddrüsenkarzinome können in Kombination mit anderen Erkrankungen im Rahmen hereditärer Syndrome auftreten.
  • Genetische Veränderungen
    Genomische Mutationen oder Genrearrangements, die wachstumsstimulierende Signalwege regulieren, spielen bei der Transformation von benignen in differenzierte Schilddrüsenkarzinome eine Rolle (Bangaraiahgari et al. 2020).
  • Papilläres Schilddrüsenkarzinom
    Entscheidende Bedeutung bei der Tumorentwicklung papillärer Karzinome hat eine Aktivierung des mitogenaktivierten Protein-Kinase(MAPK)-Signalweges. BRAF-Mutationen sind in einem Teil der Fälle wesentlich an der Genese von papillären Schilddrüsenkarzinomen beteiligt. RAF-Proteine aktivieren den MAPK-Signalweg mit entscheidender Wirkung auf Tumorgenese, Zellproliferation, Apoptose und Zelldifferenzierung. BRAFV600E-Mutationen aktivieren die Seronin-/Threoninkinase konstitutiv und tragen so zur Tumorgenese und Proliferation von Tumorzellen bei. Patienten mit BRAFV600E-Mutationen haben eine schlechtere Prognose. BRAF-Mutationen werden in benignen Schilddrüsenknoten nicht gefunden (Li et al. 2015). Seltener sind in papillären Karzinomen Ras-Mutationen zu finden. Sie treten bei der follikulären Variante des papillären Karzinoms auf. Bei einem Teil der Fälle mit papillärem Schilddrüsenkarzinom können balanzierte Translokationen und Inversionen nachgewiesen werden, die zu einem Onkogenrearrangement führen (Romei und Elisei 2012). Betroffen ist das Tyrosinkinaserezeptorprotein RET. Die genetische Rekombination des 3′-Tyrosinkinaseanteils von RET mit dem 5′-Anteil eines Partnergens führt zu einer ligandenunabhängigen Rezeptordimerisierung und damit einer konstitutiven Tyrosinkinaseaktivierung (Romei und Elisei 2012).
  • Follikuläre Karzinome
    In follikulären Karzinomen können Ras-Mutationen die Tumorentwicklung fördern. Sowohl der MAP-Kinase-Signalweg wie auch die Phospatidyl-Inositol-3-Kinase(PI3K-AKT)-Signalkaskade können durch Ras aktiviert werden. Bei follikulären Karzinomen wird dabei eher der PI3K-AKT-Signalweg aktiviert. Metastasierung und Tumorinvasivität wird bei Mutationen gefördert. Ras-Mutationen sind jedoch nicht spezifisch und können auch bei benignen follikulären Adenomen gefunden werden (Nikiforov 2017). Wie beim benignen follikulären Adenom können auch beim follikulären Karzinom Genrearrangements zwischen dem Transkriptionsfaktor PAX8 und dem peroxisomproliferatoraktivierten Rezeptor vorkommen.

Hereditäre differenzierte Schilddrüsenkarzinome

Einige hereditäre Syndrome gehen auch mit einer erhöhten Frequenz von differenzierten Schilddrüsenkarzinomen einher. Bei den meisten familiären Syndromen, zu denen eine Beteiligung des differenzierten Schilddrüsenkarzinoms als Teil des Krankheitsbildes auftreten kann, entwickelt sich eher ein papilläres Karzinom als ein follikuläres Karzinom. Zu den hereditären Syndromen gehören:
Die familiäre adenomatöse Polyposis wird autosomal-dominant vererbt und ist auf eine Mutation im APC-Tumorsuppressorgen zurückzuführen. Es treten bei diesem Syndrom papilläre Schilddrüsenkarzinome mit einer Inzidenz von 2–12 % auf. Wesentliche weitere Manifestationen sind gastrale und duodenale Polypen und multiple (meist mehr als 100) kolorektale Adenome mit der Gefahr der Entwicklung von Kolonkarzinomen. Extraintestinale Manifestationen können unter anderem Osteome, Desmoidtumoren, Medulloblastome und Hepatoblastome sein. Das Cowden-Syndrom ist unter anderem assoziiert mit benignen und malignen Uterus- und Brusterkrankungen. Ursächlich ist eine Mutation im PTEN-Tumorsuppressorgen mit ebenfalls autosomal-dominantem Erbgang. In etwa 10 % der Fälle entwickeln sich follikuläre und gelegentlich papilläre Schilddrüsenkarzinome. Beim Carney-Komplex werden Myxome unterschiedlicher Lokalisation, Hypophysenadenome, das Cushing-Syndrom, Schwannome und Hodentumoren vermehrt beobachtet. Bei autosomal-dominantem Erbgang liegt der Erkrankung eine PRKAR1-α-Mutation zugrunde. In etwa 4 % kommt es zu follikulären und papillären Schilddrüsenkarzinomen, gehäuft auch in Kombination mit benignen Schilddrüsenknoten. Sehr selten (etwa 1 %) sind follikuläre Schilddrüsenkarzinome bei Patienten mit angeborener Taubheit und Hypothyreose bei Mutationen im Pendrin-Gen mit autosomal-rezessivem Erbgang. Häufiger sind follikuläre und papilläre Schilddrüsenkarzinome mit etwa 18 % beim Werner-Syndrom, das auch autosomal-rezessiv vererbt wird. Patienten mit Werner-Syndrom leiden unter vorzeitiger Alterung, Kleinwuchs und einer Neigung zu epithelialen Tumoren (Melanome, Osteosarkome, Weichteilsarkome) (Richards 2010). Beim DICER-1-Syndrom kommt es gehäuft zu pleuropneumonalen Blastomen, zystischen Nephromen, ovariellen Sertoli/Leydig-Zelltumoren und Struma nodosa und gelegentlich zu Schilddrüsenkarzinomen (Rio Frio et al. 2011). Das DICER-1-Gen codiert für eine Ribonuklease, die an der Produktion reifer Mikro-RNA beteiligt ist und hierüber in die Genregulation auf verschiedenen Wegen eingreift (Rio Frio et al. 2011).
Beim DICER-Syndrom überwiegt der multinodöse benigne Organumbau vor der malignen Transformation. Eine klare Indikation zu einer prophylaktischen Thyreoidektomie kann bei den hereditären Syndromen mit Ausnahme der multiplen endokrinen Neoplasie Typ 2 nicht gegeben werden. Hier ist eine individuelle Entscheidung auch unter Berücksichtigung des klinischen Erscheinungsbildes in der Familie zu treffen (Pilarski 2019; Robertson et al. 2018),
  • Externe Bestrahlung/Radioaktivität
    Eine Exposition gegenüber einer externen Bestrahlung im Halsbereich führt zu einer erhöhten Rate an Schilddrüsenkrebs. Aber auch Bestrahlungen von Thorax und Mediastinum und Ganzkörperbestrahlungen können das Risiko bereits deutlich erhöhen. Eine Exposition gegenüber radioaktiver Strahlung (Beispiel: nuklearer Unfall in Tschernobyl) erhöht das Schilddrüsenkarzinomrisiko besonders bei Kindern und Jugendlichen. Nach Strahlenexposition wurden bei papillären Schilddrüsenkarzinomen häufiger RET-/PTC-Rearrangements nachgewiesen (Iglesias et al. 2017).
  • Immunologische Faktoren
    Patienten mit einer Autoimmunthyreoiditis Hashimoto haben ein minimal erhöhtes Risiko für die Entwicklung papillärer Schilddrüsenkarzinome. Die Prognose ist bei dieser Patientengruppe vermutlich etwas besser als im Gesamtkollektiv aller Patienten mit papillärem Karzinom (Mukasa et al. 2011).
    Noch nicht vollständig geklärt ist, ob die Transplantation eines soliden Organs und besonders eine Nierentransplantation, das Risiko für das Auftreten differenzierter Schilddrüsenkarzinome etwas erhöht. In einer größeren US-amerikanischen Untersuchung wurde ein solcher Zusammenhang gefunden, der sich in einer zweiten Studie aber so nicht bestätigen ließ (Kitahara et al. 2017; Kluijfhout et al. 2017). Eine mögliche Erklärung wäre die notwendige langfristige Immunsuppression nach Organtransplantation.

Morbus Basedow

Zusammenfassung
Der Morbus Basedow stellt in Deutschland und weltweit die häufigste Ursache für eine Hyperthyreose dar. Etwa 1–2 % der Bevölkerung erleiden jährlich eine Hyperthyreose. Etwa 60 % der Fälle dürften dabei einer Morbus-Basedow-Hyperthyreose entsprechen. Exakte Daten liegen hierzu nicht vor. Frauen sind vom Morbus Basedow etwa 6-mal häufiger betroffen als Männer. Das durchschnittliche Erkrankungsalter liegt zwischen 35 und 50 Jahren. Bei sehr alten Menschen kommt der Morbus Basedow nur extrem selten vor.

Epidemiologie

Der Morbus Basedow geht in der Regel mit einer Hyperthyreose einher. Genaue epidemiologische Daten für die Erkrankungshäufigkeit des Morbus Basedow für Deutschland liegen nicht vor. Die Prävalenz einer Hyperthyreose liegt bei Frauen in Ländern mit normaler Jodversorgung bei 0,5–2 %. Männer sind um ein Mehrfaches geringer betroffen. In Ländern mit Jodmangel ist die Prävalenz einer Hyperthyreose oft höher, bedingt durch eine größere Anzahl an Patienten mit autonomen Funktionsstörungen. In Schweden, das eine ausreichende Jodversorgung besitzt, beträgt die jährliche Inzidenz für eine Hyperthyreose knapp 28 pro 100.000 Einwohner pro Jahr. Der Morbus Basedow als Krankheitsursache zeichnet für ca. 75 % der Fälle verantwortlich. In einer französischen Studie litten 73,5 % der Patienten mit einer Hyperthyreose an einem Morbus Basedow mit einem Durchschnittsalter von 43 Jahren beim Auftreten der Erkrankung. Frauen sind etwa 6-mal häufiger vom Morbus Basedow betroffen als Männer. Die Ursachen hierfür sind nicht klar.

Pathophysiologie des Morbus Basedow

Zusammenfassung
Der Morbus Basedow ist eine autoimmun bedingte Erkrankung, die in erster Linie mit einer Hyperthyreose einhergeht. Es bestehen aber auch extraglanduläre Manifestationen mit Beteiligung der Augen (endokrine Orbitopathie), des Bindegewebes der Unterschenkel (prätibiales Myxödem) und der Akren (Akropachie). Antikörper, die sich gegen die Struktur des TSH-Rezeptors richten, werden von B-Lymphozyten produziert. In der überwiegenden Zahl der Fälle haben diese Antikörper eine stimulierende Wirkung mit Auslösung einer Hyperthyreose. In seltenen Fällen können sie auch einen blockierenden Effekt haben mit nachfolgender Hypothyreose. Eine familiäre Häufung ist beschrieben. Es bestehen Assoziationen mit bestimmten HLA-Subtypen und dem zytotoxischen T-Zell-assoziierte Protein 4 (CTLA4). Rauchen und stressbeladene Lebensereignisse stellen einen Risikofaktor für die Entwicklung eines Morbus Basedow dar.
Der Morbus Basedow wird allgemein definiert durch eine autoimmunbedingte Hyperthyreose, die oft – aber nicht immer – mit einer diffusen Struma einhergeht. Der Morbus Basedow kann synchron oder zeitlich versetzt mit extraglandulären Organmanifestationen einhergehen. Besonders betroffen ist dabei die Periorbitalregion, das orbitale Fettgewebe und die Augenmuskulatur (endokrine Orbitopathie) (Abb. 1) sowie das prätibiale Bindegewebsstroma (Abb. 2). Deutlich seltener ist eine Akropachie (Abb. 2). In der Initialphase der Erkrankung kommt es der erheblichen Störung der Immuntoleranz gegenüber thyreoidalen Antigenen. B-Zell-Lymphozyten produzieren Anti-TSH-Rezeptor-Autoantikörper. Diese Antikörper richten sich gegen die extrazelluläre Komponente des TSH-Rezeptors und haben fast immer eine stimulierende Aktivität, die zur Hyperthyreose führt. Selten können sie auch eine inhibierende Wirkung mit nachfolgender Hypothyreose haben. Die Störung der Immuntoleranz geht in den meisten Fällen auch mit einer Produktion von Antikörpern gegen thyreoidale Peroxidase und in einem geringeren Anteil gegen Thyreoglobulin einher.

Genetische Faktoren

Es besteht eine erhebliche familiäre Häufung in der Auftretenswahrscheinlichkeit für einen Morbus Basedow. Durch Zwillingsstudien wurde der genetische Hintergrund gut belegt. Die Prädisposition für einen Morbus Basedow ist allerdings polygen bedingt. In der kaukasischen Bevölkerung wurde eine Assoziation zu den HLA-Subtypen HLA-B27, HLA-C*07, HLA-DR3, HLADQB1*03:01, HLA-DQA1*05 und HLA-DQB1*02 sowie zum CD25- und CD40-Gen beschrieben. Das zytotoxische T-Zell-assoziierte Protein 4 (CTLA4) führt zu einer Downregulation der T-Zell-Aktivierung. CTLA4-Polymorphismen sind mit einem etwas erhöhten Risiko für die Entwicklung eines Morbus Basedow gekoppelt. Der Morbus Basedow kann Teil polyglandulärer Autoimmunsyndrome sein. Hier besteht ein assoziiertes Auftreten, besonders mit dem Diabetes mellitus Typ 1, der Vitiligo, der Zöliakie, dem Morbus Addison, einer atrophischen Autoimmungastritis Typ A und anderen Erkrankungen.
  • Umweltfaktoren
    Rauchen stellt einen erheblichen Risikofaktor für die Entwicklung eines Morbus Basedow dar (Wiersinga 2013). Nikotinkonsum ist besonders mit langwierigeren und schwereren Krankheitsverläufen sowohl der Schilddrüsenfunktionsstörung, besonders aber der endokrinen Orbitopathie assoziiert.
    Stressreiche Lebensereignisse sind ebenfalls mit einer erhöhten Auftretenswahrscheinlichkeit des Morbus Basedow verknüpft (Falgarone et al. 2013).
Literatur
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