Hereditärer primärer Hyperparathyreoidismus

Die autosomal-dominant vererbte Erkrankung multiple endokrine Neoplasie Typ 1 (MEN1) stellt die häufigste Ursache des hereditären primären Hyperparathyreoidismus dar. Eine inaktivierende Keimbahnmutation des MEN1-Gens (Chromosom 11q13), welches als Tumorsuppressorgen fungiert, löst die Erkrankung aus (Chandrasekharappa et al. 1997). In ca. 90 % der Fälle kann eine Mutation nachgewiesen werden. Bei den betroffenen Patienten kommt es zur Entwicklung von unterschiedlichen neuroendokrinen Tumoren. Hierbei stellen der pHPT, Hypophysenadenome sowie gastroentero-pankreatische neuroendokrine Neoplasien die Hauptmanifestationen dar (Tab. 1). Bis heute sind über 1300 verursachende Mutationen in der Literatur beschrieben (Falchetti 2017). Der pHPT ist meist die Erstmanifestation und tritt bei nahezu allen MEN1-Patienten bis zum 50. Lebensjahr auf (Giusti et al. 1993; Anon 2002). Das durchschnittliche Manifestationsalter des MEN1-assoziierten pHPTs liegt zwischen dem 20. und 30. Lebensjahr (Thakker et al. 2012; Manoharan et al. 2017). Ein geschlechterspezifischer Unterschied konnte bisher nicht nachgewiesen werden (Manoharan et al. 2020a). Das besondere beim MEN1-assoziierten pHPT im Vergleich zum sporadischen pHPT ist, dass es sich um eine asymmetrische Mehrdrüsenhyperplasie handelt. Der MEN1-assoziierte pHPT löst wie beim sporadischen pHPT eine Hypercalcämie aus, welche zu ähnlichen Langzeitfolgen führt. Zudem kann ein bestehendes Zollinger-Ellison-Syndrom (ZES) durch einen pHPT aggraviert werden. Daher sollte vor der operativen Therapie eines ZES bei MEN1-Patienten ein pHPT ausgeschlossen bzw. operativ versorgt werden.

Die multiple endokrine Neoplasie Typ 2 ist ebenfalls eine seltene autosomal-dominant vererbte Erkrankung. Für die Erkrankung ist das in 1993 identifizierte RET-Protoonkogen verantwortlich, welches auf dem Chromosom 10q11.21 lokalisiert ist (Brandi et al. 2001; Frank-Raue et al. 2011a). Charakteristischerweise entwickeln die Patienten bei MEN Typ 2A ein medulläres Schilddrüsenkarzinom, welches auch die häufigste Erstmanifestation ist. In 20–40 % der Fälle tritt ein pHPT auf (Iacobone et al. 2015). Ein pHPT wird vor allem bei Patienten mit einer Mutation im Exon 11, Codon 634 des RET-Gens beobachtet (Iacobone et al. 2015; Frank-Raue et al. 2011a). Patienten mit Mutationen im Codon 609, 611, 618 und 620 des RET-Gens weisen ein pHPT-Risiko von lediglich 2–12 % auf. Noch seltener tritt ein pHPT bei Patienten mit Mutationen im Codon 790, 791, 804 auf (Iacobone et al. 2015; Wells et al. 2015). Im Gegensatz zu MEN1 scheint beim MEN2 eine gute Genotyp-Phänotyp-Korrelation vorzuliegen, da bei Patienten mit MEN2B (Mutation in Codon 883, 913 und 922) kein pHPT auftritt. Eine Genotyp-Phänotyp-Korrelation hinsichtlich des Ausmaßes und Schweregrades des pHPTs konnte bislang nicht nachgewiesen werden (Iacobone et al. 2015). Wie auch bei MEN1 handelt es sich bei MEN2A-assoziierten pHPT um eine Mehrdrüsenhyperplasie. Jedoch ist der MEN2A-assoziierte pHPT verglichen mit MEN1 deutlich milder in seiner Ausprägung. In 42–84 % der Fälle ist der pHPT klinisch asymptomatisch (Iacobone et al. 2015). Das Manifestationsalter liegt meistens ab dem 40. Lebensjahr (Alevizaki und Saltiki 2015; Machens et al. 2013).

Die multiple endokrine Neoplasie Typ 4 ist eine kürzlich beschriebene Unterform der MEN1-Erkrankung (McDonnell et al. 2019; Thakker 2014). Die Erkrankung wird auch häufig „MEN1-like syndrom“ bezeichnet. Jedoch tragen die Patienten keine MEN1-Genmutation, sondern eine Keimbahnmutation im CDKN1B-Gen. Das Gen gehört zu den Inhibitoren der Cyclinkinasen und reguliert den Zellzyklus (Thakker 2014).

Bisher gibt es in der Literatur nur eine kleine Fallzahl von 19 MEN4-Patienten (Alrezk et al. 2017; Frederiksen et al. 2019). Hierbei wurde in 15 dieser MEN4-Patienten ein pHPT diagnostiziert (Pellegata et al. 2006; Georgitsi et al. 2007; Agarwal et al. 2009; Molatore et al. 2010; Costa-Guda et al. 2011; Malanga et al. 2012; Belar et al. 2012; Tonelli et al. 2014; Elston et al. 2015; Borsari et al. 2017). Dieser scheint mit 81 % die häufigste Erstmanifestation zu sein, wobei Frauen häufiger betroffen waren als Männer. Das Manifestationsalter bei diesen 19 Patienten ist deutlich später als bei MEN1-assoziierten pHPT und liegt erst ab dem 40. Lebensjahr (Iacobone et al. 2015). Phänotypisch weist das MEN4 Parallelen zu MEN1 auf. Die Hauptmanifestationen sind der pHPT, Hypophysenvorderlappenadenome, sowie duodenopankreatische neuroendokrine Neoplasien. Neben diesen Manifestationen sind auch Paragangliome, Nebennierentumore, neuroendokrine Tumore der Lunge und des Magens, sowie papilläre Schilddrüsenkarzinome beschrieben (Alrezk et al. 2017).

Beim HPT-JT handelt es sich um eine sehr seltene autosomal-dominante Erkrankung, die durch eine Keimbahnmutation im Tumorsuppressorgen CDC73 auf Chromosom X verursacht wird und zum Verlust des antiproliferativen Proteins Parafibromin führt. Beim HPT-JT-Syndrom treten neben einem pHPT, fibroossäre Tumore des Kiefers, polyzystische Nieren und Nierentumore auf. Bei HPT-JT Mutationsträgern tritt ein pHPT bis zu fast 100 % auf, zu dem manifestiert sich der pHPT häufig bereits im Kindesalter (Torresan und Iacobone 2019; Jackson et al. 1990). Im Gegensatz zum sporadischen pHPT zeigt der HPT-JT einen aggressiveren Verlauf mit einer höheren Persistenz- und Rezidivrate. Bis zu 20 % der HPT-JT Patienten entwickeln sogar ein Nebenschilddrüsenkarzinom (Dinnen et al. 1977; Jackson et al. 1990; Iacobone et al. 2015). In diesen Fällen ist meist eine schwere Hypercalcämie zu verzeichnen. Im Gegensatz zu anderen hereditären pHPT-Formen, wird beim HPT-JT eher eine Eindrüsenbeteiligung beobachtet (Iacobone et al. 2015). Eine Mehrdrüsenbeteiligung wurde nur in 14 % der Fälle bei der Erstoperation festgestellt (Torresan und Iacobone 2019).

Bei der familiären hypocalciurischen Hypercalcämie (FHH) handelt es sich um eine seltene autosomal-dominante Mutation des Calcium-Sensing-Rezeptor-Gens (CaSR) mit nahezu vollständiger Penetranz, jedoch variabler Expressivität (Frank-Raue et al. 2011b). Durch eine Dysfunktion wird der Rezeptor erst durch hohe Serumcalciumspiegel angeregt, dies wiederum führt erst zum Abfall des Parathormons. Somit zeigt sich klinisch ein erhöhter Serumcalciumspiegel, mit inadäquatem hohen Parathormonwerten und verminderter Calciumausscheidung im Urin. Klinisch sind die betroffenen Patienten häufig asymptomatisch. Aktuell unterscheidet man drei Formen der FHH, mit unterschiedlichen Mutationsloci im CaSR (Vannucci und Brandi 2018; Grant et al. 2012; Frank-Raue et al. 2011b).

In ca. 65 % der FHH-Fälle handelt es sich um den FHH Typ 1. Die Mutation ist vor allem im extrazellulären Bereich des CaSR lokalisiert. In der Literatur sind mehr als 200 Mutationen beschrieben (Vannucci und Brandi 2018). Missense-Mutationen stellen dabei die häufigste Form dar (85 %) (Vannucci und Brandi 2018; Iacobone et al. 2015). Beim FHH Typ 2 und 3 liegen die Mutationen nicht direkt im CaSR-Gen, sondern in CaSR-verwandten Proteinen. Beim FHH Typ 2 handelt es sich um das GNA11-Gen, welches die alpha-Untereinheit des G-Protein-gekoppelten CaSRs kodiert. Diese Untereinheit ist notwendig für die korrekte Signalweiterleitung. Eine heterozygote Mutation im AP2S1-Gen führt zum FHH Typ 3. Das AP2S1-Gen kodiert die σ2-Untereinheit des Adaptorprotein-2 (AP2), welches die Expression von CaSR an der Zelloberfläche reguliert. Folglich kommt es bei der Mutation zu einer verminderten Expression des CaSR, wodurch eine herabgesetzte Empfindlichkeit gegenüber extrazellulär gelegenem Calcium resultiert (Vannucci und Brandi 2018; Iacobone et al. 2015; Frank-Raue et al. 2011a).

Eine homozygote Mutation des CaSR ruft den seltenen neonatalen primären schweren Hyperparathyreoidismus (NSHPT) hervor, welcher sich innerhalb sechs Monate nach Geburt manifestieren kann. Die Diagnose des NSHPTs ist lebensbedrohlich und geht mit einer schweren Hypercalcämie einher, welche unverzüglich behandelt werden muss (Marx und Sinaii 2020; Iacobone et al. 2015; Frank-Raue et al. 2011a; Vannucci und Brandi 2018).

Beim isolierten familiären Hyperparathyreoidismus (FIHPT) handelt es sich um eine seltene erbliche, mutmaßlich autosomal-dominante Erkrankung, gekennzeichnet durch uni- oder multiglanduläre Beteiligung der Nebenschilddrüsen. Im Gegensatz zu den anderen hereditären Formen treten beim FIHPT keine weiteren Endokrinopathien auf (Iacobone et al. 2015; Frank-Raue et al. 2011a; Cetani et al. 2018a). Die genaue prädisponierende genetische Veränderung wurde bisher nicht nachgewiesen. Jedoch konnte in einigen FIHPT-Familien Varianten unklarer Pathogenität im Calcium-Sensing-Rezeptor, im CDC73- und MEN1-Gen festgestellt werden (Cetani et al. 2018a). Des Weiteren konnte in 18 % der FIHPT-Fälle eine Mutation im GCM2-Gen (glial cells missing homolog 2) detektiert werden (Guan et al. 2016). Die Diagnose eines FIHPT sollte erst nach Ausschluss der anderen hereditären pHPT-Formen (MEN1/2A/4, FHH, HPT-JT) gestellt werden.

Die aktuellen Operationsstrategien beim MEN1-assoziierten pHPT beruhen auf retrospektiven Daten und werden daher nach wie vor in der Literatur kontrovers diskutiert (Thakker et al. 2012; Manoharan et al. 2020b; Waldmann et al. 2010; Lee et al. 2006; Prichard et al. 2012; Elaraj et al. 2003; Fyrsten et al. 2016). Da es sich beim MEN1-assoziierten pHPT um eine Mehrdrüsenhyperplasie handelt, gilt die bilaterale Halsexploration mit einer totalen oder subtotalen Parathyreoidektomie mit zervikaler Thymektomie als Standard (Thakker et al. 2012) (Tab. 3). Bei diesen Operationsverfahren werden sich eine niedrigere Persistenz- und Rezidivrate erhofft. Je nach Studie variiert die Rezidivrate zwischen 0–60 % nach totaler Parathyreoidektomie (Nilubol et al. 2016; Kraimps et al. 1992; Prichard et al. 2012; Hellman et al. 1998). Nach der subtotalen Parathyreoidektomie werden sogar Rezidivraten bis 70 % angeben. Jedoch konnte weder in einer prospektiv randomisierten Studie, noch in retrospektiven Studien ein statistisch signifikanter Unterschied hinsichtlich der Rezidivrate zwischen den beiden OP-Verfahren festgestellt werden (Waldmann et al. 2010; Manoharan et al. 2020b; Lairmore et al. 2014; Fyrsten et al. 2016; Goudet et al. 2001; Arnalsteen et al. 2002; Pieterman et al. 2012). Neben dem hohen Rezidivrisiko besteht bei beiden Verfahren auch ein hohes Risiko (bis zu 60 %) für einen substitutionpflichtigen permanenten Hypoparathyreoidismus. Das ist sehr relevant, da gezeigt werden konnte, dass eine lebenslange Substitutionstherapie mit einer eingeschränkten Lebensqualität sowie mit einem erhöhten Risiko für extrapyramidale Störungen einhergeht (Tonelli et al. 2012; Schreinemakers et al. 2011; Hellman et al. 1998). Da die Mehrdrüsenhyperplasie der Nebenschilddrüsen bei MEN1 häufig asymmetrisch verläuft, wurde in den letzten Jahren, bei Vorliegen einer lokalisierten Nebenschilddrüsenhyperplasie, eine selektive oder unilaterale Nebenschilddrüsenresektion mit einseitiger Thymektomie vermehrt diskutiert (Manoharan et al. 2020b; Kluijfhout et al. 2016; Prichard et al. 2012) (Tab. 3). Mit diesem OP-Verfahren wird der permanente Hypoparathyreoidismus verhindert, jedoch das deutlich erhöhte Rezidivrisiko (bis zu 100 %) in Kauf genommen. In retrospektiven Studien lag die Latenz bis zum ersten Rezidiv im Median bei 100 Monaten nach selektiver Parathyreoidektomie (Manoharan et al. 2020b; Schreinemakers et al. 2011; Lee et al. 2006) (Tab. 4).

Aufgrund der Rarität der MEN4-Erkrankung gibt es bezüglich der Operationsstrategie bei Vorliegen eines pHPTs noch keine klaren Aussagen. Die meisten Experten empfehlen ein ähnliches Vorgehen wie bei MEN1.

Bevor ein MEN2A-assoziierter pHPT operativ versorgt wird, sollte ein Phäochromozytom und ein medulläres Schilddrüsenkarzinom behandelt werden. Idealerweise wird der pHPT im Rahmen der Thyreoidektomie beim medullären Schilddrüsenkarzinom mitversorgt (Raue et al. 1995; Frank-Raue et al. 2011a; Iacobone et al. 2015; Cristina und Alberto 2018) (Tab. 3). Im Umkehrschluss bedeutet das, dass vor einer geplanten operativen Therapie bei Vorliegen eines medullären Schilddrüsenkarzinoms in der präoperativen Diagnostik die Funktion der Nebenschilddrüsen überprüft werden muss. Während der Thyreoidektomie sollten alle vier Nebenschilddrüsen mitbeurteilt werden. Ähnlich wie beim MEN1-Syndrom gibt es in der Literatur keinen einheitlichen operativen Strategieweg. Jedoch favorisieren die meisten Experten ein zurückhaltendes konservatives Vorgehen, was bedeutet, dass nur vergrößerte Nebenschilddrüsen entfernt werden sollten (Iacobone et al. 2015). Im Falle, dass alle Nebenschilddrüsen auffällig vergrößert sind, besteht die Möglichkeit einer subtotalen oder totalen Parathyreoidektomie mit Autotransplantation. Sollte bei der Erstdiagnose eines medullären Schilddrüsenkarzinoms kein symptomatischer pHPT Vorliegen, wird eine generelle prophylaktische Parathyreoidektomie nicht empfohlen (Cristina und Alberto 2018; Iacobone et al. 2015; Cetani et al. 2018a). Bei Entwicklung eines pHPTs nach Thyreoidektomie wegen eines medullären Schilddrüsenkarzinoms sollte vor einer geplanten Re-Exploration des Halses eine Bildgebung wie beim Rezidiv eines sporadischen HPT veranlasst werden. Bei milden pHPT-Verläufen kann, insbesondere bei negativer Lokalisationsdiagnostik, eine medikamentöse Therapie mit Calcimimetika erwogen werden.

Ähnlich wie beim MEN1-Syndrom wird die operative Strategie des pHPTs beim HPT-JT ebenfalls nach wie vor kontrovers diskutiert. Initial wurde von hohen Rezidivraten (bis zu 50 %) und von einer erhöhten Entartungstendenz (bis zu 40 %) ausgegangen, sodass lange Zeit ein aggressives Vorgehen, sprich bilaterale Halsexploration mit subtotaler oder totaler Parathyreoidektomie, empfohlen wurde (Frank-Raue et al. 2011a; Torresan und Iacobone 2019; Iacobone et al. 2009). Da es sich beim HPT-JT auch um bereits entartete Nebenschilddrüsenzellen handeln könnte, wurde eine Autotransplantation von Nebenschilddrüsengewebe wegen des potenziellen Risikos der Tumorzellverschleppung kritisch hinterfragt. Bei diesem aggressiven operativen Vorgehen wurden, ähnlich wie beim MEN1, hohe Raten an permanentem Hypoparathyreoidismus beobachtet. Neuere Studien zeigen jedoch, dass beim HPT-JT-assoziierten pHPT in bis zu 89 % der Fälle eine Eindrüsenhyperplasie vorliegt. Eine Beteiligung von mehreren Nebenschilddrüsen bei der initialen Operation wird nur in 14 % der Fälle berichtet (Iacobone et al. 2009; Cetani et al. 2004; Carpten et al. 2002; Guarnieri et al. 2008). Daher wird heutzutage eine fokussierte Nebenschilddrüsenresektion favorisiert, um das Risiko eines permanenten Hypoparathyreoidismus zu minimieren. Hierfür ist eine präoperative Lokalisationsdiagnostik mittels Sonografie, Sestamibi-Szintigrafie, ggf. MRT oder CT bzw. 18F-Fluorcholin-PET/CT notwendig, die einerseits eine singuläre bzw. einseitige Nebenschilddrüsenvergrößerung bestätigen kann und andererseits das Vorliegen eines Nebenschilddrüsenkarzinoms überprüft.

Der Verdacht eines Nebenschilddrüsenkarzinoms muss bei Vorliegen einer sehr großen Nebenschilddrüse (range 21,1–39,9 mm), infiltrativem Wachstum sowie extrem hohen Serumcalcium- (range 2,85–3,84 mmol/l) und Parathormonwerten (range 89–923 ng/l) gestellt werden (Iacobone et al. 2004; Hundahl et al. 1999). Beim prä- oder intraoperativen Verdacht eines Nebenschilddrüsenkarzinoms sollte eine En-bloc-Resektion der betroffenen Nebenschilddrüse mit der ipsilateralen Schilddrüsenhälfte sowie dem anheftendem Weichteilgewebe durchgeführt werden. Bei suspekten Lymphknoten sollte zudem ebenfalls das zentrale Lymphknotenkompartiment reseziert werden (Torresan und Iacobone 2019; Iacobone et al. 2015; Frank-Raue et al. 2011a; DeLellis und Mangray 2018) (Tab. 3).

Patienten, die an einer FHH leiden, zeigen ein mildes klinisches Bild des pHPTs. Bei der milden Ausprägung der Erkrankung ist häufig ein konservatives Vorgehen ausreichend, da die Operation keinen Benefit erbringt (Vannucci und Brandi 2018; Grant et al. 2012). Eine besondere Personengruppe stellen schwangere FHH-Patienten dar. Die erhöhten Serumcalciumwerte der Mutter können zur verminderten PTH-Sekretion beim Föten führen. Dies wiederum kann zu einer postnatalen ausgeprägten Hypocalcämie mit neonataler Tetanie führen (Jones et al. 2020; Ghaznavi et al. 2016; Iacobone et al. 2015).

In einzelnen Fällen wurde das gleichzeitige Auftreten einer FHH und einem solitärem Nebenschilddrüsenadenom beschrieben (Frank-Raue et al. 2011a). Bei dieser Konstellation mit positivem Lokalisationsnachweis eines Nebenschilddrüsenadenoms und deutlich erhöhten Calcium- und Parathormonwerten besteht eine OP-Indikation. Die betroffenen Patienten müssen darüber aufgeklärt werden, dass trotz erfolgreicher Nebenschilddrüsenresektion eine FHH-spezifische biochemische Konstellation, sprich erhöhte Serumcalcium- und Parathormonwerte, persistieren kann.

Bei einzelnen ausgewählten FHH-Patienten mit sehr hohen Serumcalciumwerten oder rezidivierenden Pankreatiden, kann eine OP-Indikation gestellt werden. Hierbei wird eine totale Parathyreoidektomie ohne Autotransplantation bevorzugt (Iacobone et al. 2015).

Im Gegensatz zur FHH muss beim NSHPT, der schweren homozygoten Ausprägung der FHH, eine operative Therapie unverzüglich erfolgen. Der NSHPT geht mit stark ausgeprägten hyperplastischen Nebenschilddrüsen einher und führt zu einer lebensbedrohlichen Hypercalcämie. Eine notfallmäßige totale Parathyreoidektomie ist die Therapie der Wahl (Cetani et al. 2018a; Iacobone et al. 2015; Vannucci und Brandi 2018). In den meisten Fällen wird auf eine Autotransplantation verzichtet, da Rezidive in bis zu 33 % verzeichnet wurden (Sadacharan et al. 2020; Al-Shanafey et al. 2010; Savas-Erdeve et al. 2016; Abdullayev et al. 2020). Ein lebenslanger substitutionspflichtiger Hypoparathyreoidismus ist die Konsequenz dieser radikalen Operationsweise. Um das perioperative Risiko so minimal wie möglich zu halten, werden präoperativ zur Behandlung der akuten Hypercalcämie allgemeine Maßnahmen, wie z. B. Hydratation mit intravenöser normaler Kochsalzlösung, gefolgt von intravenöser Infusion von Schleifendiuretika, getroffen (Iacobone et al. 2015; Vannucci und Brandi 2018). In einigen Fällen wird der präoperative Einsatz von bzw. die alleinige Therapie mit Calcimimetika diskutiert. Hierbei konnte festgestellt werden, dass der Erfolg der Calcimimetika von der Mutation des CASR abhängt. Heterozygote CASR-Mutationen sowie leichte phänotypische Ausprägung des NSHPT scheinen von dieser Therapie zu profitieren (Mayr et al. 2016; Wilhelm-Bals et al. 2012; García Soblechero et al. 2013). Jedoch ist die Calcimimetikatherapie aktuell für Patienten unter 18 Jahren nicht zugelassen und randomisierte Studien sowie Langzeiterfahrungen fehlen bisher, sodass der Einsatz von Calcimimetika individuell entschieden werden muss (Vannucci und Brandi 2018).

Wie bei anderen hereditären pHPT-Formen gibt es auch bei der FIHPT aufgrund der Rarität der Erkrankung keinen einheitlichen Therapieansatz. Evidenzbasierte chirurgische Strategien existieren derzeit nicht (Carling und Udelsman 2005; Iacobone et al. 2015). Beim FIHPT handelt es sich häufig auch um eine asymmetrische Mehrdrüsenhyperplasie. Hierbei kann entweder eine fokussierte Nebenschilddrüsenresektion nach entsprechender Lokalisationsdiagnostik durchgeführt werden oder eine bilaterale Halsexploration mit subtotaler oder totaler Parathyreoidektomie erwogen werden (Iacobone et al. 2015; Frank-Raue et al. 2011a). Bei der bilateralen Halsexploration mit Visualisierung aller Nebenschilddrüsen wird sich am ehesten eine langfristige Heilung versprochen (Iacobone et al. 2015; Carling und Udelsman 2005).