Viszeral- und Allgemeinchirurgie
Autoren
Anja Rinke und Ulrike Walburga Denzer

Kolorektale NEN (ohne Fernmetastasen)

Die kolorektalen NEN umfassen ein biologisch breites Spektrum, das vom kleinen Rektum-NET mit geringem malignem Potenzial bis zum hochaggressiven neuroendokrinen Karzinom des Kolons reicht. Eine endoskopische Therapie ist bei Kolon-NET nur ausnahmsweise bei kleinen Zufallsbefunden bis 1 cm und histologisch G1 ausreichend. Meist ist ein Vorgehen wie beim Adenokarzinom des Kolons erforderlich. Dies gilt auch für nicht fernmetastasierte NEC oder MINEN. Rektum-NET bis 1 cm Größe ohne Risikofaktoren sollten endoskopisch reseziert werden. Dabei sollte mittels adäquater Technik wie Kappen-EMR, ESD oder endoskopischer Vollwandresektion eine R0-Resektion erzielt werden. Rektum-NET >2 cm ohne Fernmetastasierung stellen eine Indikation zur onkologischen Resektion dar. Zwischen 1 und 2 cm sollte unter Berücksichtigung von Risikofaktoren zwischen endoskopischem und chirurgischem Vorgehen abgewogen werden. Hier bietet die endoskopische Vollwandresektion ein minimalinvasives Verfahren mit nachfolgend histopathologischer Differenzierung von Tiefeninfiltration, Proliferationsrate und Mikroangioinvasion am kompletten Resektat.

Epidemiologie und Klassifikation

Zökale neuroendokrine Neoplasien (NEN) treten in der Regel als gut differenzierte neuroendokrine Tumoren (NET) mit einer Inzidenz von ca. 0,14/100.000 Einwohner und Jahr auf (Dasari et al. 2017). Bei den NEN des weiteren Kolons handelt es sich meist um aggressive neuroendokrine Karzinome (NEC) oder auch Mischtumoren mit Adenokarzinomkomponente (MINEN). Sie gehören mit einer Inzidenz von ca. 0,2/100.000 ebenfalls zu den seltenen Tumoren (Dasari et al. 2017). Hingegen dominieren im Rektum wiederum gut differenzierte Tumoren, die mit einer Inzidenz von 1,1/100.000 Einwohnern vergleichsweise häufig sind (Dasari et al. 2017). Die Inzidenz von Rektum-NET dürfte in Krebsregistern noch unterschätzt sein, da es sich meist um kleine lokalisierte Befunde handelt, die aufgrund ihres in der Regel klinisch benignen Verhaltens nicht regelhaft in Krebsregistern erfasst wurden. Im SEER waren in einer Analyse von 2008 92 % der erfassten Rektum-NET im lokalisierten Stadium – der höchste Anteil, der bei einer Primärtumorlokalisation dokumentiert wurde (Yao et al. 2008). Die Inzidenz kolorektaler NEN bei Screening-Koloskopien wurde mit 0,17 % angegeben (Ramage et al. 2016).

Klinische Symptomatologie

Kolorektale NEN sind meist Zufallsbefunde im Rahmen einer Koloskopie. Zökum-NET können wie NET des distalen Ileums (siehe Kap. „Neuroendokrine Neoplasien des Jejunums und Ileums (SI-NEN)“) mit Abdominalbeschwerden bis hin zum Ileus und im metastasierten Stadium mit einem Karzinoid-Syndrom einhergehen. Bei den NEN des weiteren Kolons sowie des Rektums ist eine Hormonaktivität äußerst selten. Kolon-NEC oder MINEN können Abdominalschmerz, Diarrhö, eine untere GI-Blutung und im fortgeschrittenen Stadium B-Symptome wie Gewichtsverlust und Nachtschweiß verursachen. Rektale NEN können mit transanalem Blutabgang oder bei größeren Tumoren mit Defäkationsbeschwerden und Tenesmen einhergehen, sind aber – wie erwähnt – mehrheitlich asymptomatische Zufallsbefunde (Caplin et al. 2012).

Diagnostik und Differenzialdiagnostik

Die Diagnose wird in der Regel endoskopisch gestellt. Meist erfolgt im Rahmen der Koloskopie eine Biopsieentnahme, die die histopathologische Diagnosestellung ermöglicht. Dabei wird unter Berücksichtigung von Morphologie, immunhistochemischer Färbung der neuroendokrinen Marker Synaptophysin und Chromogranin A (Letzteres kann bei kolorektalen Befunden negativ sein) und des Proliferationsmarkers Ki67 eine Klassifikation in NET, NEC oder MINEN und ein Grading vorgenommen. Bei typischen Befunden mit Verdacht auf NET im Rektum bis 1 cm wird allerdings empfohlen, auf eine Biopsieentnahme bei der initialen Endoskopie zu verzichten und stattdessen eine komplette endoskopische Resektion mit geeigneter Technik (siehe 4.5 und 4.6) anzustreben (DGVS-Leitlinie (Rinke et al. 2018)).
Die weitere Diagnostik bei Zökum-NET entspricht derjenigen bei Ileum-NET (siehe Kap. „Neuroendokrine Neoplasien des Jejunums und Ileums (SI-NEN)“).
Sie umfasst eine funktionelle somatostatinrezeptorbasierte Bildgebung (68Ga-DOTATOC-PET-CT oder 68Ga-DOTATATE-PET-CT) zur Ausbreitungsdiagnostik und eine endokrinologische Diagnostik zur Überprüfung einer Hormonaktivität (Bestimmung der 5-Hydroxy-Indolessigsäure als Abbauprodukt des Serotonin im angesäuerten 24-h-Sammelurin). Bei metastasierter Erkrankung kann zusätzlich Chromogranin A als Tumormarker in der Verlaufsbeurteilung verwendet werden.
Bei NEC und MINEN des Kolons oder Rektums erfolgt ein Staging mittels Stamm-Computertomografie. Bei NEC kann ggf. NSE als Tumormarker Verwendung finden, bei MINEN zusätzlich die Adenokarzinommarker (CEA, Ca-19.9).
Bei den rektalen NET ist der Umfang der Diagnostik abhängig von Größe und Risikoeinschätzung. Zur genauen Größenbestimmung des Rektum-NET, zum Ausschluss einer Infiltration tieferer Darmwandschichten (Muscularis propria) sowie zum Ausschluss von Lymphknotenmetastasen soll vor der endoskopischen Resektion eine Endosonografie erfolgen (Rinke et al. 2018). Auf weitere Ausbreitungsdiagnostik kann verzichtet werden, wenn keine Risikofaktoren vorliegen. Zu den Risikofaktoren zählen eine Größe über 1 cm, eine G2/G3-Situation (Ki67≥3 %), das Vorhandensein einer Mikroangioinvasion (L1 oder V1), endosonografisch Invasion der Muscularis propria oder V.a. Lymphknotenmetastasen. Findet sich einer dieser Risikofaktoren, ist eine weitergehende Diagnostik mittels MRT des Beckens und Somatostatinrezeptorbildgebung indiziert. Chromogranin A ist als Tumormarker bei den rektalen NET ungeeignet (Koenig et al. 2017).
Bei NET des Rektum ≤ 1 cm ohne Risikofaktoren ist außer einer Endosonografie keine weitere Staging-Diagnostik erforderlich.
Wichtigste Differenzialdiagnose der kolorektalen NEN sind die kolorektalen Adenokarzinome. Weitere Differenzialdiagnosen sind Adenome, Lipome oder gastrointestinale Stromatumoren (GIST).

Therapieziele

Bei lokalisierter Erkrankung eines kolorektalen NEN erfolgt die Behandlung in kurativer Intention. Dabei ist in Abhängigkeit von Lokalisation sowie Entität eine onkologische Resektion mit Lymphadenektomie oder eine endoskopische Resektion adäquat (s. u.). Bei metastasierter Erkrankung ist eine Kuration selten möglich, hier zielt die Behandlung auf die Verhinderung von Komplikationen (Ileus, Gastrointestinalblutung) und auf die Wachstumskontrolle mit bestmöglichem Erhalt der Lebensqualität.

Indikationsstellung und Therapiealternativen

Anders als z. B. bei den kleinen NET Typ 1 des Magens (siehe Kap. „Sporadische und familiäre neuroendokrine Tumoren des Magens“) wird bei Diagnosestellung eines kolorektalen NEN grundsätzlich die Indikation zur Behandlung gestellt, auch wenn es sich um kleine Rektum-NET mit geringem malignen Potenzial handelt (Rinke et al. 2018). Dies wird durch aktuelle Daten aus dem amerikanischen Krebsregister unterstützt, die eine schlechtere Prognose bei einer reinen Beobachtungsstrategie verglichen mit einer endoskopischen oder chirurgischen Resektion berichteten (Zhao et al. 2020).
Die Auswahl des geeigneten Verfahrens wird maßgeblich durch die prognostische Einschätzung bestimmt, welche von der Lokalisation des Tumors, der Tumorgröße, Infiltrationstiefe und histologischen Faktoren wie Differenzierung, Grading, Vorhandensein oder Abwesenheit einer Mikroangioinvasion (L1 oder V1) abhängt. Nachfolgend wird dies für die einzelnen Tumorlokalisationen und Entitäten dargestellt und in Tab. 1 zusammengefasst.
Tab. 1
fasst die stadienabhängige Therapie der kolorektalen NEN zusammen.
Lokalisation und Entität
Größe (cm)
Risiko der LK-Metastasierung
Behandlungsempfehlung
Anmerkung
Zökum-NET
jede
>40 %
Rechtsseitige Hemikolektomie
Perioperative Octreotid-Gabe bei Karzinoid-Syndrom
Kolon-NET
G1
<1 und T1
4 %
Endoskopische Resektion (EMR, ESD, eFTR)
Endoskopische (eFTR) oder Chirurgische Nachresektion, falls R1
Kolon-NET
G1/G2
>1 oder > T1
>14 %
Standardtumoroperation in Abhängigkeit von der Lokalisation
 
Kolon-NEC
Jede Größe, nicht metastasiert
Hoch (>60 %)
Standardtumoroperation in Abhängigkeit von der Lokalisation
Adjuvante Therapie diskutieren
Jede Größe, metastasiert
 
Primäre Chemotherapie
OP nur bei Komplikationen
MINEN Kolon
Jede Größe, nicht metastasiert
Hoch
Standardtumoroperation in Abhängigkeit von der Lokalisation
Adjuvante Therapie diskutieren
Jede Größe, metastasiert
 
Primäre Chemotherapie
OP nur bei Komplikationen
Rektum-NET
<1
2–3 %
Endoskopische Resektion (EMR, ESD, eFTR)
 
>1 bis <2 cm
G1 und G2 bis Ki67 10 %
 
Endoskopische Resektion (EMR, ESD, eFTR) oder chirurgische Vollwandresektion
Onkologische Nachresektion, falls R1 oder L1 oder V1
>1 bis <2 cm
G2 >10 %; V.a. LK-Metastasen
10–20 %
Onkologische Resektion
 
>2 cm, nicht metastasiert
>60 %
Standardtumorresektion
 
>2 cm, metastasiert
 
Palliative Chirurgie bei Beschwerden
Keine onkologisch radikale OP, schlechte Prognose
NET: neuroendokriner Tumor; NEC: neuroendokrines Karzinom;
MINEN: „mixed neuroendocrine non-neuroendocrine neoplasia“; EMR: endoskopische Mukosaresektion; ESD: endoskopische Submukosadissektion; eFTR: „endoscopic full thickness resection“ = endoskopische Vollwandresektion.

NET des Zökums

Auch bei relativ kleinen Tumoren besteht ein relevantes Risiko einer Lymphknoten- oder Fernmetastasierung, so wurde im SEER 2008 z. B. nur in 14 % eine lokalisierte Erkrankung dokumentiert, hingegen in 42 % eine regionale (lokale Lymphknotenmetastasen) und in 44 % sogar eine fernmetastasierte (Yao et al. 2008). Entsprechend ist immer eine ausführliche Umfelddiagnostik (s. o.) und eine onkologische Resektion erforderlich. Diese erfolgt in Analogie zum Adenokarzinom in dieser Lokalisation als rechtsseitige Hemikolektomie mit Lymphadenektomie.
Auch bei Vorhandensein einer nichtresektablen Fernmetastasierung wird eine Primärtumorresektion zur Vermeidung von Komplikationen wie Schmerzen und Ileus empfohlen (Rinke et al. 2018), wenngleich ein sicherer Überlebensvorteil nicht belegt ist, da randomisierte Studien fehlen.

NET des weiteren Kolons

Dies ist eine sehr seltene Tumorentität mit entsprechend spärlicher Datenlage. In der Regel wird eine chirurgische Therapie in Analogie zum Adenokarzinom empfohlen. Die größte Serie mit über 900 Patienten und Resektion bei lokalisierter Erkrankung zeigte, dass bei intramukosalen Tumoren bis 1 cm Größe das Risiko einer Lymphknotenmetastasierung mit 4 % gering ist, wohingegen in allen anderen Subgruppen das Risiko bei ≥ 14 % lag (Al Natour et al. 2012). Entsprechend wird in der deutschen Leitlinie nur für kleine NET <10 mm und ohne Submukosainfiltration ein endoskopisches Vorgehen vorgeschlagen, ansonsten die chirurgische Therapie empfohlen (Rinke et al. 2018).

NEC des Kolons

NEC des Kolons sind hochaggressive Tumoren, die häufig bei Diagnosestellung bereits eine Metastasierung aufweisen. Das mediane Gesamtüberleben bei metastasierten NEN des Kolons lag im SEER bei nur 4 Monaten (Dasari et al. 2017), in einer retrospektiven Analyse konnte für die operative Therapie in der metastasierten Situation kein Überlebensvorteil gezeigt werden (Smith et al. 2014). Entsprechend steht hier die chemotherapeutische Systembehandlung im Vordergrund, eine Operationsindikation wird nur bei Komplikationen wie dem drohenden oder manifesten Ileus gesehen (Rinke et al. 2018). Wird die Erkrankung im lokalisierten Stadium diagnostiziert, erfolgt eine Operation in Analogie zum Adenokarzinom. Nach R0/R1-Resektion eines NEC kann eine adjuvante Chemotherapie in Analogie zum kleinzelligen Bronchialkarzinom erwogen werden (Rinke et al. 2018; Garcia-Carbonero et al. 2016), prospektive Daten zur adjuvanten Therapie im extrapulmonalen Bereich fehlen allerdings.

MINEN des Kolons

Mischtumoren aus endokrinen und nichtendokrinen Anteilen, nach aktueller Klassifikation als MINEN bezeichnet (Nagtegaal et al. 2019) (früher: MANEC), bestehen meistens aus einer Adenokarzinomkomponente und einem NEC. Es handelt sich um aggressive Neoplasien, die Prognose ist nur geringfügig besser als bei reinen NEC (Smith et al. 2014). Im lokalisierten Stadium entspricht die Operation derjenigen eines Adenokarzinoms an der entsprechenden Ausgangslokalisation, im metastasierten Stadium ist Zurückhaltung bezüglich operativer Therapie sinnvoll, es sei denn Komplikationen wie Obstruktion oder Hb-relevante Blutung machen diese nötig.

NET des Rektums

Die mit Abstand häufigsten Tumoren unter den kolorektalen NEN sind gut differenzierte NET des Rektums, hierunter überwiegen NET G1 bis 10 mm Größe. Die Auswahl des Resektionsverfahrens muss die Größe und die weiteren Risikofaktoren (s. Abschn. 4.3) berücksichtigen. Aber selbst bei den kleinen Befunden unter 1 cm ist eine einfache Polypektomie aufgrund der meist submukösen Lage ungeeignet, eine R0-Resektion zu erzielen. Eine Studie dokumentierte eine pathologische R0-Rate von nur 30,9 % nach herkömmlicher Polypektomie, wohingegen mit adäquaten endoskopischen Resektionsverfahren (s. u.) oder transanaler Resektion R0-Raten von 72 % bzw. 82 % dokumentiert wurden (Son et al. 2013).
Eine Polypektomie ist auch bei kleinen NET des Rektums ungeeignet, eine komplette Resektion zu gewährleisten.
Wenn bei der Koloskopie makroskopisch kein NET vermutet wurde und ein R1-resezierter Rektum-NET ohne Risikofaktoren in der Histologie diagnostiziert wurde, ist eine erneute endoskopische Resektion indiziert. Ist die ursprüngliche Abtragungsstelle nicht mehr auffindbar, wird eine endoskopische Nachuntersuchung nach einem Jahr empfohlen (Rinke et al. 2018).
Bei großen Rektum-NET über 2 cm Größe wird aufgrund des hohen Risikos einer Lymphknotenmetastasierung nach Ausschluss einer bereits vorliegenden Fernmetastasierung eine onkologisch radikale Resektion in Analogie zum Adenokarzinom des Rektums empfohlen (Ramage et al. 2016). Ein Überlebensvorteil einer radikalen Chirurgie verglichen zur lokalen Resektion ließ sich allerdings in einer kürzlichen Analyse aus dem amerikanischen Krebsregister nicht belegen (5-Jahres-Überlebensrate bei Rektum-NET von 2–4 cm Größe 76 % bei lokaler Exzision wie bei radikaler Operation [Ezekian et al. 2018]).
Im Größenbereich zwischen 1 und 2 cm muss in Abhängigkeit von Risikofaktoren, aber auch Alter, Komorbidität und Patientenwunsch zwischen einem endoskopischen, chirurgisch transanalen und chirurgisch radikalen Vorgehen abgewogen werden. In der deutschen Leitlinie wird bei Nachweis einer Mikroangioinvasion, bei Infiltration der Muscularis propria (Endosonografie oder MRT), einer Proliferationsrate von Ki67>10 % oder V.a. Lymphknotenmetastasen im Staging eine onkologische Resektion empfohlen (Rinke et al. 2018).

Endoskopische Resektion: Präinterventionelle Planung und Verfahrenswahl

Die präinterventionelle Diagnostik (s. a Abschn. 4.3) vor endoskopischer Resektion von kolorektalen NET-Tumoren bis zu 1 cm besteht idealerweise maximal in einer Zangenbiopsie zur Bestimmung des Gradings. In der klinischen Realität wird die Diagnose aber meist nach inkompletter Schlingen-Resektion eines vermeintlich adenomatösen Polypen als histologische Zufallsdiagnose gestellt. Eine Endosonografie ist lagebedingt nur bei Tumoren im Rektum anwendbar und hier insbesondere bei G1/G2-Tumoren zwischen 1 und 2 cm zur Detektion von Lymphknoten und zum Ausschluss einer tieferen Infiltration der Muscularis propria sinnvoll.
Besteht die Indikation zur endoskopischen Resektion, sollte eine entsprechende Expertise in den fortgeschrittenen Resektionsverfahren vorliegen. Die endoskopische Mukosaresektion kann bei rektalen NET modifiziert (m-EMR) entweder kappen-assistiert oder mit einem Bandligatur-Set durchgeführt werden, um eine ausreichende Resektion insbesondere in die Tiefe (Submukosa) zu erreichen (Abb. 1a–c). Im Kolon ist die modifizierte EMR mit einer erhöhten Perforationsgefahr verbunden und wird in der Regel nicht angewandt. Die R0-Rate der m-EMR von rektalen NET liegt in Studien bei 50 % (Kaneko et al. 2016), 75 % (Kim et al. 2018), 86 % (Park et al. 2020) und 91 % (Wang et al. 2020). Im Vergleich dazu erzielt die endoskopische Submukosaresektion (ESD) tendenziell höhere R0-Raten zwischen 83 % (Kaneko et al. 2016) und 90 % (Chen et al. 2016) (Film ESD; Video 1). Prospektive randomisierte Studien zum Direktvergleich der Verfahren liegen nicht vor, allerdings scheint die ESD insbesondere für größere NET eine höhere R0-Rate zu erzielen (ESD 100 % vs. Kappen-EMR 70 % bei NET zwischen 7 und 16 mm) (Wang et al. 2015). Das neue Verfahren der endoskopischen Vollwandresektion (eFTR) ist sowohl im Rektum als auch im Kolon anwendbar, liefert ein histologisches Vollwandresektat und ist bei Läsionen bis zu 2 cm durchführbar (Abb. 2ad, Film, Video 2). Hier wurden erste vielversprechende Ergebnisse zur Resektion von NET im Kolorektum publiziert (Meier et al. 2020). In 40 Fällen mit einer mittleren NET-Größe von 8 mm gelang in 95 % eine Vollwandresektion und in allen Fällen eine R0-Resektion ohne Komplikationen. Es erscheint daher logisch, das Verfahren primär, aber auch nach vorangegangener inkompletter NET-Resektion, z. B. nach Schlingenresektion oder EMR, einzusetzen oder bei grenzwertig größeren NET-Läsionen bis 2 cm. Hier wurde alternativ die transanale chirurgische Vollwandresektion (TEM) angewandt (Serra-Aracil et al. 2018), wobei die eFTR für den Patienten mit einer geringeren Invasivität verbunden ist. Zumindest ein publizierter Vergleich von TEM und ESD zeigte eine kürzere Prozedurenzeit der ESD bei gleicher Effektivität (Yan et al. 2016).
Die chirurgische Resektion größerer NET oder NEC folgt den Leitlinien zur kolorektalen Tumorchirurgie.

Intra- und postoperative Komplikationen

Die Komplikationsrate der endoskopischen Verfahren zur Resektion kolorektaler NET ist mit bis zu 2,5 % (Blutung, Perforation, Postkoagulationssyndrom) niedrig. Bei den chirurgisch onkologischen Verfahren richtet sich die Komplikationsrate nach dem Umfang der vorgenommenen chirurgischen Resektion.

Postoperatives Management

Die Nachsorgeintervalle bei R0-resezierten NET sind abhängig von Proliferationsgrad, Tumorstadium, und Tumorlokalisation. Bei NET G1/2 des Rektums < 1 cm genügt eine einmalige endoskopische Nachsorge, bei niedrig proliferativen NET G1 des Rektums zwischen 1–2 cm ist ebenfalls eine Nachsorgeuntersuchung nach 12 Monaten ausreichend. Für R0-resezierte NET G1/2 > 2 cm des Kolons und Rektums gelten kürzere Intervalle von (3–) 6 Monaten. 3-Monats-Intervalle werden auch für NET G3 oder NEC G3 empfohlen (Rinke et al. 2018). Die Dauer der Nachsorge richtet sich ebenfalls nach dem Risikoprofil des entfernten Tumors und liegt zwischen 1 Jahr (Rektum-NET ohne Risikofaktoren), 5 Jahren (hochproliferative kolorektale NEN) und lebenslang (nach europäischen Leitlinien für Zökum-NET).

Ergebnisse und Lebensqualität

Nach endoskopischer Resektion von kolorektalen NET bestehen keine Einschränkungen in der Lebensqualität. Bei chirurgisch onkologischer Resektion richtet sich die ggf. veränderte Lebensqualität nach dem Umfang der vorgenommenen Operation.

Elektronisches Zusatzmaterial

eFTR NET
ESD NET
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