Viszeral- und Allgemeinchirurgie
Autoren
Friederike Eilsberger und Markus Luster

Multimodale Therapiekonzepte bei fernmetastasierten differenzierten Schilddrüsenkarzinomen

Das Auftreten von Fernmetastasen beim differenzierten Schilddrüsenkarzinom (DTC), welche sich bevorzugt pulmonal und ossär finden, ist selten.
Das Therapiekonzept richtet sich individuell nach dem Allgemeinzustand, weiteren relevanten Erkrankungen, dem Metastasierungsmuster sowie der Metastasenlast und der Krankheitsdynamik. Die primäre therapeutische Option bei fernmetastasierten DTC ist die Radiojodtherapie. Etablierte Konzepte umfassen zudem die TSH-suppressive Therapie, Metastasenchirurgie, externe Bestrahlungen, lokale Ablationen oder eine Therapie mit Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKI). TKI sind eine relativ neue Klasse kleinmolekularer Medikamente. Der Zeitpunkt für einen Beginn mit einer TKI-Therapie ist Gegenstand aktueller Diskussionen, da die beschriebenen therapieassoziierten Toxizitäten schwerwiegend sein können und die Lebensqualität nachhaltig beeinträchtigen. Die Lebensqualität von Patienten mit Schilddrüsenkarzinomen ist niedriger als im Bevölkerungsdurchschnitt. Manche Patienten leiden unter Müdigkeit und Depression.

Einleitung

Ein Auftreten von Fernmetastasen ist bei weniger als 10 % der Patienten mit differenzierten Schilddrüsenkarzinomen (DTC) zu beobachten. Die Metastasen finden sich, auch in Anhängigkeit vom histologischen Typ, bevorzugt lymphogen, pulmonal und ossär, seltener zeigen sich zerebrale Metastasen (Durante et al. 2006) (Siehe Abb. 1 und 2). Nur in sehr seltenen Fällen (<5 %) lässt sich eine Fernmetastasierung in Leber, Nebenniere, Niere, Pankreas, Magen, Ösophagus, Skelettmuskeln, Penis, Augen, Aderhaut, Submandibulardrüsen oder der Haut nachweisen (Bruglia et al. 2009; Song et al. 2011; Gomez Hernandez et al. 2014; Lee et al. 2008; Grimm et al. 2004; Ozpacaci et al. 2012; Guignier et al. 2011; Sarda et al. 2004; Nimmagadda et al. 2019; Malhotra et al. 2010; Davidson et al. 2017).
Das zu bevorzugende Therapiekonzept richtet sich im individuellen Fall nach dem Allgemeinzustand, weiteren relevanten Erkrankungen, dem Metastasierungsmuster sowie der Metastasenlast und nicht zuletzt der Krankheitsdynamik.
Die primäre therapeutische Option bei fernmetastasierten DTC ist die Radiojodtherapie; essenziell für die weitere Prognose ist eine Jodspeicherung durch Natrium-Jodid-Symporter(NIS)-Expression der Metastasen. Durante et al. konnten zeigen, dass sich die Überlebensrate von 56 % nach 10 Jahren, 45 % nach 15 Jahren und 40 % nach 20 Jahren ohne Jodspeicherung der Metastasen auf 10 % nach 10 Jahren und 6 % nach 15 Jahren reduziert (Durante et al. 2006).
Die Therapiekonzepte können sowohl in potenziell kurativer, als auch in palliativer Intention verschiedene Modalitäten und deren Kombinationen umfassen. Etablierte Konzepte umfassen neben der Radiojodgabe die TSH-suppressive Therapie, lokoregionäre Therapien wie Metastasenchirurgie, externe Bestrahlungen, lokale Ablationen, eine systemische Therapie mit Kinaseinhibitoren oder eine Redifferenzierung von jodnegativen Metastasen.

Radiojodtherapie bei Fernmetastasen

Die Intention der Durchführung einer Radiojodtherapie ist, auch bei einer Fernmetastasierung, besonders bei Patienten mit kleineren Metastasen und/oder hoher Jodaufnahme, potenziell kurativ.
Die Ergebnisse nach einer Radiojodtherapie sind in der Regel umso besser, je höher der Differenzierungsgrad des Tumors und je kleiner die Tumormasse ist. Bei vorliegender Jodavidität der Metastasen können auch bei großen, inoperablen oder nicht vollständig resezierbaren Metastasen gute palliative Ergebnisse im Sinne von teilweise lang anhaltenden Teilremissionen erzielt werden, sodass gerade auch diese Patienten von einer Radiojodtherapie profitieren (Jonklaas et al. 2006).
Bei Vorliegen von Lymphknotenmetastasen kann eine Radiojodtherapie nach der primären Exzision im Sinne einer adjuvanten Behandlung weiterer Mikrometastasen in anderen Lymphknoten als Nachbehandlung durchgeführt werden. Weitreichende Therapieerfolge können bei der Behandlung von mikronodulären oder disseminierten Lungenmetastasen erzielt werden (Durante et al. 2006). Bei makronodulären Lungenmetastasen (>1 cm) sind die Effekte einer Radiojodtherapie oft geringer, es können jedoch zum Teil langfristige Teilremissionen erzielt werden, komplette Remissionen sind selten (Chen et al. 2016). Ossäre und zerebrale Metastasen sprechen allgemein schlechter auf eine Radiojodtherapie an als Lungenfiliae, es können jedoch durchaus positive Effekte beobachtet werden (Mihailovic und Glodsmith 2019).
Es fehlt an Evidenz bezüglich der am besten zu verwendenden Jod-131-Aktivität (Menge an Radiojod) für die Therapie von Fernmetastasen. Eine Vielzahl an Studien beschreibt die erfolgreiche Durchführung einer Therapie mit empirischen Standardaktivitäten von 3,6 bis 11,1 GBq Jod-131, eine prospektive Studie zum Vergleich verschiedener Aktivitäten im metastasierten differenzierten Schilddrüsenkarzinom wurde bisher nicht durchgeführt. Viele Patienten, besonders jüngere Personen, erhalten durch die Verwendung von Standardaktivitäten weniger Aktivität als ohne Nebenwirkungen hervorzurufen verabreichbar wäre, wodurch gegebenenfalls eine geringere Tumordosis erreicht wird. Der Rückgang der Aufnahme des Radiojods in Lungenmetastasen nach jedem Therapiezyklus lässt sich bei geringen Energiedosen durch ein möglicherweise höheres Überleben von weniger differenzierten Zellen erklären, und resultiert in einem potenziellen Verlust der therapeutischen Wirksamkeit von Radiojod über mehrere Zyklen (Samuel et al. 1998).
Neben der Verwendung von Standardaktivitäten kann die Durchführung einer prätherapeutischen Dosimetrie mit nachfolgender Applikation einer gezielt hohen Aktivität erfolgen. Es konnte gezeigt werden, dass bei lokal fortgeschrittenen Karzinomen die Wahrscheinlichkeit einer kompletten Remission signifikant höher war, wenn die Patienten mit einer durch eine Dosimetrie gestützten Aktivität behandelt wurden, anstatt einer empirisch bestimmten Aktivität (Klubo-Gwiezdzinska et al. 2011). Eine prätherapeutische Dosimetrie ist nach zwei Formen möglich. Zum einen nach dem von Benua et al. entwickelten Ansatz des „As High As Safely Administrable“ (AHASA)-Konzepts, der auf der Berechnung von einer Aktivität beruht, die bei maximaler Jod-131-Gabe Toxizitäten wie eine Knochenmarksdepression, Lungenfibrose oder Pneumonitis zu vermeiden sucht, zum anderen nach dem Ansatz des „As Low As Reasonably Achievable“ (ALARA), der so niedrig wie möglichen Aktivität, die gewünschte Dosis in den Tumorläsionen ermöglicht (Benua et al. 1962; Maxon et al. 1983). Das Ansprechen der Metastasen auf die Radiojodtherapie steht im engen Zusammenhang mit der erzielten effektiven Dosis und der Strahlensensibilität der Tumorzellen. Maxon definierte diesbezüglich einen Schwellenwert von 80 Gy als zu erreichende Dosis für eine erfolgreiche Behandlung von Metastasen (Maxon et al. 1983).
Bei Patienten mit bekannten multiplen Metastasen wird im Einzelfall die „maximal zu tolerierende Aktivität“ bestimmt. Als Risikoorgane werden hier im Rahmen einer prätherapeutischen Dosimetrie nach oraler Applikation von ca. 10 MBq Jod-131 zu verschiedenen Zeitpunkten die Dosen des Blutes als Surrogatparameter für das Knochenmark, die Lungendosis und die Ganzkörperaktivität bestimmt. Die maximal zu applizierende Aktivität soll eine maximale Dosis im Blut (Knochenmark) von 2 Gy, eine maximale Ganzkörperaktivität von 4,4 GBq nach 48 h und eine maximale Aktivität in der Lunge von 3 GBq nach 24 h nicht überschreiten. Diese Grenzwerte stellen Schwellenwerte zur Vermeidung einer Schädigung des Knochenmarks oder des gesunden Lungenparenchyms dar. Das ALARA-Prinzip kann in Kombination mit dem AHASA-Prinzip als Konzept für die Therapie einzelner Metastasen Anwendung finden (Verburg et al. 2017).
Die Prävalenz und der Schweregrad der Nebenwirkungen einer Radiojodtherapie scheint mit der kumulativen Jod-131-Aktivität und somit letztlich der Dosis im Gewebe zu korrelieren. Da Patienten mit differenzierten Schilddrüsenkarzinomen im Allgemeinen eine gute Prognose mit langer Lebenserwartung aufweisen, gilt es die Risiken für die Entwicklung von Nebenwirkungen so gering wie möglich zu halten. Eine der häufigsten Nebenwirkungen ist die strahleninduzierte Sialadenitis, bedingt durch die physiologische Aufnahme des Jods, die in einer Xerostomie münden kann, welche eine erhebliche Beeinträchtigung der Lebensqualität des Patienten bedeutet. Um eine möglichst schnelle Ausscheidung des aufgenommenen Jods aus den Speicheldrüsen zu erzielen, wird traditionell der Speichelfluss nach der Radiojodtherapie mit Zitronensaft, Bonbons oder Kaugummis angeregt. Wichtig ist, mit dieser Maßnahme frühestens 24 h nach der Therapie zu beginnen, da sonst durch einen vermehrten Blutfluss die Jodaufnahme noch gesteigert werden kann (Nakada et al. 2005). Eine weitere frühe Nebenwirkung bei Gabe einer hohen Aktivität von Jod-131 ist bei ungefähr 30 % der Patienten eine Gastritis mit Übelkeit. Bei Vorliegen von Hirn- oder Rückenmarksmetastasen können durch eine entzündliche Reaktion des Tumorgewebes Kompressionserscheinungen hervorgerufen werden, weshalb eine prophylaktische Gabe von Steroiden indiziert ist. Zudem kann eine vorübergehende Knochenmarksdysfunktion mit Thrombozytopenie und Leukozytopenie und eine für gewöhnlich reversible Oligospermie bei Männern auftreten (Fard-Esfahani et al. 2014). Bei Patienten ohne abgeschlossene Familienplanung, die eine hohe Aktivität Jod-131 erhalten sollen, kann eine Kryokonservierung von Sperma empfohlen werden (Pacini et al. 1994). Zu den spät einsetzenden Nebenwirkungen zählt die Entwicklung einer Lungenfibrose, besonders bei disseminierten pulmonalen Metastasen und hohen kumulativen Aktivitäten, womit bei ca. 1 % der Patienten gerechnet werden muss (Dietlein et al. 2015). Kinder gehören hierbei zu den besonders gefährdeten Patientengruppen (Rivkees et al. 2011). Eine seltene Spätkomplikation ist die nach hohen Knochenmarkdosen mögliche Induktion einer Leukämie, die mit einer Inzidenz von 1 % infolge einer Radiojodtherapie mit einer Latenzzeit von über 5 Jahren auftreten kann (Dietlein et al. 2015). Weiterhin Thema der intensiven und kontroversen Diskussion ist das mögliche Auftreten von strahleninduzierten soliden Zweitmalignomen (Kreissl et al. 2020a).

Tyrosinkinase-Inhibitoren

Die Definition des jodrefraktären differenzierten Schilddrüsenkarzinoms ist weiterhin Gegenstand wissenschaftlicher Diskussion. Tuttle et al. betonen, dass es aktuell keine Definition oder feste Kriterien gibt, anhand derer Patienten sicher als radiojodnegativ eingestuft werden, es sollte vielmehr eine individuelle Einschätzung unter Bezug auf viele Faktoren zur Beurteilung der Wahrscheinlichkeit einer Jodrefraktäität erfolgen (Tuttle et al. 2019).
Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKI) sind eine relativ neue Klasse kleinmolekularer Medikamente, die eine gute Wirksamkeit bei jodrefraktären differenzierten Schilddrüsenkarzinomen gezeigt haben (siehe Abb. 3).
In klinischen Studien der Phase 3 führte die Monotherapie mit den TKI Lenvatinib oder Sorafenib zu einer signifikanten Verlängerung des progressionsfreien Überlebens, zusätzlich verbesserte Lenvatinib das overall survival der Patienten > 65 Jahre signifikant (Brose et al. 2014; Schlumberger et al. 2015).
Multikinase-Inhibitoren zielen auf den MAPK und PI3k/Akt-Signalweg über die Inhibierung von Zelloberfläche-Rezeptoren wie EGFR oder VEGFR, oder intrazelluläre Kinasen wie BRAF. Die Unterbrechung dieser Signalwege führt zu einer Verringerung der nachgeschalteten Phosphorylierung und zu einer Verlangsamung des Tumorwachstums (Hunt und Newbold 2019).
BRAF-Mutationen sind die häufigsten Mutationen bei sporadischen papillären Schilddrüsenkarzinomen, RAS-Mutationen finden sich besonders bei follikulären Schilddrüsenkarzinomen. Mutationen von BRAF führen zu einer konstitutiven Aktivierung des Downstream-Signalweges über den MAPK-Weg, RAS-Mutationen können beide Signalwege aktivieren, häufiger ist der PI3k/Akt-Signalweg betroffen (Fassnacht et al. 2009; Nylén et al. 2020). Die Aktivierung dieser Wege führt zu Zellwachstum und -proliferation.
Sorafenib wurde in der DECISION-Phase-3-Studie bei weltweit 417 Patienten mit progredientem differenziertem Schilddrüsenkarzinom untersucht (Brose et al. 2014). Dieser Tyrosinkinase-Inhibitor interagiert mit VEGFR2, VEGFR3, Raf-1, BRAF, RET, PDGFRβ, sowie c-KIT. Unter Verwendung von RECIST 1.0 lag die Ansprechrate bei 12,2 % im Vergleich zu 0,5 % unter Placebo-Gabe. Die Behandlung verlängerte das mittlere progressionsfreie Überleben (PFS) von 5,8 auf 10,8 Monate. Als Dosis wurde zu Beginn der Studie 800 mg/Tag gegeben, aufgeteilt auf zweimal 400 mg täglich. Bei 78 % der Patienten musste aufgrund von Toxizitäten die Dosis angepasst werden, sodass die mediane tägliche Dosis bei 651 mg lag. Als Toxizitäten traten besonders ein Hand-Fuß-Syndrom, Durchfälle, Alopezie, Ausschläge, Fatigue-Syndrom, Gewichtsverlust, arterielle Hypertonie, Hypokalzämie und Hautkrebs auf. 2013 wurde das Medikament zur Behandlung progredienter differenzierter Schilddrüsenkarzinome zunächst in den USA, dann in der EU zugelassen.
Lenvatinib wurde in der SELECT-Phase 3-Studie bei weltweit 392 Patienten mit progredientem differenziertem Schilddrüsenkarzinom untersucht (Schlumberger et al. 2015). Dieser Tyrosinkinase-Inhibitor wirkt bevorzugt auf VEGFR1-3, FGFRs1, FGFRs4, PDGFRα, RET und KIT. Unter Verwendung der RECIST-Kriterien 1.1 lag die Ansprechrate bei 64,8 % im Vergleich zu 2 % in der Placebo-Gruppe. Die Behandlung verlängerte das mittlere progressionsfreie Überleben von 3,6 auf 18,3 Monate. Als Dosis wurde zu Beginn der Studie 24 mg/Tag gegeben. Bei 82 % der Patienten musste aufgrund von Toxizitäten die Dosis angepasst werden, sodass die mediane tägliche Dosis bei 17,2 mg lag. Als unerwünschte Nebenwirkungen traten besonders arterielle Hypertonie, Proteinurie, Durchfälle, Fatigue-Syndrom, Gewichtsverlust, verminderter Appetit und Hautausschläge auf. 2015 wurde das Medikament zur Behandlung progredienter differenzierter Schilddrüsenkarzinome zunächst in den USA, danach in Japan und folgend in der EU zugelassen.
Lenvatinib gilt derzeit als Mittel der ersten Wahl, da es mit einem deutlicheren absoluten und relativen Anstieg des medianen PFS assoziiert war als Sorafenib, die Literatur berichtet außerdem von Hinweisen auf einen aktiven behandlungsassoziierten Einfluss auf das Gesamtüberleben. Lenvatinib hatte in den entsprechenden Zulassungsstudien eine höhere objektive (vollständige und partielle) Ansprechrate als Sorafenib und die klinische Erfahrung deutet darauf hin, dass die Nebenwirkungen von Lenvatinib tendenziell besser kontrollierbar sind als die von Sorafenib. Es ist jedoch anzumerken, dass die Unterschiede zwischen den TKI bei PFS und dem Gesamtüberleben, der objektiven Ansprechrate und der Toxizität nicht auf einer prospektiven, randomisierten, kontrollierten Studie beruhen, in der die beiden Medikamente direkt miteinander verglichen wurden.
Aktuell untersucht die VERIFY-Studie (NCT01876784), eine klinische Phase 3-Studie, die Gabe von Vandetanib bei differenzierten Schilddrüsenkarzinomen. Zudem werden derzeit in der COSMIC-Studie (NCT03690388) Patienten mit differenzierten radiojodrefraktären Schilddrüsenkarzinomen mit Progress unter zuvor durchgeführter VEGFR-Tyrosinkinase-Inhibitor-Therapie für eine klinische Phase-3-Studie rekrutiert, die die Wirkung von Cabozantinib vs. Placebo vergleicht.
Im Rahmen der personalisierten Therapie ist nach einer molekulargenetischen Testung auch der individuelle Einsatz molekular zielgerichteter Therapien im Sinne eines selektiven Inhibitors möglich. Für Tumoren mit einer Fusion des Neurotrophe-Rezeptor-Tyrosin-Kinase(NTRK)-Gens sind die Tropomyosin-Rezeptor-Kinase(TRK)-Inhibitoren Larotrectinib und Entrectinib seit 09/2019 bzw. 05/2020 zugelassen. In den Zulassungsstudien und bisher publizierten klinischen Erfahrungen konnten hohe Ansprechraten bei sehr guter Verträglichkeit nachgewiesen werden, wobei Entrectinib zusätzlich bei Vorliegen einer ROS1-Fusion eingesetzt werden kann (Drilon et al. 2018; Doebele et al. 2020; Waguespack et al. 2019; Liu et al. 2017). Bei ca. 2,3 % der Schilddrüsenkarzinome liegt eine Fusion von NTRK1 oder NTRK3 vor, bei kindlichen DTC vermutlich zu einem höheren Prozentsatz (Okamura et al. 2018).
Für Patienten mit radiojodrefraktärem Schilddrüsenkarzinom mit Alteration in der RET-Kinase ist seit 05/2020 in den USA bereits der RET-Kinase-Inhibitor Selpercatinib zugelassen. Fusionen bzw. Mutationen des RET-Gens sind mit ca. 20 % häufig bei papillären Schilddrüsenkarzinomen zu finden. Neben dem Selpercatinib liegen auch für Pralsetinib als RET-Kinase-Inhibitor Studiendaten zum Einsatz beim fortgeschrittenen Schilddrüsenkarzinom vor (Taylor et al. 2019).
Besonders bei schlecht differenzierten Schilddrüsenkarzinomen besteht häufig eine Aktivierung des PI3K/Akt-Signalweges, weshalb einige Studien den Einsatz von mTOR-Inhibitoren klinisch testeten. In einer aktuellen Phase-II-Studie konnte dabei eine hohe Rate (82 %) an stable disease unter Everolimus beschrieben werden (Hanna et al. 2018).
Im Vergleich zu den Multikinase-Inhibitoren sind die Nebenwirkungen der selektiven Inhibitoren oft geringer bei teils besserer, gleicher oder etwas geringerer Wirkung, sodass auch in der Behandlung des fortgeschrittenen Schilddrüsenkarzinoms die Entwicklung hin zu einer gezielten individualisierten Therapie die Zukunft sein wird (Kreissl et al. 2020b).
Aufgrund des unterschiedlichen Krankheitsverlaufs sowie der Toxizität von TKIs kann es schwierig sein, den „richtigen“ Zeitpunkt für den Beginn einer solchen Therapie zu bestimmen. Das wichtigste Konzept in diesem Prozess ist die gemeinsame Entscheidungsfindung zwischen dem Patienten und den behandelnden Ärzten.
Es werden verschieden Kriterien vorgeschlagen, wann der Beginn von TKIs in Erwägung gezogen werden sollte. Tumorgröße/-last, Wachstumsrate und Lokalisation der Metastasen sind die wichtigsten klinischen Faktoren, die zusammen mit der aktuellen und prognostizierten tumorbezogenen Symptomatik, den Komorbiditäten und dem Allgemeinzustand des Patienten berücksichtigt werden müssen (Tuttle et al. 2017). Weitestgehend besteht Übereinstimmung, dass eine symptomatische Erkrankung oder eine potenziell unmittelbar bevorstehende symptomatische Erkrankung, z. B. fortschreitende Läsionen in der Nähe kritischer anatomischer Strukturen wie der Speiseröhre, der Luftröhre oder der Halsgefäße, den Beginn einer TKI-Therapie nach sich ziehen sollte (Tuttle et al. 2017; Haugen et al. 2016). Auch Hirnmetastasen können eine Indikation sein, obwohl die Wirksamkeit bei solchen Läsionen noch nicht generell erwiesen ist.
Die Verdopplungszeit des Tumordurchmessers ist bei der Einschätzung der Krankheitsdynamik möglicherweise ein zuverlässigerer Prognosefaktor als die Verdopplungszeit des Thyreoglobulins. Die Interpretation serieller Thyreoglobulin-Bestimmungen ist zwar nützlich, kann aber durch die Abnahme oder den Verlust der Thyreoglobulin-Expression aufgrund einer möglichen Entdifferenzierung zu einer falschen Einschätzung führen. Neben Komorbiditäten ist der Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) eine weitere Variable, die den Allgemeinzustand des Patienten widerspiegelt und wichtig für die Entscheidung ist, ob und wann mit der TKI-Therapie begonnen werden sollte.
Im Hinblick auf den Allgemeinzustand des Patienten für die Entscheidung, wann eine TKI-Therapie begonnen werden sollte, ist wichtig, dass im Vergleich zu Phase-3-Studien einige Analysen aus dem „realen klinischen Alltag“ eine verminderte, wenn auch immer noch erhebliche Wirksamkeit festgestellt haben (Berdelou et al. 2017; Locati et al. 2019). Die Patienten, die in diese Analysen einbezogen wurden, hatten im Vergleich zu den Patienten aus Phase-3-Studien tendenziell eine weiter fortgeschrittene Erkrankung. Diese Beobachtungen unterstützen die Annahme, dass die TKI-Therapie begonnen werden sollte, wenn die Patienten noch eine begrenzte Tumorlast und einen guten Allgemeinzustand haben (Berdelou et al. 2017).
Auch ein jüngeres Patientenalter könnte wohl für einen früheren Beginn einer TKI-Therapie sprechen. Der Grund für diese Auffassung ist, dass die Manifestation einer solchen Erkrankung zu einem früheren Zeitpunkt im Leben ein Hinweis auf einen aggressiveren Tumor sein kann, der früher behandelt werden sollte.
Die beschriebenen Toxizitäten können schwerwiegend sein und die Lebensqualität nachhaltig beeinträchtigen. Bei Patienten mit lokal progressiver Erkrankung sollten daher zumeist lokoregionäre Verfahren bevorzugt werden (Kreissl et al. 2019). Essenziell ist die gezielte Aufklärung des Patienten vor Beginn der Therapie um die Wahrscheinlichkeit des Auftretens und den Schweregrad der Nebenwirkungen durch vorbeugende Maßnahmen zu senken. Auftretende Nebenwirkungen müssen adäquat behandelt werden, da die Medikamente zur Tumorkontrolle kontinuierlich verabreicht werden, auch Dosisanpassungen sind bei einer Vielzahl von Patienten erforderlich. Wichtig ist zudem nach Therapiebeginn eine Kontrolle des TSH-Spiegels gegebenenfalls mit Anpassung der Levothyroxin-Gabe. Ein Re-Staging sollte je nach klinischer Situation alle 3–6 Monate durchgeführt werden (Kreissl et al. 2019). Klare Empfehlungen zum Vorgehen bei Progress unter Tyrosinkinase-Inhibitor-Gabe liegen nicht vor. Zeigt sich nur ein Progress einzelner Läsionen, die gegebenenfalls mit anderen Modalitäten kontrolliert werden könne, kann der Patient möglicherweise von der Fortführung der Therapie weiter profitieren. Verschiedene Studien konnten zeigen, dass Patienten, die unter Gabe eines Tyrosinkinase-Inhibitors progredient waren, weil sich Resistenzen entwickelten, von der Gabe einer anderen Substanz profitieren konnten (Massicotte et al. 2014). Häufig erhalten die Betroffenen mehrere Substanzen sequenziell, auch ein sogenanntes Re-Challenge ist beschrieben (Felicetti et al. 2017).

Andere Therapieoptionen

TSH-suppressive Therapie

Die TSH-suppressive Therapie nimmt einen wichtigen Stellenwert ein, da sie potenziell das progressionsfreie Überleben verlängert (Ito et al. 2010; Pujol et al. 1996). Nicht supprimierte Werte (TSH > 0,1 mU/l) sind bei Patienten mit fortgeschrittenem differenzierten Schilddrüsenkarzinom mit einer schlechteren Prognose verbunden, es gibt jedoch keinen belegten prognostischen Nutzen einer TSH-Suppression auf Werte < 0,1 mU/l (Diessl et al. 2012). Erhöhte periphere Hormone (freies T3, freies T4) und ein niedriger TSH-Wert erhöhen die kardiovaskuläre Mortalität, die Inzidenz von Vorhofflimmern mit der Gefahr für embolische Ereignisse sowie das Risiko einer Osteoporose (Sawin et al. 1994; Haugen et al. 2016; Klein-Hesselink et al. 2013), weshalb bei Patienten mit hohen Risiken für diese unerwünschten Wirkungen die Vor- und Nachteile einer TSH-suppressiven Therapie abgewogen werden sollten. Für peri- und postmenopausale Frauen mit hohem Risiko für die Entwicklung einer Osteoporose sollte eine Begleitmedikation mit Kalzium, Vitamin D und anderen Präparaten (z. B. Bisphosophonate) erwogen werden, bei älteren Patienten eine Co-Medikation mit Beta-Blockern, um einer linksventrikulären Hypertrophie oder Tachykardie entgegenzusteuern.

Lokale Therapieverfahren

Bei lokoregionären Metastasen wie zervikalen Lymphknotenmetastasen ist der Goldstandard die operative Entfernung, mit gegebenenfalls folgender Radiojodtherapie.
Der Einsatz von lokal ablativen Therapieverfahren eignet sich besonders bei (nicht operablen) Patienten mit einzelnen wenigen Metastasen, oder singulären Metastasen die zu Symptomen oder Komplikationen führen. Lokale Therapieverfahren können zu einer Herauszögerung einer systemischen Therapie (bei singulären Metastasen) oder additiv bei klinischen Beschwerden eingesetzt werden. Möglich ist die Verwendung von thermalen Ablationen wie Radiofrequenz- oder Kryoablation, Ethanolablationen oder Chemoembolisationen (Dupuy et al. 2001; Lewis et al. 2002; Eustatia-Rutten et al. 2003).
Die Ethanolablation ist erfolgreich in verschiedenen Studien bei Patienten eingesetzt worden, die sowohl lokale Lymphknotenmetastasen als auch periphere Metastasen aufwiesen (Monchik et al. 2006). Gerade für Patienten ohne Fernmetastasen, die radiojodnegative Lymphknotenmetastasen zeigen und nicht operationsfähig sind, bietet dieses Verfahren eine gute Behandlungsoption. Die Arbeitsgruppe um Heilo konnte in einer retrospektiven Studie eine erfolgreiche Ablation in 84 % der behandelten Lymphknotenmetastasen bei geringem Nebenwirkungsprofil aufzeigen (Heilo et al. 2011). Schwierig erscheint eine Behandlung von Lymphknotenmetastasen > 2 cm.
Ein weiteres alternatives Verfahren bei aufgrund von Komorbiditäten inoperablen Patienten stellt die Radiofrequenzablation dar. In Studien konnten nach einer Radiofrequenzablation bis zu 60 % der Lymphknotenmetastasen sonografisch nicht mehr nachgewiesen werden (Guang et al. 2017) sowie ein fallender Tg-Wert bei den meisten Patienten gemessen werden (Beak et al. 2011).
Bei schmerzhaften Knochenmetastasen kann auch eine Embolisation palliativ vorübergehend zu einer Linderung der Beschwerden führen (Eustatia-Rutten et al. 2003).

Externe Radiatio

Die perkutane Bestrahlung kann individuell zu einer Symptomlinderung besonders bei einzelnen Metastasen eingesetzt werden. Obwohl in Studien kein Zusammenhang mit einer verlängerten Überlebenszeit nachgewiesen werden konnte, kann eine externe Bestrahlung zu einer Milderung der Schmerzen und einer Rekalzifikation und damit Stabilisierung von Knochenmetastasen führen (Bernier et al. 2001). Gerade Patienten mit großen zervikalen jodnegativen Tumormanifestationen, die lokal Beschwerden wie zum Beispiel Luftnot verursachen, können von einer Radiatio profitieren. Bei Beschwerden im Rahmen von Fernmetastasen kann eine palliative perkutane Bestrahlung besonders bei frakturgefährdeten oder schmerzhaften Skelettmetastasen, mediastinalen Lymphknotenmetastasen mit drohender oberer Einflussstauung oder Metastasen im Zentralnervensystem mit neurologischen Ausfällen und/oder Hirndruckzeichen sinnvoll sein (Reiners 2010; Haugen et al. 2016).

Systemische Chemotherapie

Formal ist Doxorubicin als einzige zytotoxische Chemotherapie für die Behandlung von fortgeschrittenen differenzierten Schilddrüsenkarzinomen zugelassen. Aufgrund von beträchtlichen Toxizitäten und einem schlechten Ansprechen mit sehr seltenen Komplettremissionen und seltenen Teilremissionen ist die Behandlung als weitgehend obsolet anzusehen (Sherman 2010).

Redifferenzierungstherapie

Die Aktivierung des MAPK-Signalwegs in Schilddrüsenkarzinomen führt unter anderem zu der Down-Regulation der Expression von Genen, die für den Natrium-Jodid-Symporter und die Thyreoglobulin-Synthese verantwortlich sind (Knauf et al. 2003).
Durch die Hemmung des MAPK-Signalweges mit der Inhibierung von BRAF konnte in präklinischen Studien bei Radiojod-refraktären Schilddrüsenkarzinomen eine erneute Expression des Natrium-Jodid-Symporters nachgewiesen werden. Nagarajah et al. konnten zeigen, dass durch diese Hochregulation die Tumore in vitro und in vivo wieder radiojodsensitiv wurden (Nagarajah et al. 2016).
Die Redifferenzierungstherapie mit den MAPK-Inhibitoren Selumetinib und Dabrafenib ist aktuell noch ein experimenteller Therapieansatz. Aufgrund der wenigen Alternativen, gerade bei progredienten Erkrankungen unter den zugelassenen Tyrosinkinase-Inhibitoren, bietet die Redifferenzierung jedoch eine neue therapeutische Option. Durch die kurze Einnahmezeit der Inhibitoren vor Durchführung einer Radiojodtherapie ist das Risiko für das Auftreten von Nebenwirkungen eher gering (Kreissl et al. 2019).

Ergebnisse und Lebensqualität

Auch im metastasierten Stadium können die Patienten je nach Jodspeicherung potenziell kurativ behandelt werden, wodurch sich häufig lange stabile Krankheitsverläufe erreichen lassen. Die Lebensqualität der Patienten ist unter anderem abhängig von dem Therapieansprechen, dem Metastasierungsmuster sowie der Metastasen- und Tumorlast. Verschiedene Studien, die die Lebensqualität von Patienten mit Schilddrüsenkarzinomen untersuchten, konnten aufzeigen, dass die Lebensqualität niedriger als im Bevölkerungsdurchschnitt sowie niedriger als bei Patienten mit Brust-, Darm- und Prostatakarzinomen ist und viele Patienten unter Müdigkeit und Depression leiden (McIntyre et al. 2018). Je nach Therapie kommen therapieassoziierte Einschränkungen der Lebensqualität hinzu, wie Beeinträchtigung der Stimme oder ein bleibendes Globus-Gefühl nach Thyreoidektomie, Müdigkeit oder innere Nervosität aufgrund einer nicht gut eingestellten Levothyroxin-Gabe, Geschmacksveränderungen und Sialoadenitiden mit Xerostomie nach Radiojodtherapie, Hautreizungen nach externer Strahlentherapie. Unter der Therapie mit Tyrosinkinase-Inhibitoren ist die Entwicklung von Behandlungsplänen, die prophylaktische und therapeutische Strategien für den Umgang mit assoziierten Nebenwirkungen enthalten, entscheidend, um die Lebensqualität zu verbessern und Behandlungsunterbrechungen oder Dosisreduktionen zu vermeiden (Cabanillas und Takahashi 2019).
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