Multimodale Therapiekonzepte bei fernmetastasierten neuroendokrinen Tumoren – chirurgische Verfahren

Nach derzeitiger Datenlage ermöglicht die kurativ intendierte chirurgische Resektion den Patienten mit hepatisch metastasiertem G1 und G2 GEP-NET das beste Langzeitoutcome (Frilling und Clift 2015). Nach der gültigen deutschen S2k-Leitlinie „Neuroendokrine Tumore“ sollten deshalb Patienten mit resektablen Metastasen (Typ 1 und ausgewählte Typ 2 nach ENETS-Definition; siehe Abb. 1) von G1-/G2-Tumoren in jedem Fall einer Resektion zugeführt werden (Deutsche Gesellschaft für Gastroenterologie, Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten (DGVS) et al. 2018). Im Rahmen der kurativ intendierten Resektion sollte der Primarius, die Lebermetastasen und eventuelle Lymphknotenmetastasen vollständig entfernt werden, wenn keine diffusen extrahepatischen Metastasen vorliegen. Im Falle einer extrahepatischen Metastasierung kann eine Resektion indiziert sein, wenn auch die extrahepatischen Metastasen vollständig resektabel sind (Frilling und Clift 2015).

Die minimalinvasive Leberresektion (laparoskopisch oder robotisch-assistiert) sollte bis auf wenige Ausnahmen die Standardtechnik bei GEP-NET-Lebermetastasen sein. Wenn ein Haus diese Technik nicht routinemäßig anbietet, sollte der Patient zur Einholung einer Zweitmeinung an einem entsprechend qualifizierten Zentrum vorgestellt werden. Es ist mittlerweile evidenzbasiert, dass die minimalinvasive Leberchirurgie der offenen Resektion in Bezug auf das direkte postoperative Outcome (schnellere Rekonvaleszenz, weniger Komplikationen, weniger Schmerzen, höhere Patientenzufriedenheit, kürzere Krankenhausaufenthaltsdauer etc.) deutlich überlegen ist. Aktuelle Daten zeigen nun aber auch erstmals, dass die minimalinvasive Resektion (zumindest bei kolorektalen Lebermetastasen) auch das onkologische Langzeitoutcome dieser Patienten positiv beeinflusst (Syn et al. 2020). Auch wenn die Datenlage in Bezug auf Patienten mit GEP-NET-Lebermetastasen nicht so umfassend ist wie bei anderen Entitäten, so zeigt die vorhandene Literatur auch hier in die gleiche Richtung, sodass die Durchführung einer offenen Leberresektion heutzutage gut begründet sein sollte (Thomaschewski et al. 2017).

Bei der Wahl des Resektionsausmaßes sollte – hier ebenfalls in Analogie zu den kolorektalen Lebermetastasen – eine parenchymsparende der anatomischen Resektion vorgezogen werden, da die GEP-NET häufig multifokal und rezidivierend metastasieren. Eine evidenzbasierte Aussage zur Abfolge der Resektionen (erst Primarius, erst Lebermetastasen oder beides gleichzeitig) ist zum jetzigen Zeitpunkt nicht möglich, sodass die Entscheidung im individuellen Konzept festgelegt werden muss. Eine Resektion der Lebermetastasen ist dabei auch indiziert, wenn der Primarius trotz intensiver diagnostischer Suche bisher nicht gefunden werden konnte. Vor geplanter Leberresektion sollte mit den Patienten besprochen werden, ob eine simultane Cholezystektomie durchgeführt werden soll, da es Hinweise darauf gibt, dass NET-Patienten häufiger unter einer Cholezystolithiasis leiden (Deutsche Gesellschaft für Gastroenterologie, Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten (DGVS) et al. 2018).

Leider ist eine kurativ intendierte Resektion nur in ca. 10–30 % der Fälle primär technisch möglich, da ein Großteil der Patienten bereits bei Diagnosestellung bilobäre (Typ 2; s. Abb. 1) oder diffuse (Typ 3 nach ENETS; siehe Abb. 1) hepatische Metastasen aufweist. In ausgewählten Fällen einer primär nichtresektablen Typ-2-Metastasierung können die bekannten Mechanismen zur Hypertrophieinduktion des erwarteten verbleibenden Leberrestes, also zum Beispiel eine präoperative Portalvenenembolisation oder zweizeitige Leberresektionen – Associating Liver Partition with Portal vein ligation for Staged hepatectomy (ALPPS) – angewandt werden, um eine sekundäre Resektabilität zu erzeugen (s. Abb. 2) (Nigri et al. 2018; Frilling und Clift 2015; Dermine et al. 2019). Außerdem kann eine Kombination aus Resektion und ablativen Verfahren (beispielsweise Radiofrequenzablation oder Mikrowellenablation) erfolgen, um tiefer intraparenchymatös gelegene Metastasen möglichst parenchymsparend zu adressieren (Perrodin et al. 2020). Da diese komplexen und extendierten Resektionen mit relevanter Morbidität und Mortalität einhergehen und die Patienten mit GEP-NET-Metastasen zu Rezidiven neigen, sollte diese Form der Leberchirurgie nur in ausgewählten Fällen und ausnahmslos in spezialisierten, leberchirurgischen Zentren zur Anwendung kommen (Linecker et al. 2020). Bei der Selektion der Patienten, die von einer extendierten Resektion profitieren, sollte die Anzahl der Lebermetastasen, die Tumorgröße und der Ki-67-Index berücksichtigt werden, um das theoretische Langzeitoutcome der Patienten präoperativ abzuschätzen (Ruzzenente et al. 2017).

Nach gültiger deutscher Leitlinie sollten Lebermetastasen von neuroendokrinen Karzinomen nicht primär reseziert werden (Deutsche Gesellschaft für Gastroenterologie, Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten (DGVS) et al. 2018). Aktuelle Daten zeigen jedoch, dass die Subgruppe von Patienten mit G3-NET und einem Ki-67-Index unter 55 % von einer radikalen Resektion zu profitieren scheinen, sodass in diesen Fällen individuelle Therapiekonzepte aufgestellt werden sollten (Merola et al. 2020).

Sollten Patienten unter einer gleichzeitigen Peritonealkarzinose leiden, so kann bei Patienten mit G1-/G2-Tumoren eine lokale Peritonektomie durchgeführt werden. Der mögliche Benefit einer zusätzlichen Hyperthermic intraperitoneal chemotherapy (HIPEC)-Therapie ist bisher nicht belegt, sodass dies nur im Rahmen von klinischen Studien durchgeführt werden sollte (Deutsche Gesellschaft für Gastroenterologie, Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten (DGVS) et al. 2018).

Eine chirurgische Tumormassenreduktion (sog. Debulking-OP) kann bei ausgewählten Patienten mit hormonaktiven Tumoren indiziert sein, die trotz medikamentöser und/oder interventioneller Therapie unter nichtbeherrschbaren Symptomen leiden (Frilling und Clift 2015). Voraussetzung für eine Indikationsstellung ist laut gültiger deutscher Leitlinie derzeit, dass mindestens 90 % der sichtbaren Tumormasse entfernt werden kann und die OP mit vertretbarem Risiko umzusetzen ist (Deutsche Gesellschaft für Gastroenterologie, Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten (DGVS) et al. 2018). Aktuelle Arbeiten deuten jedoch darauf hin, dass auch ein geringeres Ausmaß an Tumormassenreduktion (>70 %) bei selektionierten Patienten zu einem Überlebensvorteil und einer Symptomkontrolle führen kann, sodass die Indikation zur Debulking-OP im individuellen Therapiekonzept diskutiert werden muss (Morgan et al. 2018).

Die Lebertransplantation (LTX) stellt eine potenziell kurative Therapieoption für Patienten mit nichtresektablen GEP-NET-Lebermetastasen dar. Diese Überlegung resultiert aus der Tatsache, dass NET-Metastasen sich häufig weniger aggressiv als andere Entitäten verhalten und der Großteil der Patienten bereits bei der Diagnosestellung nicht mehr resektabel ist. Gerade in Zeiten des sog. „Organmangels“ ist jedoch eine sorgsame Patientenselektion sehr wichtig. Nach gültiger deutscher Leitlinie kommen für eine LTX besonders Patienten mit funktionellen NET-G1- und -G2-Metastasen, die medikamentös nicht therapierbar sind oder Patienten mit diffusen, nichtresektablen Lebermetastasen, die auf andere Behandlungsoptionen nicht ansprechen, in Frage (Deutsche Gesellschaft für Gastroenterologie, Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten (DGVS) et al. 2018).

Allgemein wird die Option einer LTX als möglich betrachtet, wenn das erwartete 5-Jahres-Gesamtüberleben mindestens 70 % und das rezidivfreie Überleben mindestens 50 % beträgt (Nigri et al. 2018). Entsprechend sind die besten Kandidaten für eine LTX junge Patienten (unter 50–55 Jahre), ohne extrahepatische Metastasen, mit gut differenzierten Tumoren und einem niedrigen Proliferationsindex (Nigri et al. 2018). Manche Autoren fordern auch, dass die Dynamik der Erkrankung präoperativ unbedingt als Kriterium in die Entscheidungsfindung mit einbezogen wird (Mazzaferro et al. 2016). Höhergradige Tumoren, eine nichtportale Tumordrainage, extrahepatische Metastasen und eine NET-assoziierte Schädigung der Herzklappen, des Endokards oder der Aorta (sog. Hedinger-Syndrom) gelten allgemein als NET-spezifische Kontraindikationen zur LTX (Frilling und Clift 2015). Manche Autoren weisen darauf hin, dass eine LTX trotz der strengen Indikationsstellung dennoch nicht als Ultima Ratio nach dem Versagen aller anderen Therapieoptionen, sondern eher in einem kontrollierten Stadium der Erkrankung indiziert werden sollte. Auch die Option einer Leberlebendspende-Transplantation kann in Zeiten des sog. Organmangels hierbei eine Rolle spielen (Frilling und Clift 2015). Universell akzeptierte Kriterien, für welche Patienten eine LTX indiziert werden sollte, verlässliche Prädiktoren für das Outcome und der optimale Zeitpunkt zur LTX sollten in diesem Kontext dringend durch weitere Studien erarbeitet werden (Rossi et al. 2014).

Da das Risiko von Rezidiven nach einer Lebertransplantation bei NET-Metastasen insgesamt hoch ist, sollten anhand weiterer Studien die perioperativen Therapieprotokolle weiter evidenzbasiert standardisiert werden. So sollten Metastasen von Patienten auf der LTX-Warteliste – in Analogie zum Hepatozelluläres Karzinom (HCC) – bis zur LTX lokal kontrolliert werden (beispielsweise mittels TACE) (Frilling und Clift 2015). Ferner sollte evaluiert werden, welches Immunsuppressionsregime bei diesen Patienten eingesetzt werden sollten und standardisierte Nachsorgeprotokolle erarbeitet werden.

Die Prognose von GEP-NET-Patienten variiert signifikant je nach Lokalisation des Primarius, der Dignität, dem Grading und der Funktionalität des Tumors.

Die postoperative Morbidität und Mortalität nach kurativ intendierter Leberresektion sind abhängig vom perioperativen Management und dem Ausmaß der Resektion und vergleichbar mit anderen Indikationen. Die postoperative Morbidität wird hierbei je nach Autor mit ca. 20 % und die Mortalität mit unter 2–3 % angegeben (Kingham et al. 2015; Dermine et al. 2019; Nigri et al. 2018).

Metastasierte GEP-NET neigen auch nach einer Resektion im Gesunden zu frühen Lokalrezidiven, sodass nach 5 Jahren ca. 80 % der Patienten ein Rezidiv erleiden. Trotzdem ist das Outcome nach erfolgreicher Resektion signifikant verbessert gegenüber dem nach anderen lokoregionären Therapien, sodass die 5-Jahres-Überlebensraten ca. 71–85 % für diese Patienten erreichen. Patienten mit einer singulären Metastase scheinen in dieser Gruppe ein besseres Überleben zu zeigen (Nigri et al. 2018; Dermine et al. 2019; Frilling und Clift 2015).

Patienten mit hormonaktiven Tumoren profitieren – nach entsprechender Selektion – in ca. 80–90 % der Fälle von einer Tumormassenreduktion, erleiden jedoch innerhalb der ersten 5 postoperativen Jahre wieder Symptome (Dermine et al. 2019; Nigri et al. 2018). In manchen retrospektiven Analysen scheint eine erfolgreiche Debulking-OP auch das Überleben insgesamt zu verbessern, wobei randomisierte Studien bisher nicht verfügbar sind (Yuan et al. 2016; Watzka et al. 2015). Interessanterweise scheint eine Debulking-OP auch Einfluss auf die Wirksamkeit von eventuell folgenden lokoregionären Therapieverfahren zu haben (Tao et al. 2017).

Das 1-, 3- und 5-Jahres-Überleben nach Lebertransplantation wird aktuell mit 89 %, 69 % und 63 % angegeben. Je nach Autor erleiden ca. 31–57 % der Patienten nach der LTX ein Rezidiv ihrer NET-Metastasen, sodass die 5-Jahres-rezidivfreie-Überlebensraten mit ca. 11–77 % angegeben werden (Frilling und Clift 2015; Moris et al. 2017). Daten, die Lebensqualität nach einer Lebertransplantation bei GEP-NET eruieren, fehlen bisher gänzlich.