Viszeral- und Allgemeinchirurgie
Autoren
Jerena Manoharan und Detlef K. Bartsch

Hereditärer primärer Hyperparathyreoidismus

Der hereditäre primäre Hyperparathyreoidismus (pHPT) macht ca. 5–10 % aller pHPT Fälle aus und ist charakterisiert durch eine asymmetrische Vier-Drüsen-Hyperplasie. Im Vergleich zum sporadischen pHPT ist das Manifestationsalter deutlich jünger. Die Herausforderung im klinischen Alltag besteht darin, diese erblichen Formen zu identifizieren, da die Diagnose des hereditären pHPTs Einfluss auf die operative Strategie hat. Zudem entwickeln die betroffenen Patienten häufig weitere endokrine Erkrankungen. Zu den hereditären Formen des pHPT zählen die Multiple endokrine Neoplasien Typ 1 (MEN1), Typ 2A (MEN2) und Typ 4 (MEN4), das Hyperparathyreoidismus-Kiefertumor-Syndrom (engl. Hyperparathyroidism Jaw-tumor, HPT-JT), die familiäre hypocalciurische Hypercalcämie (FHH), der neonatale primäre schwere Hyperparathyreoidismus (NSHPT), sowie der isolierter familiärer Hyperparathyreoidismus (FIHPT). Die meisten hereditären pHPT-Formen lassen sich durch den Nachweis eines entsprechenden Gendefektes zuordnen. Die Diagnose wird laborchemisch (erhöhtes Serumcalcium und Parathormon) sowie klinisch gesichert. Die operative Therapie hat zum Ziel, Hypercalcämie-bedingte Langzeitfolgen sowie Persistenzen und Rezidive zu vermeiden und sollte der hereditären Form Rechnung tragen. Daher umfasst das Spektrum der operativen Therapie je nach hereditärer Form die fokussierten Nebenschilddrüsenresektion bis hin zur totalen Parathyreoidektomie mit Autotransplantation. Patienten mit hereditärem pHPT bedürfen einer lebenslangen regelmäßigen Nachsorge.

Epidemiologie und Genetik

Das Auftreten eines hereditären pHPT wird in der Literatur mit 5–10 % angegeben (Frank-Raue et al. 2011a; Iacobone et al. 2015). Klinisch sind die Symptome identisch zum sporadischen pHPT. Die Herausforderung in der Klinik besteht darin, diese erblichen Formen möglichst schon präoperativ zu identifizieren. Des Weiteren hat die Diagnose einer hereditären Erkrankung weitreichende Konsequenzen für die betroffenen Patienten sowie für die Angehörigen, insbesondere hinsichtlich zusätzlicher endokriner Tumormanifestationen. Die meisten hereditären pHPT-Formen können klinisch und auch molekulargenetisch folgenden Erkrankungen zugeordnet werden (Tab. 1):
  • Multiple endokrine Neoplasie Typ 1 (MEN1), ) Typ 2A (MEN2) und Typ 4 (MEN4)
  • Hyperparathyreoidismus-Kiefertumor-Syndrom (HPT-JT)
  • Familiäre hypocalciurische Hypercalcämie (FHH) und neonataler primärer schwerer Hyperparathyreoidismus (NSHPT)
  • Tab. 1
    Hereditärer pHPT
    Erkrankung
    Prävalenz pHPT
    Mutation
    Weitere charakteristische Manifestationen
    MEN1
    2:100.000
    ≈100 %
    MEN1/Menin
    11q13
    Hypophysenadenome, GEP-NEN, Nebennierenadenome, Bronchial NEN, Thymuskarzinoide
    MEN2A
    2.5:100.000
    20–40 %
    RET
    10q11.21
    MEN4
    nb
    ≈81 %
    CDKN1B
    12p13.1
    Hypophysenadenome, GEP-NEN, Nebennierenadenome, Paragangliome, neuroendokrine Tumore der Lunge und des Magen, papilläre Schilddrüsenkarzinome
    HPT-JT
    nb
    ≈100 %
    CDC73
    1q31.2
    Nebenschilddrüsenkarzinome, Fibroossäre Kiefertumore, polyzystische Nieren und Nierentumore
    FHH/NSHPT
    FHH Type 1
    FHH Type 2
    FHH Type 3
    nb
    100 %
    CaSR
    3q21.1
    19p13.3
    19p13.2-q13.3
     
    FIHPT
    nb
    100 %
    nb
    -
    MEN = multiple endokrine Neoplasie, HPT-JT = Hyperparathyreoidismus des Kiefertumor-Syndroms, FHH= familiäre hypocalciurische Hypercalcämie, NSHPT= neonataler primäre schwerer Hyperparathyreoidismus, FIHPT= familiärer isolierter Hyperparathyreoidismus, nb= nicht bekannt, GEP-NEN = gastroentero-pankreatische neuroendokrine Neoplasien, CaSR =Calcium-Sensing-Rezeptor
    Isolierter familiärer Hyperparathyreoidismus (FIHPT)

Multiple endokrine Neoplasie Typ 1

Die autosomal-dominant vererbte Erkrankung multiple endokrine Neoplasie Typ 1 (MEN1) stellt die häufigste Ursache des hereditären primären Hyperparathyreoidismus dar. Eine inaktivierende Keimbahnmutation des MEN1-Gens (Chromosom 11q13), welches als Tumorsuppressorgen fungiert, löst die Erkrankung aus (Chandrasekharappa et al. 1997). In ca. 90 % der Fälle kann eine Mutation nachgewiesen werden. Bei den betroffenen Patienten kommt es zur Entwicklung von unterschiedlichen neuroendokrinen Tumoren. Hierbei stellen der pHPT, Hypophysenadenome sowie gastroentero-pankreatische neuroendokrine Neoplasien die Hauptmanifestationen dar (Tab. 1). Bis heute sind über 1300 verursachende Mutationen in der Literatur beschrieben (Falchetti 2017). Der pHPT ist meist die Erstmanifestation und tritt bei nahezu allen MEN1-Patienten bis zum 50. Lebensjahr auf (Giusti et al. 1993; Anon 2002). Das durchschnittliche Manifestationsalter des MEN1-assoziierten pHPTs liegt zwischen dem 20. und 30. Lebensjahr (Thakker et al. 2012; Manoharan et al. 2017). Ein geschlechterspezifischer Unterschied konnte bisher nicht nachgewiesen werden (Manoharan et al. 2020a). Das besondere beim MEN1-assoziierten pHPT im Vergleich zum sporadischen pHPT ist, dass es sich um eine asymmetrische Mehrdrüsenhyperplasie handelt. Der MEN1-assoziierte pHPT löst wie beim sporadischen pHPT eine Hypercalcämie aus, welche zu ähnlichen Langzeitfolgen führt. Zudem kann ein bestehendes Zollinger-Ellison-Syndrom (ZES) durch einen pHPT aggraviert werden. Daher sollte vor der operativen Therapie eines ZES bei MEN1-Patienten ein pHPT ausgeschlossen bzw. operativ versorgt werden.

Multiple endokrine Neoplasie Typ 2A

Die multiple endokrine Neoplasie Typ 2 ist ebenfalls eine seltene autosomal-dominant vererbte Erkrankung. Für die Erkrankung ist das in 1993 identifizierte RET-Protoonkogen verantwortlich, welches auf dem Chromosom 10q11.21 lokalisiert ist (Brandi et al. 2001; Frank-Raue et al. 2011a). Charakteristischerweise entwickeln die Patienten bei MEN Typ 2A ein medulläres Schilddrüsenkarzinom, welches auch die häufigste Erstmanifestation ist. In 20–40 % der Fälle tritt ein pHPT auf (Iacobone et al. 2015). Ein pHPT wird vor allem bei Patienten mit einer Mutation im Exon 11, Codon 634 des RET-Gens beobachtet (Iacobone et al. 2015; Frank-Raue et al. 2011a). Patienten mit Mutationen im Codon 609, 611, 618, und 620 des RET-Gens weisen ein pHPT-Risiko von lediglich 2–12 % auf. Noch seltener tritt ein pHPT bei Patienten mit Mutationen im Codon 790, 791, 804 auf (Iacobone et al. 2015; Wells et al. 2015). Im Gegensatz zu MEN1 scheint beim MEN2 eine gute Genotyp-Phänotyp-Korrelation vorzuliegen, da bei Patienten mit MEN2B (Mutation in Codon 883, 913 und 922) kein pHPT auftritt. Eine Genotyp-Phänotyp-Korrelation hinsichtlich des Ausmaßes und Schweregrad des pHPTs konnte bislang nicht nachgewiesen werden (Iacobone et al. 2015). Wie auch bei MEN1 handelt es sich bei MEN2A assoziierten pHPT um eine Mehrdrüsenhyperplasie. Jedoch ist der MEN2-assozierte pHPT verglichen mit MEN1 deutlich milder in seiner Ausprägung. In 42–84 % der Fälle ist der pHPT klinisch asymptomatisch (Iacobone et al. 2015). Das Manifestationsalter liegt meistens ab dem 40. Lebensjahr (Alevizaki und Saltiki 2015; Machens et al. 2013).

Multiple endokrine Neoplasie Typ 4

Die multiple endokrine Neoplasie Typ 4 ist eine kürzlich beschriebene Unterform der MEN1-Erkrankung (McDonnell et al. 2019; Thakker 2014). Die Erkrankung wird auch häufig „MEN1-like syndrom“ bezeichnet. Jedoch tragen die Patienten keine MEN1-Genmutation, sondern eine Keimbahnmutation im CDKN1B-Gen. Das Gen gehört zu den Inhibitoren der Cyclinkinasen und reguliert den Zellzyklus (Thakker 2014).
Bisher gibt es in der Literatur nur eine kleine Fallzahl von 19 MEN4-Patienten (Alrezk et al. 2017; Frederiksen et al. 2019). Hierbei wurde in 15 dieser MEN4-Patienten ein pHPT diagnostiziert (Pellegata et al. 2006; Georgitsi et al. 2007; Agarwal et al. 2009; Molatore et al. 2010; Costa-Guda et al. 2011; Malanga et al. 2012; Belar et al. 2012; Tonelli et al. 2014; Elston et al. 2015; Borsari et al. 2017). Dieser scheint mit 81 % die häufigste Erstmanifestationen zu sein, wobei Frauen häufiger betroffen waren als Männer. Das Manifestationsalter bei diesen 19 Patienten ist deutlich später als bei MEN1-assoziierten pHPT und liegt erst ab dem 40. Lebensjahr (Iacobone et al. 2015). Phänotypisch weist das MEN4 Parallelen zu MEN1 auf. Die Hauptmanifestationen sind der pHPT, Hypophysenvorderlappenadenome, sowie duodenopankreatische neuroendokrine Neoplasien. Neben diesen Manifestationen sind auch Paragangliome, Nebennierentumore, neuroendokrine Tumore der Lunge und des Magen, sowie papilläre Schilddrüsenkarzinome beschrieben (Alrezk et al. 2017).

Hyperparathyreoidismus-Kiefertumor-Syndrom (HPT-JT)

Beim HPT-JT handelt es sich um eine sehr seltene autosomal-dominante Erkrankung, die durch eine Keimbahnmutation im Tumorsuppressorgen CDC73 auf Chromosom X verursacht wird und zum Verlust des antiproliferativen Proteins Parafibromin führt. Beim HPT-JT-Syndrom treten neben einem pHPT, fibroossäre Tumore des Kiefers, polyzystische Nieren und Nierentumore auf. Bei HPT-JT Mutationsträgern tritt ein pHPT bis zu fast 100 % auf, zu dem manifestiert sich der pHPT häufig bereits im Kindesalter (Torresan und Iacobone 2019; Jackson et al. 1990). Im Gegensatz zum sporadischen pHPT zeigt der HPT-JT einen aggressiveren Verlauf mit einer höheren Persistenz- und Rezidivrate. Bis zu 20 % der HPT-JT Patienten entwickeln sogar ein Nebenschilddrüsenkarzinom (Dinnen et al. 1977; Jackson et al. 1990; Iacobone et al. 2015). In diesen Fällen ist meist eine schwere Hypercalcämie zu verzeichnen. Im Gegensatz zu anderen hereditären pHPT-Formen, wird beim HPT-JT eher eine Eindrüsenbeteiligung beobachtet (Iacobone et al. 2015). Eine Mehrdrüsenbeteiligung wurde nur in 14 % der Fälle bei der Erstoperation festgestellt (Torresan und Iacobone 2019).

Familiäre hypocalciurische Hypercalcämie (FHH) und neonataler primäre schwere Hyperparathyreoidismus (NSHPT)

Bei der familiären hypocalciurischen Hypercalcämie (FHH) handelt es sich um eine seltene autosomal-dominante Mutation des Calcium-Sensing-Rezeptor-Gens (CaSR) mit nahezu vollständiger Penetranz, jedoch variabler Expressivität (Frank-Raue et al. 2011b). Durch eine Dysfunktion wird der Rezeptor erst durch hohe Serumcalciumspiegel angeregt, dies wiederum führt erst zum Abfall des Parathormons. Somit zeigt sich klinisch ein erhöhter Serumcalciumspiegel, mit inadäquatem hohen Parathormonwerten und verminderter Calciumausscheidung im Urin. Klinisch sind die betroffenen Patienten häufig asymptomatisch. Aktuell unterscheidet man drei Formen der FHH, mit unterschiedlichen Mutationsloci im CaSR (Vannucci und Brandi 2018; Grant et al. 2012; Frank-Raue et al. 2011b).
In ca. 65 % der FHH-Fälle handelt es sich um den FHH Typ 1. Die Mutation ist vor allem im extrazellulären Bereich des CaSR lokalisiert. In der Literatur sind mehr als 200 Mutationen beschrieben (Vannucci und Brandi 2018). Missense-Mutationen stellen dabei die häufigste Form dar (85 %) (Vannucci und Brandi 2018; Iacobone et al. 2015). Beim FHH Typ 2 und 3 liegen die Mutationen nicht direkt im CaSR-Gen, sondern in CaSR-verwandten Proteinen. Beim FHH Typ 2 handelt es sich um das GNA11-Gen, welches die alpha-Untereinheit des G-Protein-gekoppelten CaSRs kodiert. Diese Untereinheit ist notwendig für die korrekte Signalweiterleitung. Eine heterozygote Mutation im AP2S1-Gen führt zum FHH Typ 3. Das AP2S1-Gen kodiert die σ2-Untereinheit des Adaptorprotein-2 (AP2), welches die Expression von CaSR an der Zelloberfläche reguliert. Folglich kommt es bei der Mutation zu einer verminderten Expression des CaSR, wodurch eine herabgesetzte Empfindlichkeit gegenüber extrazellulär gelegenem Calcium resultiert (Vannucci und Brandi 2018; Iacobone et al. 2015; Frank-Raue et al. 2011a).
Eine homozygote Mutation des CaSR ruft den seltenen neonatalen primären schweren Hyperparathyreoidismus (NSHPT) hervor, welcher sich innerhalb sechs Monate nach Geburt manifestieren kann. Die Diagnose des NSHPT ist lebensbedrohlich und geht mit einer schweren Hypercalcämie einher, welche unverzüglich behandelt werden muss (Marx und Sinaii 2020; Iacobone et al. 2015; Frank-Raue et al. 2011a; Vannucci und Brandi 2018).

Isolierter familiärer Hyperparathyreoidismus (FIHPT)

Beim isolierten familiären Hyperparathyreoidismus (FIHPT) handelt es sich um eine seltene erbliche, mutmaßlich autosomal-dominante Erkrankung, gekennzeichnet durch uni- oder multiglanduläre Beteiligung der Nebenschilddrüsen. Im Gegensatz zu den anderen hereditären Formen treten beim FIHPT keine weiteren Endokrinopathien auf (Iacobone et al. 2015; Frank-Raue et al. 2011a; Cetani et al. 2018a). Die genaue prädisponierende genetische Veränderung wurde bisher nicht nachgewiesen. Jedoch konnte in einigen FIHPT-Familien Varianten unklarer Pathogenität im Calcium-Sensing-Rezeptor, im CDC73- und MEN1-Gen festgestellt werden (Cetani et al. 2018a). Des Weiteren konnte in 18 % der FIHPT-Fälle eine Mutation im GCM2-Gen (glial cells missing homolog 2) detektiert werden (Guan et al. 2016). Die Diagnose eines FIHPT sollte erst nach Ausschluss der anderen hereditären pHPT-Formen (MEN1/2A/4, FHH, HPT-JT) gestellt werden.

Diagnostik

Die Diagnose des hereditären pHPTs wird wie beim sporadischen pHPT laborchemisch gestellt (siehe auch Kap. „Sporadischer primärer HPT“).
In Tab. 2 ist die differenzialdiagnostische Unterscheidung zwischen des sporadischen pHPTs und den hereditären Formen aufgeführt.
Tab. 2
Diagnosestellung hereditärer pHPT
 
Sporadischer pHPT
MEN1
MEN2A
MEN4
HPT-JT
FHH/NSHPT
FIHPT
Serumcalcium
↑ ↑ ↑
↑ ↑ ↑
↑↑
↑ ↑ ↑
↑ ↑  −  ↑  ↑ ↑
↑/ ↑  ↑ ↑
↑ ↑  −  ↑  ↑ ↑
Serum-Parathormon
↑ ↑ ↑
↑ ↑ ↑
↑↑
↑ ↑ ↑
↑ ↑  −  ↑  ↑ ↑
↑/ ↑  ↑ ↑
↑ ↑  −  ↑  ↑ ↑
Manifestationsalter
Ab 40. LJ
Ab 20. LJ
Ab 30 LJ.
Ab 35 LJ.
Ab 30 LJ.
Ab Geburt/0–6 LM.
Ab 20LJ.
Symptome
 
Mild bis ausgeprägt
Mild
Mild
Mild, bei Nebenschilddrüsenkarzinom ausgeprägt
FHH asymptomatisch
NSHPT schwere Ausprägung
mild
Mutation
-
Menin
RET-Protoonkogen
CDKN1B
CDC73
CaSR
GNA11 Gen
AP2S1-Gen
-
pHPT = primärer Hyperparathyreoidismus, LJ. = Lebensjahr, LM. = Lebensmonat, HPT-JT = Hyperparathyreoidismus des Kiefertumor-Syndroms, FHH= familiäre hypocalciurische Hypercalcämie, NSHPT= neonataler primäre schwerer Hyperparathyreoidismus, FIHPT= familiärer isolierter Hyperparathyreoidismus, nb= nicht bekannt, GEP-NEN = gastroentero-panktreatische neuroendokrine Neoplasien, CaSR =Calcium-Sensing-Rezeptor-Gen, ↑=milde Erhöhung, \( \uparrow \uparrow =\mathrm{mittlere}\ \mathrm{Erh}\ddot{\mathrm{o}}\mathrm{hung},\uparrow \uparrow \uparrow =\mathrm{ausgepr}\ddot{\mathrm{a}}\mathrm{gte}\ \mathrm{Erh}\ddot{\mathrm{o}}\mathrm{hung} \)
Eine hereditäre Form des pHPTs sollte vor allem bei Auftreten folgender Kriterien in Erwägung gezogen werden:
  • Manifestation bei Patienten < 30. Lebensjahr
  • Positive Familienanamnese oder Vorliegen von anderen Endokrinopathien (Hypophysentumore, Pankreastumore, medulläres Schilddrüsenkarzinom etc.)
  • Bei Persistenzen oder Rezidiven
  • Mehrdrüsenhyperplasie in der histopathologischen Auswertung
Besteht der Verdacht eines MEN1, MEN2A, HPT-JT oder FHH/NSHPT, sollte nach vorheriger ausführlicher Beratung eine genetische Untersuchung veranlasst werden (Tab. 1). Die Diagnose des FIHPTs kann erst nach Ausschluss der anderen hereditären pHPT-Formen gestellt werden.
Ein erhöhtes Serumcalcium (> 2,6 mmol/l) und inadäquat erhöhtes intaktes Parathormon sichert die biochemische Diagnose des primären Hyperparathyreoidismus. Zusätzlich sollte der Calciumgehalt im 24h-Sammelurin untersucht werden. Eine deutlich verminderte Calciumausscheidung im Urin wäre hinweisend für ein FHH. Da es sich bei dem hereditären pHPT meist um eine Mehrdrüsenhyperplasie handelt, hatte die Lokalisationsdiagnostik bisher einen eher untergeordneten Stellenwert. Die Bildgebung spielt vor allem bei der Suche nach ektopen Nebenschilddrüsengewebe oder im Falle einer Persistenz- oder Rezidivsituation eine wichtige Rolle. In den letzten Jahren konnte ein zunehmender Einsatz der präoperativen Lokalisationsdiagnostik beim hereditären pHPT verzeichnet werden. Die zervikale Sonografie und die 99mTc-MiBi-Szintigrafie ermöglichen, bei einer asymmetrischen Mehrdrüsenhyperplasie, das Vorliegen einer einseitigen dominanten Nebenschilddrüsenhyperplasie präoperativ zu identifizieren (Abb. 1). Die operative Strategie kann durch die präoperative Lokalisationsdiagnostik beeinflusst werden (Tab. 3).
Tab. 3
Operative Strategie beim hereditären pHPT
 
MEN1/MEN4
HPT-JT
FHH/NSHPT
FIHPT
OP-Strategie
a) Bilat. Halsexploration mit
a) Bilat. Halsexploration im Rahmen der Thyreoidektomie bei medullären Schilddrüsenkarzinom mit
a) Bilat. Halsexploration mit
a) FHH:
keine OP
a) Bilaterale Halsexploration mit
3.5 subtotale PTX + zervikaler Thymektomie
totale PTX + AT UA
+ zervikaler Thymektomie
3.5 subtotale PTX
totale PTX – AT
3.5 subtotale PTX
totale PTX + AT UA
b) bei Nachweis einer vergrößerten Nebenschilddrüse:
- selektive PTX oder ipsilaterale PTX mit zervikaler Thymektomie
selektive PTX
3.5 sub-totale PTX
totale PTX + AT UA
b) bei Nachweis einer vergrößerten Nebenschilddrüse:
- selektive PTX
b) NSHPT:
zeitnahe totale PTX
b) bei Nachweis einer vergrößerten Nebenschilddrüse:
- selektive PTX
c) Bei Malignitätsverdacht:
En bloc Resektion + HTX + Resektion des umliegenden Weichteilgewebes
MEN = Multiple endokrine Neoplasie, HPT-JT = Hyperparathyreoidismus des Kiefertumor-Syndroms, FHH = familiäre hypocalciurische Hypercalciämie, NSHPT = neonataler primäre schwerer Hyperparathyreoidismus, FIHPT = familiärer isolierter Hyperparathyreoidismus, bilat. = bilaterale, PTX = Parathyreoidektomie, AT = Autotransplantation, UA = Unterarm, HTX = Hemithyreoidektomie

Therapieziele

Therapieziele beim hereditären pHPT sind:
  • die Langzeitfolgen einer Hypercalcämie zu verhindern;
  • gleichzeitig einen postoperativen Hypoparathyreoidismus, welcher eine dauerhafte Calcium- und Vitamin-D-Substitution zur Folge hat, zu vermeiden.
Ziel ist es, die Lebensqualität so weit wie möglich zu erhalten und das Risiko für Persistenzen oder Rezidive zu reduzieren bzw. Rezidive bei einigen operativen Strategien bewusst in Kauf zu nehmen. Im Falle des HPT-JT gilt es sogar, dass Risiko der Entwicklung eines Nebenschilddrüsenkarzinoms zu verhindern. Die operative Strategie richtet sich nach der jeweiligen hereditären pHPT-Form und sollte individuell angepasst werden.

Indikationsstellung und Therapiealternativen (HIFU, IRE)

Beim laborchemisch gesicherten hereditären pHPT stellt das operative Verfahren die einzige kurative und kausale Therapie dar, ausgenommen hiervon ist die FHH. Bei der MEN2A erfolgt die operative Therapie des pHPT meist im Rahmen der Versorgung des medullären Schilddrüsenkarzinoms.
Eine zur operativen Therapie äquivalente und erfolgsversprechende medikamentöse Langzeitbehandlung existiert aktuell noch nicht. Konservative Behandlungsalternativen des hereditären pHPTs können bei Patienten erwogen werden, die eine Operation ablehnen, oder bei Patienten mit ausgeprägten Komorbiditäten, welche mit einem erhöhten Narkose- und Operationsrisiko einhergehen. Bei einer milden Hypercalcämie sollte auf eine ausreichende Trinkmenge geachtet werden, um eine Dehydration zu vermeiden. Bei einer ausgeprägten Hypercalcämie können Schleifendiuretika zur kurzfristigen Senkung des Serumcalciumspiegels verwendet werden (LeGrand et al. 2008). Eine weitere medikamentöse Therapiemöglichkeit stellen Calcimimetika dar. Seit 2008 besteht eine Zulassung beim pHPT zur konservativen Therapie. In der Literatur gibt es kleine Fallzahlstudien über die Anwendung von Calcimimetika bei Patienten mit MEN1-assoziiertem pHPT (Giusti et al. 2013; Del Prete et al. 2013). In der Studie von Saponaro et al. (2013) kamen Calcimimetika als initiale Therapiemaßnahme, bei Rezidiven und bei Ablehnung einer operativen Therapie in 35 MEN1 Patienten zum Einsatz. Eine Normalisierung des Serumcalciumwertes konnte durch die Behandlung mit Calcimimetika erreicht werden. Vor allem bei Rezidiven wird der Einsatz von Calcimimetika diskutiert (Falchetti et al. 2008). Langzeitstudien existieren bisher noch nicht, zu dem ist unklar, in welchem Ausmaß Calcimimetika Langzeitfolgen des pHPTs beeinflussen. Calcimimetika haben keinen Einfluss auf die Knochendichte, daher wird eine Kombinationstherapie bestehend aus Calcimimetika und Bisphosphonaten diskutiert (Cetani et al. 2018b; Leere et al. 2017).
Der hochintensive fokussierte Ultraschall (HIFU) und die Radiofrequenzablation (RFA) stellen interventionelle Therapiealternativen dar (Cheung et al. 2012; Zeng et al. 2020; Veldman et al. 2008; Waldmann et al. 2010; Squire et al. 2019). Beide Verfahren sind bisher nur in Pilotstudien und Einzelfällen bei sporadischen pHPT angewandt worden. Der Einsatz beim hereditären pHPT ist bisher nicht beschrieben.
Eine weitere Alternative bei Rezidiven nach 3.5 Nebenschilddrüsenresektion stellt die PEA (percutaneous parathyroid ethanol ablation) dar. Hierbei wird sonografisch gesteuert Ethanol in die vergrößerte Nebenschilddrüse appliziert. In einer retrospektiven Studie mit 22 MEN1-Patienten mit einem pHPT-Rezidiv wurde diese Methode angewandt (Veldman et al. 2008). Nach der Anwendung konnte in 21/22 Fällen ein Abfall des Serumcalciums erreicht werden. Jedoch wiesen 90 % der MEN1-Patienten nach 32 Monaten eine erneute Hypercalcämie auf, sodass die Therapie wiederholt werden musste. Bei zwei MEN1-Patienten manifestierte sich eine Hypocalcämie nach der Ethanolbehandlung. Komplikationen, wie Nervus larnygeus recurrens-Verletzungen, wurden in dieser Kohorte nicht beobachtet. Lediglich ein MEN1-Patient entwickelte eine vorübergehende Heiserkeit.

Verfahrenswahl und operative Technik

Die operative Therapie des hereditären pHPTs stellt eine Herausforderung an die/den Chirurgen/in dar und sollte – wegen der Seltenheit der Erkrankungen – in erfahrenen Zentren durchgeführt werden. Beim hereditären HPT gibt es keine einheitliche operative Strategie oder Technik, welche für alle Formen gleichermaßen gilt. Zudem basieren alle Leitlinienempfehlungen auf niedrigem Evidenzniveau, da bisher keine prospektiv randomisierten Studien existieren. Prinzipiell sollte das operative Management der jeweiligen zugrunde liegenden Erkrankung individuell angepasst werden (Tab. 3), insbesondere auch weil die operative Verfahrenswahl bei einigen hereditären pHPT Formen kontrovers diskutiert wird.
Aufgrund der fast immer zugrundeliegenden Mehrdrüsenhyperplasie wird in den Leitlinien für die meisten Formen des pHPT bisher eine bilaterale Halsexploration mit subtotaler oder totaler Parathyreoidektomie empfohlen (Thakker et al. 2012). Der Vorteil der bilateralen Halsexploration besteht darin, dass hierbei alle vier Nebenschilddrüsen begutachtet werden können und ggf. eine Exstirpation einer normal erscheinenden Nebenschilddrüse vermieden werden kann.
Bei der totalen Parathyreoidektomie werden alle Nebenschilddrüsen und die beiden Thymushörner entfernt. Zudem erfolgt eine simultane Autotransplantation des am wenigsten hyperplastischen Nebenschilddrüsengewebe (ca. 50 mg), um einen postoperativen permanenten Hypoparathyreoidismus möglichst zu vermeiden. Meist erfolgt die Autotransplantation in den Musculus brachioradialis des nicht dominanten Unterarmes. Des Weiteren sollte eine Kryokonservierung von Nebenschilddrüsengewebe veranlasst werden, falls es zu einem Autotransplantatversagen kommt oder der verbliebene Nebenschilddrüsenrest die gewünschte Funktion nicht leisten kann. Die Rate an Autotransplantatversagen liegt in der Literatur bis zu 47 % (Waldmann et al. 2010). Vor der Autotransplantation sollte eine intraoperative Schnellschnittuntersuchung zur Verifizierung des Nebenschilddrüsengewebes durchgeführt werden.
Bei der subtotalen Parathyreoidektomie werden 3,5 Nebenschilddrüsen entfernt. Es wird ein Rest von ca. 50 mg der makroskopisch am normalsten erscheinenden Nebenschilddrüse belassen. Zusätzlich wird der in situ belassene Nebenschilddrüsenrest mit einem Clip oder mit einem nicht resorbierbaren Faden gekennzeichnet. Im Falle eines Rezidivs oder einer Persistenz wird damit das Auffinden des verbliebenen Nebenschilddrüsenrestes erleichtert (Abb. 2). Mit dieser Methode soll ebenfalls ein permanenter Hypoparathyreoidismus größtenteils vermieden werden. Im Rahmen der operativen Versorgung bei MEN1-Patienten wird bei beiden OP-Verfahren eine simultane zervikale Thymektomie empfohlen, um versprengte Nebenschilddrüsenzellen als Rezidivquelle zu resezieren und dem Auftreten von Thymuskarzinoiden vorzubeugen.
Eine fokussierte Nebenschilddrüsenresektion kann bei präoperativem Nachweis einer einzelnen vergrößerten Nebenschilddrüse diskutiert werden. Hierbei kann dann entweder nur die vergrößerte Nebenschilddrüse oder aber beide ipsilateralen Nebenschilddrüsen inklusive Thymuszunge entfernt werden. Letzteres hat den Vorteil, dass das Rezidivrisiko auf der operierten Seite minimiert wird. Beim fokussierten Vorgehen sollte eine intraoperative Parathormonbestimmung (IOPTH) erfolgen (siehe Kap. „Sporadischer primärer HPT“), um den Resektionserfolg zu bestätigen. Sollte es zu keinem adäquaten Abfall des IOPTH kommen, muss die Operation auf eine bilaterale Halsexploration erweitert werden. Hierbei müssen dann ggf. die Exploration von ektopen zervikalen Lokalisationen (z. B. paraösophageal, Thymushörner) erfolgen.
Der Nutzen der intraoperativen Autofluoreszenz oder der Indocyaningrün-Angiografie zur Detektion von Nebenschilddrüsen ist beim hereditären pHPT nicht bewiesen (Squires et al. 2019).

MEN1 und MEN 4 – Operative Strategie

Die aktuellen Operationsstrategien beim MEN1-assoziierten pHPT beruhen auf retrospektiven Daten und werden daher nach wie vor in der Literatur kontrovers diskutiert (Thakker et al. 2012; Manoharan et al. 2020b; Waldmann et al. 2010; Lee et al. 2006; Prichard et al. 2012; Elaraj et al. 2003; Fyrsten et al. 2016). Da es sich beim MEN1-assoziierten pHPT um eine Mehrdrüsenhyperplasie handelt, gilt die bilaterale Halsexploration mit einer totalen oder subtotalen Parathyreoidektomie mit zervikaler Thymektomie als Standard (Thakker et al. 2012) (Tab. 3). Bei diesen Operationsverfahren werden sich eine niedrigere Persistenz- und Rezidivrate erhofft. Je nach Studie variiert die Rezidivrate zwischen 0–60 % nach totaler Parathyreoidektomie (Nilubol et al. 2016; Kraimps et al. 1992; Prichard et al. 2012; Hellman et al. 1998). Nach der subtotalen Parathyreoidektomie werden sogar Rezidivraten bis 70 % angeben. Jedoch konnte weder in einer prospektiv randomisierten Studie, noch in retrospektiven Studien ein statistisch signifikanter Unterschied hinsichtlich der Rezidivrate zwischen den beiden OP-Verfahren festgestellt werden (Waldmann et al. 2010; Manoharan et al. 2020b; Lairmore et al. 2014; Fyrsten et al. 2016; Goudet et al. 2001; Arnalsteen et al. 2002; Pieterman et al. 2012). Neben dem hohen Rezidivrisiko besteht bei beiden Verfahren auch ein hohes Risiko (bis zu 60 %) für einen substitutionpflichtigen permanenten Hypoparathyreoidismus. Das ist sehr relevant, da gezeigt werden konnte, dass eine lebenslange Substitutionstherapie mit einer eingeschränkten Lebensqualität sowie mit einem erhöhten Risiko für extrapyramidale Störungen einhergeht (Tonelli et al. 2012; Schreinemakers et al. 2011; Hellman et al. 1998). Da die Mehrdrüsenhyperplasie der Nebenschilddrüsen bei MEN1 häufig asymmetrisch verläuft, wurde in den letzten Jahren, bei Vorliegen einer lokalisierten Nebenschilddrüsenhyperplasie, eine selektive oder unilaterale Nebenschilddrüsenresektion mit einseitiger Thymektomie vermehrt diskutiert (Manoharan et al. 2020b; Kluijfhout et al. 2016; Prichard et al. 2012) (Tab. 3). Mit diesem OP-Verfahren wird der permanente Hypoparathyreoidismus verhindert, jedoch das deutlich erhöhte Rezidivrisiko (bis zu 100 %) in Kauf genommen. In retrospektiven Studien lag die Latenz bis zum ersten Rezidiv im Median bei 100 Monaten nach selektiver Parathyreoidektomie (Manoharan et al. 2020b; Schreinemakers et al. 2011; Lee et al. 2006) (Tab. 4).
Tab. 4
Operationsergebnisse nach selektiver, subtotaler oder totaler Parathyreoidektomie bei MEN1-assoziierten pHPT in der Literatur (Serien mit mehr als 30 Patienten)
Studie
Patientenanzahl
Medianes follow-up
(Monate)
Persistenz
Rezidiv
Medianes rezidivfreies Intervall
(Monate)
Permanenter postoperativer Hypoparathyroidismus
Elaraj et al. (2003)
tPTX: 13
stPTX: 58
sPTX: 13
73.2
KD
tPTX: 3/13 (23 %)
stPTX: 19/58 (33 %)
sPTX: 6/13 (46 %)
tPTX: 130.8
stPTX: 62.4
sPTX: 63.6
tPTX: 6/13 (46 %)
stPTX: 15/58 (26 %)
sPTX: 2/13 (15 %)
Pieterman et al. (2012)
tPTX: 32
stPTX: 23
sPTX: 17
51.6
tPTX: 6/32 (19 %)
stPTX: 4/23 (17 %)
sPTX: 9/17 (53 %)
tPTX: 36
stPTX: 36
sPTX: 9
tPTX: 21/32 (66 %)
stPTX: 9/23 (39 %)
sPTX: 4/17 (24 %)
KD
Fyrsten et al. (2016)
tPTX: 8
stPTX: 30
sPTX: 31
tPTX: 234
stPTX: 155
sPTX: 247
tPTX: 1/8 (12,5 %)
stPTX: 2/30 (6,7 %)
sPTX: 7/31 (22,6 %)
tPTX: 2/8 (25 %)
stPTX: 8/30 (26,7 %)
sPTX: 10/31 (32,3 %)
tPTX: KD
stPTX: 100
sPTX: 125
tPTX: 5/8 (62,5 %)
stPTX: 0/30 (0 %)
sPTX: 0/31 (0 %)
Montenegro et al. (2019)
tPTX: 39
stPTX: 22
sPTX: 10
KD
tPTX: 2 (5.1)
stPTX: 3 (13.6)
sPTX: 1/10 (10 %)
tPTX: 2 (5,1 %)
stPTX: 1 (4,5 %)
sPTX: 0/10 (0 %)
KD
tPTX: 11 (28.2)
stPTX: 3 (13.6)
sPTX: 0/10 (0 %)
Manoharan et al. (2020b)
tPTX: 38
stPTX: 23
sPTX: 28
112
tPTX: 1 (2,6 %)
stPTX: 0 (0 %)
sPTX: 4 (14,2 %)
tPTX: 4 (4,4 %)
stPTX: 9 (10,1 %)
sPTX: 19/28 (68 %)
tPTX: 204
stPTX: 139
sPTX: 101
tPTX: 12/38 (32 %)
stPTX: 4/23 (17 %)
sPTX: 0/19 (0 %)
Choi et al. (2020)
tPTX: 17
stPTX: 4
sPTX: 12
tPTX: 42
stPTX: 127
sPTX: 83
tPTX: 0/17 (0 %)
stPTX: 0/4 (0 %)
sPTX: 0/12 (0 %)
tPTX: 1/17 (5,9 %)
stPTX: 2/4 (50 %)
sPTX: 3/12 (25 %)
tPTX: KD
stPTX: 55
sPTX: 44
tPTX: 6/17 (35,3 %)
stPTX: 0/4 (0 %)
sPTX: 0/12 (0 %)
PTX = Parathyreoidektomie, KD = keine Daten, tPTX = totale Parathyreoidektomie, stPTX = Subtotale Parathyreoidektomie, sPTX = selektive Parathyreoidektomie
Aufgrund der Rarität der MEN4-Erkrankung gibt es bezüglich der Operationsstrategie bei Vorliegen eines pHPTs noch keine klare Aussagen. Die meisten Experten empfehlen ein ähnliches Vorgehen wie bei MEN1.

Multiple endokrine Neoplasie Typ 2A

Bevor ein MEN2A-assoziierter pHPT operativ versorgt wird, sollte ein Phäochromozytom und ein medulläres Schilddrüsenkarzinom behandelt werden. Idealerweise wird der pHPT im Rahmen der Thyreoidektomie beim medullären Schilddrüsenkarzinom mitversorgt (Raue et al. 1995; Frank-Raue et al. 2011a; Iacobone et al. 2015; Cristina und Alberto 2018) (Tab. 3). Im Umkehrschluss bedeutet das, dass vor einer geplanten operativen Therapie bei Vorliegen eines medullären Schilddrüsenkarzinoms in der präoperativen Diagnostik die Funktion der Nebenschilddrüsen überprüft werden muss. Während der Thyreoidektomie sollten alle vier Nebenschilddrüsen mitbeurteilt werden. Ähnlich wie beim MEN1-Syndrom gibt es in der Literatur keinen einheitlichen operativen Strategieweg. Jedoch favorisieren die meisten Experten ein zurückhaltendes konservatives Vorgehen, was bedeutet, dass nur vergrößerte Nebenschilddrüsen entfernt werden sollten (Iacobone et al. 2015). Im Falle, dass alle Nebenschilddrüsen auffällig vergrößert sind, besteht die Möglichkeit einer subtotalen oder totalen Parathyreoidektomie mit Autotransplantation. Sollte bei der Erstdiagnose eines medullären Schilddrüsenkarzinoms kein symptomatischer pHPT Vorliegen, wird eine generelle prophylaktische Parathyreoidektomie nicht empfohlen (Cristina und Alberto 2018; Iacobone et al. 2015; Cetani et al. 2018a). Bei Entwicklung eines pHPTs nach Thyreoidektomie wegen eines medullären Schilddrüsenkarzinoms sollte vor einer geplanten Re-Exploration des Halses eine Bildgebung wie beim Rezidiv eines sporadischen HPT veranlasst werden. Bei milden pHPT-Verläufen kann, insbesondere bei negativer Lokalisationsdiagnostik, eine medikamentöse Therapie mit Calcimimetika erwogen werden.

Hyperparathyreoidismus-Kiefertumor-Syndrom (HPT-JT)

Ähnlich wie beim MEN1-Syndrom wird die operative Strategie des pHPTs beim HPT-JT ebenfalls nach wie vor kontrovers diskutiert. Initial wurde von hohen Rezidivraten (bis zu 50 %) und von einer erhöhten Entartungstendenz (bis zu 40 %) ausgegangen, sodass lange Zeit ein aggressives Vorgehen, sprich bilaterale Halsexploration mit subtotaler oder totaler Parathyreoidektomie, empfohlen wurde (Frank-Raue et al. 2011a; Torresan und Iacobone 2019; Iacobone et al. 2009). Da es sich beim HPT-JT auch um bereits entartete Nebenschilddrüsenzellen handeln könnte, wurde eine Autotransplantation von Nebenschilddrüsengewebe wegen des potenziellen Risikos der Tumorzellverschleppung kritisch hinterfragt. Bei diesem aggressiven operativen Vorgehen wurden, ähnlich wie beim MEN1, hohe Raten an permanentem Hypoparathyreoidismus beobachtet. Neuere Studien zeigen jedoch, dass beim HPT-JT assoziierten pHPT in bis zu 89 % der Fälle eine Eindrüsenhyperplasie vorliegt. Eine Beteiligung von mehreren Nebenschilddrüsen bei der initialen Operation wird nur in 14 % der Fälle berichtet (Iacobone et al. 2009; Cetani et al. 2004; Carpten et al. 2002; Guarnieri et al. 2008). Daher wird heutzutage eine fokussierte Nebenschilddrüsenresektion favorisiert, um das Risiko eines permanenten Hypoparathyreoidismus zu minimieren. Hierfür ist eine präoperative Lokalisationsdiagnostik mittels Sonografie, Sestamibi-Szintigrafie, ggf. MRT oder CT bzw. Fluocholin-PET/CT notwendig, die einerseits eine singuläre bzw. einseitige Nebenschilddrüsenvergrößerung bestätigen kann und andererseits das Vorliegen eines Nebenschilddrüsenkarzinoms überprüft.
Der Verdacht eines Nebenschilddrüsenkarzinoms muss bei Vorliegen einer sehr großen Nebenschilddrüse (range 21,1–39,9 mm), infiltrativem Wachstum sowie extrem hohen Serumcalcium- (range 2,85–3,84 mmol/l) und Parathormonwerten (range 89–923 ng/l) gestellt werden (Iacobone et al. 2004; Hundahl et al. 1999). Beim prä- oder intraoperativen Verdacht eines Nebenschilddrüsenkarzinoms sollte eine En-bloc-Resektion der betroffenen Nebenschilddrüse mit der ipsilateralen Schilddrüsenhälfte sowie dem anheftendem Weichteilgewebe durchgeführt werden. Bei suspekten Lymphknoten sollte zudem ebenfalls das zentrale Lymphknotenkompartiment reseziert werden (Torresan und Iacobone 2019; Iacobone et al. 2015; Frank-Raue et al. 2011a; DeLellis und Mangray 2018) (Tab. 3).

Familiäre hypocalciurische Hypercalcämie (FHH) und neonataler primäre schwere Hyperparathyreoidismus (NSHPT)

Patienten, die an einer FHH leiden, zeigen ein mildes klinisches Bild des pHPTs. Bei der milden Ausprägung der Erkrankung ist häufig ein konservatives Vorgehen ausreichend, da die Operation keinen Benefit erbringt (Vannucci und Brandi 2018; Grant et al. 2012). Eine besondere Personengruppe stellen schwangere FHH-Patienten dar. Die erhöhten Serumcalciumwerte der Mutter können zur verminderten PTH-Sekretion beim Föten führen. Dies wiederum kann zu einer postnatalen ausgeprägten Hypocalcämie mit neonataler Tetanie führen (Jones et al. 2020; Ghaznavi et al. 2016; Iacobone et al. 2015).
In einzelnen Fällen wurde das gleichzeitige Auftreten einer FHH und einem solitärem Nebenschilddrüsenadenom beschrieben (Frank-Raue et al. 2011a). Bei dieser Konstellation mit positivem Lokalisationsnachweis eines Nebenschilddrüsenadenoms und deutlich erhöhten Calcium- und Parathormonwerten besteht eine OP-Indikation. Die betroffenen Patienten müssen darüber aufgeklärt werden, dass trotz erfolgreicher Nebenschilddrüsenresektion eine FHH-spezifische biochemische Konstellation, sprich erhöhte Serumcalcium- und Parathormonwerte, persistieren kann.
Bei einzelnen ausgewählten FHH-Patienten mit sehr hohen Serumcalciumwerten oder rezidivierenden Pankreatiden, kann eine OP-Indikation gestellt werden. Hierbei wird eine totale Parathyreoidektomie ohne Autotransplantation bevorzugt (Iacobone et al. 2015).
Im Gegensatz zur FHH muss beim NSHPT, der schweren homozygoten Ausprägung der FHH, eine operative Therapie unverzüglich erfolgen. Der NSHPT geht mit stark ausgeprägten hyperplastischen Nebenschilddrüsen einher und führt zur einer lebensbedrohlichen Hypercalcämie. Eine notfallmäßige totale Parathyreoidektomie ist die Therapie der Wahl (Cetani et al. 2018a; Iacobone et al. 2015; Vannucci und Brandi 2018). In den meisten Fällen wird auf eine Autotransplantation verzichtet, da Rezidive in bis zu 33 % verzeichnet wurden (Sadacharan et al. 2020; Al-Shanafey et al. 2010; Savas-Erdeve et al. 2016; Abdullayev et al. 2020). Eine lebenslanger substitutionspflichtiger Hypoparathyreoidismus ist die Konsequenz dieser radikalen Operationsweise. Um das perioperative Risiko so minimal wie möglich zu halten, werden präoperativ zur Behandlung der akute Hypercalcämie allgemeine Maßnahmen, wie z. B. Hydratation mit intravenöser normaler Kochsalzlösung, gefolgt von intravenöser Infusion von Schleifendiuretika, getroffen (Iacobone et al. 2015; Vannucci und Brandi 2018). In einigen Fällen wird der präoperative Einsatz von bzw. die alleinige Therapie mit Calcimimetika diskutiert. Hierbei konnte festgestellt werden, dass der Erfolg der Calcimimetika von der Mutation des CASR abhängt. Heterozygote CASR-Mutation sowie leichte phänotypische Ausprägung des NSHPT scheinen von dieser Therapie zu profitieren (Mayr et al. 2016; Wilhelm-Bals et al. 2012; García Soblechero et al. 2013). Jedoch ist die Calcimimetikatherapie aktuell für Patienten unter 18 Jahren nicht zugelassen und randomisierte Studien sowie Langzeiterfahrungen fehlen bisher, sodass der Einsatz von Calcimimetika individuell entschieden werden muss (Vannucci und Brandi 2018).

Isolierter familiärer Hyperparathyreoidismus (FIHPT)

Wie bei anderen hereditären pHPT-Formen gibt es auch bei der FIHPT aufgrund der Rarität der Erkrankung keinen einheitlichen Therapieansatz. Evidenzbasierte chirurgische Strategien existieren derzeit nicht (Carling und Udelsman 2005; Iacobone et al. 2015). Beim FIHPT handelt es sich häufig auch um eine asymmetrische Mehrdrüsenhyperplasie. Hierbei kann entweder eine fokussierte Nebenschilddrüsenresektion nach entsprechender Lokalisationsdiagnostik durchgeführt werden oder eine bilaterale Halsexploration mit subtotaler oder totaler Parathyreoidektomie erwogen werden (Iacobone et al. 2015; Frank-Raue et al. 2011a). Bei der bilateralen Halsexploration mit Visualisierung aller Nebenschilddrüsen wird sich am ehesten eine langfristige Heilung versprochen (Iacobone et al. 2015; Carling und Udelsman 2005).

Postoperatives Management

Das postoperative Management von Patienten mit hereditärem pHPT entspricht im wesentlich dem der Patienten mit der sporadischen Variante (siehe auch Kap. „Sporadischer primärer HPT“). Das postoperative Überwachungsintervall sollte durch geschultes Personal erfolgen. Hierbei gilt es vor allem, akut vital bedrohliche Komplikationen wie Nachblutungen, Atemnot und Hypocalcämiezustände zu erkennen (Musholt et al. 2018). In einer Registerdatenstudie lag die Nachblutungsrate nach Parathyreoidektomie bei 0,3 %. In einer unizentrischen Studie mit 1112 Patienten mit bilateraler Halsexploration bei pHPT konnte gezeigt werden, dass zervikale Hämatome in den ersten 4–6 Stunden postoperativ detektiert werden können (Allendorf et al. 2007). Des Weiteren sollte postoperativ eine laryngoskopische Kontrolle der Kehlkopffunktion erfolgen. In kleineren Studien mit MEN1-Patienten konnte gezeigt werden, dass im Rahmen der initialen und bei Re-Operationen des pHPTs das Risiko für die Verletzung des Nervus laryngeus recurrens nicht gegeben war. Dies wird unter anderem modernen bildgebenden Verfahren und der Möglichkeit des intraoperativen Neuromonitorings zugeschrieben (Manoharan et al. 2020b; Waldmann et al. 2010; Karakas et al. 2013; Stack et al. 2018; Kluijfhout et al. 2016).
Nach erfolgreicher Parathyreoidektomie sollte eine Bestimmung des Serumcalciums und intakten Parathormons innerhalb der ersten 6–24 Stunden postoperativ erfolgen.
Nach totaler oder subtotale Parathyreoidektomie im Rahmen der familiären Formen des pHPTs kann sich eine Hypocalcämie bereits früh im postoperativen Intervall manifestieren (Karakas et al. 2014; Bergenfelz et al. 2002; Manoharan et al. 2020b). Bei laborchemisch nachgewiesenen niedrigen Serumcalcium- und Parathormonwerten bzw. bei symptomatischen Patienten (Kribbelparästhesien, positives Chvostek- oder Trousseau-Zeichen und Tetanie) sollte eine orale und intravenöse Gabe von Calcium sowie die orale Gabe von aktiven Vitamin D erfolgen. Bei Entlassung sollte dem Patienten ein Substitutions- und ggf. Reduktionsschema bzgl. der Einnahme des Calciums und des aktiven Vitamin D ausgehändigt werden. Eine regelmäßige Nachsorge mit Kontrolle der Calcium- und Parathormonwerte sollten im Rahmen des Screenings der jeweiligen hereditären pHPT-Form erfolgen, um frühzeitig eine Persistenz oder Rezidiv bzw. einen permanenten Hypoparathyreoidismus zu erkennen. Wenn sich postoperativ (>6 Monate) ein permanenter Hypoparathyreoidismus einstellt, sollte eine Autotransplantation des kryokonservierten Nebenschilddrüsengewebes erfolgen. Meistens wird bevorzugt in den M. brachioradialis des nicht dominanten Unterarms implantiert (Anon 2002).

Ergebnisse und Lebensqualität

Aufgrund der multiglandulären Nebenschilddrüsenbeteiligung beim hereditären pHPT, stellt die operative Versorgung eine besondere Herausforderung an den Chirurgen dar. Theoretisch gesehen kann beim hereditären pHPT eine definitive Heilung nur durch eine totale Parathyreoidektomie erreicht werden. Jedoch werden in der Literatur auch nach dieser radikalen operativen Therapiemethode Rezidivraten bis zu 60 % berichtet. Zum anderen resultiert häufig ein permanenter Hypoparathyreoidismus (Prichard et al. 2012; Nilubol et al. 2016; Kraimps et al. 1992; Hellman et al. 1998; Frank-Raue et al. 2011a; Torresan und Iacobone 2019; Iacobone et al. 2009). Diese Komplikation geht mit einer lebenslangen Calciumsubstitutionstherapie für die betroffenen Patienten einher. Ein länger bestehender Hypoparathyreoidismus birgt zusätzlich die Gefahr von extrapyramidalen Störungen wie Tetanien, Krampfanfälle und Depressionen (Schreinemakers et al. 2011; Pieterman et al. 2012). Zudem wird eine deutliche Lebensqualitätseinschränkung bei Patienten mit einem permanenten Hypoparathyreoidismus beschrieben. Hierbei stehen vor allem mentale Beschwerden wie Depressionen im Vordergrund (Underbjerg et al. 2014; Orloff et al. 2018; Marini et al. 2017). Andererseits besteht bei weniger aggressiven OP-Methoden (3.5 oder selektive Nebenschilddrüsenresektion) ein erhöhtes Risiko für Rezidive oder Persistenzen. In einer amerikanischen Studie mit 153 MEN1-Patienten konnte gezeigt werden, dass diese Patienten häufiger Angststörungen, Depressionen und ein Fatigue-Syndrom aufwiesen, verglichen mit Patienten mit einer chronischen Erkrankung (z. B. COPD, Tumorerkrankung etc.) (Peipert et al. 2018). Ähnliche Ergebnisse konnten auch bei MEN2-Patienten (n = 43) verzeichnet werden (Rodrigues et al. 2017). Eine weitere Umfrage bezüglich der Lebensqualität bei MEN1-Patienten (n = 207) konnte belegen, dass Patienten, bei denen der pHPT erfolgreich therapiert wurde, eine deutlich bessere Lebensqualität aufweisen. Insbesondere Depressionen und Angststörungen waren bei MEN1-Patienten nach erfolgreicher Therapie des pHPT signifikant weniger ausgeprägt, verglichen mit MEN1-Patienten mit einem persistierenden/rezidivierenden pHPT. Interessanterweise hatte eine Hypocalcämie, wiederholte chirurgische Eingriffe bei pHPT-Rezidiv und das Alter in dieser Kohorte keinen Einfluss auf die Lebensqualität (Goswami et al. 2017).
Das Ziel der chirurgischen Therapie des hereditären pHPT ist nicht eine definitive Heilung, sondern für die Lebensqualität des Patienten eine möglichst lange Normocalcämie zu erreichen

Diagnostik und Therapie bei Persistenz/Rezidiv

Im Falle eines Rezidivs oder Persistenz des pHPTs sollte die weitere Diagnostik sowie mögliche Re-Operationen in Kliniken mit ausgewiesener Expertise durchgeführt werden. Je nach Ausmaß des Rezidivs oder der Persistenz muss eine Re-Operation diskutiert werden. Bei deutlich erhöhten Calciumwerte sowie bei krankheitsspezifischen Symptomen des pHPTs sollte nach ergänzender Diagnostik eine Operation indiziert werden.
Ein Rezidiv oder eine Persistenz treten vor allem auf,
  • wenn vor der Erstoperation der hereditäre Hintergrund nicht bekannt war;
  • beim Vorliegen von überzähligen/ektopen Nebenschilddrüsen (z. B. im Thymus);
  • wenn initial eine selektive Nebenschilddrüsenresektion vorgenommen wurde.
Das Vorgehen Im Falle einer Persistenz oder eines Rezidivs entspricht im Wesentlichen dem beim sporadischen pHPT (siehe auch Kap. „Sporadischer primärer HPT“). Zunächst sollten der initiale OP-Bericht und die entsprechenden Histologieberichte aufgearbeitet werden, damit die Anzahl und Lokalisation der resezierten Nebenschilddrüsen klar sind. Dann sind zunächst eine zervikale Sonografie sowie eine 99mTc-MiBi-Szintigrafie sinnvoll (Tab. 5). Bei einem Rezidiv nach einer totalen Parathyreoidektomie mit Autotransplantation in den Unterarm ist ein Casanova-Test durchzuführen, um ein transplantatbedingtes von einem zervikalen Rezidiv zu unterscheiden (Schlosser et al. 2004).
Tab. 5
Bildgebende Diagnostik beim hereditären pHPT
 
Stellenwert
Sensitivität (%)
Zervikaler Ultraschall (US)
*a, *b
19–82
(Manoharan et al. 2017; Ruda et al. 2005)
99mTc-MIBI-Szintigrafie
*a, *b
44–98
(Manoharan et al. 2017; Ruda et al. 2005)
C-11-Methionin-PET/CT
*b1
74–91
(Weber et al. 2017; Weber und Luster 2014)
18F-Fluorcholin-PET/CT
*b1
76–92
(Gauthé et al. 2020; Treglia et al. 2019)
CT
*b2, *c
71,8
(Cheung et al. 2012)
MRT
*b2, *c
64–94
(Grayev et al. 2012)
*a Primäre Bildgebung
*b1–2 Einsatz im Fall eines Rezidivs/Persistenz, Methodenwahl je nach Verfügbarkeit (118F-Fluorcholin PET/CT oder C-11-Methionin-PET/CT, ansonsten 2CT oder MRT)
*c mögliche ergänzende Diagnostik bei diskordanter primärer Bildgebung, US = Ultraschall, CT = Computertomografie, MRT = Magnetresonanztomografie, PET/CT = Positronenemissionstomograf/Computertomograf
Bei diskordanten oder negativen Befunden ist es sinnvoll, die Diagnostik um eine zerviko-mediastinale Computertomografie (CT) oder Magnetresonanztomografie (MRT) zu ergänzen. In den letzten Jahren wird vermehrt die Positronenemissionstomografie/Computertomografie (PET/CT) als neues Verfahren zur Lokalisationssuche eingesetzt. Insbesondere bei Rezidiveingriffen oder atypischen Nebenschilddrüsenlokalisationen sollen die C-11-Methionin-PET/CT sowie 18F-Fluorcholin-PET/CT eine Bereicherung darstellen (Weber et al. 2017; Weber et al. 2013). Bei negativem Lokalisationsbefund in der 99mTc-MiBi-Szintigrafie konnte mittels C-11-Methionin und 18F-Fluorcholin-PET/CT eine Lokalisation in über 90 % der Fälle erreicht werden (Weber et al. 2013, 2017; Weber und Luster 2014; Tang et al. 2008; Kluijfhout et al. 2016; Huber et al. 2018). Bei 22 MEN1-Patienten mit pHPT konnte die Überlegenheit von 18F-Fluorcholin-PET/CT gegenüber der herkömmlichen Bildgebung (Sonografie und 99mTc-MiBi-Szintigrafie) gezeigt werden. Mittels Fluorcholin-PET/CT konnte im Vergleich zur 99mTc-MiBi-Szintigrafie zusätzliche Informationen über die Anzahl der hyperfunktionellen Nebenschilddrüsen und deren Lokalisation geliefert werden (Arora et al. 2018; Gauthé et al. 2020). Die nur sehr begrenzte Verfügbarkeit stellt allerdings derzeit noch einen Nachteil des C-11-Methionin und 18F-Fluorcholin-PET/CT dar.
Auch in der Rezidivsituation stellt die operative Intervention die einzige kausale und kurative Therapie dar. Dennoch können auch beim Re-Eingriff Heilungsraten bis zu 97 % erreicht werden, sofern die präoperative bildgebende Diagnostik und die Operation in erfahrenen Zentren durchgeführt wird (Karakas et al. 2013; Henry 2010; Guerin et al. 2017). Mögliche alternative Therapieoptionen zur Operation beim Rezidiv oder Persistenz wurden oben unter dem Punkt Therapiealternativen (HIFU, IRE) näher erläutert.
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